EP2083922A1 - VR1-REZEPTOR-LIGANDEN UND µ-OPIOID-REZEPTOR-LIGANDEN ZUR BEHANDLUNG VON SCHMERZ - Google Patents

VR1-REZEPTOR-LIGANDEN UND µ-OPIOID-REZEPTOR-LIGANDEN ZUR BEHANDLUNG VON SCHMERZ

Info

Publication number
EP2083922A1
EP2083922A1 EP07819162A EP07819162A EP2083922A1 EP 2083922 A1 EP2083922 A1 EP 2083922A1 EP 07819162 A EP07819162 A EP 07819162A EP 07819162 A EP07819162 A EP 07819162A EP 2083922 A1 EP2083922 A1 EP 2083922A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
unsubstituted
group
radical
phenyl
monosubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07819162A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Babette-Yvonne Kögel
Thomas Christoph
Gregor Dr. Bahrenberg
Robert Frank
Wolfgang Schröder
Jean De Vry
Eric-Paul Paques
Derek John Saunders
Klaus Schiene
Bernd Dr. Sundermann
Jeewoo Lee
Hyung-Chul Ryu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2006/010057 external-priority patent/WO2007045462A2/de
Priority claimed from DE102007018150A external-priority patent/DE102007018150A1/de
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Priority to EP07819162A priority Critical patent/EP2083922A1/de
Publication of EP2083922A1 publication Critical patent/EP2083922A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine

Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising i) at least one compound which has affinity for the ⁇ -opioid receptor and at least one compound which has affinity for the VR1 receptor or ii) at least one compound, in particular at least one compound of the general formulas ( I), (II), (III), (IV) or (V), which has affinity for the ⁇ -opioid receptor and the VR1 receptor, and the use of the pharmaceutical compositions i) and ii) for the manufacture of a medicament for Treatment of pain.
  • chronic pain In addition to acute pain, which is of limited duration and usually disappears rapidly after elimination of the triggering stimuli, chronic pain in particular represents a medical challenge. Acute pain events by stimulation of intact nociceptors have a warning function for the preservation of body integrity. The subsequent reactions for pain prevention protect against damage. Chronic pain has lost this protective function. There is a pain disorder. Chronic pain can be divided into two major groups. The pathophysiological nociceptor pain is caused by tissue trauma caused by the excitation of intact nociceptors. These include in particular chronic inflammatory pain. In contrast, pain caused by damage to nerves themselves is called neuropathic pain.
  • the transition from acute pain to chronic pain can occur within hours. This affects, for example, the pain treatment during and after surgery. Although the treatment of acute pain is of great importance today in the minds of physicians, the treatment of postoperative pain is severely limited (Power, Brit. J. Anesth., 2005, 95, 43-51). Acute pain, following tissue damage, such as surgery, can chronically and peripherally over the CNS pathophysiological processes. The association between tissue damage, acute postoperative pain, and developing chronic pain has been well studied, with the magnitude of acute pain considered as a predictive factor for the duration of chronic pain (Power, Brit. J. Anaesth., 2005, 95, 43-51). For this reason alone, a satisfactory treatment of acute pain is essential.
  • a problem in the fight against acute pain are the side effects of the acute pain in highly effective ⁇ -opioids such as morphine or fentanyl, especially respiratory depression. Since this side effect occasionally leads to fatalities in freshly operated patients, in many cases, the drugs are not given in sufficient quantity to satisfactorily combat the pain.
  • treatment of postoperative pain without opioids is unimaginable today.
  • the fear of respiratory depression and other side effects typical of ⁇ -opioid in many cases means that opioids are used too little in severe pain, for example in cancer patients (Davis et al., Respiratory Care Journal 1999, 44 (1)). ).
  • the risk of respiratory depression after administration of opioids is increased in the elderly compared to younger people.
  • Pain in addition to redness, swelling, overheating and impaired function, is one of the five cardinal symptoms of inflammation. Inflammatory processes are among the most important mechanisms of pain development. The typical inflammatory pains are triggered by the release of bradykinin, histamine and prostaglandins with acidification of the tissue and exudate pressure on the nociceptors. Nociception, unlike other sensations, is not subject to habituation. Rather, previous pain impulses can increase the processing of subsequent stimuli in the sense of sensitization. If, for example, long-term activation of nociceptors in the inflamed tissue leads to an increased influx of pain impulses into the central nervous system, permanent sensitization Phenomena at the central synapses.
  • central sensitization phenomena are expressed in the increase in spontaneous activity and in stronger responses of central neurons whose receptive fields also increase (Coderre et al., Pain 1993, 52, 259-285). These changes in the response of central neurons can contribute to spontaneous pain and hyperalgesia (increased pain sensation to a noxious stimulus) typical of inflamed tissue (Yaksh et al., PNAS 1999, 96, 7680-7686).
  • NSAIDs Non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • ⁇ -opioids are the most important representatives of this class.
  • Chronic pancreatitis for example, is associated with pain, which is one of the clinically most difficult to treat pain conditions.
  • the administration of NSAIDs may reduce the pain only slightly, but because of the increased risk of bleeding leads to an excessive risk.
  • the next step is generally the treatment with ⁇ -opioids.
  • Dependence on narcotics is widespread among those affected (Vercauteren et al., Acta Anesthesiologica Belgica 1994, 45, 99-105). There is therefore an urgent need for compounds which are very effective in inflammatory pain and have a reduced dependence potential.
  • Neuropathic pain occurs when peripheral nerves are damaged in a mechanical, metabolic or inflammatory manner.
  • the resulting pain patterns are mainly characterized by the appearance of spontaneous pain, hyperalgesia and allodynia (pain is already triggered by non-noxious stimuli).
  • hypoalgesia As a result of the lesions there is an increased expression of Na + channels and thus spontaneous activity in the damaged axons and their neighboring axons (England et al., Neurology 1996, 47, 272-276).
  • the excitability of the neurons is increased and they respond to incoming stimuli with an increased discharge frequency. This results in increased sensitivity to pain, which contributes to the development of hyperalgesia and spontaneous pain (Baron, Clin. J. Pain 2000; 16 (2 Suppl), 12-20).
  • the basic pharmacological therapy for neuropathic pain includes tricyclic antidepressants and anticonvulsants used as monotherapy or in combination with opioids. These drugs usually only provide a certain pain relief, while freedom from pain is often not achieved. The frequently occurring side effects are often in the way of dose increases of the drugs to achieve adequate pain relief. In fact, for the satisfactory treatment of neuropathic pain, a higher dose of a ⁇ -opioid is often needed than for the treatment of acute pain, whereby the side effects become even more significant. The occurrence of the ⁇ -opioid-typical development of tolerance and the concomitant need for dose increase this problem is compounded.
  • neuropathic pain is difficult to treat today and is only partially alleviated by high doses of ⁇ -opioids (Saudi Pharm. J. 2002, 10 (3), 73-85).
  • ⁇ -opioids Saudi Pharm. J. 2002, 10 (3), 73-85.
  • drugs for the treatment of chronic pain the dose of which must not be increased until the occurrence of intolerable side effects in order to ensure a satisfactory pain therapy.
  • ⁇ -opioids used for pain therapy such as morphine and fentanyl
  • morphine and fentanyl have a dependency potential.
  • withdrawal symptoms occur when these medicines are discontinued.
  • This side effect of ⁇ -opioids significantly limits the usefulness of these highly effective pain therapeutics because of fear of dependence ⁇ -opioids are often not prescribed or taken in severe pain. There is therefore an urgent need for pain therapeutics which are highly effective and at the same time have a reduced potential for dependence in comparison with ⁇ -opioids.
  • oxycodone was synthesized in 1925, methadone in 1946, fentanyl in 1961, and tilidine in 1965.
  • the ⁇ -typical side effects are well studied; they are antagonistic with the ⁇ -antagonist naloxone and thus belong to the profile of action of ⁇ -opioids.
  • drugs that have the same potency as the clinically used stage 3 ⁇ -opioids (WHO schedule) such as fentanyl, sufentanil, morphine, oxycodone, buprenorphine and hydromorphone, while having a significantly reduced side effect profile.
  • the object of the present invention was therefore to find an active principle for medicaments, whereby medicaments which act according to this principle bring along the high efficacy of the .mu.-opioids, but the disadvantages such as dependency, respiratory depression and diminished efficacy in chronic pain compared to .mu Have opioids to a reduced extent.
  • the present invention is the use of i) a combination comprising at least one compound having affinity for the ⁇ -opioid receptor, and at least one compound having affinity for the VR1 receptor or ii) at least one compound, in particular at least one compound of general formulas (I), (II), (III), (IV) or (V), which has affinity for the ⁇ -opioid receptor and VR1 receptor, wherein the ⁇ -opioid receptor affinity ⁇ 5.0 ⁇ M (Kj value, human) and VR1 receptor affinity ⁇ 5.0 ⁇ M (Kj value, human) for the manufacture of a medicament for the treatment of pain.
  • Another object of the present invention is the use of i) a combination comprising at least one compound having affinity for the ⁇ -opioid receptor, and at least one compound having affinity for the VR1 receptor or ii) at least one compound, in particular at least one A compound of the general formulas (I), (II), (IM), (IV) or (V) which has affinity for the ⁇ -opioid receptor and VR1 receptor, the ⁇ -opioid receptor affinity being ⁇ 5, 0 ⁇ M (Kj value, human) and VR1 receptor affinity ⁇ 5.0 ⁇ M (Kj value, human) for the manufacture of a medicament for the treatment of overactive bladder syndrome, cough, asthma, COPD (chronic obstructive pulmonary disease) and / or diabetes.
  • a combination comprising at least one compound having affinity for the ⁇ -opioid receptor, and at least one compound having affinity for the VR1 receptor or ii) at least one compound, in particular at least one A compound of the general formulas (I), (II),
  • a further subject matter of the invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising i) at least one compound which has affinity for the ⁇ -opioid receptor, and at least one compound which has affinity for the VR1 receptor or ii) at least one compound, in particular at least one compound of the general formulas (I), (II), (III), (IV) or (V), which has affinity for the ⁇ -opioid receptor and for the VR1 receptor, the ⁇ -opioid receptor affinity being ⁇ 5, 0 ⁇ M (Kj value human) and VR1 receptor affinity ⁇ 5.0 ⁇ M (Kj value human).
  • the application of the combination according to the invention or the compounds with a dual mode of action leads to an opioid-sparing effect in the treatment of acute and chronic pain conditions.
  • the combination of VR1 receptor ligands and ⁇ -opioid receptor ligands or compounds with a dual mode of action not only reduces opioid-specific side effects, but also provides improved analgesic efficacy in specific chronic neuropathic pain.
  • the term "combination according to the invention” is understood to mean the pharmaceutical composition comprising VR1 receptor ligands and ⁇ -opioid receptor ligands, which is used for the treatment of pain.
  • This dual mode of action ie the unfolding of the pharmacological action by binding to the VR1 receptor as well as to the ⁇ -opioid receptor, can also be realized in a single compound, ie the compound has affinity for the VR1 receptor and simultaneously affinity for the ⁇ -opioid receptor.
  • VR1 receptor ligand is preferably understood as meaning the compounds which act antagonistically, inversely agonistically or partially antagonistically on the VR1 receptor, wherein the VR1 receptor ligands preferably exhibit a competitive, non-competitive, uncompetitive or a mixed-type inhibition of the VR1 receptor.
  • the VR1 receptor ligands can be used in the combination according to the invention in the form of a physiologically acceptable acid addition salt.
  • physiologically acceptable acid addition salts according to the invention pharmaceutically acceptable salts are understood, which are preferably selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, lactic acid, citric acid and tartaric acid. If appropriate, mixtures of the abovementioned acids can also be used for the preparation of the salts.
  • the VR1 receptor ligands may be used in the combination according to the invention as a physiologically acceptable salts formed by the addition of a suitable base.
  • the bases used may preferably be hydroxides, bicarbonates and / or carbonates of the alkali metals and / or alkaline earth metals, preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, calcium bicarbonate, magnesium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate and / or magnesium carbonate ,
  • unsubstituted and / or substituted amines can be used as bases.
  • the VR1 receptor affinity of the corresponding compounds of the pharmaceutical composition of the present invention as determined by Kj and preferably measured by in vitro assays on human recombinant VR1 receptors is preferably ⁇ 5.0 ⁇ M, more preferably ⁇ 1.0 ⁇ M more preferably ⁇ 100 nM, most preferably ⁇ 10 nM and especially ⁇ 1, 0 nM.
  • compounds having affinity for the ⁇ opioid receptor are preferably those ligands which act agonistically, partially agonistically or mixed agonist-antagonistically with opioid receptors. Particular preference is given to those ⁇ -opioid receptor ligands which lead to an agonistic action.
  • Compounds having affinity for the ⁇ -opioid receptor may preferably be selected from the group consisting of morphine, codeine, ethylmorphine, dextromethorphan, dextrorphanol, diacetylmorphine, dihydrocodeine, etorphine, hydrocodone, hydromorphone, levorphanol, N-methylmorphinan, oxycodone, oxymorphone , Pentazocine, pholcodine, racemorphan, pethidine, ketobemidone, fentanyl, alfentanil, remifentanil, sufentanil, nefopam, flupirtine, levomethadone, methadone, normethadone, levomethadyl acetate, dextromoramide, dextropropoxyphene, diphenoxylate, loperamide, piritramide, alphaprodine, cetobemidone, tilidine, viminol,
  • the ⁇ -opioid receptor ligands can be selected from the group consisting of morphine, hydromorphone, oxycodone, oxymorphone, pentazocine, pethidine, fentanyl, alfentanil, sufentanil, methadone, tilidine and buprenorphine.
  • the ⁇ -opioid receptor ligands can be selected from the group consisting of morphine, oxymorphone, fentanyl, methadone, tilidine and buprenorphine, in particular morphine being suitable.
  • the ⁇ -opioid receptor ligands can be used in the combination of the invention in the form of a physiologically acceptable acid addition salt.
  • physiologically acceptable acid addition salts according to the invention pharmaceutically acceptable salts are understood, which are preferably selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, Acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid and maleic acid. If appropriate, mixtures of the abovementioned acids can also be used for the preparation of the salts.
  • the salts of the ⁇ -opioid receptor ligands are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, fumarate and methanesulfonate.
  • the salts are particularly preferably selected from hydrochloride, hydrobromide and fumarate, wherein the hydrochloride belongs to the greatest importance according to the invention.
  • the ⁇ -opioid receptor ligand may be in the form of a hydrate.
  • the ⁇ -opioid receptor ligands may also be used as mixtures of their corresponding configurational isomers, i. cis and / or trans isomers and / or stereoisomers, i. Diastereomers, epimers and / or enantiomers, be introduced into the combination of the invention.
  • the ⁇ -opioid receptor affinity as determined by the K r value and preferably measured by in vitro assays, is preferably ⁇ 5.0 ⁇ M, more preferably ⁇ 1.0 ⁇ M, even more preferably ⁇ 100 nM, most preferably ⁇ 10 nM and in particular ⁇ 1, 0 nM.
  • the corresponding in vitro tests for determining the Kj value are known to the skilled person from the literature.
  • the combination according to the invention may also include those compounds which exhibit both principles of action (dual action principle), i. the compounds possess both VR1 receptor affinity and ⁇ -opioid receptor affinity. These compounds may be used in the composition of the present invention, along with other VR1 receptor ligands and / or ⁇ -opioid receptor ligands and / or other dual-acting compounds.
  • the compounds which exhibit this dual mode of action can also be incorporated into the combination according to the invention as mixtures of their corresponding configurational isomers, ie, cis and / or trans isomers and / or stereoisomers, ie diastereomers, epimers and / or enantiomers.
  • Compounds with a dual mode of action are preferably those compounds of the general formulas (I), (II), (III), (IV) and (V), ie they also have an affinity for the ⁇ -opioid receptor in addition to an affinity for the VR1 receptor ,
  • At least one compound of the general formula (I) can be used:
  • D is CH or N
  • X is O, S or N-C ⁇ N
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • p 0, 1, 2 or 3;
  • q 0, 1, 2 or 3;
  • T is CR 6 and U is CR 7 and V is CR 9 ;
  • R 9 for H; F; Cl; Br; I; -SF 5 ; NO 2 ; -CF 3 ; -CF 2 Cl; -CN; -NH 2 ; -OH; SH; -C (O) -NH 2 ; - S (O) 2 -NH 2 ; -C (O) -NH-OH; -C (O) -OH; -C (O) -H; -S (O) 2 -OH; -NHR 11 ; -NR 12 R 13 ; - OR 14 ; -SR 15 ; -C (O) -NHR 16 ; -C (O) -NR 17 R 18 ; -S (O) 2 -NHR 19 ; -S (O) 2 -NR 20 R 21 ; -C (O) - OR 22 ; -C (O) -R 23 ; -S (O) -R 24 ; -S (O) 2 -R 24 or is a linear
  • cycloaliphatic radical having a saturated or unsaturated may be fused, unsubstituted or at least mono-substituted mono- or polycyclic ring system and / or bonded via a linear or branched, unsubstituted or mono- or polysubstituted C 6 alkylene group or 2- to 6-membered heteroalkylene group;
  • an unsubstituted or at least monosubstituted 5- to 14-membered aryl or heteroaryl radical which is saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted or monocyclic ring system may be condensed and / or bonded via a linear or branched, unsubstituted or at least monosubstituted C 1-6 alkylene group or 2- to 6-membered heteroalkylene group;
  • R 12 and R 13 in each case together with the nitrogen atom connecting them as a ring member, are a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9-membered, optionally at least one further heteroatom
  • ring member-containing heterocycloaliphatic radical which may be condensed with a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted mono- or polycyclic ring system
  • R 25 and R 26 independently of each other, each represent a hydrogen radical
  • an unsubstituted or at least monosubstituted 5- to 14-membered aryl or heteroaryl radical which condenses with a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted mono- or polycyclic ring system and / or via a linear or branched, unsubstituted or at least mono-substituted Ci- 6 alkylene group or C 2-6 alkenylene group or C 2-6 alkynylene group can be bound;
  • R 25 and R 26 are not each a hydrogen radical
  • R 25 and R 26 together with the carbon atom connecting them as a ring member form a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted 3-, 3-, 5- or 6-membered cycloaliphatic radical;
  • R 34 , R 35 , R 36 and R 37 independently of one another, each represent hydrogen, or a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical CM 0 ;
  • A-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9-membered cycloaliphatic radical which is bonded in each case via a carbon atom in the ring of the cycloaliphatic radical to the skeleton and condensed with a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least mono-substituted mono- or polycyclic ring system and / or bonded via a linear or branched, unsubstituted or at least monosubstituted C- ⁇ - 6 alkylene group or C 2 - 6 -alkenylene Group or can be bound;
  • 2 6 alkenylene group or C 2 - 6 alkynylene group may be bonded, represent; in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
  • the C- ⁇ - to 6 alkylene groups, C2-6 alkenylene groups, and C2-6 alkynylene groups optionally preferably in each case with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9 substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, -NO 2 , -OH, -NH 2 , -SH, -O (C 1-6 -alkyl), -S (Ci - 5 alkyl), -NH (d -5 alkyl), -N (substituted 3 Ci -5 alkyl) (Ci -5 alkyl) I -OCF 3 and SCF.
  • substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, -NO 2 , -OH, -NH 2 , -SH, -O (C 1-6 -alkyl), -S (Ci - 5 alkyl), -NH (d -5 alkyl),
  • heteroalkylene refers to an alkylene chain in which one or more C atoms have each been replaced by a heteroatom independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH).
  • Heteroalkylene groups may preferably have 1, 2 or 3 heteroatom (s), more preferably a heteroatom, independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen (NH) as a chain member (s).
  • Heteroalkylene groups may preferably be 2- to 6-membered, more preferably 2- or 3-membered.
  • heteroalkylene groups such as -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -CH (CH 3 ) -O-CH 2 -, - (CH 2 ) -O-, - (CH 2 ) 2 -O-, - (CH 2 J 3 -O-, - (CH 2 J 4 -O-, -O- (CH 2 ) -, -O- (CH 2 ) 2 -, -O- (CH 2 ) 3 -, -O- (CH 2 ) 4 -, -C (C 2 H 5 ) (H) -O-, -O-C (C 2 H 5 ) (H) -, -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -S-CH 2 -, -CH 2 -NH-CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -NH- and -CH called 2 -NH-CH 2 -CH second
  • hetero cycloaliphatic radicals each optionally 1, 2 or 3 (further) heteroatom (s) independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur.
  • the rings of the mono- or polycyclic ring systems are each 5-, 6- or 7-membered and may each optionally have 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatom (s) as a ring member (s) which independently of each other from Group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur are selected.
  • heteroaryl radicals each optionally 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatom (s) independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur as a ring member (s).
  • substituents independently selected from the group consisting of -O-phenyl, F, Cl, Br, I, -CN, - NO 2 ,
  • alkenyl radicals have at least one, preferably 1, 2, 3 or 4 C-C-double bonds and C 2- ⁇ ⁇ o-alkynyl radicals at least one, preferably 1, 2, 3 or 4 carbon-carbon triple bonds.
  • alkyl radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-methyl-1-yl, 2 - Pentyl, 3-pentyl, sec-pentyl, neo-pentyl, 4-methyl-pent-1-yl, (3,3) -dimethyl-but-1-yl, n-hexyl, n-heptyl, 2-heptyl , 3-heptyl, 4-heptyl, n-octyl, n-nonyl, 2-nonyl
  • alkenyl radicals selected from the group consisting of vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-propen-1-yl, 3-methylbut- 2-en-1-yl, (3,3) -dimethyl-but-1-enyl, 2-methyl-buten-2-yl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1 Hexenyl, 1-heptenyl and 1-octenyl, optionally with 1, 2 or 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, -NO 2 , -OH, -NH 2 , -SH, -0-CH3, -0-C 2 H 5, -O-CH (CH 3) 2, -OC (CH 3) 3, -S-CH 3, -S- C 2 H 5, - S-CH (CH 3 ) 2 , -SC (CH
  • alkynyl radicals selected from the group consisting of (3,3) - dimethyl-but-1-ynyl, 4-methyl-pent-1-ynyl, 1-hexynyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl and 4-pentynyl optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, -NO 2, -OH, -NH 2, -SH, -0-CH3, -0-C 2 H 5, -O-CH (CH 3) 2, -OC (CH 3 ) 3 , -S-CH 3 , -SC 2 H 5 , -S-CH (CH 3 ) 2 , -SC (CH 3 ) 3 , -NH-CH 3
  • Ci -10 aliphatic radical selected from the group consisting of methyl, -CF 3, -CHF 2, -CH 2 F, -CF 2 Cl, -CCl 2 F, -CCl 3, -CBr 3, -CH 2 --CN, -CH 2 -O-CH 3 , -CH 2 -O-CF 3 , -CH 2 -SF 3 , -CH 2 -NH 2 , -CH 2 -OH, -CH 2 -SH, -CH 2 -NH-CH 3 , - CH 2 -N (CHa) 2 , -CH 2 -N (C 2 Hs) 2 , -CH 2 -N (CH 3 ) (C 2 H 5 ), ethyl, - CF 2 -CH 3 , -CHF-CF 2 Cl, -CF 2 - CFCl 2 , -CFCl-CF 2 Cl, -CFCl-CFCl 2 , -CH
  • substituents are (heterojcycloaliphatic radical which may optionally be condensed with a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted mono- or polycyclic ring system, this may preferably be selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, (1, 2,3,6) -tetrahydropyridinyl, azepanyl, azocanyl, diazepanyl,
  • Suitable (hetero) cycloaliphatic radicals which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted and which are condensed with a monocyclic or bicyclic ring system are exemplified by (4,5,6,7) -tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridinyl, (2,3) - dihydro-1H-indenyl, 3-azabicyclo [3.1.1] heptyl, 3-azabicyclo [3.2.1] octyl, 6-azabicyclo [3.3.1] heptyl , 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, isoindolyl, indolyl, (1, 2,3,4) -tetrahydroquinolinyl, (1,2,3,4) -tetrahydroisoquinolinyl, (2,3) -dihydro-1 H-isoindolyl, (I ⁇ , S
  • Hetero cycloaliphatic radicals can form a spirocyclic radical in the sense of the present invention with a further (hetero) cycloaliphatic radical via a common carbon atom in both rings.
  • Suitable spirocyclic radicals are a 6-aza-spiro [2.5] octyl radical, 8-azaspiro [4.5] decyl radical and a 1-oxa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-enyl radical. Called remainder.
  • one or more of the substituents is a heteroaryl radical, this may preferably be selected from the group consisting of tetrazolyl, thiophenyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyranyl, triazolyl, pyridinyl, imidazolyl, indolyl, isoindolyl, benzo [b ] furanyl, benzo [b] thiophenyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indazolyl, quinoxalinyl, quinolinyl and isoquinolinyl.
  • Suitable aryl and heteroaryl radicals which may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted and which are condensed with a monocyclic or bicyclic ring system are, for example, isoindolyl, indolyl, (1,2,3,4) -tetrahydroquinolinyl, ( 1, 2, 3, 4) - tetrahydroisoquinolinyl, (2,3) -dihydro-1H-isoindolyl, (1,2,3,4) -tetrahydronaphthyl, (2,3) -dihydrobenzo [1,4] dioxinyl, (2,3) -dihydrothieno [3,4-b] [1,4] dioxinyl, benzo [1,3] dioxolyl and (1,4) -benzodioxanyl.
  • a monocyclic or polycyclic ring system is understood to mean monocyclic or polycyclic hydrocarbon radicals which may be saturated or unsaturated and may optionally have 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatom (s) as ring member (s) which are independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur.
  • Such a mono- or polycyclic ring system may, for example, be condensed (fused) with an aryl radical or a heteroaryl radical.
  • a polycyclic ring system such as a bicyclic ring system
  • the different rings may have a different degree of saturation, i. be saturated or unsaturated.
  • a polycyclic ring system is a bicyclic ring system.
  • aryl radicals which are condensed with a monocyclic or polycyclic ring system are (1,3) -benzodioxolyl and (1,4) -benzodioxanyl.
  • substituents is a linear or branched C- ⁇ - having 6 alkylene group
  • this may preferably be selected from the group consisting of - (CH 2) -, - (CHz) 2 -, -C (H) (CH 3 ) -, - (CH 2 ) 3 -, - (CH 2 ) 4 -, - (CH 2 ) 5 -, -C (H) (C (H) (CH 3 ) z) - and - C (C 2 H 5 ) (H) -.
  • At least one compound of the general formula (II) can be used:
  • D is CH or N
  • q 0, 1, 2 or 3;
  • R 34 and R 35 independently of one another, each represent hydrogen or a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical CM O;
  • D, K, L, M, p and q are as defined above.
  • X is O, S or N-C ⁇ N
  • R 5 is H; F; Cl; Br; I; -SF 5 ; NO 2 ; -CF 3 ; -CF 2 Cl; -CN; -NH 2 ; -OH; SH; -C (O) -NH 2 ; - S (O) 2 -NH 2 ; -C (O) -NH-OH; -C (O) -OH; -C (O) -H; -S (O) 2 -OH; -NHR 11 ; -NR 12 R 13 ; - OR 14 ; -SR 15 ; -C (O) -NHR 16 ; -C (O) -NR 17 R 18 ; -S (O) 2 -NHR 19 ; -S (O) 2 -NR 20 R 21 ; -C (O) - OR 22 ; -C (O) -R 23 ; -S (O) -R 24 ; -S (O) 2 -R 24 ; -S
  • alkyl radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-hexyl and n-heptyl;
  • T is CR 6 and U is CR 7 and V is CR 9 ;
  • alkyl radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, 3-pentyl , 4-heptyl, n-octyl, n-nonyl, 5-nonyl, (2,6) -dimethyl-hept-4-yl, 3-methyl-butyl, n-hexyl, (3,3) -dimethylbutyl, ethenyl Propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl and 3-pentenyl;
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen atom connecting them as ring member a radical selected from the group consisting of 3-azabicyclo [3.1.1] heptyl, 6-azaspiro [2.5] octyl, 3-azabicyclo [ 3.2.1] octyl, 6-azabicyclo [3.3.1] heptyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 1-oxa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-enyl, Azocanyl, isoindolyl, indolyl, (1, 2,3,6) -tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7) -tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, (1, 3,4,5 ) -Tetrahydropyrido [4,3-b] indolyl, (3,4) -dihydro-1H
  • R 25 and R 26 independently of each other, each represent a hydrogen radical
  • alkyl radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-hexyl and n-heptyl;
  • R 25 and R 26 are not each a hydrogen radical
  • R 25 and R 26 together with the carbon atom connecting them as a ring member form a radical selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl;
  • R 34 , R 35 , R 36 and R 37 independently of each other, each represent hydrogen, or a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical CM O ;
  • X is O, S or N-C ⁇ N
  • W is -CN or -NR 34 R 35 ;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • T is CR 6 and U is CR 7 and V is CR 9 ;
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 22 and R 24 independently of one another, respectively
  • radical selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, thiophenyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyranyl, triazolyl, pyridinyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl and isoxazolyl, where the radical is in each case via a - (CH 2 ) - , - (CH 2 ) 2 - or - (CH 2 ) 3 group may be bonded and / or in each case optionally with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, Br , I, -CN, -CF 3, -SF 5, -OH, -0-CH3, -0-C 2 H 5, -O-CH (CH 3) 2, -OC (CH 3) 3, - NH 2 , -NO 2 , -O- CF 3 , -S-CF 3 , -SH
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen atom connecting them as ring member a radical selected from the group consisting of 3-azabicyclo [3.1.1] heptyl 3-azabicyclo [3.1.1] heptyl, 6-aza-spiro [2.5] octyl, 3-azabicyclo [3.2.1] octyl, 6-azabicyclo [3.3.1] heptyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 1-oxa-2,8-diaza -spiro [4.5] dec-2-enyl, azocanyl, isoindolyl, indolyl, (1, 2,3,6) -tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7) - Tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, azepanyl, diazepanyl
  • R 25 and R 26 independently of each other, each represent a hydrogen radical
  • alkyl radical selected from the group consisting of -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -OH, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, methyl, ethyl and n-propyl;
  • R 25 and R 26 are not each a hydrogen radical
  • R 25 and R 26 together with the carbon atom connecting them as ring member form a radical selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl;
  • R 34 and R 35 are each independently hydrogen, or a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical CMO;
  • X is O, S or N-C ⁇ N
  • W is -NR 34 R 35 ;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 1 , R 3 and R 4 independently of one another, are each H; F; Cl; Br; or a radical selected from the group consisting of methyl, -CF 3 , -CCl 3 , -CBr 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, - CF 2 Cl, -CCI 2 F, ethyl, -CF 2 -CH 3, -CH 2 -CF 3, -C 2 F 5, -CH 2 -CCl 3, -CH 2 -CBr 3, -CHF-CF 2 Cl, - CF 2 -CF 2 CI and CF 2 CI--CFCI stand;
  • R 5 for F; Cl; Br; I; -SF 5 ;
  • T is CR 6 and U is CR 7 and V is CR 9 ;
  • R 9 for H; F; Cl; Br; I; NO 2 ; -CN; or a radical selected from the group consisting of methyl, -CF 3 , -CCl 3 , -CBr 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -CF 2 Cl, -CCl 2 F, ethyl n-propyl, -CF 2 -CF 2 -CF 3 , -CF (CF 3 ) 2
  • R 25 and R 26 independently of each other, each represent a hydrogen radical; for an alkyl radical selected from the group consisting of -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -OH, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, methyl, ethyl and n-propyl, or a radical selected from the group consisting of phenyl, benzyl, phenethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl;
  • R 25 and R 26 are not each a hydrogen radical
  • R 25 and R 26 together with the carbon atom connecting them as ring member form a radical selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl;
  • R 34 and R 35 are each independently hydrogen, or a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical CMO;
  • X is O or S
  • W is -NR 34 R 35 ;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 1 , R 3 and R 4 are each H;
  • R 2 for F; Cl; Br; I or a radical selected from the group consisting of methyl, -CF 3 , -CCl 3 , -CBr 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -O-CH 3 , -O-CF 3 , -O-CCI 3 , -O-CBr 3 , -O-CHF 2 , -O-CH 2 F, -S-CH 3 , -S-CF 3 , -S-CCI 3 , -S-CBr 3 , -S-CHF 2 , -S-CH 2 F, -S-CF 2 Cl and -S-CCI 2 F;
  • R 5 for F; Cl; Br; I; -SF 5 ;
  • T is CR 6 and U is CR 7 and V is CR 9 ;
  • R 9 is -CF 3 ; H; F; Cl; Br or I is;
  • R 25 and R 26 independently of each other, each represent a hydrogen radical; for an alkyl radical selected from the group consisting of -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -OH, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, methyl, ethyl and n-propyl, or a radical selected from the group consisting of phenyl, benzyl, phenethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl;
  • R 25 and R 26 are not each a hydrogen radical
  • R 25 and R 26 together with the carbon atom connecting them as ring member form a radical selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl; and
  • R 34 and R 35 are each independently hydrogen, or a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical CM 0 ;
  • X is O
  • W is -NR 34 R 35 ;
  • n 1;
  • R 1 , R 3 and R 4 are each H;
  • R 2 is methyl; -0-CH 3; F; CI; Br or I is;
  • R 5 is a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, -CF 3 , - CCI 3 , -CBr 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -CF 2 Cl, -CCI 2 F, -C (CH 3 ) 2 (CH 2 OH), tert -butyl, -O-CF 3 , -O-CCl 3 , -O-CBr 3 , -O-CHF 2 , -O-CH 2 F, -S-CF 3 , -S-CCI 3 , -S-CBr 3 , -S-CHF 2 and -S-CH 2 F;
  • T CH and U is CH and V is N or
  • T is CH and U is CH and V is CH;
  • R 25 is an alkyl radical selected from the group consisting of -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -OH, methyl, ethyl and n-propyl or a radical selected from the group consisting of benzyl, phenyl, phenethyl Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl;
  • R 26 is a hydrogen radical or a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl and n-propyl;
  • R 25 and R 26 together with the carbon atom connecting them as ring member form a group selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl;
  • R 34 and R 35 each independently represents hydrogen, or a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical CM O;
  • At least one compound of the general formula (III) can be used:
  • na 0, 1 or 2;
  • a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, -CF 3 , -CCl 3 , -CBr 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -CF 2 Cl, -CCl 2 F, -C (CH 3 ) 2 - (CH 2 OH), tert -butyl, -O-CF 3 , -O-CCl 3 , -O-CBr 3 , -O-CHF 2 , -O-CH 2 F, -O-CF 2 Cl, -O-CCl 2 F, -O-CF 2 -CH 3 , -S-CF 3 , -S-CCl 3 , -S-CBr 3 , -S- CHF 2 , -S-CH 2 F, -S- CF 2 Cl, -S-CCI 2 F, -S-CF 2 -CH 3 , -S ( O) 2 -CF 3l -S
  • R 25a and R 26a independently of each other, each represent a hydrogen radical; for an alkyl radical selected from the group consisting of -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -OH, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, methyl, ethyl and n-propyl;
  • R 25a and R 26a are not each a hydrogen radical
  • R 25a and R 26a together with the carbon atom connecting them as ring member form a radical selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl;
  • X a is O or S
  • D is CH or N
  • qa 0, 1 or 2;
  • Ka, La and Ma independently of one another, are each H, -CF 3 , -OH, -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , F, Cl, Br, methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, tert-butyl or sec-butyl;
  • R 34a , R 35a , R 36a and R 37a are each H or a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl and isobutyl; in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
  • At least one compound of the general formula (IV) can be used:
  • na, R j2a, o are R5a and X a are as defined above;
  • D is CH or N
  • qa 0, 1 or 2
  • Ka, La and Ma independently of one another, are each H, -CF 3 , -OH, -O-CH 3 , -O-C 2 H 5 , F, Cl, Br, methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, tert-butyl or sec-butyl; and R 34a and R 35a , independently of one another, are each H or a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl and isobutyl;
  • At least one compound of the general formula (V) can be used:
  • D is CH or N
  • X is O, S or N-C ⁇ N
  • q 0, 1, 2 or 3;
  • T is CR 6 and U is CR 7 and V is CR 9 ;
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each H; F; Cl; Br; I; -SF 5 ; NO 2 ; -CF 3 ; -CN; -NH 2 ; -OH; SH; -C (O) -NH 2 ; -S (O) 2 -NH 2 ; -C (O) -NH-OH; -C (O) -OH; - C (O) -H; -S (O) 2 -OH; -NHR 11 ; -NR 12 R 13 ; -OR 14 ; -SR 15 ; -C (O) -NHR 16 ; -C (O) -NR 17 R 18 ; - S (O) 2 -NHR 19 ; -S (O) 2 -NR 20 R 21 ; -C (O) -OR 22 ; -C (O) -R 23 ; -S (O) -R 24 ; -S (S (O) -
  • R 5 is H; F; Cl; Br; I; -SF 5 ; NO 2 ; -CF 3 ; -CF 2 Cl; -CN; -NH 2 ; -OH; SH; -C (O) -NH 2 ; - S (O) 2 -NH 2 ; -C (O) -NH-OH; -C (O) -OH; -C (O) -H; -S (O) 2 -OH; -NHR 11 ; -NR 12 R 13 ; - OR 14 ; -SR 15 ; -C (O) -NHR 16 ; -C (O) -NR 17 R 18 ; -S (O) 2 -NHR 19 ; -S (O) 2 -NR 20 R 21 ; -C (O) - OR 22 ; -C (O) -R 23 , -S (O) 2 -R 24 ; -S (O) -R 24 ; ;
  • R 6 and R 7 are each H; F; Cl; Br; I; -SF 5 ; NO 2 ; -CF 3 ; -CF 2 Cl; -CN; -NH 2 ; -OH; SH; -C (O) -NH 2 ; -S (O) 2 -NH 2 ; -C (O) -NH-OH; - C (O) -OH; -C (O) -H; -S (O) 2 -OH; -NHR 11 ; -NR 12 R 13 ; -OR 14 ; -SR 15 ; -C (O) -NHR 16 ; C (O) -NR 17 R 18 ; -S (O) 2 -NHR 19 ; -S (O) 2 -NR 20 R 21 ; -C (O) -OR 22 ; -C (O) -R 23 , -S (O) -R 24 ; - S (O) 2 -NR 20 R 21
  • R 9 for H; F; Cl; Br; I; -SF 5 ; NO 2 ; -CF 3 ; -CF 2 Cl; -CN; -NH 2 ; -OH; SH; -C (O) -NH 2 ; - S (O) 2 -NH 2 ; -C (O) -NH-OH; -C (O) -OH; -C (O) -H; -S (O) 2 -OH; -NHR 11 ; -NR 12 R 13 ; - OR 14 ; -SR 15 ; -C (O) -NHR 16 ; -C (O) -NR 17 R 18 ; -S (O) 2 -NHR 19 ; -S (O) 2 -NR 20 R 21 ; -C (O) - OR 22 ; -C (O) -R 23 ; -S (O) -R 24 ; -S (O) 2 -R 24 or is a linear
  • a ring member having 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9-membered cycloaliphatic radical having a saturated or unsaturated , unsubstituted or at least monosubstituted mono- or condensed polycyclic ring system and / or can be bonded via a linear or branched, unsubstituted or at least monosubstituted C- ⁇ - 6 alkylene group or 2- to 6-membered heteroalkylene group;
  • R 12 and R 13 in each case together with the nitrogen atom connecting them as a ring member, are a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9-membered, optionally at least one further heteroatom
  • ring member-containing heterocycloaliphatic radical which may be condensed with a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted mono- or polycyclic ring system
  • K, L and M independently of one another, are each H, F, Cl, Br, I, -CN, -CF 3 , -SF 5 , -OH, -O-Ci-s-alkyl, -NH 2 , -NO 2 , -O-CF 3 , -S-CF 3 , -SH, -SC 1-5 -alkyl, -C 1-5 -alkyl, -C (O) -OH 1 -C (O) -Ods-alkyl , -NH-C 1-5 -alkyl, -N (Ci -5- alkyl) 2 , -NH-S (O) 2 -Ci -5- alkyl, -NH-C (O) -O-Ci -5 - alkyl, -C (O) -H, -C (O) -C 1-5 -alkyl, -C (O) -NH 2 , -C (O) -
  • R 25 and R 26 independently of each other, each represent a hydrogen radical
  • R 25 and R 26 are not each a hydrogen radical
  • R 25 and R 26 together with the carbon atom connecting them as ring member form a saturated or unsaturated, unsubstituted or at least monosubstituted 3-, 4-, 5- or 6-membered cycloaliphatic radical;
  • R 34, R 35, R 36 and R 37 independently of one another each represent hydrogen, or a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic Ci-- I0 radical;
  • D, K, L, M, p and q are as defined above.
