DE102007018150A1 - VR1-Rezeptor-Liganden und µ-Opioid-Rezeptor-Liganden zur Behandlung von Schmerz - Google Patents

VR1-Rezeptor-Liganden und µ-Opioid-Rezeptor-Liganden zur Behandlung von Schmerz Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend i) wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum µ-Opioid-Rezeptor aufweist, und wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum VR1-Rezeptor aufweist, oder ii) wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum µ-Opioid-Rezeptor und zum VR1-Rezeptor aufweist, sowie die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen i) und ii) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz.

Description

  • Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend i) wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor aufweist, und wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum VR1-Rezeptor aufweist oder ii) wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und zum VR1-Rezeptor aufweist, sowie die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen i) und ii) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz.
  • Neben akuten Schmerzen, die von begrenzter Dauer sind und nach Beseitigung der auslösenden Reize in der Regel rasch wieder abklingen, stellen insbesondere chronische Schmerzen eine Herausforderung an die Medizin dar. Akute Schmerzereignisse durch Stimulation intakter Nociceptoren haben eine Warnfunktion zur Bewahrung der Körperintegrität. Die darauf folgenden Reaktionen zur Schmerzvermeidung schützen vor Schäden. Der chronische Schmerz hat diese Schutzfunktion verloren. Es liegt eine Schmerzerkrankung vor. Chronische Schmerzen können dabei in zwei große Gruppen unterteilt werden. Der pathophysiologische Nociceptorschmerz wird nach Gewebetraumen durch die Erregung von intakten Nociceptoren hervorgerufen. Hierzu gehören insbesondere chronische Entzündungsschmerzen. Schmerzen hingegen, die durch eine Schädigung von Nerven selbst entstehen, werden als neuropathische Schmerzen bezeichnet.
  • Der Übergang von akutem Schmerz zu chronischem Schmerz kann innerhalb von Stunden erfolgen. Betroffen ist hiervon beispielsweise die Schmerzbehandlung während und im Anschluss an eine Operation. Obwohl der Behandlung des Akutschmerzes heute im Bewusstsein der Ärzte eine große Bedeutung zukommt, unterliegt die Behandlung des postoperativen Schmerzes starken Limitierungen (Power, Brit. J. Anaesth., 2005, 95, 43–51). Akutschmerz kann sich im Anschluss an eine Gewebeschädigung, beispielsweise eine Operation, über pathophysiologische Prozesse peripher und im ZNS chronifizieren. Die Assoziation zwischen Gewebeschädigung, akutem postoperativen Schmerz und sich entwickelndem chronischem Schmerz ist gut untersucht, wobei die Stärke des Akutschmerzes als prädiktiver Faktor für die Dauer des chronischen Schmerzes betrachtet werden kann (Power, Brit. J. Anaesth., 2005, 95, 43–51). Allein schon aus diesem Grund ist eine zufriedenstellende Behandlung von Akutschmerz unabdingbar.
  • Ein Problem bei der Bekämpfung von Akutschmerz sind die Nebenwirkungen der im Akutschmerz hochwirksamen μ-Opioide wie Morphin oder Fentanyl, insbesondere die Atemdepression. Da diese Nebenwirkung gelegentlich zu Todesfällen bei frisch operierten Patienten führt, werden die Arzneimittel in vielen Fällen nicht in ausreichender Menge zur zufrieden stellenden Bekämpfung des Schmerzes gegeben. Auf der anderen Seite ist heute eine Behandlung von postoperativem Schmerz ohne Opioide nicht vorstellbar. Die Furcht vor Atemdepression und weiteren μ-opioid-typischen Nebenwirkungen führt jedoch in vielen Fällen dazu, dass Opioide bei starken Schmerzen, beispielsweise bei Krebspatienten, in zu geringem Maße eingesetzt werden (Davis et al., Respiratory Care Journal 1999, 44 (1)). Weiterhin ist das Risiko, dass Atemdepression nach Gabe von Opioiden auftritt, bei älteren Menschen im Vergleich zu jüngeren Menschen erhöht. Tatsächlich steigt das Risiko, Atemdepression zu entwickeln, bei Menschen ab 60 Jahren deutlich an (Cepeda et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics 2003, 74, 102–112). Es besteht daher ein dringender Bedarf an neuen Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerz, bei denen die Atemdepression red7uziert ist.
  • Wie bereits erwähnt stellt jedoch die Behandlung des chronischen Schmerzes eine größere Herausforderung dar, da die am Markt befindlichen Arzneimittel zwar zum Teil im Akutschmerz hochwirksam sind, im chronischen Schmerz jedoch in vielen Fällen zu keiner zufrieden stellenden Schmerzbehandlung führen.
  • Schmerz tritt neben Rötung, Schwellung, Überwärmung und gestörter Funktion als eines der fünf Kardinalsymptome einer Entzündung auf. Entzündungsvorgänge gehören zu den wichtigsten Mechanismen der Schmerzentstehung. Die typischen Entzündungsschmerzen werden durch Freisetzung von Bradykinin, Histamin und Prostaglandinen mit einer Ansäuerung des Gewebes und dem Druck des Exsudats auf die Nociceptoren ausgelöst. Nociception unterliegt, anders als andere Sinnesempfindungen keiner Habituation. Vielmehr können vorangegangene Schmerzimpulse die Verarbeitung nachfolgender Reize im Sinne einer Sensibilisierung verstärken. Kommt es z. B. durch lang anhaltende Aktivierung von Nociceptoren im entzündeten Gewebe zu einem vermehrten Einstrom von Schmerzimpulsen ins zentrale Nervensystem, treten dauerhafte Sensibilisierungsphänomene an den zentralen Synapsen auf. Diese zentralen Sensibilisierungsphänomene äußern sich in der Zunahme der Spontanaktivität und in stärkeren Reizantworten zentraler Neurone, deren rezeptive Felder sich ebenfalls vergrößern (Coderre et al., Pain 1993, 52, 259–285). Diese Veränderungen im Antwortverhalten zentraler Neurone können zum Spontanschmerz und zur Hyperalgesie (gesteigerte Schmerzempfindung auf einen noxischen Reiz) beitragen, die für entzündetes Gewebe typisch sind (Yaksh et al., PNAS 1999, 96, 7680–7686).