  • X is O, S or N-C ⁇ N
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • alkyl radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-hexyl and n-heptyl;
  • T is CR 6 and U is CR 7 and V is CR 9 ;
  • R 9 for H; F; Cl; Br; I; -SF 5 ; NO 2 ; -CF 3 ; -CF 2 Cl; -CN; -NH 2 ; -OH; SH; -C (O) -NH 2 ; - S (O) 2 -NH 2 ; -C (O) -NH-OH; -C (O) -OH; -C (O) -H; -S (O) 2 -OH; -NHR 11 ; -NR 12 R 13 ; - OR 14 ; -SR 15 ; -C (O) -NHR 16 ; -C (O) -NR 17 R 18 ; -S (O) 2 -NHR 19 ; -S (O) 2 -NR 20 R 21 ; -C (O) - OR 22 ; -C (O) -R 23 ; -S (O) -R 24 ; -S (O) 2 -R 24 or for an alky
  • alkyl radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, 3-pentyl , 4- Heptyl, n-octyl, n-nonyl, 5-nonyl, (2,6) -dimethyl-hept-4-yl, 3-methyl-butyl, n-hexyl, (3,3) -dimethylbutyl, ethenyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl and 3-pentenyl;
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen atom connecting them as ring member a radical selected from the group consisting of 3-azabicyclo [3.1.1] heptyl, 6-azaspiro [2.5] octyl, 3-azabicyclo [ 3.2.1] octyl, 6-azabicyclo [3.3.1] heptyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 1-oxa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-enyl, Azocanyl, isoindolyl, indolyl, (1, 2,3,6) -tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7) -tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, (1, 3,4,5 ) -Tetrahydropyrido [4,3-b] indolyl, (3,4) -dihydro-1H
  • R 25 and R 26 independently of each other, each represent a hydrogen radical
  • alkyl radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-hexyl and n-heptyl;
  • R 25 and R 26 are not each a hydrogen radical
  • R 25 and R 26 together with the carbon atom connecting them as a ring member form a radical selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl;
  • R 34 , R 35 , R 36 and R 37 independently of one another, each represent hydrogen, or a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C- MO radical;
  • Ci- 6 alkylene group or C 2- 6 alkenylene group or C 2-6 alkynylene group may be bonded, represent; in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in the form of corresponding salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
  • X is O, S or N-C ⁇ N
  • W is -CN or -NR 34 R 35 ;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 5 for F; Cl; Br; I; -SF 5 ; -OR 14 ; -SR 15 ; -S (O) -R 24 ; -S (O) 2 -R 24 ;
  • T is CR 6 and U is CR 7 and V is CR 9 ;
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 22 and R 24 independently of one another, respectively
  • a radical selected from the group consisting of 2,3-dihydro-1H-indenyl, cyclopropyl, oxetanyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, azocanyl and Thiomorpholinyl, each of a -CH 2 -O-, -CH 2 - CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -, -CH 2 -CH (CH 3 ) -O-CH 2 -, - (CH 2 ) -, - (CH 2 J 2 - or - (CH 2 ) 3 group may be bonded and / or in each case optionally with 1, 2,
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen atom connecting them as ring member a radical selected from the group consisting of 3-azabicyclo [3.1.1] heptyl 3-azabicyclo [3.1.1] heptyl, 6-aza-spiro [2.5] octyl, 3-azabicyclo [3.2.1] octyl, 6-azabicyclo [3.3.1] heptyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 1-oxa-2,8-diaza -spiro [4.5] dec-2-enyl, azocanyl, isoindolyl, indolyl.CI ⁇ .S.O, J-tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7) -tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, Piperazinyl, morpholinyl, azepanyl, di
  • R 25 and R 26 independently of each other, each represent a hydrogen radical
  • alkyl radical selected from the group consisting of -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -OH, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, methyl, ethyl and n-propyl;
  • R 25 and R 26 are not each a hydrogen radical
  • R 25 and R 26 together with the carbon atom connecting them as ring member form a radical selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl;
  • R 34 and R 35 are each independently hydrogen, or a linear or branched, saturated or unsaturated C 1-10 aliphatic radical
  • X is O, S or N-C ⁇ N
  • W is -NR 34 R 35 ; n is O 1 1 or 2;
  • R 1 , R 3 and R 4 independently of one another, are each H; F; Cl; Br; or a radical selected from the group consisting of methyl, -CF 3 , -CCl 3 , -CBr 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, - CF 2 Cl, -CCI 2 F, ethyl, -CF 2 -CH 3, -CH 2 -CF 3, -C 2 F 5, -CH 2 -CCl 3, -CH 2 -CBr 3, -CHF-CF 2 Cl, - CF 2 -CF 2 CI and CF 2 CI--CFCI stand;
  • R 2 for F; Cl; Br; I or a radical selected from the group consisting of methyl, -CF 3 , -CCl 3 , -CBr 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -CF 2 Cl, -CCl 2 F 1 ethyl, -CF 2 - CH 3 , -CH 2 -CF 3 , -C 2 F 5 , -CH 2 -CCI 3 , -CH 2 -CBr 3 , -CHF-CF 2 Cl, -CF 2 -CF 2 Cl, -CFCI-CF 2 Cl, n-propyl, -CF 2 -CF 2 - CF 3, -CF (CF 3) 2, isopropyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, -O-CH 3l -0-CF3, -0- CCl 3 , -O-CBr 3 , -O-CHF 2 , -O-
  • R 5 for F; Cl; Br; I; -SF 5 ;
  • T is CR 6 and U is CR 7 and V is CR 9 ;
  • R 25 and R 26 independently of each other, each represent a hydrogen radical; for an alkyl radical selected from the group consisting of -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -OH, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, methyl, ethyl and n-propyl, or a radical selected from the group consisting of phenyl, benzyl, phenethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl;
  • R 25 and R 26 are not each a hydrogen radical
  • R 25 and R 26 together with the carbon atom connecting them as ring member form a radical selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl;
  • R 34 and R 35 independently of one another each represent hydrogen, or a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical CM O;
  • X is O or S
  • W is -NR 34 R 35 ;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 1 , R 3 and R 4 are each H;
  • R 2 for F; Cl; Br; I or a radical selected from the group consisting of methyl, -CF 3 , -CCl 3 , -CBr 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -O-CH 3 , -O-CF 3 , -O-CCI 3 , -O-CBr 3 , -O-CHF 2 , -O-CH 2 F, -S-CH 3 , -S-CF 3 , -S-CCI 3 , -S-CBr 3 , -S-CHF 2 , -S-CH 2 F, -S-CF 2 Cl and -S-CCI 2 F;
  • R 5 for F; Cl; Br; I; -SF 5 ;
  • T is CR 6 and U is CR 7 and V is CR 9 ;
  • R 9 is -CF 3 ; H; F; Cl; Br or I is;
  • R 25 and R 26 independently of each other, each represent a hydrogen radical; for an alkyl radical selected from the group consisting of -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -OH, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, methyl, ethyl and n-propyl, or a radical selected from the group consisting of phenyl, benzyl, phenethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl;
  • R 25 and R 26 are not each a hydrogen radical
  • R 25 and R 26 together with the carbon atom connecting them as ring member form a radical selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl;
  • R 34 and R 35 independently of one another, each represent hydrogen, or a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C-MO radical;
  • X is O
  • W is -NR 34 R 35 ;
  • n 1;
  • R 1 , R 3 and R 4 are each H;
  • R 2 is methyl; -0-CH 3; F; CI; Br or I is;
  • R 5 is a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, -CF 3 , - CCI 3 , -CBr 3 , -CHF 2 , -CH 2 F 1 -CF 2 Cl, -CCI 2 F, -C (CHs ) 2 (CH 2 OH) 1 tert-butyl, -Q-CF 3, -O-CCI 3l -O-CBr 3 , -O-CHF 2 , -O-CH 2 F, -S-CF 3 , -S-CCI 3 , -S-CBr 3 , -S-CHF 2 and -S-CH 2 F ;
  • T CH and U is CH and V is N or
  • T is CH and U is CH and V is CH;
  • R 25 is an alkyl radical selected from the group consisting of -CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 - OH 1 methyl, ethyl and n-propyl or a radical selected from the group consisting of benzyl, phenyl, phenethyl Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl;
  • R 26 is a hydrogen radical or a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl and n-propyl;
  • R 25 and R 26 together with the carbon atom connecting them as ring member form a group selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl;
  • R 34 and R 35 each independently represents hydrogen, or a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical CM O;
  • At least one compound which is selected from the group may be used
  • the ⁇ -opioid receptor affinity is ⁇ 5.0 ⁇ M (K r value, human) and the VR1 receptor affinity is ⁇ 5.0 ⁇ M (Kj value, human) for the manufacture of a medicament for Treatment of overactive bladder syndrome, cough, asthma, COPD and / or diabetes.
  • a compound of general formula (V) may also be used for the manufacture of a medicament for the treatment of overactive bladder syndrome, cough, asthma, COPD and / or diabetes.
  • Particularly preferred here is the use of at least one compound selected from the group consisting of
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition containing at least one compound of general formula (I), (II), (III), or (IV), each as defined above.
  • the pharmaceutical composition may also preferably comprise at least one compound of the general formula (V), each as defined above.
  • compositions comprising at least one compound selected from the group consisting of
  • compositions containing at least one compound of the general formulas (I), (II), (III) or (IV) for the manufacture of a medicament for the treatment of overactive bladder syndrome, cough, asthma, COPD and / or diabetes may contain at least one compound selected from the group consisting of
  • compositions containing at least one compound of general formulas (V) may be used for the preparation of a medicament for the treatment of overactive bladder syndrome, cough, asthma, COPD and / or diabetes.
  • these pharmaceutical compositions may contain at least one compound selected from the group consisting of
  • the compounds with dual mode of action can be used in the pharmaceutical composition according to the invention in the form of a physiologically acceptable acid addition salt.
  • physiologically acceptable acid addition salts according to the invention pharmaceutically acceptable salts which are preferably selected from the salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, acetic, fumaric, maleic, succinic, lactic, citric, tartaric and maleic acids. If appropriate, mixtures of the abovementioned acids can also be used for the preparation of the salts.
  • the salts of the dual-action compounds are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, fumarate and methanesulfonate.
  • the salts are particularly preferably selected from hydrochloride, hydrobromide and fumarate, wherein the hydrochloride belongs to the greatest importance according to the invention.
  • the dual-mode compounds of the invention may optionally be in the form of their hydrate.
  • the dual-action compounds carry acid groups, such as -COOH-, -SO 3 H- and / or -PO 3 H 2 groups
  • these may also be present in the pharmaceutical composition of the invention as physiologically acceptable salts which be formed by the addition of a suitable base.
  • the bases used are preferably hydroxides, bicarbonates and / or carbonates of the alkali metals and / or alkaline earth metals, preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, calcium bicarbonate, magnesium hydrogencarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate and / or magnesium carbonate.
  • unsubstituted and / or substituted amines can be used as bases. Salts of the alkali, alkaline earth or ammonium salts of the VR1 receptor ligands are preferred.
  • mixtures of the abovementioned bases can also be used to prepare the salts.
  • the affinity of the dual mode of action compounds to ⁇ -opioid receptors is preferably ⁇ 5.0 ⁇ M, more preferably ⁇ 1.0 ⁇ M, even more preferably ⁇ 100 nM, on most preferably ⁇ 10 nM and in particular ⁇ 1, 0 nM.
  • the affinity of the dual mode of action compounds to VR1 receptors is preferably ⁇ 5.0 ⁇ M, more preferably ⁇ 1.0 ⁇ M, more preferably ⁇ 100 nM, most preferably ⁇ 10 nM and in particular ⁇ 1, 0 nM.
  • the compounds with a dual mode of action are used in combination with other compounds which have affinity for the ⁇ -opioid receptor and / or VR1 receptor.
  • the compounds of the pharmaceutical composition according to the invention can be used in particular for the preparation of a medicament for the treatment of pain.
  • the person skilled in the art knows that the effect on VR1 receptors and on ⁇ opioid receptors can be realized by a single compound which combines both active principles (dual action principle) or by at least two compounds.
  • the medicament according to the invention and the pharmaceutical composition according to the invention can be preferably used for the treatment of acute and chronic pain selected from the group consisting of neuropathic pain, postzosterischer neuralgia, pain in patients with increased addictive potential, pain in patients with opioid-induced hyperalgesia, pain in patients with tolerance development to opioid analgesics, pain in patients with allodynia, diabetic neuropathy, pain in patients over 60 years and in anesthesia, postoperative pain, pain in patients suffering from a mental illness.
  • the combination according to the invention comprising VR1 receptor ligands and ⁇ -opioid receptor ligands can be used for anesthesia and for analgesia during anesthesia.
  • the combination according to the invention is particularly suitable for the treatment of patients older than 60 years.
  • the medicament according to the invention and the pharmaceutical composition according to the invention can also be used preferably for the treatment of overactive bladder syndrome, cough, asthma, COPD and / or diabetes.
  • the pharmaceutical composition and pharmaceutical composition of the present invention may be used for the treatment of acute and chronic pain selected from the group consisting of neuropathic pain, pain in patients with opioid-induced hyperalgesia, pain in patients with tolerance to opioid analgesics, and pain in patients with allodynia.
  • Particularly preferred is the use in neuropathic pain and pain in patients with allodynia.
  • the amount of drug to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the mode of administration, the indication and the severity of the disease.
  • the medicaments according to the invention and the pharmaceutical composition according to the invention preferably contain, in addition to at least one compound having the properties according to the invention or a combination according to the invention, suitable additives and / or adjuvants, such as carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be used as liquid Dosage forms in the form of injectable solutions, drops or juices, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, patches or aerosols. The choice of excipients etc.
  • the amounts to be used depend on whether the drug is administered orally, perorally, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example on the skin, mucous membranes or in the mouth the eyes, to be applied.
  • preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable, for parenteral, topical and inhalative administration solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays.
  • the pharmacologically active compounds of combination according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration promoting agents, are suitable percutaneous administration preparations. Orally or percutaneously applicable preparation forms can release the compounds with the properties according to the invention or a combination according to the invention with a delay.
  • other active compounds known to the person skilled in the art may be added to the medicaments according to the invention and to the pharmaceutical compositions according to the invention.
  • Figure 1 shows the antinociception in the rat tail-flick test, shown by the increase in pain latency.
  • FIG. 2 shows the mechanical analgesic activity tested on rats after spinal nerve ligation (ipsi-lateral hindpaw).
  • FIG. 3 shows the mechanical analgesic activity tested on rats after spinal nerve ligation.
  • Example 1 show the difference between the analgesic efficacy of a combination containing the VR1 receptor antagonist AMG-9810 (Gawa et al., JPET 2005, 313, 474-484) and the ⁇ -opioid agonist morphine , compared to the sole application of morphine.
  • Example 1 demonstrate the difference between the analgesic efficacy of a combination containing the VR1 receptor antagonist AMG-517 (Gawa, JPET 2007, 323, 128-137, Doherty et al., J. Med. 2007, 50, 3515-3527) and the ⁇ -opioid agonist oxycodone compared to the sole application of oxycodone.
  • the experiments include the determination of analgesic efficacy in acute pain (rat tail-flick test) and in chronic neuropathic pain (Chung model after spinal nerve ligation in the rat).
  • Sprague Dawley rats (140-16Og body weight) were used for the following animal models.
  • Sprague Dawley rats (140-160 g body weight) were used by a commercial breeder (Janvier, Genest St. Isle, France). The animals were kept under standard conditions: light-dark rhythm (06:00 to 18:00 light, 18:00 to 06:00 dark), room temperature 19-23 0 C, relative humidity 45-65%, 19 times air exchange per hour, air movement ⁇ 0.2 m / s, tap water and standard feed ad libitum, Macrolon type 4 cages with 5 animals / cage.
  • test substances and / or the vehicle (10% DMSO, 5% Cremophor EL, 5% glucose) were administered intravenously.
  • the analgesic activity of the test compounds was investigated in the rat tail-flick test according to the method of D'Amour and Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 1941, 72, 74-79).
  • the time from switching on the lamp (8V / 50W) to the sudden winceing of the tail from the jet (pain latency) was measured with the aid of a semi-automatic apparatus (Tail-Flick analgesiemeter type 50/08/1, bc, Labtec, dr. Hess, Germany).
  • the intensity of the lamp was adjusted prior to the experiments so that the time from switching on the lamp to the sudden winceing of the tail (pain latency) in untreated animals was 3-5 seconds.
  • the lamp was automatically turned off after 12 seconds to avoid tissue damage to the rat's tail.
  • the Pain latency was performed 10, 20, 40 and 60 min after intravenous administration.
  • the analgesic effect was determined as an increase in pain latency (% MPE) according to the following formula:
  • % MPE [(T 1 -T 0 V (T 2 -T 0 )] ⁇ 100.
  • T 2 is the maximum exposure time (12 sec).
  • Table 2 Mechanical analgesic efficacy assayed from spinal nerve ligation rats as shown by the threshold values for the withdrawal of the ipsi- and contralateral hind paw, given in grams (mean ⁇ SEM).
  • Vehicle 51.9 1.0 52.4 1.3 52.5 0.8 52.7 1.5
  • Example 2 relate to binding studies and the analgesic activity of the dual mode of action compounds of the present invention.
  • the experiments include the determination of the (f) K r value at the TPRV1 receptor, the Kj value at the ⁇ -opioid receptor, and the mouse hypothermia assay.
  • the tail-flick test for the compounds [1], [4], [7] and [10] according to the invention was carried out analogously to the process described above (see Example 1, Experiment 1).
  • Experiment 3 Mouse hypothermia assay
  • the hypothermia assay was performed in male NMRI mice (weight 25-35 grams). The animals were kept under standardized conditions: light / dark rhythm (6:00 to 18:00 light, 18:00 to 6:00 dark phase), room temperature 19-22 ° C, relative humidity 35-70%, 15 Room air change per hour, air movement ⁇ 0.2 m / sec. The animals received standard food (ssniff R / M attitude, ssniff special diets GmbH, Soest, Germany) and tap water. Water and food were removed during the experiment. All animals were used only once in the experiment. The animals had a settling-in phase of at least 5 days.
  • capsaicin (VR-1 agonist) leads to a decrease in body core temperature in rats and mice via a stimulation of thermal sensors. Only specific VR-1 receptor antagonists can antagonize capsaicin-induced hypothermia. In contrast, morphine-induced hypothermia is not antagonized by VR-1 antagonists. This model is therefore suitable for identifying substances with VR-1 antagonistic properties via the effect on body temperature.
  • thermometer For the measurement of the body core temperature, a digital thermometer (Thermalert TH-5, physitemp, Clifton NJ, USA) was used. The probe is inserted into the rectum of the animals.
  • This assay was performed to determine the potency (IC 50 ) of the compounds of the invention at the ⁇ -opioid receptor.
  • the experimental procedure was based on the methodology described in the literature (Gillen et al., Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 2000, 362, 116-121).
  • the experiment was performed as a homogeneous SPA assay (SPA: scintillation proximity assay) in microtiter luminescence plates (Costar, Cambridge MA, USA). Each of the wells contained 1.5 mg of WGA-coated SPA beads (GE Healthcare UK Ltd, Buckinghamshire, UK).
  • cell membranes of CHO-K1 cells were incubated with human recombinant ⁇ -opioid receptors (10 ⁇ g membrane protein / assay) for 45 min at room temperature with 0.4 nmol / L [35 S] GTP ⁇ S (GE Healthcare UK Ltd, Buckinghamshire, UK) and dilutions of test compounds in the assay buffer were incubated (20 mM HEPES pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl 2, 1, 0 mM EDTA, 1, 0mM dithiothreitol, 1, 28NaN 3 and 10 ⁇ M GDP).
  • test compounds were diluted with the aid of the solvent N-methylpyrrolidone to ensure a reliable dilution.
  • the final concentration of the solvent in the assay buffer was 0.5%.
  • microtiter plates were then centrifuged for 10 min at 830 g in an Omnifuge 2nd ORS Miktotiter plate centrifuge (Kendro Laboratory Products, Langensebold, Germany) to sediment the SPA beads.
  • the microtiter plates were sealed (top seals® ) and the bound radioactivity was determined after 15 minutes using a 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer Life Sciences, Inc., Boston, MA, USA).
  • Basal binding activity (UBS ob s) was determined from 12 unstimulated incubations and set equal to 100%. All other incubations were done in duplicate. The potency and efficacy of the total binding (TB Whether s) of [35 S] GTP ⁇ S in the stimulated by the enkephalin DAMGO or the test compounds test series was determined (% binding in relation to the basal binding activity).
  • the potency (EC 50 ) and maximal increase (Bi c ic) of the [ 35 S] GTP ⁇ S binding above basal binding (% UBScaic) were determined by non-linear regression analysis with the GraphPad Prism software for each concentration series (GraphPad Software Inc., San Diego, USA).
  • the agonistic or antagonistic action of substances can be determined on the vanilloid receptor 1 (VR1 / TRPV1) of the human and rat species with the assay described below. Accordingly, the Ca 2+ influx through the channel is quantified using a Ca 2+ -sensitive dye (Fluo-4 type, Molecular Probes Europe BV, Leiden Netherlands) in the Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) ,
  • Chinese hamster ovary cells (CHO K1 cells, ECACC, England) are stably transfected with human or rat VR1 cDNA. For functional studies, these cells are plated on poly-D-lysine-coated black 96-well clear bottom plates (BD Biosciences, Heidelberg, Germany) at a density of 25,000 cells / well. The cells are incubated overnight at 37 ° C. and 5% CO 2 in culture medium (Nutrient Mixture Ham 's F12, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany) with 10% by volume FBS (Fetal bovine serum, Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany). and 18 ⁇ g / ml L-proline (Gibco Invitrogen GmbH, Düsseldorf, Germany).
  • the FLIPR protocol consists of 2 substance additions. First, test substances (10 ⁇ M) are pipetted onto the cells and the Ca 2+ influx is compared with the control (capsaicin 10 ⁇ M). This gives the indication in% activation based on the Ca 2+ signal after addition of 10 ⁇ M capsaicin.
  • capsaicin After 5 minutes of incubation, 100 nM capsaicin are administered and also the influx of Ca 2+ is determined. Desensitising agonists and antagonists lead to a suppression of Ca 2+ influx. Inhibition values [%] are calculated in comparison to the maximum achievable inhibition with a saturating concentration of capsazepine or another reference antagonist.
  • IC 50 and functional Ki value ((f) Ki)
  • a capsaicin dose-response curve is generated in order to incorporate the thus determined EC 5 o values into the associated (f) Ki determination.
  • EC 50 / IC 50 values are calculated using the ' Prism4 ' software from GraphPad Software TM or XLfit4 TM (ID Business Solutions Ltd.).
  • Ki values are calculated according to the modified Cheng-Prusoff equation (Cheng, Prusoff, Biochem Pharmacol 22, 3099-3108, 1973).
  • MOR ⁇ opioid receptor; 1) IC 50 not detected; the% inhibition was: 58% at 10 ⁇ M, 36% at 5 ⁇ M and 19% at 1, 0 ⁇ M; 2) IC 50 not detected; % inhibition was 38% at 10 ⁇ M and 35% at 5.0 ⁇ M.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend: i) wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum µ-Opioid-Rezeptor aufweist, und wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum VR1-Rezeptor aufweist oder ii) wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) oder (V), die Affinität zum µ-Opioid-Rezeptor und zum VR1-Rezeptor aufweist, sowie die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen (i) und (ii) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz.

Description

VR1-REZEPTOR-LIGANDEN UND OPIOID-REZEPTOR-LIGANDEN ZUR BEHANDLUNG VON SCHMERZ
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend i) wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor aufweist, und wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum VR1 -Rezeptor aufweist oder ii) wenigstens eine Verbindung, insbesondere wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) oder (V), die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und zum VR1 -Rezeptor aufweist, sowie die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen i) und ii) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz.
Neben akuten Schmerzen, die von begrenzter Dauer sind und nach Beseitigung der auslösenden Reize in der Regel rasch wieder abklingen, stellen insbesondere chronische Schmerzen eine Herausforderung an die Medizin dar. Akute Schmerzereignisse durch Stimulation intakter Nociceptoren haben eine Warnfunktion zur Bewahrung der Körperintegrität. Die darauf folgenden Reaktionen zur Schmerzvermeidung schützen vor Schäden. Der chronische Schmerz hat diese Schutzfunktion verloren. Es liegt eine Schmerzerkrankung vor. Chronische Schmerzen können dabei in zwei große Gruppen unterteilt werden. Der pathophysiologische Nociceptorschmerz wird nach Gewebetraumen durch die Erregung von intakten Nociceptoren hervorgerufen. Hierzu gehören insbesondere chronische Entzündungsschmerzen. Schmerzen hingegen, die durch eine Schädigung von Nerven selbst entstehen, werden als neuropathische Schmerzen bezeichnet.
Der Übergang von akutem Schmerz zu chronischem Schmerz kann innerhalb von Stunden erfolgen. Betroffen ist hiervon beispielsweise die Schmerzbehandlung während und im Anschluss an eine Operation. Obwohl der Behandlung des Akutschmerzes heute im Bewusstsein der Ärzte eine große Bedeutung zukommt, unterliegt die Behandlung des postoperativen Schmerzes starken Limitierungen (Power, Brit. J. Anaesth., 2005, 95, 43- 51 ). Akutschmerz kann sich im Anschluss an eine Gewebeschädigung, beispielsweise eine Operation, über pathophysiologische Prozesse peripher und im ZNS chronifizieren. Die Assoziation zwischen Gewebeschädigung, akutem postoperativen Schmerz und sich entwickelndem chronischem Schmerz ist gut untersucht, wobei die Stärke des Akutschmerzes als prädiktiver Faktor für die Dauer des chronischen Schmerzes betrachtet werden kann (Power, Brit. J. Anaesth., 2005, 95, 43-51 ). Allein schon aus diesem Grund ist eine zufriedenstellende Behandlung von Akutschmerz unabdingbar.
Ein Problem bei der Bekämpfung von Akutschmerz sind die Nebenwirkungen der im Akutschmerz hochwirksamen μ-Opioide wie Morphin oder Fentanyl, insbesondere die Atemdepression. Da diese Nebenwirkung gelegentlich zu Todesfällen bei frisch operierten Patienten führt, werden die Arzneimittel in vielen Fällen nicht in ausreichender Menge zur zufrieden stellenden Bekämpfung des Schmerzes gegeben. Auf der anderen Seite ist heute eine Behandlung von postoperativem Schmerz ohne Opioide nicht vorstellbar. Die Furcht vor Atemdepression und weiteren μ-opioid-typischen Nebenwirkungen führt jedoch in vielen Fällen dazu, dass Opioide bei starken Schmerzen, beispielsweise bei Krebspatienten, in zu geringem Maße eingesetzt werden (Davis et al., Respiratory Care Journal 1999, 44 (1 )). Weiterhin ist das Risiko, dass Atemdepression nach Gabe von Opioiden auftritt, bei älteren Menschen im Vergleich zu jüngeren Menschen erhöht. Tatsächlich steigt das Risiko, Atemdepression zu entwickeln, bei Menschen ab 60 Jahren deutlich an (Cepeda et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics 2003, 74, 102-112). Es besteht daher ein dringender Bedarf an neuen Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerz, bei denen die Atemdepression reduziert ist.
Wie bereits erwähnt stellt jedoch die Behandlung des chronischen Schmerzes eine größere Herausforderung dar, da die am Markt befindlichen Arzneimittel zwar zum Teil im Akutschmerz hochwirksam sind, im chronischen Schmerz jedoch in vielen Fällen zu keiner zufrieden stellenden Schmerzbehandlung führen.
Schmerz tritt neben Rötung, Schwellung, Überwärmung und gestörter Funktion als eines der fünf Kardinalsymptome einer Entzündung auf. Entzündungsvorgänge gehören zu den wichtigsten Mechanismen der Schmerzentstehung. Die typischen Entzündungsschmerzen werden durch Freisetzung von Bradykinin, Histamin und Prostaglandinen mit einer Ansäuerung des Gewebes und dem Druck des Exsudats auf die Nociceptoren ausgelöst. Nociception unterliegt, anders als andere Sinnesempfindungen keiner Habituation. Vielmehr können vorangegangene Schmerzimpulse die Verarbeitung nachfolgender Reize im Sinne einer Sensibilisierung verstärken. Kommt es z.B. durch lang anhaltende Aktivierung von Nociceptoren im entzündeten Gewebe zu einem vermehrten Einstrom von Schmerzimpulsen ins zentrale Nervensystem, treten dauerhafte Sensibilisierungs- Phänomene an den zentralen Synapsen auf. Diese zentralen Sensibilisierungsphänomene äußern sich in der Zunahme der Spontanaktivität und in stärkeren Reizantworten zentraler Neurone, deren rezeptive Felder sich ebenfalls vergrößern (Coderre et al., Pain 1993, 52, 259-285). Diese Veränderungen im Antwortverhalten zentraler Neurone können zum Spontanschmerz und zur Hyperalgesie (gesteigerte Schmerzempfindung auf einen noxischen Reiz) beitragen, die für entzündetes Gewebe typisch sind (Yaksh et al., PNAS 1999, 96, 7680-7686).
Einer der wichtigsten Prozesse bei Entzündungen ist das Auftreten von Arachidon- säuremetaboliten. Diese Verbindungen aktivieren Nociceptoren nicht direkt, sondern reduzieren die Reizweiterleitungs-Schwelle der C-Fasem und sensitisieren sie so für andere Stimuli. Zur Behandlung von Entzündungsschmerzen haben sich insbesondere nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs) bewährt, da sie den Arachidonsäure-Abbau blockieren (Dickensen, A., International Congress and Symposium Series - Royal Society of Medicine 2000, 246, 47-54). Ihre Anwendung bei der Langzeittherapie chronischer Schmerzen ist jedoch durch zum Teil erhebliche unerwünschte Wirkungen, wie gastro- enterale Ulzera oder toxische Nierenschädigungen, limitiert.
Auch bei der Behandlung von Entzündungsschmerz ist jedoch die inhibitorische Kontrolle der Reizweiterleitung von Bedeutung. μ-Opioide stellen die wichtigsten Vertreter dieser Klasse dar. Chronische Pankreatitis beispielsweise geht mit Schmerzen einher, die zu den klinisch am schwierigsten zu behandelnden Schmerzzuständen gehören. Die Gabe von NSAIDs reduziert den Schmerz möglicherweise nur leicht, führt jedoch aufgrund der erhöhten Blutungsgefahr zu einem zu hohen Risiko. Der nächste Schritt ist im Allgemeinen die Behandlung mit μ-Opioiden. Unter den betroffenen Personen ist die Abhängigkeit von Narkotika weit verbreitet (Vercauteren et al., Acta Anaesthesiologica Belgica 1994, 45, 99- 105). Es besteht daher dringender Bedarf an Verbindungen, die im Entzündungsschmerz gut wirksam sind und ein vermindertes Abhängigkeitspotential besitzen.