  • Einer der wichtigsten Prozesse bei Entzündungen ist das Auftreten von Arachidonsäuremetaboliten. Diese Verbindungen aktivieren Nociceptoren nicht direkt, sondern reduzieren die Reizweiterleitungs-Schwelle der C-Fasern und sensitisieren sie so für andere Stimuli. Zur Behandlung von Entzündungsschmerzen haben sich insbesondere nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs) bewährt, da sie den Arachidonsäure-Abbau blockieren (Dickensen, A., International Congress and Symposium Series – Royal Society of Medicine 2000, 246, 47–54). Ihre Anwendung bei der Langzeittherapie chronischer Schmerzen ist jedoch durch zum Teil erhebliche unerwünschte Wirkungen, wie gastroenterale Ulzera oder toxische Nierenschädigungen, limitiert.
  • Auch bei der Behandlung von Entzündungsschmerz ist jedoch die inhibitorische Kontrolle der Reizweiterleitung von Bedeutung. μ-Opioide stellen die wichtigsten Vertreter dieser Klasse dar. Chronische Pankreatitis beispielsweise geht mit Schmerzen einher, die zu den klinisch am schwierigsten zu behandelnden Schmerzzuständen gehören. Die Gabe von NSAIDs reduziert den Schmerz möglicherweise nur leicht, führt jedoch aufgrund der erhöhten Blutungsgefahr zu einem zu hohen Risiko. Der nächste Schritt ist im Allgemeinen die Behandlung mit u-Opioiden. Unter den betroffenen Personen ist die Abhängigkeit von Narkotika weit verbreitet (Vercauteren et al., Acta Anaesthesiologica Belgica 1994, 45, 99–105). Es besteht daher dringender Bedarf an Verbindungen, die im Entzündungsschmerz gut wirksam sind und ein vermindertes Abhängigkeitspotential besitzen.
  • Neuropathische Schmerzen entstehen, wenn periphere Nerven auf mechanische, metabolische oder entzündliche Weise geschädigt werden. Die dabei auftretenden Schmerzbilder sind vorwiegend durch das Auftreten von Spontanschmerz, Hyperalgesie und Allodynie (Schmerz wird bereits durch nicht-noxische Reize ausgelöst) gekennzeichnet. Als Folge der Läsionen kommt es zu einer vermehrten Expression von Na+-Kanälen und damit zur Spontanaktivität in den geschädigten Axonen und ihren Nachbaraxonen (England et al., Neurology 1996, 47, 272–276). Die Erregbarkeit der Neurone wird gesteigert und sie reagieren auf ankommende Reize mit einer erhöhten Entladungsfrequenz. Es resultiert eine verstärkte Schmerzempfindlichkeit, die zur Entwicklung von Hyperalgesie und Spontanschmerz beiträgt (Baron, Clin. J. Pain 2000; 16 (2 Suppl), 12–20). Zur pharmakologischen Basistherapie neuropathischer Schmerzen gehören trizyklische Antidepressiva und Antikonvulsiva, die als Monotherapie oder auch in Kombination mit Opioiden eingesetzt werden. Diese Medikamente erbringen meistens nur eine gewisse Schmerzerleichterung, während eine Schmerzfreiheit aber oftmals nicht erreicht wird. Die sich häufig einstellenden Nebenwirkungen stehen dabei Dosiserhöhungen der Arzneimittel zur Erzielung einer ausreichenden Schmerzlinderung häufig im Wege. Tatsächlich wird zur zufrieden stellenden Behandlung von neuropathischem Schmerz häufig eine höhere Dosierung eines μ-Opioids benötigt als zur Behandlung von Akutschmerz, wodurch die Nebenwirkungen eine noch größere Bedeutung erlangen. Durch den Eintritt der μ-Opioid-typischen Toleranzentwicklung und die damit einhergehende Notwendigkeit der Dosissteigerung wird dieses Problem noch verstärkt. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass neuropathischer Schmerz heute schwer zu behandeln ist und durch hohe Dosen von μ-Opioiden nur teilweise gelindert wird (Saudi Pharm. J. 2002, 10 (3), 73–85). Es besteht daher der dringende Bedarf nach Arzneimitteln zur Behandlung von chronischen Schmerzen, deren Dosis nicht bis zum Auftreten von nicht tolerierbaren Nebenwirkungen gesteigert werden muss, um eine zufrieden stellende Schmerztherapie zu gewährleisten.
  • In den vergangenen Jahrzehnten wurden verschiedene andere Wirkprinzipien zur Behandlung von chronischem Schmerz vorgeschlagen und umgesetzt, die die opioid-typischen Nebenwirkungen nicht aufweisen. So werden in der Therapie von mittelstarken bis starken chronischen Schmerzen beispielsweise auch Antidepressiva verwendet, die neben der stimmungsaufhellenden Wirkung auch eine analgetische Wirkung aufweisen. Bislang konnte jedoch kein Wirkprinzip die μ-Opioide aus der zentralen Bedeutung in der Schmerztherapie verdrängen. Einer der Hauptgründe ist die bislang unerreichte Wirkstärke der μ-Opioide. Neben der Atemdepression weisen μ-Opioide jedoch auch weitere Nachteile auf:
    Seit über 100 Jahren ist bekannt, dass eine erhöhte Schmerzwahrnehmung zu den Symptomen von Opioid-Entzug gehört. Heute gehört das Auftreten von Schmerz-Symptomen zu den Kriterien für die Diagnose von Opioid-Entzug (Angst et al, Anesthesiology 2006, 104, 570–587). Eine wachsende Zahl von Studien am Tier und am Menschen zeigen, dass unter bestimmten Umständen μ-Opioide Veränderungen bei der Schmerzempfindung verursachen können, die zu Hyperalgesie (Empfindung von erhöhter Schmerzintensität nach schmerzhaftem Stimulus) führen. Diese Studien zeigen, dass sowohl bei kurzer als auch bei chronischer Opioid-Gabe das Phänomen der opioid-induzierten Hyperalgesie auftritt (Pud et al, Drug and Alcohol Dependence 2006, 218–223). Es ist beispielsweise bekannt, dass Patienten, die eine Narkose mit hohem Opioid-Anteil erhalten, postoperativ etwa das Dreifache an Opioiden benötigen, verglichen mit Patienten mit Hypnotika-Narkose. Dieser deutliche Effekt schränkt den sicheren Gebrauch der μ-Opioide ebenfalls ein, da bei der dadurch notwendigen Dosis-Steigerung die Nebenwirkungen wie etwa Atemdepression eine größere Bedeutung erhalten. Da jedoch die Behandlung von starken Schmerzen ohne Opioide heute nicht vorstellbar ist, besteht ein dringender Bedarf an Arzneimitteln, die nicht bereits von sich aus bereits zu erhöhter Schmerzintensität beim Patienten führen.