Neuropathische Schmerzen entstehen, wenn periphere Nerven auf mechanische, metabolische oder entzündliche Weise geschädigt werden. Die dabei auftretenden Schmerzbilder sind vorwiegend durch das Auftreten von Spontanschmerz, Hyperalgesie und Allodynie (Schmerz wird bereits durch nicht-noxische Reize ausgelöst) gekennzeichnet. Als Folge der Läsionen kommt es zu einer vermehrten Expression von Na+-Kanälen und damit zur Spontanaktivität in den geschädigten Axonen und ihren Nachbaraxonen (England et al., Neurology 1996, 47, 272-276). Die Erregbarkeit der Neurone wird gesteigert und sie reagieren auf ankommende Reize mit einer erhöhten Entladungsfrequenz. Es resultiert eine verstärkte Schmerzempfindlichkeit, die zur Entwicklung von Hyperalgesie und Spontanschmerz beiträgt (Baron, Clin. J. Pain 2000; 16 (2 Suppl), 12-20). Zur pharmakologischen Basistherapie neuropathischer Schmerzen gehören trizyklische Antidepressiva und Antikonvulsiva, die als Monotherapie oder auch in Kombination mit Opioiden eingesetzt werden. Diese Medikamente erbringen meistens nur eine gewisse Schmerzerleichterung, während eine Schmerzfreiheit aber oftmals nicht erreicht wird. Die sich häufig einstellenden Nebenwirkungen stehen dabei Dosiserhöhungen der Arzneimittel zur Erzielung einer ausreichenden Schmerzlinderung häufig im Wege. Tatsächlich wird zur zufrieden stellenden Behandlung von neuropathischem Schmerz häufig eine höhere Dosierung eines μ-Opioids benötigt als zur Behandlung von Akutschmerz, wodurch die Nebenwirkungen eine noch größere Bedeutung erlangen. Durch den Eintritt der μ-Opioid-typischen Toleranzentwicklung und die damit einhergehende Notwendigkeit der Dosissteigerung wird dieses Problem noch verstärkt. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass neuropathischer Schmerz heute schwer zu behandeln ist und durch hohe Dosen von μ-Opioiden nur teilweise gelindert wird (Saudi Pharm. J. 2002, 10 (3), 73-85). Es besteht daher der dringende Bedarf nach Arzneimitteln zur Behandlung von chronischen Schmerzen, deren Dosis nicht bis zum Auftreten von nicht tolerierbaren Nebenwirkungen gesteigert werden muss, um eine zufrieden stellende Schmerztherapie zu gewährleisten.
In den vergangenen Jahrzehnten wurden verschiedene andere Wirkprinzipien zur Behandlung von chronischem Schmerz vorgeschlagen und umgesetzt, die die opioid- typischen Nebenwirkungen nicht aufweisen. So werden in der Therapie von mittelstarken bis starken chronischen Schmerzen beispielsweise auch Antidepressiva verwendet, die neben der stimmungsaufhellenden Wirkung auch eine analgetische Wirkung aufweisen. Bislang konnte jedoch kein Wirkprinzip die μ-Opioide aus der zentralen Bedeutung in der Schmerztherapie verdrängen. Einer der Hauptgründe ist die bislang unerreichte Wirkstärke der μ-Opioide. Neben der Atemdepression weisen μ-Opioide jedoch auch weitere Nachteile auf: Seit über 100 Jahren ist bekannt, dass eine erhöhte Schmerzwahrnehmung zu den Symptomen von Opioid-Entzug gehört. Heute gehört das Auftreten von Schmerz- Symptomen zu den Kriterien für die Diagnose von Opioid-Entzug (Angst et al, Anesthesiology 2006, 104, 570-587). Eine wachsende Zahl von Studien am Tier und am Menschen zeigen, dass unter bestimmten Umständen μ-Opioide Veränderungen bei der Schmerzempfindung verursachen können, die zu Hyperalgesie (Empfindung von erhöhter Schmerzintensität nach schmerzhaftem Stimulus) führen. Diese Studien zeigen, dass sowohl bei kurzer als auch bei chronischer Opioid-Gabe das Phänomen der opioid- induzierten Hyperalgesie auftritt (Pud et al, Drug and Alcohol Dependence 2006, 218-223). Es ist beispielsweise bekannt, dass Patienten, die eine Narkose mit hohem Opioid-Anteil erhalten, postoperativ etwa das Dreifache an Opioiden benötigen, verglichen mit Patienten mit Hypnotika-Narkose. Dieser deutliche Effekt schränkt den sicheren Gebrauch der μ- Opioide ebenfalls ein, da bei der dadurch notwendigen Dosis-Steigerung die Nebenwirkungen wie etwa Atemdepression eine größere Bedeutung erhalten. Da jedoch die Behandlung von starken Schmerzen ohne Opioide heute nicht vorstellbar ist, besteht ein dringender Bedarf an Arzneimitteln, die nicht bereits von sich aus bereits zu erhöhter Schmerzintensität beim Patienten führen.
Die zur Schmerztherapie eingesetzten μ-Opioide wie Morphin und Fentanyl weisen ein Abhängigkeitspotential auf. In vielen Fällen kommt es beim Absetzen dieser Arzneimittel zu Entzugserscheinungen. Diese Nebenwirkung von μ-Opioiden führt zu einer erheblichen Einschränkung des Nutzens dieser hochwirksamen Schmerztherapeutika, da aus Furcht vor Abhängigkeit μ-Opioide bei starken Schmerzen oft nicht verschrieben oder eingenommen werden. Es besteht daher dringender Bedarf an Schmerztherapeutika, die hochwirksam sind und gleichzeitig ein im Vergleich zu μ-Opioiden vermindertes Abhängigkeitspotential aufweisen.
Die typischen Nebenwirkungen von μ-Opioiden sind nicht an allen Patienten gleich stark ausgebildet. So gibt es Patientengruppen, für die die Nebenwirkungen tolerierbar sind und andere, für die sie ein großes Problem darstellen. Im Durchschnitt sind die Nebenwirkungen jedoch ein Problem, dass bislang nicht gelöst werden konnte, obwohl μ- Opioide, ursprünglich als Naturstoffextrakt Opium verwendet, seit langer Zeit zur Behandlung von Schmerz eingesetzt werden. Die ersten Versuche, ein Morphin-Derivat ohne Abhängigkeitspotential zu synthetisieren, wurden bereits 1874 unternommen. Es zeigte sich jedoch, dass die resultierende Substanz - Heroin - kein verbessertes Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu Morphin aufwies. Bis heute wurden zahlreiche weitere Versuche unternommen, stark wirksame Analgetika mit verbessertem Nebenwirkungsprofil herzustellen. So wurde 1925 Oxycodon synthetisiert, 1946 Methadon, 1961 Fentanyl und 1965 Tilidin. Es stellte sich jedoch heraus, dass eine deutliche Reduktion der Nebenwirkungen mit einer deutlichen Reduktion der Wirksamkeit einhergeht. Die μ-typischen Nebenwirkungen sind gut untersucht; sie sind mit dem μ- Antagonisten Naloxon antagonisierbar und gehören somit zum Wirkprofil von μ-Opioiden. Bis heute gibt es keine Arzneimittel, die die gleiche Wirkstärke wie die klinisch eingesetzten μ-Opioide der Stufe 3 (WHO-Stufenschema) wie Fentanyl, Sufentanil, Morphin, Oxycodon, Buprenorphin und Hydromorphon, und gleichzeitig ein signifikant reduziertes Nebenwirkungsprofil besitzen.
Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass die Therapie von mittelstarkem bis starkem Schmerz, sowohl im akutem als auch im chronischen Schmerz, trotz all ihrer Nachteile zu einem großen Teil auf der Verwendung von μ-Opioiden beruht. Dies resultiert vor allem aus der hohen Wirkstärke dieser Verbindungen. Die Nachteile sind jedoch so beträchtlich, dass viele Patienten aus Furcht vor Nebenwirkungen - sowohl aus eigenen Überlegungen wie auch aus den Bedenken des Arztes - die notwendige Therapie nicht erhalten. Es besteht daher ein dringender Bedarf an neuartigen Schmerztherapeutika, die auf einem Wirkprinzip beruhen, das einerseits die hohe Wirksamkeit der μ-Opioide mitbringt, die Nachteile wie Abhängigkeit, erhöhte Schmerzempfindung, Atemdepression und verminderte Wirksamkeit im chronischen Schmerz jedoch reduziert.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher, ein Wirkprinzip für Arzneimittel zu finden, wobei Arzneimittel, die nach diesem Prinzip wirken, einerseits die hohe Wirksamkeit der μ- Opioide mitbringen, die Nachteile wie Abhängigkeit, Atemdepression und verminderte Wirksamkeit im chronischen Schmerz jedoch im Vergleich zu μ-Opioiden in verringertem Maße aufweisen.
Die Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung i) einer Kombination umfassend wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor aufweist, und wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum VR1 -Rezeptor aufweist oder ii) wenigstens einer Verbindung, insbesondere wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) oder (V), die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und VR1 -Rezeptor aufweist, wobei die μ-Opioid-Rezeptor-Affinität ≤ 5,0 μM (Kj-Wert, human) und die VR1 -Rezeptor- Affinität < 5,0 μM (Kj-Wert, human) betragen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung i) einer Kombination umfassend wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor aufweist, und wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum VR1 -Rezeptor aufweist oder ii) wenigstens einer Verbindung, insbesondere wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formeln (I), (II), (IM), (IV) oder (V), die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und VR1 -Rezeptor aufweist, wobei die μ-Opioid-Rezeptor-Affinität ≤ 5,0 μM (Kj-Wert, human) und die VR1 -Rezeptor-Affinität ≤ 5,0 μM (Kj-Wert, human) betragen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von überaktiver Blase (overactive bladder Syndrome), Husten, Asthma, COPD (chronisch-obstruktive Lungenerkrankung) und/oder Diabetes.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend i) wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid- Rezeptor aufweist, und wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum VR1 -Rezeptor aufweist oder ii) wenigstens eine Verbindung, insbesondere wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) oder (V), die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und zum VR1 -Rezeptor aufweist, wobei die μ-Opioid-Rezeptor-Affinität ≤ 5,0 μM (Kj-Wert human) und VR1 -Rezeptor-Affinität ≤ 5,0 μM (Kj-Wert human) betragen.
Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass die Gabe einer Kombination umfassend Verbindungen, die Affinität zum VR1 -Rezeptor aufweisen und Verbindungen, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor aufweisen oder die Applikation von Verbindungen mit dualem Wirkprinzip bei Schmerz, insbesondere bei akutem Schmerz, zu einem signifikant gesteigerten analgetischen Effekt im Vergleich zur alleinigen Applikation eines μ-Opioid- Rezeptor-Liganden führt. Dieses Ergebnis legt nahe, dass aus der Applikation der Verbindungen im Sinne der Erfindung bei akutem Schmerz ein supra-additiver Effekt resultiert.
Zudem wurde überraschenderweise gefunden, dass die Applikation der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung bei Schmerz, insbesondere bei chronischem Schmerz, eine anti-allodynische Wirkung hervorruft, welche bei alleiniger Gabe eines μ-Opioid-Rezeptor-Liganden nicht beobachtet wird.
Überraschenderweise führt also die Applikation der erfindungsgemäßen Kombination oder der Verbindungen mit dualem Wirkprinzip zu einem opioidsparenden Effekt bei der Behandlung akuter und chronischer Schmerzzustände.
Das hat den Vorteil, dass bei Anwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung die analgetische Wirksamkeit nicht beeinträchtigt ist, wohingegen die opioid-spezifischen Nebenwirkungen reduziert werden.
Darüber hinaus hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass die kombinierte Gabe von VR1 -Rezeptor-Liganden und μ-Opioid-Rezeptor-Liganden oder die Applikation einer Verbindung mit dualem Wirkprinzip zu einem analgetischen Effekt bei chronischer Neuropathie, d.h. bei chronischem neuropathischen Schmerz, führt. Dabei wurde gefunden, dass die besagte Interaktion mit beiden Rezeptoren zu einer selektiven Inhibierung der krankheitsbedingten Allodynie führt, ohne dabei die Schmerzschwelle in gesundem Gewebe zu beeinflussen.
Somit können also durch die Kombination von VR1 -Rezeptor-Liganden und μ-Opioid- Rezeptor-Liganden oder durch Verbindungen mit dualem Wirkprinzip nicht nur opioid- spezifischen Nebenwirkungen reduziert, sondern auch eine verbesserte analgetische Wirksamkeit bei spezifischen chronischen neuropatischen Schmerzen erzielt werden.
Im Sinne der Beschreibung wird unter dem Begriff „erfindungsgemäße Kombination" die pharmazeutische Zusammensetzung umfassend VR1 -Rezeptor-Liganden und μ-Opioid- Rezeptor-Liganden verstanden, welche zur Behandlung von Schmerz eingesetzt wird. Dabei ist dem Fachmann bewusst, dass dieses duale Wirkprinzip, also die Entfaltung der pharmakologischen Wirkung durch Bindung am VR1 -Rezeptor als auch am μ-Opioid- Rezeptor, auch in einer einzelnen Verbindung verwirklicht sein kann, d.h. die Verbindung besitzt Affinität zum VR1 -Rezeptor und gleichzeitig Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor.
Im Sinne der Beschreibung werden unter dem Begriff „VR1-Rezeptor-Ligand" vorzugsweise die Verbindungen verstanden, welche antagonistisch, invers agonistisch oder partialantagonistisch am VR1 -Rezeptor wirken. Dabei zeigen die VR1 -Rezeptor- Liganden vorzugsweise eine kompetitive, nicht-kompetitive, unkompetitive oder eine mixed-type Inhibierung des VR1 -Rezeptors.
Die VR1 -Rezeptor-Liganden können in der erfindungsgemäßen Kombination in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes eingesetzt werden. Als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die vorzugsweise ausgewählt sind aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure und Weinsäure. Gegebenenfalls können zur Herstellung der Salze auch Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.
Im Fall, dass die VR1 -Rezeptor-Liganden Säuregruppen, wie beispielsweise -COOH-, -SO3H- und/oder -PO3H2-Gruppen, tragen, können die VR1 -Rezeptor-Liganden in der erfindungsgemäßen Kombination auch als physiologisch verträgliche Salze vorliegen, die durch die Zugabe einer geeigneten Base gebildet werden. Als Basen können vorzugsweise Hydroxide, Hydrogencarbonate und/oder Carbonate der Alkali- und/oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogen- carbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Calciumchydrogencarbonat, Magnesiumhydrogen- carbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat und/oder Magnesium- carbonat, verwendet werden. Darüber hinaus können auch unsubstituierte und/oder substituierte Amine als Basen eingesetzt werden. Bevorzugt werden Alkali-, Erdalkali oder Ammoniumsalze der VR1 -Rezeptor-Liganden. Gegebenenfalls können zur Herstellung der Salze auch Mischungen der vorgenannten Basen verwendet werden. Die VR1 -Rezeptor-Affinität der entsprechenden Verbindungen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, ermittelt anhand des Kj-Werts und vorzugsweise gemessen durch in vitro Tests an humanen rekombinanten VR1 -Rezeptoren, beträgt bevorzugt ≤ 5,0 μM, bevorzugter < 1 ,0 μM, noch bevorzugter < 100 nM, am bevorzugtesten ≤ 10 nM und insbesondere ≤ 1 ,0 nM.
Im Sinne der Beschreibung sind Verbindungen, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor aufweisen, vorzugsweise solche Liganden, welche agonistisch, partialagonistisch oder gemischt agonistisch-antagonistisch an Opioid-Rezeptoren wirken. Besonders bevorzugt sind solche μ-Opioid-Rezeptor-Liganden, die zu einer agonistischen Wirkung führen.
Verbindungen, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor aufweisen, können bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Morphin, Codein, Ethylmorphin, Dextromethorphan, Dextrorphanol, Diacetylmorphin, Dihydrocodein, Etorphin, Hydrocodon, Hydromorphon, Levorphanol, N-Methylmorphinan, Oxycodon, Oxymorphon, Pentazocin, Pholcodin, Racemorphan, Pethidin, Ketobemidon, Fentanyl, Alfentanil, Remifentanil, Sufentanil, Nefopam, Flupirtin, Levomethadon, Methadon, Normethadon, Levomethadylacetat, Dextromoramide, Dextropropoxyphen, Diphenoxylat, Loperamid, Piritramid, Alphaprodin, Cetobemidon, Tilidin, Viminol, Buprenorphin, Butorphanol, Dezocin, Meptazinol, Nalbuphin und Nalorphin.
Bevorzugter können die μ-Opioid-Rezeptor-Liganden ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Oxymorphon, Pentazocin, Pethidin, Fentanyl, Alfentanil, Sufentanil, Methadon, Tilidin und Buprenorphin.
Noch bevorzugter können die μ-Opioid-Rezeptor-Liganden ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Morphin, Oxymorphon, Fentanyl, Methadon, Tilidin und Buprenorphin, wobei insbesondere Morphin in Betracht kommt.
Die μ-Opioid-Rezeptor-Liganden können in der erfindungsgemäßen Kombination in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes eingesetzt werden. Als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die vorzugsweise ausgewählt sind aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure sind. Gegebenenfalls können zur Herstellung der Salze auch Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Salze der μ-Opioid-Rezeptor-Liganden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Fumarat und Methansulfonat. Besonders bevorzugt sind die Salze ausgewählt aus Hydrochlorid, Hydrobromid und Fumarat, wobei dem Hydrochlorid erfindungsgemäß die größte Bedeutung zukommt. Der μ-Opioid-Rezeptor-Ligand kann gegebenenfalls in Form eines Hydrats vorliegen.
Die μ-Opioid-Rezeptor-Liganden können wie auch die VR1 -Liganden auch als Mischungen ihrer entsprechenden Konfigurationsisomere, d.h. eis- und/oder trans-lsomere und/oder Stereoisomere, d.h. Diastereomere, Epimere und/oder Enantiomere, in die erfindungsgemäße Kombination eingebracht sein.
Die μ-Opioid-Rezeptor-Affinität, ermittelt anhand des KrWerts und vorzugsweise gemessen durch in vitro Tests, beträgt bevorzugt ≤ 5,0 μM, bevorzugter ≤ 1 ,0 μM, noch bevorzugter ≤ 100 nM, am bevorzugtesten < 10 nM und insbesondere ≤ 1 ,0 nM. Die entsprechenden in vitro Tests zur Bestimmung des Kj-Werts sind dem Fachmann aus der Literatur bekannt.
Wie oben beschrieben, kann die erfindungsgemäße Kombination auch solche Verbindungen umfassen, welche beide Wirkprinzipien (duales Wirkprinzip) aufzeigen, d.h. die Verbindungen besitzen sowohl VR1 -Rezeptor-Affinität als auch μ-Opioid-Rezeptor- Affinität. Diese Verbindungen können in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, zusammen mit anderen VR1 -Rezeptor-Liganden und/oder μ-Opioid-Rezeptor-Liganden und/oder anderen Verbindungen mit dualem Wirkprinzip verwendet werden.
Die Verbindungen, die dieses duale Wirkprinzip aufzeigen, können auch als Mischungen ihrer entsprechenden Konfigurationsisomere, d.h. eis- und/oder trans-lsomere und/oder Stereoisomere, d.h. Diastereomere, Epimere und/oder Enantiomere, in die erfindungsgemäße Kombination eingebracht sein. Verbindungen mit dualem Wirkprinzip sind vorzugsweise solche Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III), (IV) und (V), d.h. sie besitzen neben einer Affinität zum VR1 -Rezeptor ebenfalls eine Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) verwendet werden:
(I),
worin
D ist CH oder N;
W für -CN, -NR34R35, -C(=O)-R36 oder -C(=O)-OR37 steht;
X für O, S oder N-C≡N steht;
n für 0, 1 , 2, 3 oder 4 steht;
p ist 0, 1 , 2 oder 3;
q ist 0, 1 , 2 oder 3;
T für C-R6 und U für C-R7 und V für N oder T für C-R6 und U für N und V für C-R9 oder
T für N und U für C-R7 und V für C-R9 oder
T für N und U für N und V für C-R9 oder
T für N und U für C-R7 und V für N oder
T für C-R6 und U für N und V für N oder
T für C-R6 und U für C-R7 und V für C-R9 steht;
R1, R2, R3 und R4, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; - C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; -OR14; -SR15; -C(=O)-NHR16; -C(=O)-NR17R18; - S(=O)2-NHR19; -S(=O)2-NR20R21; -C(=O)-OR22; -C(=O)-R23; -S(=O)-R24; -S(O)2-R24 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen d.io Rest stehen;
R5 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2CI; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; - S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; - OR14; -SR15; -C(=O)-NHR16; -C(=O)-NR17R18; -S(=O)2-NHR19; -S(=O)2-NR20R21; -C(=O)- OR22; -C(=O)-R23, -S(=O)2-R24; -S(=O)-R24;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen d.io Rest;
oder für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest steht, der jeweils über ein Kohlenstoffatom im Ring des cycloaliphatischen Restes an das Grundgerüst gebunden ist;
R6 und R7, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2CI; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; - C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; -OR14; -SR15; -C(O)-NHR16; - C(=O)-NR17R18; -S(=O)2-NHR19; -S(=O)2-NR20R21; -C(=O)-OR22; -C(=O)-R23, -S(=O)-R24; - S(=O)2-R24; für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Ci-I0 Rest ;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 6- oder 10- gliedrigen Aryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2- 6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen;
R9 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2CI; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(O)-NH2; - S(O)2-NH2; -C(O)-NH-OH; -C(O)-OH; -C(O)-H; -S(O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; - OR14; -SR15; -C(O)-NHR16; -C(O)-NR17R18; -S(O)2-NHR19; -S(O)2-NR20R21; -C(O)- OR22; -C(O)-R23; -S(O)-R24; -S(O)2-R24 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C-i-io Rest steht;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 und R24, unabhängig voneinander, jeweils
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen CMO Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7- , 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci-6-Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6- gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6-Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6-gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen;
oder
R12 und R13 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen, ggf. wenigstens ein weiteres Heteroatom als Ringglied aufweisenden heterocycloaliphatischen Rest bilden, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
K, L und M, unabhängig voneinander, jeweils für H, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O- C1-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-Alkyl, -C1-5-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)- O-C1-5-Alkyl, -NH-Ci-5-Alkyl, -N(Ci-5-Alkyl)2, -NH-S(=O)2-C1-5-Alkyl, -NH-C(=O)-O-C1-5- Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-Ci-5-Alkyl, -C(=O)-N-(C1-5- Alkyl)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl stehen, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann;
R25 und R26, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C-MO Rest;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, A-, 5-, 6-, 7- , 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest stehen;
mit der Maßgabe, dass R25 und R26 nicht jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
oder
R25 und R26 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 3-, A-, 5- oder 6-gliedrigen cycloaliphatischen Rest bilden;
und
R34, R35, R36 und R37, unabhängig voneinander, jeweils für Wasserstoff, oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen CM0 Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 3-, A-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der jeweils über ein Kohlenstoffatom im Ring des cycloaliphatischen Restes an das Grundgerüst gebunden ist und mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C-ι-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder gebunden sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci-6-Alkylen-Gruppe oder C-2.6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Sofern nicht anders angegeben, können aliphatische C-i-io Reste vorzugsweise ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C(=O)-O-Ci-5-Alkyl, -O-C(=O)-C1-5-Alkyl, -O-Phenyl, Phenyl, F, Cl, Br, I1 -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O(C1-5-Alkyl), -S(d-5-Alkyl), -NH(C1-5-Alkyl), -N(Ci-5- Alkyl)(C1-5-Alkyl), -OCF3 und -SCF3 substituiert sein.
Bevorzugt können die C-ι-6-Alkylen-Gruppen, C2-6-Alkenylen-Gruppen und C2-6-Alkinylen- Gruppen ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -0(Ci- s-Alkyl), -S(Ci-5-Alkyl), -NH(d-5-Alkyl), -N(Ci-5-Alkyl)(Ci-5-Alkyl)I -OCF3 und -SCF3 substituiert sein.
Der Begriff "Heteroalkylen" bezeichnet eine Alkylen-Kette, in dem ein oder mehrere C- Atome jeweils durch ein Heteroatom unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) ersetzt wurden. Heteroalkylen- Gruppen können bevorzugt 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e), besonders bevorzugt ein Heteroatom, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff (NH) als Kettenglied(er) aufweisen. Heteroalkylen- Gruppen können bevorzugt 2- bis 6-gliedrig, besonders bevorzugt 2- oder 3-gliedrig, sein.
Beispielhaft seien Heteroalkylen-Gruppen wie -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH(CH3)-O-CH2-, - (CH2)-O-, -(CH2)2-O-, -(CH2J3-O-, -(CH2J4-O-, -0-(CH2)-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -O-(CH2)4-, -C(C2H5)(H)-O-, -0-C(C2H5)(H)-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-NH- und -CH2-CH2-NH-CH2-CH2 genannt. Bevorzugt können die 2- bis 6-gliedrigen Heteroalkylen-Gruppen ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O(C1-5-Alkyl), -S(C1-5-Alkyl), - NH(Ci-5-Alkyl), -N(C1-5-Alkyl)(d.5-Alkyl), -OCF3 und -SCF3 substituiert sein.
Bevorzugt können (hetero)cycloaliphatische Reste ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -d-6- Alkylen-OH, =CH2) -O-d-5-Alkylen-Oxetanyl, -Ci.s-Alkylen-O-d.s-Alkylen-Oxetanyl, -CH2- NH-d-s-Alkyl, -CH2-N(C1-5-Alkyl)2, -N[C(=O)-C1-5-Alkyl]-Phenyl, -CH2-O-d.5-Alkyl, Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-Alkyl, -O-C(=O)-C1-5-Alkyl, - NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-Alkyl, -d-5-Alkyl, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-OH, - C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -NH-Ci-5-Alkyl, -N(C1-5-Alkyl)2, (4,5)-Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, -NH-Phenyl, -N(d-5-Alkyl)-Phenyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Oxetanyl, (4,5)-Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, -N[C(=O)- C1-5-Alkyl]-Phenyl, -NH-Phenyl, -N(d-5-Alkyl)-Phenyl, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O- Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, - NO2, -Ci-5-Alkyl, -O-Ci-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann.
Ebenfalls bevorzugt können (hetero)cycloaliphatische Reste jeweils ggf. 1 , 2 oder 3 (weitere) Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel aufweisen.
Vorzugsweise können die Ringe der mono- oder polyzyklischen Ringsysteme ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-Ci.5-Alkyl, - NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-Alkyl, -C1-5-Alkyl, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-OH, - C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, -N(C1-5-Alkyl)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5- Alkyl, -O-Ci-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann.
Vorzugsweise sind die Ringe der mono- oder polyzyklischen Ringsysteme jeweils 5-, 6- oder 7-gliedrig und können jeweils ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) als Ringglied(er) aufweisen, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind.
Ebenfalls bevorzugt können die Aryl- oder Heteroaryl-Reste ggf. jeweils mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5- Alkyl, -d-s-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -NH-Ci-5-Alkyl, -N(C1-5-Alkyl)2, -NH- S(=O)2-C1-5-Alkyl, -NH-C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-NH2l - C(=O)-NH-C1-5-Alkyl, -C(=O)-N-(C1-5-Alkyl)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann.
Ebenfalls bevorzugt weisen die Heteroaryl-Reste jeweils ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Ringglied(er) auf.
Sofern einer oder mehrere der Reste für einen gesättigten oder ungesättigten C1-I0 aliphatischen Rest, d.h. für einen C1-io-Alkyl-, C2-1o-Alkenyl- oder C2-1o-Alkinyl-Rest, stehen, kann dieser bevorzugt mit ggf. 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-Phenyl, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O(C1-5-Alkyl), -S(C1-5-Alkyl), -NH(C1-5-Alkyl), -N(C1-5- Alkyl)(Ci-5-Alkyl), -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -OCF3 und -SCF3 substituiert sein. C2-10-Alkenyl- Reste weisen wenigstens eine, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4 C-C-Doppelbindungen und C2- ■ιo-Alkinyl-Reste wenigstens eine, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4 C-C-Dreifachbindungen auf. Bevorzugt sind Alkyl-Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3-Methyl-but-1-yl, 2- Pentyl, 3-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl, 4-Methyl-pent-1-yl, (3,3)-Dimethyl-but-1-yl, n- Hexyl, n-Heptyl, 2-Heptyl, 3-Heptyl, 4-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 2-Nonyl, 3-Nonyl, 4-Nonyl, 5-Nonyl und (2,6)-Dimethyl-hept-4-yl, die ggf. mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-Phenyl, -O- C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-CH(CH3)2, -O-C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-O-CH3l - C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, F, Cl1 Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S- C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5),, -N(CH3)(C2H5), -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können.
Ebenfalls bevorzugt sind Alkenyl-Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-propen-1-yl, 3-Methyl- but-2-en-1-yl, (3,3)-Dimethyl-but-1-enyl, 2-Methyl-buten-2-yl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3- Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Hexenyl, 1-Heptenyl und 1-Octenyl, die ggf. mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -S-CH3, -S- C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, - N(CH3)(C2H5), -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können.
Weiterhin bevorzugt sind Alkinyl-Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (3,3)- Dimethyl-but-1-inyl, 4-Methyl-pent-1-inyl, 1-Hexinyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1- Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl und 4-Pentinyl, die ggf. mit 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, - S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3J2, - N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können.
Besonders bevorzugte ggf. substituierte Ci-10 aliphatische Rest sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, -CCI3, -CBr3, -CH2- CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, -CH2-NH2, -CH2-OH, -CH2-SH, -CH2-NH-CH3, - CH2-N(CHa)2, -CH2-N(C2Hs)2, -CH2-N(CH3)(C2H5), Ethyl, -CF2-CH3, -CHF-CF2CI, -CF2- CFCI2, -CFCI-CF2CI, -CFCI-CFCI2, -CH2-CH2-NH2, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-SH, -CH2- CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CHa)2, -CH2-CH2-N(C2Hs)2, -CH2-CH2-N(CH3)(C2H5), -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCI3, -CH2-CBr3, -CH2-CH2-CN1 n-Propyl, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2- SH, -CH2-CH2-CH2-NH2, -CH2-CH2-CH2-NH-CH31 -CH2-CH2-CH2-N(CH3)2l -CH2-CH2-CH2- N(C2Hg)2, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)(C2H5), -CH2-CH2-O-CH3, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-OCF3, - CH(CH3)(O-CH3), -CH(CH3)(S-CH3), n-Butyl, -CF2-CF2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, - CH2-CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CF3, -CH2-O-C(=O)-CH3, -CH2-O-C(=O)-C2H5, - CH2-O-C(=O)-CH(CH3)2, -CH2-O-C(=O)-C(CH3)3, -CH2-C(=O)-O-CH3, -CH2-C(=O)-O- C2H5, -CH2-C(=O)-O-C(CH3)3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-O-Phenyl, - CH2-CH2-CH2-O-CH3, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, neo-Pentyl, n- Hexyl, Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-buten-2-yl, (1 ,1 ,2)-Trifluor-1-butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, -CF=CF2, - CCI=CCI2, -CH2-CF=CF2, -CH2-CCI=CCI2, -C≡C-I, -C≡C-F und -C≡C-CI.
Sofern einer oder mehrere der Substituenten für einen (heterojcycloaliphatischen Rest stehen, der ggf. mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, kann dieser bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl, (1 ,2,3,6)-Tetrahydropyridinyl, Azepanyl, Azocanyl, Diazepanyl, Dithiolanyl, (1 ,3 AδKTetrahydropyridoμ.S-bjindolyl, (3,4)-Dihydro-1 H-isochinolinyl, (1 ,3,4,9)- Tetrahydro-[b]-carbolinyl und (1 ,3)-Thiazolidinyl.
Als geeignete (hetero)cycloaliphatische Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können, und mit einem mono- bzw. bizyklischem Ringsystem kondensiert sind, seien beispielhaft (4,5,6,7)-Tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridinyl, (2,3)- Dihydro-1 H-indenyl, 3-Aza-bicyclo[3.1.1]heptyl, 3-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 6-Aza- bicyclo[3.3.1]heptyl, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, Isoindolyl, Indolyl, (1 ,2,3,4)- Tetrahydrochinolinyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydroisochinolinyl, (2,3)-Dihydro-1 H-isoindolyl, (I ^.S^-Tetrahydronaphthyl, (2,3)-Dihydro-benzo[1.4]dioxinyl, Benzo[1.3]dioxolyl, (1 ,4)- Benzodioxanyl, (2,3)-dihydrothieno[3,4-b][1 ,4]dioxinyl, (3,4)-Dihydro-2H- benzo[1.4]oxazinyl, Octahydro-1 H-isoindolyl und Octahydro-pyrro!o[3,4-c]pyrrolyl genannt.
(Hetero)cycloaliphatische Reste können im Sinne der vorliegenden Erfindung mit einem weiteren (hetero)cycloaliphatischen Rest über ein gemeinsames Kohlenstoffatom in beiden Ringen einen spirozyklischen Rest bilden.
Als geeignete spirozyklischer Reste seien beispielsweise ein 6-Aza-spiro[2.5]octyl-Rest, 8- Azaspiro[4.5]decyl-Rest und ein 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enyl-Rest genannt.
Besonders bevorzugt können die (hetero)cycloaliphatischen Reste ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O- CH(CH3)2, -0-C(CHs)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, - S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n- Pentyl, -C(=O)-CH3l -Cf=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)- 0-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, - NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, =CH2, -CH2-O- CH2-Oxetanyl, -O-CH2-Oxetanyl, -CH2-N(CHs)2, -CH2-N(C2Hs)2, -CH2-NH-CH3, -CH2-NH- C2H5, -N-[C(=O)-C2H5]-Phenyl, -N-[C(=O)-CH3]-Phenyl, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, - NH-Phenyl, -N(CH3)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -0-CH2-CH2-CH2-CH3, (4,5)-Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3> - (CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Oxetanyl, (4,5)-Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, -N-[C(=O)-C2H5]-Phenyl, -N-[C(=O)-CH3]- Phenyl, -NH-Phenyl, -N(CH3)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O- Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, - NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -O- C2H5, -O-CH(CH3)2l -0-C(CHs)3, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann. Sofern einer oder mehrere der Substituentenfür einen Aryl-Rest stehen, kann dieser bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Naphthyl (1- Naphthyl und 2-Naphthyl).
Sofern einer oder mehrere der Substituenten für einen Heteroaryl-Rest stehen, kann dieser bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Tetrazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl.
Als geeignete Aryl- und Heteroaryl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können, und mit einem mono- bzw. bizyklischem Ringsystem kondensiert sind, seien beispielhaft Isoindolyl, Indolyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydrochinolinyl, (1 ,2,3,4)- Tetrahydroisochinolinyl, (2,3)-Dihydro-1 H-isoindolyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydronaphthyl, (2,3)- Dihydro-benzo[1.4]dioxinyl, (2,3)-Dihydrothieno[3,4-b][1 ,4]dioxinyl, Benzo[1.3]dioxolyl und (1 ,4)-Benzodioxanyl genannt.
Besonders bevorzugt können die Aryl- oder Heteroaryl-Reste ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2> -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3> - C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH- C(CH3)3, -N(CH3)2) -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-S(=O)2-CH3, -NH-S(=O2)-C2H5, -NH- S(=O)2-CH(CH3)2l -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5) -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)- H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH- CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2> -C(=O)-N(C2H5)2> -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O- Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -Ci-5- Alkyl, -O-Ci-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann. Unter einem mono- oder polyzyklischen Ringsystem werden im Sinne der vorliegenden Erfindung mono- oder polyzyklische Kohlenwasserstoffreste verstanden, die gesättigt oder ungesättigt sein und ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) als Ringglied(er) aufweisen können, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind.