  • Die zur Schmerztherapie eingesetzten μ-Opioide wie Morphin und Fentanyl weisen ein Abhängigkeitspotential auf. In vielen Fällen kommt es beim Absetzen dieser Arzneimittel zu Entzugserscheinungen. Diese Nebenwirkung von μ-Opioiden führt zu einer erheblichen Einschränkung des Nutzens dieser hochwirksamen Schmerztherapeutika, da aus Furcht vor Abhängigkeit μ-Opioide bei starken Schmerzen oft nicht verschrieben oder eingenommen werden. Es besteht daher dringender Bedarf an Schmerztherapeutika, die hochwirksam sind und gleichzeitig ein im Vergleich zu μ-Opioiden vermindertes Abhängigkeitspotential aufweisen.
  • Die typischen Nebenwirkungen von μ-Opioiden sind nicht an allen Patienten gleich stark ausgebildet. So gibt es Patientengruppen, für die die Nebenwirkungen tolerierbar sind und andere, für die sie ein großes Problem darstellen. Im Durchschnitt sind die Nebenwirkungen jedoch ein Problem, dass bislang nicht gelöst werden konnte, obwohl μ-Opioide, ursprünglich als Naturstoffextrakt Opium verwendet, seit langer Zeit zur Behandlung von Schmerz eingesetzt werden. Die ersten Versuche, ein Morphin-Derivat ohne Abhängigkeitspotential zu synthetisieren, wurden bereits 1874 unternommen. Es zeigte sich jedoch, dass die resultierende Substanz – Heroin – kein verbessertes Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu Morphin aufwies. Bis heute wurden zahlreiche weitere Versuche unternommen, stark wirksame Analgetika mit verbessertem Nebenwirkungsprofil herzustellen. So wurde 1925 Oxycodon synthetisiert, 1946 Methadon, 1961 Fentanyl und 1965 Tilidin. Es stellte sich jedoch heraus, dass eine deutliche Reduktion der Nebenwirkungen mit einer deutlichen Reduktion der Wirksamkeit einhergeht. Die μ-typischen Nebenwirkungen sind gut untersucht; sie sind mit dem μ-Antagonisten Naloxon antagonisierbar und gehören somit zum Wirkprofil von μ-Opioiden. Bis heute gibt es keine Arzneimittel, die die gleiche Wirkstärke wie die klinisch eingesetzten μ-Opioide der Stufe 3 (WHO-Stufenschema) wie Fentanyl, Sufentanil, Morphin, Oxycodon, Buprenorphin und Hydromorphon, und gleichzeitig ein signifikant reduziertes Nebenwirkungsprofil besitzen.
  • Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass die Therapie von mittelstarkem bis starkem Schmerz, sowohl im akutem als auch im chronischen Schmerz, trotz all ihrer Nachteile zu einem großen Teil auf der Verwendung von μ-Opioiden beruht. Dies resultiert vor allem aus der hohen Wirkstärke dieser Verbindungen. Die Nachteile sind jedoch so beträchtlich, dass viele Patienten aus Furcht vor Nebenwirkungen – sowohl aus eigenen Überlegungen wie auch aus den Bedenken des Arztes – die notwendige Therapie nicht erhalten. Es besteht daher ein dringender Bedarf an neuartigen Schmerztherapeutika, die auf einem Wirkprinzip beruhen, das einerseits die hohe Wirksamkeit der μ-Opioide mitbringt, die Nachteile wie Abhängigkeit, erhöhte Schmerzempfindung, Atemdepression und verminderte Wirksamkeit im chronischen Schmerz jedoch reduziert.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher, ein Wirkprinzip für Arzneimittel zu finden, wobei Arzneimittel, die nach diesem Prinzip wirken, einerseits die hohe Wirksamkeit der μ-Opioide mitbringen, die Nachteile wie Abhängigkeit, Atemdepression und verminderte Wirksamkeit im chronischen Schmerz jedoch im Vergleich zu μ-Opioiden in verringertem Maße aufweisen.
  • Die Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung i) einer Kombination umfassend wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor aufweist, und wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum VR1-Rezeptor aufweist oder ii) wenigstens einer Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und VR1-Rezeptor aufweist, wobei die μ-Opioid-Rezeptor-Affinität ≤ 5,0 μM (Ki-Wert, human) und die VR1-Rezeptor-Affinität ≤ 5,0 μM (Ki-Wert, human) betragen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend i) wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor aufweist, und wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum VR1-Rezeptor aufweist oder ii) wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und zum VR1-Rezeptor aufweist, wobei die μ-Opioid-Rezeptor-Affinität ≤ 5,0 μM (Ki-Wert human) und VR1-Rezeptor-Affinität ≤ 5,0 μM (Ki-Wert human) betragen.
  • 1 zeigt die Antinociception im Tail-Flick-Test an der Rate dargestellt anhand der Zunahme der Schmerzlatenz %MPE (Mittelwert ± SEM).
  • 2 zeigt die mechanische analgetische Wirksamkeit getestet anhand von Ratten nach spinaler Nervenligatur dargestellt anhand der Schwellenwerte für das Wegziehen der ipsilateralen Hinterpfote gegeben in Gramm (Mittelwert ± SEM).
  • 3 zeigt die mechanische analgetische Wirksamkeit getestet anhand von Ratten nach spinaler Nervenligatur dargestellt anhand der Schwellenwerte für das Wegziehen der kontralateralen Hinterpfote gegeben in Gramm (Mittelwert ± SEM).
  • Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass die Gabe einer Kombination umfassend Verbindungen, die Affinität zum VR1-Rezeptor aufweisen und Verbindungen, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor aufweisen oder die Applikation von Verbindungen mit dualem Wirkprinzip bei Schmerz, insbesondere bei akutem Schmerz, zu einem signifikant gesteigerten analgetischen Effekt im Vergleich zur alleinigen Applikation eines μ-Opioid-Rezeptor-Liganden führt. Dieses Ergebnis legt nahe, dass aus der Applikation der Verbindungen im Sinne der Erfindung bei akutem Schmerz ein supra-additiver Effekt resultiert.
  • Zudem wurde überraschenderweise gefunden, dass die Applikation der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung bei Schmerz, insbesondere bei chronischem Schmerz, eine anti-allodynische Wirkung hervorruft, welche bei alleiniger Gabe eines μ-Opioid-Rezeptor-Liganden nicht beobachtet wird.
  • Überraschenderweise führt also die Applikation der erfindungsgemäßen Kombination oder der Verbindungen mit dualem Wirkprinzip zu einem opioidsparenden Effekt bei der Behandlung akuter und chronischer Schmerzzustände.
  • Das hat den Vorteil, dass bei Anwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung die analgetische Wirksamkeit nicht beeinträchtigt ist, wohingegen die opioid-spezifischen Nebenwirkungen reduziert werden.
  • Darüber hinaus hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass die kombinierte Gabe von VR1-Rezeptor-Liganden und μ-Opioid-Rezeptor-Liganden oder die Applikation einer Verbindung mit dualem Wirkprinzip zu einem analgetischen Effekt bei chronischer Neuropathie, d. h. bei chronischem neuropathischen Schmerz, führt. Dabei wurde gefunden, dass die besagte Interaktion mit beiden Rezeptoren zu einer selektiven Inhibierung der krankheitsbedingten Allodynie führt, ohne dabei die Schmerzschwelle in gesundem Gewebe zu beeinflussen.
  • Somit können also durch die Kombination von VR1-Rezeptor-Liganden und μ-Opioid-Rezeptor-Liganden oder durch Verbindungen mit dualem Wirkprinzip nicht nur opioid-spezifischen Nebenwirkungen reduziert, sondern auch eine verbesserte analgetische Wirksamkeit bei spezifischen chronischen neuropatischen Schmerzen erzielt werden.
  • Im Sinne der Beschreibung wird unter dem Begriff „erfindungsgemäße Kombination" die pharmazeutische Zusammensetzung umfassend VR1-Rezeptor-Liganden und μ-Opioid-Rezeptor-Liganden verstanden, welche zur Behandlung von Schmerz eingesetzt wird.
  • Dabei ist dem Fachmann bewusst, dass dieses duale Wirkprinzip, also die Entfaltung der pharmakologischen Wirkung durch Bindung am VR1-Rezeptor als auch am μ-Opioid- Rezeptor, auch in einer einzelnen Verbindung verwirklicht sein kann, d. h. die Verbindung besitzt Affinität zum VR1-Rezeptor und gleichzeitig Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor.
  • Im Sinne der Beschreibung werden unter dem Begriff „VR1-Rezeptor-Ligand" vorzugsweise die Verbindungen verstanden, welche antagonistisch, invers agonistisch oder partialantagonistisch am VR1-Rezeptor wirken. Dabei zeigen die VR1-Rezeptor-Liganden vorzugsweise eine kompetitive, nicht-kompetitive, unkompetitive oder eine mixed-type Inhibierung des VR1-Rezeptors.
  • Die VR1-Rezeptor-Liganden können in der erfindungsgemäßen Kombination in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes eingesetzt werden. Als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure und Weinsäure sind. Gegebenenfalls können zur Herstellung der Salze auch Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.
  • Im Fall, dass die VR1-Rezeptor-Liganden Säuregruppen, wie beispielsweise -COOH-, -SO3H- und/oder -PO3H2-Gruppen, tragen, können die VR1-Rezeptor-Liganden in der erfindungsgemäßen Kombination auch als physiologisch verträgliche Salze vorliegen, die durch die Zugabe einer geeigneten Base gebildet werden. Als Basen können vorzugsweise Hydroxide, Hydrogencarbonate und/oder Carbonate der Alkali- und/oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Calciumchydrogencarbonat, Magnesiumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat und/oder Magnesiumcarbonat, verwendet werden. Darüber hinaus können auch unsubstituierte und/oder substituierte Amine als Basen eingesetzt werden. Bevorzugt werden Alkali-, Erdalkali oder Ammoniumsalze der VR1-Rezeptor-Liganden. Gegebenenfalls können zur Herstellung der Salze auch Mischungen der vorgenannten Basen verwendet werden.
  • Die VR1-Rezeptor-Affinität der entsprechenden Verbindungen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, ermittelt anhand des Ki-Werts und vorzugsweise gemessen durch in vitro Tests an humanen rekombinanten VR1-Rezeptoren, beträgt bevorzugt ≤ 5,0 μM, bevorzugter ≤ 1,0 μM, noch bevorzugter ≤ 100 nM, am bevorzugtesten ≤ 10 nM und insbesondere ≤ 1,0 nM.
  • Im Sinne der Beschreibung sind Verbindungen, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor aufweisen, vorzugsweise solche Liganden, welche agonistisch, partialagonistisch oder gemischt agonistisch-antagonistisch an Opioid-Rezeptoren wirken. Besonders bevorzugt sind solche μ-Opioid-Rezeptor-Liganden, die zu einer agonistischen Wirkung führen.
  • Verbindungen, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor aufweisen, können bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Morphin, Codein, Ethylmorphin, Dextromethorphan, Dextrorphanol, Diacetylmorphin, Dihydrocodein, Etorphin, Hydrocodon, Hydromorphon, Levorphanol, N-Methylmorphinan, Oxycodon, Oxymorphon, Pentazocin, Pholcodin, Racemorphan, Pethidin, Ketobemidon, Fentanyl, Alfentanil, Remifentanil, Sufentanil, Nefopam, Flupirtin, Levomethadon, Methadon, Normethadon, Levomethadylacetat, Dextromoramide, Dextropropoxyphen, Diphenoxylat, Loperamid, Piritramid, Alphaprodin, Cetobemidon, Tilidin, Viminol, Buprenorphin, Butorphanol, Dezocin, Meptazinol, Nalbuphin und Nalorphin.