Ein solches mono- bzw. polyzyklisches Ringsystem kann beispielsweise mit einem Aryl- Rest oder einem Heteroaryl-Rest kondensiert (anneliert) sein.
Sofern ein polyzyklisches Ringsystem wie beispielsweise ein bizyklisches Ringsystem vorliegt, können die verschiedenen Ringe, jeweils unabhängig voneinander, einen unterschiedlichen Sättigungsgrad aufweisen, d.h. gesättigt oder ungesättigt sein. Bevorzugt ist ein polyzyklisches Ringsystem ein bizyklisches Ringsystem.
Beispielhaft für Aryl-Reste, die mit einem mono- bzw. polyzyklischen Ringsystem kondensiert sind, seien (1 ,3)-Benzodioxolyl und (1 ,4)-Benzodioxanyl genannt.
Sofern einer oder mehrere der Substituenten ein mono- oder polyzyklisches Ringsystem aufweisen, kann dieses bevorzugt mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, - S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3> -C(=O)-O- C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, - N(CH3)2, -N(C2Hs)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O- C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3) -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)- NH2, -C(=O)-NH-CH3) -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2) -O-Phenyl, -O- Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O- Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, - NO2, -d-5-Alkyl, -O-Ci-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann. Sofern einer oder mehrere der Substituenten eine lineare oder verzweigte C-ι-6-Alkylen- Gruppe aufweisen, kann diese bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)-, -(CHz)2-, -C(H)(CH3)-, -(CH2)3-, -(CHz)4-, -(CHz)5-, -C(H)(C(H)(CH3)z)- und - C(C2H5)(H)-.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet werden:
(II).
worin
U, T, V, X, n, R1, R2, R3, R4, R5, R25 und R26 wie vorstehend definiert sind;
D ist CH oder N;
q ist 0, 1 , 2 oder 3;
K, L und M, unabhängig voneinander, jeweils für H, F, Cl, Br, I1 -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O- C1-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-Alkyl, -C1-5-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(O)- 0-C1-5-AIkVl, -NH-Ci-5-Alkyl, -N(C1-5-Alkyl)2, -NH-S(=O)2-C1-5-Alkyl, -NH-C(O)-O-C1-5- Alkyl, -C(O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1-5-Alkyl, -C(O)-N-(C1-5- Alkyl)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl stehen, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-AIkVl, -O-Ci-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann;
und R34 und R35, unabhängig voneinander, jeweils für Wasserstoff oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-MO Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der jeweils über ein Kohlenstoffatom im Ring des cycloaliphatischen Restes an das Grundgerüst gebunden ist und mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen.
In allen nachfolgend genannten bevorzugen Ausführungsformen der allgemeinen Formeln (I) und (II) sind D, K, L, M, p und q wie vorstehend definiert.
Bevorzugt sind Verbindungen mit dualem Wirkprinzip der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln (I) und (II), worin
X für O, S oder N-C≡N steht;
W für -CN, -NR34R35, -C(=O)-R36 oder -C(=O)-OR37 steht; n für 0, 1 , 2, 3 oder 4 steht;
R1, R2, R3 und R4, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -CF3; -NH2; -OH; -SH; -C(O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(O)-NH-OH; -C(O)-OH; - C(O)-H; -S(O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; -OR14; -SR15; -C(O)-NHR16; -C(O)-NR17R18; - S(O)2-NHR19; -S(O)2-NR20R21; -C(O)-OR22; -C(O)-R23; -S(O)-R24; -S(O)2-R24 oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;
R5 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2CI; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(O)-NH2; - S(O)2-NH2; -C(O)-NH-OH; -C(O)-OH; -C(O)-H; -S(O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; - OR14; -SR15; -C(O)-NHR16; -C(O)-NR17R18; -S(O)2-NHR19; -S(O)2-NR20R21; -C(O)- OR22; -C(O)-R23; -S(O)-R24; -S(O)2-R24;
für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl, der jeweils über ein Kohlenstoffatom der Ringe der vorstehend genannten Reste an das Grundgerüst gebunden ist und ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, Oxo (O), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O- C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(O)- CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-CH(CH3)2, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-OH, -C(O)-O-CH3, -C(O)- 0-C2H5, -C(O)-O-CH(CHa)2, -C(O)-0-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, - N(CH3)2, -N(C2Hs)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-Phenyl, -N(CH3)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, - N(C2H5)-Phenyl, -0-CH2-CH2-CH2-CH3, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, -0-C(O)-CH3, -0-C(O)- C2H5, -0-C(O)-C(CH3)3, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -NH-Phenyl, -N(CH3)- Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -O-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O- C(CH3)3, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann, steht;
T für C-R6 und U für C-R7 und V für N oder
T für C-R6 und U für N und V für C-R9 oder
T für N und U für C-R7 und V für C-R9 oder
T für N und U für N und V für C-R9 oder
T für N und U für C-R7 und V für N oder
T für C-R6 und U für N und V für N oder
T für C-R6 und U für C-R7 und V für C-R9 steht;
R6 und R7, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2CI; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-OH; -C(=O)- H; -S(=O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; -OR14; -SR15; -C(=O)-NHR16; -C(=O)-NR17R18; -S(=O)2- NHR19; -S(=O)2-NR20R21; -C(=O)-OR22; -C(=O)-R23, -S(=O)-R24; -S(=O)2-R24; für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl oder für einen Phenyl-Rest stehen, der über eine -(CH=CH)-, -C≡C-, -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3- Gruppe gebunden sein kann und/oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH1 -S-CH3, -S- C2H5, -S-CH(CH3)2> -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl substituiert sein kann; R9 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2CI; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; - S(=O)2-NH2; -C(O)-NH-OH; -C(O)-OH; -C(O)-H; -S(O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; - OR14; -SR15; -C(O)-NHR16; -C(O)-NR17R18; -S(O)2-NHR19; -S(O)2-NR20R21; -C(O)- OR22; -C(O)-R23; -S(O)-R24; -S(O)2-R24 oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 und R24, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, 3-Pentyl, 4- Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 5-Nonyl, (2,6)-Dimethyl-hept-4-yl, 3-Methyl-butyl, n-Hexyl, (3,3)- Dimethylbutyl, Ethenyl, Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl und 3-Pentenyl;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydro-1 H-indenyl, Cyclopropyl, Oxetanyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl, der jeweils über eine -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2- CH(CH3)-O-CH2, -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, Oxo (O), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, - CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, - SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-CH(CH3)2, - C(O)-C(CH3)3, -C(O)-OH, -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-C2H5, -C(O)-0-CH(CH3)2, -C(O)- O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5),, -N(CH3)(C2H5), -NH- Phenyl, -N(CH3)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -0-CH2-CH2-CH2-CH3, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, -0-C(O)-CH3, -0-C(O)-C2H5, -0-C(O)-C(CH3)3, -(CH2)- Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -NH-Phenyl, -N(CH3)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -(CH2)- Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann, steht;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1 ,3)- Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, wobei der Rest jeweils über eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -O- C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S- CH(CH3)2) -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)- O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH- C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)- C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-C-ι-5-Alkyl, -O- CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann, stehen;
oder
R12 und R13 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Aza-bicyclo[3.1.1]heptyl, 6-Aza- spiro[2.5]octyl, 3-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 6-Aza-bicyclo[3.3.1]heptyl, 8-Aza- bicyclo[3.2.1]octyl, 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enyl, Azocanyl, Isoindolyl, Indolyl, (1 ,2,3,6)-Tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7)-Tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, (1 ,3,4,5)-Tetrahydropyrido[4,3-b]indolyl, (3,4)-Dihydro-1 H-isochinolinyl, (1 ,3,4,9)-Tetrahydro-[b]-carbolinyl, Imidazolidinyl, (1 ,3)-Thiazolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepanyl, Diazepanyl und Thiomorpholinyl bilden, der ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-O-CH2-Oxetanyl, -CH2-OH1 -CH2-CH2-OH, =CH2, -O-CH2-Oxetanyl, (4,5)- Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, -CN, -CH2- N(CH3)2, -CH2-N(C2Hs)2, -CH2-NH-CH3, -CH2-NH-C2H5, -N-[C(=O)-C2H5]-Phenyl, -N- [C(=O)-CH3]-Phenyl, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, - CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S- CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)- CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O- CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, - N(CH3)(C2H5), -NH-Phenyl, -N(CH3)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -0-CH2- CH2-CH2-CH3, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)- C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Oxetanyl, (4,5)- Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, -N-[C(=O)-C2H5]- Phenyl, -N-[C(=O)-CH3]-Phenyl, -NH-Phenyl, -N(CH3)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -(CH2)- Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann;
R25 und R26, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest;
für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1 ,3)- Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, wobei der Rest jeweils über eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I1 -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -O- C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S- CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert- Butyl und n-Pentyl substituiert sein kann;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl stehen;
mit der Maßgabe, dass R25 und R26 nicht jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
oder
R25 und R26 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl bilden;
wobei
sofern nicht anders angegeben, die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl- Reste jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C(=O)-O-CH3> -C(O)-O-C2H5, -C(=O)-O- C(CHs)3, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-CH(CH3)2, -O-C(=O)-C(CH3)3, -O- Phenyl, Phenyl, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, - O-C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CHs)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CHs)3, -N(CH3)2, -N(C2Hs)2, -N(CH3)(C2H5), -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können;
und
R34, R35, R36 und R37, unabhängig voneinander, jeweils für Wasserstoff, oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen CMO Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der jeweils über ein Kohlenstoffatom im Ring des cycloaliphatischen Restes an das Grundgerüst gebunden ist und mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C-ι-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C-ι-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen mit dualem Wirkprinzip der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln (I) und (II), worin
X für O, S oder N-C≡N steht;
W für -CN oder -NR34R35 steht;
n für 0, 1 , 2, 3 oder 4 steht;
R1, R2, R3 und R4, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(O)-OH; - C(O)-H; -S(O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; -OR14; -SR15; -S(O)-R24; -S(O)2-R24 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, CH2F, -CF2CI, -CCI2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCI3, -CH2-CBr3, -CHF- CF2CI, -CF2-CF2CI, -CFCI-CF2CI, n-Propyl, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl stehen;
R5 für F; Cl; Br; I; -SF5; -OR14; -SR15; -S(=O)-R24; -S(=O)2-R24;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, - CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, Ethyl, -CF2- CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCI3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2CI, -CF2-CF2CI, -CFCI-CF2CI, - CH2-CH2-CN, n-Propyl, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-O- CH2-CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-OCF3, -CH(CH3)(O-CH3), -CH(CH3)(S-CH3), n-Butyl, - CF2-CF2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, -C(CHs)2(CH2OH), und tert-Butyl;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl, der ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3) Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl substituiert sein kann;
T für C-R6 und U für C-R7 und V für N oder
T für C-R6 und U für N und V für C-R9 - oder
T für N und U für C-R7 und V für C-R9 oder
T für N und U für N und V für C-R9 oder
T für N und U für C-R7 und V für N oder
T für C-R6 und U für N und V für N oder
T für C-R6 und U für C-R7 und V für C-R9 steht; R6 und R7, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; - C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; -OR14; -SR15; -C(=O)-OR22; -S(=O)-R24; - S(=O)2-R24; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OH, Methyl, - CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2- CCI3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2CI, -CF2-CF2CI, -CFCI-CF2CI, n-Propyl, -CF2-CF2-CF3, - CF(CF3)2, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl oder für einen Phenyl-Rest stehen, der ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O- CH(CHa)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, - S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n- Pentyl substituiert sein kann;
R9 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(O)-NH2; -S(=O)2-NH2; - C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; -OR14; -SR15; - S(O)-R24; -S(O)2-R24 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, - C2F5, -CH2-CCI3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2CI, -CF2-CF2CI, -CFCI-CF2CI, n-Propyl, -CF2-CF2- CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R11, R12, R13, R14, R15, R22 und R24, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, - CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, Ethyl, -CF2- CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCI3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2CI, -CF2-CF2CI, -CFCI-CF2CI, - CH2-CH2-CN, n-Propyl, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2l Isopropyl, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-O- CH2-CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-OCF3, -CH(CH3)(O-CH3), -CH(CH3)(S-CH3), n-Butyl, - CF2-CF2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3- Pentyl, n-Heptyl, 4-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 5-Nonyl, (2,6)-Dimethyl-hept-4-yl, 3-Methyl- butyl, n-Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-O- Phenyl, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, Ethenyl, Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl und 3- Pentenyl stehen; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydro-1 H-indenyl, Cyclopropyl, Oxetanyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl, der jeweils über eine -CH2-O-, -CH2- CH2-O-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH(CH3)-O-CH2-, -(CH2)-, -(CH2J2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=O), Thioxo (=S), -OH, -O- CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3. -S-C2H5, -S- CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, n-Pentyl, -C(=0)-CH3. -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2 und -C(=O)-O-C(CH3)3 substituiert sein kann;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Isoxazolyl, wobei der Rest jeweils über eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O- CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3> Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3> - C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH- C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2Hs)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, - NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2) -C(=O)- C(CHa)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)- N(C2Hs)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann, stehen;
oder
R12 und R13 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Aza-bicyclo[3.1.1]heptyl 3-Aza- bicyclo[3.1.1]heptyl, 6-Aza-spiro[2.5]octyl, 3-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 6-Aza- bicyclo[3.3.1]heptyl, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enyl, Azocanyl, Isoindolyl, Indolyl,(1 ,2,3,6)-Tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7)- Tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepanyl, Diazepanyl und Thiomorpholinyl bilden, der ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2- O-CH2-Oxetanyl, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, =CH2, -O-CH2-Oxetanyl, (4,5)- Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, -CN, -CH2- N(CHs)2, -CH2-N(C2Hg)2, -CH2-NH-CH3, -CH2-NH-C2H5, -N-[C(=O)-C2H5]-Phenyl, -N- [C(=O)-CH3]-Phenyl,-CH2-O-CH3) -CH2-O-CH2-CH3, Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, - CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S- CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)- CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O- CH(CH3)2> -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3J2, -N(C2Hs)2, - N(CH3)(C2H5), -NH-Phenyl, -N(CH3)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -0-CH2- CH2-CH2-CH3, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)- C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3) -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Oxetanyl, (4,5)- Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, -N-[C(=O)-C2H5]- Phenyl, -N-[C(=O)-CH3]-Phenyl, -NH-Phenyl, -N(CH3)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -(CH2)- Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CF3, F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2) -O-C(CH3)3, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann,
R25 und R26, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest;
für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, - CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, Methyl, Ethyl und n-Propyl;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, der jeweils über eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder - (CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O- CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl substituiert sein kann;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl stehen;
mit der Maßgabe, dass R25 und R26 nicht jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
oder
R25 und R26 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl bilden;
und
R34 und R35 unabhängig voneinander, jeweils für Wasserstoff, oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen CMO Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der jeweils über ein Kohlenstoffatom im Ring des cycloaliphatischen Restes an das Grundgerüst gebunden ist und mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen mit dualem Wirkprinzip der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln (I) und (II), worin
X für O, S oder N-C≡N steht;
W für -NR34R35 steht;
n für 0, 1 oder 2 steht;
R1, R3 und R4, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, - CF2CI, -CCI2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCI3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2CI, - CF2-CF2CI und -CFCI-CF2CI stehen;
R2 für F; Cl; Br; I oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, - C2F5, -CH2-CCI3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2CI, -CF2-CF2CI, -CFCI-CF2CI, n-Propyl, -CF2-CF2- CF3, -CF(CF3)2> Isopropyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-CF3, -0-CCI3, -O- CBr3, -0-CHF2, -0-CH2F, -0-CF2CI, -0-CCl2F, -0-C2H5, -0-CF2-CH3, -0-CH2-CF3, -O- C2F5, -0-CH2-CCl3, -0-CH2-CBr3, -0-CHF-CF2Cl, -0-CF2-CF2CI, -0-CFCI-CF2CI1 -0-CH2- CH2-CH3, -0-CF2-CF2-CF3, -O-CF(CF3)2, -O-CH(CH3)2) -O-C(CH3)3, -S-CH3, -S-CF3, -S- CCI3, -S-CBr3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S-CF2CI, -S-CCI2F, -S-C2H5, -S-CF2-CH3, -S-CH2-CF3, -S-C2F5, -S-CH2-CCI3, -S-CH2-CBr3, -S-CHF-CF2CI, -S-CF2-CF2CI, -S-CFCI-CF2CI, -S- CH2-CH2-CH3, -S-CF2-CF2-CF3, -S-CF(CF3)2, -S-CH(CH3)2 und -S-C(CH3)3 steht;
R5 für F; Cl; Br; I; -SF5;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, -CF3, -CCI3, - CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCI3, -CH2-CBr3, - CHF-CF2CI, -CF2-CF2CI, -CFCI-CF2CI, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, sek-Butyl, Isobutyl, - C(CHs)2(CH2OH), tert-Butyl, -0-CF3, -0-CCl3, -0-CBr3, -0-CHF2, -0-CH2F, -0-CF2CI, -O- CCI2F, -0-CF2-CH3, -0-CH2-CF3, -0-C2F5, -0-CH2-CCl3, -0-CH2-CBr3, -0-CHF-CF2Cl, -O- CF2-CF2CI, -0-CFCl-CF2Cl, -0-CF2-CF2-CF3, -O-CF(CF3)2l -O-CH(CH3)2l -O-C(CH3)3, -S- CF3, -S-CCI3, -S-CBr3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S-CF2CI, -S-CCI2F, -S-CF2-CH3, -S-CH2-CF3, - S-C2F5, -S-CH2-CCI3, -S-CH2-CBr3, -S-CHF-CF2CI, -S-CF2-CF2CI, -S-CFCI-CF2CI, -S-CF2- CF2-CF3, -S-CF(CF3)2, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, -S(=O)2-CF3, -S(=O)2-CCI3, -S(=O)2-CBr3, -S(=O)2-CHF2, -S(=O)2-CH2F, -S(=O)2-CF2CI, -S(=O)2-CCI2F, -S(=O)2-CF2-CH3, -S(=O)2- CH2-CF3, -S(=O)2-C2F5, -S(=O)2-CH2-CCI3, -S(=O)2-CH2-CBr3, -S(=O)2-CHF-CF2CI, - SC=O)2-CF2-CF2CI, -S(=O)2-CFCI-CF2CI, -S(=O)2-CF2-CF2-CF3) -S(=O)2-CF(CF3)2, - S(=O)2-CH(CH3)2 und -S(=O)2-C(CH3)3;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl steht;
T für C-R6 und U für C-R7 und V für N oder
T für C-R6 und U für N und V für C-R9 oder
T für N und U für C-R7 und V für C-R9 oder
T für N und U für N und V für C-R9 oder
T für N und U für C-R7 und V für N oder
T für C-R6 und U für N und V für N oder
T für C-R6 und U für C-R7 und V für C-R9 steht;
R6 und R7, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -C(=O)-OCH3; - C(=O)-OC2H5; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OH, Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, sek- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl oder für einen Phenyl-Rest stehen, der ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, - 0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2) -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl substituiert sein kann;
R9 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, Ethyl n-Propyl, - CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2| Isopropyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R25 und R26, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest; für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, - CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, Methyl, Ethyl und n-Propyl oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl stehen;
mit der Maßgabe, dass R25 und R26 nicht jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
oder
R25 und R26 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl bilden;
und
R34 und R35 unabhängig voneinander, jeweils für Wasserstoff, oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen CMO Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der jeweils über ein Kohlenstoffatom im Ring des cycloaliphatischen Restes an das Grundgerüst gebunden ist und mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte d-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln (I) und (II), worin
X für O oder S steht;
W für -NR34R35 steht;
n für 0, 1 oder 2 steht;
R1, R3 und R4 jeweils für H stehen;
R2 für F; Cl; Br; I oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -0-CH3, -0-CF3, -0-CCI3, -0-CBr3, -0-CHF2, -O- CH2F, -S-CH3, -S-CF3, -S-CCI3, -S-CBr3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S-CF2CI und -S-CCI2F steht;
R5 für F; Cl; Br; I; -SF5;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, -CF3, -CCI3, - CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, -C(CH3)2(CH2OH), tert-Butyl, -0-CF3, -0-CCl3, -O- CBr3, -0-CHF2, -0-CH2F, -0-CF2Cl, -0-CCl2F, -0-CF2-CH3, -S-CF3, -S-CCI3, -S-CBr3, -S- CHF2, -S-CH2F, -S-CF2CI, -S-CCI2F, -S-CF2-CH3, -S(=O)2-CF3) -S(=O)2-CCI3) -S(=O)2- CBr3, -S(O)2-CHF2, -S(=O)2-CH2F und -S(=O)2-CF2CI;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl steht; T für C-R6 und U für C-R7 und V für N oder
T für C-R6 und U für N und V für C-R9 oder
T für N und U für C-R7 und V für C-R9 oder
T für N und U für N und V für C-R9 oder
T für N und U für C-R7 und V für N oder
T für C-R6 und U für N und V für N oder
T für C-R6 und U für C-R7 und V für C-R9 steht;
R6 und R7 jeweils für -CF3; Phenyl; -C(=O)-OCH3; -C(=O)-OC2H5; Methyl; -CH2-OH; H; F; Cl; Br und I stehen;
R9 für -CF3; H; F; Cl; Br oder I steht;
R25 und R26, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest; für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, - CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, Methyl, Ethyl und n-Propyl oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl stehen;
mit der Maßgabe, dass R25 und R26 nicht jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
oder
R25 und R26 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl bilden; und
R34 und R35 unabhängig voneinander, jeweils für Wasserstoff, oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen CM0 Rest;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen mit dualem Wirkprinzip der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln (I) und (II), worin
X für O steht;
W für -NR34R35 steht;
n für 1 steht;
R1, R3 und R4 jeweils für H stehen;
R2 für Methyl; -0-CH3; F; CI; Br oder I steht;
R5 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, -CF3, - CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, -C(CH3)2(CH2OH), tert-Butyl, -0-CF3, -0-CCl3, -0-CBr3, -0-CHF2, -0-CH2F, -S-CF3, -S-CCI3, -S-CBr3, -S-CHF2 und -S-CH2F steht;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl steht;
T für CH und U für CH und V für N oder
T für CH und U für N und V für CH oder
T für N und U für CH und V für CH oder
T für N und U für N und V für CH oder
T für N und U für CH und V für N oder
T für CH und U für N und V für N oder
T für CH und U für CH und V für CH steht;
R25 für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OH, -CH2-CH2- OH, Methyl, Ethyl und n-Propyl oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzyl, Phenyl, Phenethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl steht;
R26 für einen Wasserstoff-Rest oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl und n-Propyl steht;
oder
R25 und R26 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl bilden;
und
R34 und R35 unabhängig voneinander, jeweils für Wasserstoff, oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen CMO Rest;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) verwendet werden:
(Hl).