  • Bevorzugter können die μ-Opioid-Rezeptor-Liganden ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Oxymorphon, Pentazocin, Pethidin, Fentanyl, Alfentanil, Sufentanil, Methadon, Tilidin und Buprenorphin.
  • Noch bevorzugter können die μ-Opioid-Rezeptor-Liganden ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Morphin, Oxymorphon, Fentanyl, Methadon, Tilidin und Buprenorphin, wobei insbesondere Morphin in Betracht kommt.
  • Die μ-Opioid-Rezeptor-Liganden können in der erfindungsgemäßen Kombination in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes eingesetzt werden. Als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure sind. Gegebenenfalls können zur Herstellung der Salze auch Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.
  • Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Salze der μ-Opioid-Rezeptor-Liganden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Fumarat und Methansulfonat. Besonders bevorzugt sind die Salze ausgewählt aus Hydrochlorid, Hydrobromid und Fumarat, wobei dem Hydrochlorid erfindungsgemäß die größte Bedeutung zukommt. Der μ-Opioid-Rezeptor-Ligand kann gegebenenfalls in Form eines Hydrats vorliegen.
  • Die μ-Opioid-Rezeptor-Liganden können wie auch die VR1-Liganden auch als Mischungen ihrer entsprechenden Konfigurationsisomere, d. h. cis- und/oder trans-Isomere und/oder Stereoisomere, d. h. Diastereomere, Epimere und/oder Enantiomere, in die erfindungsgemäße Kombination eingebracht sein.
  • Die μ-Opioid-Rezeptor-Affinität, ermittelt anhand des Ki-Werts und vorzugsweise gemessen durch in vitro Tests, beträgt bevorzugt ≤ 5,0 μM, bevorzugter ≤ 1,0 μM, noch bevorzugter ≤ 100 nM, am bevorzugtesten ≤ 10 nM und insbesondere ≤ 1,0 nM. Die entsprechenden in vitro Tests zur Bestimmung des Ki-Werts sind dem Fachmann aus der Literatur bekannt.
  • Wie oben beschrieben, kann die erfindungsgemäßen Kombination auch solche Verbindungen umfassen, welche beide Wirkprinzipien (duales Wirkprinzip) aufzeigen, d. h. die Verbindungen besitzen sowohl VR1-Rezeptor-Affinität als auch μ-Opioid-Rezeptor-Affinität. Diese Verbindungen können in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, zusammen mit anderen VR1-Rezeptor-Liganden und/oder μ-Opioid-Rezeptor-Liganden und/oder anderen Verbindungen mit dualem Wirkprinzip verwendet werden.
  • Die Verbindungen, die dieses duale Wirkprinzip aufzeigen, können auch als Mischungen ihrer entsprechenden Konfigurationsisomere, d. h. cis- und/oder trans-Isomere und/oder Stereoisomere, d. h. Diastereomere, Epimere und/oder Enantiomere, in die erfindungsgemäße Kombination eingebracht sein.
  • Die Verbindungen mit dualem Wirkprinzip können in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes eingesetzt werden. Als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure sind. Gegebenenfalls können zur Herstellung der Salze auch Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.
  • Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Salze der Verbindungen mit dualem Wirkprinzip ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Fumarat und Methansulfonat. Besonders bevorzugt sind die Salze ausgewählt aus Hydrochlorid, Hydrobromid und Fumarat, wobei dem Hydrochlorid erfindungsgemäß die größte Bedeutung zukommt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit dualem Wirkprinzip können gegebenenfalls in Form ihres Hydrats vorliegen.
  • Im Fall, dass die Verbindungen mit dualem Wirkprinzip Säuregruppen, wie beispielsweise -COOH-, -SO3H- und/oder -PO3H2-Gruppen, tragen, können diese in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung auch als physiologisch verträgliche Salze vorliegen, die durch die Zugabe einer geeigneten Base gebildet werden. Als Basen werden vorzugsweise Hydroxide, Hydrogencarbonate und/oder Carbonate der Alkali- und/oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Calciumchydrogencarbonat, Magnesiumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat und/oder Magnesiumcarbonat, verwendet. Darüber hinaus können auch unsubstituierte und/oder substituierte Amine als Basen eingesetzt werden. Bevorzugt werden Salze der Alkali-, Erdalkali oder Ammoniumsalze der VR1-Rezeptor-Liganden. Gegebenenfalls können zur Herstellung der Salze auch Mischungen der vorgenannten Basen verwendet werden.
  • Die Affinität der Verbindungen mit dualem Wirkprinzip zu μ-Opioid-Rezeptoren, ermittelt anhand des Ki-Werts und vorzugsweise gemessen durch in vitro Tests, beträgt bevorzugt ≤ 5,0 μM, bevorzugter ≤ 1,0 μM, noch bevorzugter ≤ 100 nM, am bevorzugtesten ≤ 10 nM und insbesondere ≤ 1,0 nM.
  • Gleichzeitig beträgt die Affinität der Verbindungen mit dualem Wirkprinzip zu VR1-Rezeptoren, ermittelt anhand des Ki-Werts und vorzugsweise gemessen durch in vitro Tests, bevorzugt ≤ 5,0 μM, bevorzugter ≤ 1,0 μM, noch bevorzugter ≤ 100 nM, am bevorzugtesten ≤ 10 nM und insbesondere ≤ 1,0 nM.
  • Anleitungen zur Durchführung der entsprechenden in vitro Tests zur Bestimmung der μ-Opioid-Rezeptor- und VR1-Rezeptor-Affinität sind dem Fachmann aus der Literatur bekannt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung werden die Verbindungen mit dualem Wirkprinzip in Kombination mit weiteren Verbindungen, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und/oder VR1-Rezeptor aufweisen, eingesetzt.
  • Die Verbindungen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung können insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz verwendet werden. Dabei weiß der Fachmann, dass die Wirkung an VR1-Rezeptoren und an μ-Opioid-Rezeptoren durch eine einzige Verbindung, welche beide Wirkprinzipien auf sich vereint (duales Wirkprinzip), oder durch wenigstens zwei Verbindungen realisiert sein kann.
  • Dabei kann das erfindungsgemäße Arzneimittel und die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bevorzugt eingesetzt werden zur Behandlung von akutem und chronischem Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Neuropathieschmerz, postzosterischer Neuralgie, Schmerz bei Patienten mit erhöhtem Suchtpotential, Schmerz bei Patienten mit opioid-induzierter Hyperalgesie, Schmerz bei Patienten mit Toleranzentwicklung gegenüber Opioid-Analgetika, Schmerz bei Patienten mit Allodynie, diabetischer Neuropathie, Schmerz bei Patienten über 60 Jahre und bei Narkose, postoperativem Schmerz, Schmerz bei Patienten, die an einer psychischen Erkrankung leiden. Zudem kann die erfindungsgemäße Kombination umfassend VR1-Rezeptor-Liganden und μ-Opioid-Rezeptor-Liganden eingesetzt werden zur Narkose und zur Analgesie während einer Narkose. Hierbei eignet sich die erfindungsgemäße Kombination besonders bei der Behandlung von Patienten älter als 60 Jahre.
  • Vorzugsweise kann das erfindungsgemäße Arzneimittel und die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung eingesetzt werden zur Behandlung von akutem und chronischem Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Neuropathieschmerz, Schmerz bei Patienten mit opioid-induzierter Hyperalgesie, Schmerz bei Patienten mit Toleranzentwicklung gegenüber Opioid-Analgetika und Schmerz bei Patienten mit Allodynie.
  • Besonders bevorzugt ist die Anwendung bei Neuropathieschmerz und Schmerz bei Patienten mit Allodynie.
  • Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel end die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthalten vorzugsweise neben mindestens einer Verbindung mit den erfindungsgemäßen Eigenschaften oder einer erfindungsgemäßen Kombination gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Die pharmakologisch aktiven Verbindungen der erfindungsgemäßen Kombination in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die Verbindungen mit den erfindungsgemäßen Eigenschaften oder eine erfindungsgemäße Kombination verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln und den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, sind jedoch nicht einschränkend hinsichtlich ihres Umfangs auszulegen.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele zeigen den Unterschied zwischen der analgetischen Wirksamkeit einer Kombination, die den VR1-Rezeptor-Antagonisten AMG-9810 (Gavva et al., JPET 2005, 313, 474–484) und den μ-Opioid-Agonisten Morphin enthält, im Vergleich zur alleinigen Applikation von Morphin.
  • Die Experimente umfassen die Bestimmung der analgetischen Wirksamkeit bei akutem Schmerz (Tail-Flick-Test an der Ratte) und bei chronischem neuropathischen Schmerz (Chung-Modell nach spinaler Nervenligatur an der Ratte).
  • Versuchstiere
  • Sprague Dawley-Ratten (140–160 g Körpergewicht) wurden für die folgenden Tiermodelle verwendet.
  • Sprague Dawley Ratten (140–160 g Körpergewicht), von einem kommerziellen Züchter (Janvier, Genest St. Isle, Frankreich) wurden verwendet. Die Tiere wurden unter Standardbedingungen gehalten: Licht-Dunkel Rhythmus (06:00 bis 18.00 Uhr Licht, 18:00 bis 06:00 Dunkel), Raumtemperatur 19–23°C, relative Luftfeuchtigkeit 45–65%, 19maliger Luftaustausch pro Stunde, Luftbewegung < 0,2 m/s, Leitungswasser und Standardfutter ad libitum, Macrolon Typ 4 Käfige mit 5 Tieren/Käfig.
  • Die Lösungen der Testsubstanzen und/oder der Vehikel (10% DMSO, 5% Cremophor EL, 5% Glucose) wurden intravenös appliziert.
  • Statistische Analyse
  • Die Daten wurden analysiert mittels ANOVA-Analyse (two-factor analysis of variance) mit wiederholter Messung. Bei Feststellung eines signifikanten Behandlungseffekts wurde eine post hoc Analyse mit Bonferroni-Korrektur durchgeführt. Die Ergebnisse wurden als statistisch signifikant eingestuft, wenn p < 0.05. Jede Gruppe bestand aus n = 10 Tieren.
  • Beispiel 1: Analgesieprüfung im Tail-Flick-Test an der Ratte
  • Die analgetische Wirksamkeit der Testverbindungen wurde im Brennstrahl (Tail-flick-Test) an der Ratte entsprechend der Methode von D'Amour and Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 1941, 72, 74–79) untersucht. Die Zeit vom Einschalten der Lampe (8 V/50 W) bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes aus dem Brennstrahl (Schmerzlatenz) wurde mit Hilfe einer semi-automatischen Apparatur gemessen (Tail-Flick Analgesiemeter Typ 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess, Germany). Die Lampenintensität wurde vor der Durchführung der Experimente so eingestellt, dass die Zeit vom Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes (Schmerzlatenz) bei unbehandelten Tieren 3–5 Sekunden betrug. Die Lampe wurde nach 12 Sekunden automatisch ausgeschaltet, um Gewebeschäden des Rattenschwanzes zu vermeiden. Die Schmerzlatenz wurde 10, 20, 40 und 60 min nach intravenöser Gabe durchgeführt. Die analgetische Wirkung wurde als Zunahme der Schmerzlatenz (% MPE) nach folgender Formel bestimmt: % MPE = [(T1 – T0)/(T2 – T0)] × 100.
  • Dabei ist die T0 die Latenzzeit vor und T1 die Latenzzeit nach Substanzapplikation, T2 ist die maximale Expositionszeit (12 sec).
  • Ergebnisse der Analgesieprüfung im Tail-Flick-Test an der Ratte:
  • Tabelle 1: Antinociceptive Wirksamkeit im Tail-Flick-Test an der Ratte dargestellt anhand der Zunahme der Schmerzlatenz %MPE (Mittelwert ± SEM)
    %MPE 10 min 20 min 40 min 60 min
    Behandlung (mg/kg) i. v. Mittelwert SEM Mittelwert SEM Mittelwert SEM Mittelwert SEM
    Vehikel 0,76 4,24 –6,08 1,95 –4,6 2,73 –11,42 3,26
    Morphin (0,4) 26,51 10,74 23,62 12,81 14,1 10,87 4,23 7,16
    Morphin (0,8) 45,31 13,7 45,02 13,79 25,86 10,92 14,62 11,12
    AMG-9810 (10) 26,36 7,86 11,44 6,66 4,38 5,71 –4,06 3,55
    Morphin (0,4) + AMG-9810 (10) 64,72 13,96 60,57 12,83 42,18 10,91 26,31 10,08
    • Schlussfolgerung: Die Kombination zweier Schwellendosen an Morphin resultiert in einer additiven antinociceptiven Wirksamkeit. Die Kombination einer Schwellendosis an Morphin und einer Schwellendosis an AMG-9810 resultiert in einer supra-additiven antinociceptiven Wirksamkeit. Die vorstehenden Ergebnisse sind auch in der 1 wiedergegeben.
  • Beispiel 2: Mononeuropathieschmerz nach spinaler Nervenligatur (Chung-Modell)
  • Unter Pentobarbital Narkose (Narcoren®, 60 m/kg i. p., Merial GmbH, Hallbergmoos, Deutschland), wurden die L5, L6 Spinalnerven fest abgebunden. Die linken L5 und L6 Spinalnerven wurden exponiert, indem ein Stück des paravertebralen Muskels und ein Teil des linken spinalen Prozesses des L5 lumbalen Wirbelkörpers entfernt wurden. Die Spinalnerven L5 und L6 wurden dann vorsichtig isoliert und mit einer festen Ligatur abgebunden (NC-silk black, USP 5/0, metric 1, Braun Melsungen AG, Melsungen, Deutschland) (Kim und Chung, An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50, 1992, 355–363). Nach festgestellter Hämostasis, wurden Muskel und benachbarte Gewebe zugenäht und die Wunde mittels Metallklammern geschlossen. Nach einer Woche Erholungszeit wurden die Tiere zur Messung der mechanischen Allodynie in Käfige mit einem Drahtboden gesetzt, welcher nach oben hin durch eine Plastikhaube abgeschlossen wurde. Die Tiere wurden in diesem Käfig gehalten bis ihr Erkundungsverhalten abgenommen hatte. Der Schwellenwert für die taktile Allodynie wurde gemessen mittels eines elektronischen von Frey Anästhesiometers (Somedic AB, Malmö, Schweden). Die Tiere wurden wahllos in Gruppen zu je 10 Tieren aufgeteilt. Jede Gruppe erhielt eine individuelle Dosierung an Testsubstanz oder Vehikel und die Messungen wurden 0,5 h vor der Applikation und zu verschiedenen Zeitpunkten nach intravenöser Gabe durchgeführt. Sowohl die ipsi- als auch die kontralateralen Hinterpfoten wurden untersucht. Der Median von fünf Stimulierungen ergab einen Messzeitpunkt. Die Daten wurden als % maximal mögliche Wirkung (% MPE) aus den Vortesten der Chung-Einzeltiere (= 0% MPE) und den Testwerten einer unabhängigen Sham-Kontrollgruppe (= 100% MPE) bestimmt. Der Effekt der Testsubstanz und des Vehikels wurde berechnet für jeden Messzeitpunkt (d. h. 0,5, 1 und 3 h nach Applikation) als inter-individueller % MPE-Wert. Die Anti-Allodynische Wirksamkeit ist definiert als die Zunahme des Schwellenwerts für das Wegziehen der ipsilateralen Hinterpfote ohne Einfluss auf den Schwellenwert für das Wegziehen der kontralateralen Hinterpfote. Die entsprechenden Schwellenwerte sind in Gramm (Mittelwert ± SEM) angegeben.
  • Testergebnisse Chung-Modell:
  • Tabelle 2: Mechanische analgetische Wirksamkeit getestet anhand von Ratten nach spinaler Nervenligatur dargestellt anhand der Schwellenwerte für das Wegziehen der ipsi- und kontralateralen Hinterpfote gegeben in Gramm (Mittelwert ± SEM).
    g Kontrolle ipsi 30 min ipsi 60 min ipsi 180 min ipsi
    Behandlung (mg/kg) i. v. Mittelwert SEM Mittelwert SEM Mittelwert SEM Mittelwert SEM
    Sham-Vehikel 65,45 4,8 56,24 2,5 55,76 2,4 56,3 2,2
    Vehikel 22,84 1,6 26,42 0,9 25,72 1,3 26,64 1,2
    Morphin (1,0) 23,63 1,4 32,13 2,7 27,65 1,5 30,67 2,3
    Morphin (2,0) 24,37 1,2 48,44 3,4 44,87 4,5 39,19 3,6
    AMG-9810 (2,15) 23,23 0,9 32,27 4,3 31,18 3,9 26,94 1,6
    Morphin (1,0) + AMG 9810 (2,15) 22,63 1,44 42,47 3,74 44,35 2,69 35,21 3,15
    g Kontrolle kontra 30 min kontra 60 min kontra 180 min kontra
    Behandlung (mg/kg) i. v. Mittelwert SEM Mittelwert SEM Mittelwert SEM Mittelwert SEM
    Sham-Vehikel 63,71 3,2 54,59 2,8 55,25 2,8 48,96 3,4
    Vehikel 61,84 2,9 59,31 2,5 59,95 2,3 58,66 1,7
    Morphin (1,0) 56,81 1,9 67,87 3,4 60,95 2,6 54,63 2,2
    Morphin (2,0) 58,39 1,6 82,83 5,9 74,68 2,8 59,93 2,5
    AMG-9810 (2,15) 57,79 2,2 55,91 2,1 52,4 1,8 57,38 3,5
    Morphin (1,0) + AMG-9810 (2,15) 59,66 2,0 61,57 2,1 55,58 2,4 58,75 2,7
    • Schlussfolgerung: Die Kombination zweier Schwellendosen an Morphin resultiert in einer additiven antinociceptiven Wirksamkeit, angedeutet durch die signifikante Zunahme des Wegziehens sowohl der ipsi- als auch der kontralateralen Hinterpfote. Die Kombination einer Schwellendosis an Morphin und einer Schwellendosis an AMG-9810 führt zu einer anti-allodynischen Wirksamkeit, angedeutet durch die signifikante Zunahme des Wegziehens der ipsilateralen und nicht der kontralateralen Hinterpfote. Die entsprechenden Ergebnisse sind in den 2 und 3 wiedergegeben sind.
  • Zu 1:
    • A
    Vehikel;
    B
    Morphin 0,4 mg/kg Körpergewicht;
    C
    Morphin 0,8 mg/kg Körpergewicht;
    D
    AMG9810 10 mg/kg Körpergewicht;
    E
    Morphin 0,4 mg/kg Körpergewicht + AMG9810 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Zu 2:
    • A
    Sham-Vehikel;
    B
    Vehikel + Vehikel;
    C
    Morphin 1,0 mg/kg Körpergewicht;
    D
    Morphin 2,0 mg/kg Körpergewicht;
    E
    AMG-9810 2,15 mg/kg Körpergewicht + Vehikel;
    F
    Morphin 1,0 mg/kg Körpergewicht + AMG-9810 2,15 mg/kg Körpergewicht;
    *
    p < 0,05 zur Kontrolle.
  • Zu 3:
    • A
    Sham-Vehikel;
    B
    Vehikel + Vehikel;
    C
    Morphin 1,0 mg/kg Körpergewicht;
    D
    Morphin 2,0 mg/kg Körpergewicht;
    E
    AMG-9810 2,15 mg/kg Körpergewicht + Vehikel;
    F
    Morphin 1,0 mg/kg Körpergewicht + AMG-9810 2,15 mg/kg Körpergewicht;
    *
    p < 0,05 zur Kontrolle.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
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    • - Kim und Chung, An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50, 1992, 355–363 [0066]

Claims (32)

  1. Verwendung i) einer Kombination umfassend wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor aufweist, und wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum VR1-Rezeptor aufweist oder ii) wenigstens einer Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und VR1-Rezeptor aufweist, wobei die μ-Opioid-Rezeptor-Affinität ≤ 5,0 μM (Ki-Wert, human) und die VR1-Rezeptor-Affinität ≤ 5,0 μM (Ki-Wert, human) betragen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Kombination umfassend wenigstens eine Verbindung mit Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und wenigstens eine Verbindung mit Affinität zum VR1-Rezeptor verwendet wird.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Verbindung verwendet wird, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und Affinität zum VR1-Rezeptor aufweist.
  4. Verwendung gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor ≤ 1,0 μM, bevorzugt ≤ 100 nM, bevorzugter ≤ 10 nM und noch bevorzugter ≤ 1,0 nM beträgt.
  5. Verwendung gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Affinität zum VR1-Rezeptor ≤ 1,0 μM, bevorzugt ≤ 100 nM, bevorzugter ≤ 10 nM und noch bevorzugter ≤ 1,0 nM beträgt.
  6. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Akutschmerz.
  7. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronischem Schmerz.
  8. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Neuropathieschmerz.
  9. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von postzosterischer Neuralgie.
  10. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Patienten mit erhöhtem Suchtpotential.
  11. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Patienten mit opioid-induzierter Hyperalgesie.
  12. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Patienten mit Toleranzentwicklung gegenüber Opioid-Analgetika.
  13. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Patienten mit Allodynie.
  14. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von diabetischer Neuropathie.
  15. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Narkose und/oder zur Analgesie während einer Narkose.
  16. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Patienten über 60 Jahre.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Narkose und/oder zur Analgesie während einer Narkose.
  18. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von postoperativem Schmerz.
  19. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Patienten, die an einer psychischen Erkrankung leiden.
  20. Verwendung gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen, die Affinität zum VR1-Rezeptor aufweisen, antagonistisch, invers agonistisch oder partialantagonistisch am VR1-Rezeptor wirken.
  21. Verwendung gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor aufweisen, agonistisch, partialagonistisch oder gemischt agonistisch-antagonistisch an Opioid-Rezeptoren wirken.
  22. Verwendung gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel als Injektionslösung, Tropfen oder Saft, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflaster oder als Aerosol verabreicht wird.
  23. Verwendung gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel in multipartikulärer Form, vorzugsweise in Form von Granulaten, Pellets, Wirkstoffkristallen oder Mikropartikeln, jeweils ggf. zu Tabletten verpresst oder in Kapseln abgefüllt, verabreicht wird.
  24. Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend i) wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor aufweist und wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum VR1-Rezeptor aufweist oder ii) wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und zum VR1-Rezeptor aufweist, wobei die μ-Opioid-Rezeptor-Affinität ≤ 5,0 μM (Ki-Wert human) und VR1-Rezeptor-Affinität ≤ 5,0 μM (Ki-Wert human) beträgt.
  25. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 24 umfassend wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor aufweist, und wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum VR1-Rezeptor aufweist.
  26. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 25, umfassend wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und zum VR1-Rezeptor aufweist.
  27. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 24–26, dadurch gekennzeichnet, dass die μ-Opioid-Rezeptor-Affinität ≤ 1,0 μM, bevorzugt ≤ 100 nM, bevorzugter ≤ 10 nM und noch bevorzugter ≤ 1,0 nM beträgt.
  28. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 24–27, dadurch gekennzeichnet, dass die VR1-Rezeptor-Affinität ≤ 1,0 μM, bevorzugt ≤ 100 nM, bevorzugter ≤ 10 nM und noch bevorzugter ≤ 1,0 nM beträgt.
  29. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß wenigstens einem der Ansprüche 24–28, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen, die Affinität zum VR1-Rezeptor aufweisen, antagonistisch, invers agonistisch oder partialantagonistisch am VR1-Rezeptor wirken.
  30. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß wenigstens einem der Ansprüche 24–29, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor aufweisen, agonistisch, partialagonistisch oder gemischt agonistisch-antagonistisch an Opioid-Rezeptoren wirken.
  31. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß wenigstens einem der Ansprüche 24–30, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zubereitung als Injektionslösung, Tropfen oder Saft, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflaster oder als Aerosol verabreicht wird.
  32. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 24–31, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel in multipartikulärer Form, vorzugsweise in Form von Granulaten, Pellets, Wirkstoffkristallen oder Mikropartikeln, jeweils ggf. zu Tabletten verpresst oder in Kapseln abgefüllt, verabreicht wird.
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