worin
na für 0, 1 oder 2 steht;
R >2a für F; Cl; Br; I oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -0-CH3, -0-CF3, -0-CCI3, -0-CBr3, -0-CHF2, -O- CH2F, -S-CH3, -S-CF3, -S-CCI3, -S-CBr3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S-CF2CI und -S-CCI2F steht;
R }5oaa für F; Cl; Br; I; -SF5;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, -CF3, -CCI3, - CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, -C(CH3)2-(CH2OH), tert-Butyl, -0-CF3, -0-CCl3, -O- CBr3, -0-CHF2, -0-CH2F, -0-CF2CI, -0-CCl2F, -0-CF2-CH3, -S-CF3, -S-CCl3, -S-CBr3, -S- CHF2, -S-CH2F, -S-CF2CI, -S-CCI2F, -S-CF2-CH3, -S(=O)2-CF3l -S(=O)2-CCI3, -S(=O)2- CBr3, -S(=O)2-CHF2, -S(=O)2-CH2F und -S(=O)2-CF2CI; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl steht;
R25a und R26a, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest; für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, - CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, Methyl, Ethyl und n-Propyl;
mit der Maßgabe, dass R25a und R26a nicht jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
oder
R25a und R26a jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl bilden;
Xa für O oder S steht;
D für CH oder N steht;
pa für O steht,
qa für 0, 1 oder 2 steht;
Ka, La und Ma, unabhängig voneinander, jeweils für H, -CF3, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl oder sek-Butyl stehen;
Wa für -NR34aR35a, -CN, -C(=O)-R36a oder -C(=O)-OR37a steht;
und R34a, R35a, R36a und R37a, unabhängig voneinander, jeweils für H oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek- Butyl und Isobutyl stehen; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform kann zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) verwendet werden:
(IV),
worin
na, R j2a , o R5a und Xa wie vorstehend definiert sind;
D für CH oder N steht;
qa für 0, 1 oder 2 steht,
Ka, La und Ma, unabhängig voneinander, jeweils für H, -CF3, -OH, -O-CH3, -0-C2H5, F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl oder sek-Butyl stehen; und R34a und R35a, unabhängig voneinander, jeweils für H oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl und Isobutyl stehen;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) verwendet werden:
(V)
worin
D ist CH oder N;
W für -CN, -C(=O)-R 3<36° oder -C(=O)-OR >3J7' steht;
X für O, S oder N-C≡N steht;
n für 0, 1 , 2, 3 oder 4 steht; p ist 0, 1 , 2 oder 3;
q ist 0, 1 , 2 oder 3;
T für C-R6 und U für C-R7 und V für N oder
T für C-R6 und U für N und V für C-R9 oder
T für N und U für C-R7 und V für C-R9 oder
T für N und U für N und V für C-R9 oder
T für N und U für C-R7 und V für N oder
T für C-R6 und U für N und V für N oder
T für C-R6 und U für C-R7 und V für C-R9 steht;
R1, R2, R3 und R4, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(O)-NH2; -S(O)2-NH2; -C(O)-NH-OH; -C(O)-OH; - C(O)-H; -S(O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; -OR14; -SR15; -C(O)-NHR16; -C(O)-NR17R18; - S(O)2-NHR19; -S(O)2-NR20R21; -C(O)-OR22; -C(O)-R23; -S(O)-R24; -S(O)2-R24 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Ci.io Rest stehen;
R5 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2CI; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(O)-NH2; - S(O)2-NH2; -C(O)-NH-OH; -C(O)-OH; -C(O)-H; -S(O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; - OR14; -SR15; -C(O)-NHR16; -C(O)-NR17R18; -S(O)2-NHR19; -S(O)2-NR20R21; -C(O)- OR22; -C(O)-R23, -S(O)2-R24; -S(O)-R24;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C-MO Rest; oder für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, A-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest steht, der jeweils über ein Kohlenstoffatom im Ring des cycloaliphatischen Restes an das Grundgerüst gebunden ist;
R6 und R7, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2CI; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(O)-NH2; -S(O)2-NH2; -C(O)-NH-OH; - C(O)-OH; -C(O)-H; -S(O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; -OR14; -SR15; -C(O)-NHR16; - C(O)-NR17R18; -S(O)2-NHR19; -S(O)2-NR20R21; -C(O)-OR22; -C(O)-R23, -S(O)-R24; - S(O)2-R24; für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C-MO Rest ;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 6- oder 10- gliedrigen Aryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2- 6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen;
R9 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2CI; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(O)-NH2; - S(O)2-NH2; -C(O)-NH-OH; -C(O)-OH; -C(O)-H; -S(O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; - OR14; -SR15; -C(O)-NHR16; -C(O)-NR17R18; -S(O)2-NHR19; -S(O)2-NR20R21; -C(O)- OR22; -C(O)-R23; -S(O)-R24; -S(O)2-R24 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Ci-1O Rest steht;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 und R24, unabhängig voneinander, jeweils
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen CM0 Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7- , 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C-ι-6-Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6- gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C-ι-6-Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6-gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen;
oder
R12 und R13 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen, ggf. wenigstens ein weiteres Heteroatom als Ringglied aufweisenden heterocycloaliphatischen Rest bilden, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
K, L und M, unabhängig voneinander, jeweils für H, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O- Ci-s-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-Alkyl, -C1-5-Alkyl, -C(O)-OH1 -C(O)- O-d-s-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, -N(Ci-5-Alkyl)2, -NH-S(O)2-Ci-5-Alkyl, -NH-C(O)-O-Ci-5- Alkyl, -C(O)-H, -C(O)-C1-5-Alkyl, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1-5-Alkyl, -C(O)-N-(C1-5- Alkyl)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl stehen, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann;
R25 und R26, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C-MO Rest; für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7- , 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest stehen;
mit der Maßgabe, dass R25 und R26 nicht jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
oder
R25 und R26 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen cycloaliphatischen Rest bilden;
und
R34, R35, R36 und R37, unabhängig voneinander, jeweils für Wasserstoff, oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Ci--I0 Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der jeweils über ein Kohlenstoffatom im Ring des cycloaliphatischen Restes an das Grundgerüst gebunden ist und mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann; oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
In allen nachfolgend genannten bevorzugen Ausführungsformen der allgemeinen Formel (V) sind D, K, L, M, p und q wie vorstehend definiert.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen mit dualem Wirkprinzip der allgemeinen Formel (V), worin
X für O, S oder N-C≡N steht;
W für -CN, -NR34R35, -C(=O)-R36 oder -C(=O)-OR37 steht;
n für 0, 1 , 2, 3 oder 4 steht;
R1, R2, R3 und R4, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -CF3; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(O)-OH; - C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; -OR14; -SR15; -C(O)-NHR16; -C(O)-NR17R18; - S(O)2-NHR19; -S(O)2-NR20R21; -C(O)-OR22; -C(O)-R23; -S(O)-R24; -S(O)2-R24 oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;
R5 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2CI; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(O)-NH2; - S(O)2-NH2; -C(O)-NH-OH; -C(O)-OH; -C(O)-H; -S(O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; - OR14; -SR15; -C(=O)-NHR16; -C(=O)-NR17R18; -S(=O)2-NHR19; -S(=O)2-NR20R21; -C(=O)- OR22; -C(=O)-R23; -S(=O)-R24; -S(=O)2-R24;
für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl, der jeweils über ein Kohlenstoffatom der Ringe der vorstehend genannten Reste an das Grundgerüst gebunden ist und ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2) -O- C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)- CH3, -C(=O)-C2H5) -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)- 0-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3) -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3) - N(CHs)2, -N(C2Hs)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-Phenyl, -N(CH3)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, - N(C2H5)-Phenyl, -0-CH2-CH2-CH2-CH3, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)- C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -NH-Phenyl, -N(CH3)- Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O- C(CH3)3, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann, steht;
T für C-R6 und U für C-R7 und V für N oder
T für C-R6 und U für N und V für C-R9 oder
T für N und U für C-R7 und V für C-R9 oder T für N und U für N und V für C-R9 oder
T für N und U für C-R7 und V für N oder
T für C-R6 und U für N und V für N oder
T für C-R6 und U für C-R7 und V für C-R9 steht;
R6 und R7, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2CI; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-OH; -C(O)- H; -S(=O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; -OR14; -SR15; -C(O)-NHR16; -C(O)-NR17R18; -S(O)2- NHR19; -S(O)2-NR20R21; -C(O)-OR22; -C(O)-R23, -S(O)-R24; -S(O)2-R24; für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl oder für einen Phenyl-Rest stehen, der über eine -(CHOH)-, -C≡C-, -(CH2)-, -(CH2J2- oder -(CH2)3- Gruppe gebunden sein kann und/oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S- C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CHs)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl substituiert sein kann;
R9 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2CI; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(O)-NH2; - S(O)2-NH2; -C(O)-NH-OH; -C(O)-OH; -C(O)-H; -S(O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; - OR14; -SR15; -C(O)-NHR16; -C(O)-NR17R18; -S(O)2-NHR19; -S(O)2-NR20R21; -C(O)- OR22; -C(O)-R23; -S(O)-R24; -S(O)2-R24 oder für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 und R24, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, 3-Pentyl, 4- Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 5-Nonyl, (2,6)-Dimethyl-hept-4-yl, 3-Methyl-butyl, n-Hexyl, (3,3)- Dimethylbutyl, Ethenyl, Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl und 3-Pentenyl;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydro-1 H-indenyl, Cyclopropyl, Oxetanyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl, der jeweils über eine -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2- CH(CH3)-O-CH2, -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I1 -CN, - CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, - SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5) -C(=O)-CH(CH3)2, - C(=O)-C(CH3)3) -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3l -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2) -C(=O)- O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2Hs)2, -N(CH3)(C2H5), -NH- Phenyl, -N(CH3)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -0-CH2-CH2-CH2-CH3, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5> -O-C(=O)-C(CH3)3) -(CH2)- Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -NH-Phenyl, -N(CH3)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -(CH2)- Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann, steht;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1 ,3)- Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, wobei der Rest jeweils über eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -O- C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S- CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2l -C(=O)- O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3) -N(CH3)2> -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH- C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)- C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2) -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3) -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -Ci-5-Alkyl, -O-Ci-5-Alkyl, -O- CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann, stehen;
oder
R12 und R13 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Aza-bicyclo[3.1.1]heptyl, 6-Aza- spiro[2.5]octyl, 3-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 6-Aza-bicyclo[3.3.1]heptyl, 8-Aza- bicyclo[3.2.1]octyl, 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enyl, Azocanyl, Isoindolyl, Indolyl, (1 ,2,3,6)-Tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7)-Tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, (1 ,3,4,5)-Tetrahydropyrido[4,3-b]indolyl, (3,4)-Dihydro-1 H-isochinolinyl, (1 ,3,4,9)-Tetrahydro-[b]-carbolinyl, Imidazolidinyl, (1 ,3)-Thiazolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepanyl, Diazepanyl und Thiomorpholinyl bilden, der ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-O-CH2-Oxetanyl, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, =CH2, -O-CH2-Oxetanyl, (4,5)- Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, -CN, -CH2- N(CH3)2, -CH2-N(C2Hs)2, -CH2-NH-CH3, -CH2-NH-C2H5, -N-[C(=O)-C2H5]-Phenyl, -N- [C(=O)-CH3]-Phenyl, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, - CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S- CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(O)- CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3l -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O- CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3J2, -N(C2Hg)2, - N(CH3)(C2H5), -NH-Phenyl, -N(CH3)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -0-CH2- CH2-CH2-CH3, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)- C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Oxetanyl, (4,5)- Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, -N-[C(=O)-C2H5]- Phenyl, -N-[C(=O)-CH3]-Phenyl, -NH-Phenyl, -N(CH3)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -(CH2)- Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -O-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann;
R25 und R26, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest;
für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1 ,3)- Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, wobei der Rest jeweils über eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -O- C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S- CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert- Butyl und n-Pentyl substituiert sein kann;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl stehen;
mit der Maßgabe, dass R25 und R26 nicht jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
oder R25 und R26 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl bilden;
wobei
sofern nicht anders angegeben, die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl- Reste jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O- C(CHa)3, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-CH(CH3)2, -O-C(=O)-C(CH3)3, -O- Phenyl, Phenyl, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, - O-C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2) -S-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CHs)2, -N(C2Hs)2, -N(CH3)(C2H5), -OCF3 und -SCF3 substituiert sein können;
und
R34, R35, R36 und R37, unabhängig voneinander, jeweils für Wasserstoff, oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-MO Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der jeweils über ein Kohlenstoffatom im Ring des cycloaliphatischen Restes an das Grundgerüst gebunden ist und mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci.6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen mit dualem Wirkprinzip der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (V), worin
X für O, S oder N-C≡N steht;
W für -CN oder -NR34R35 steht;
n für 0, 1 , 2, 3 oder 4 steht;
R1, R2, R3 und R4, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; - C(O)-H; -S(O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; -OR14; -SR15; -S(O)-R24; -S(O)2-R24 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, - CH2F, -CF2CI, -CCI2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCI3, -CH2-CBr3, -CHF- CF2CI, -CF2-CF2CI, -CFCI-CF2CI, n-Propyl, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl stehen;
R5 für F; Cl; Br; I; -SF5; -OR14; -SR15; -S(O)-R24; -S(O)2-R24;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, - CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, Ethyl, -CF2- CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCI3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2CI, -CF2-CF2CI, -CFCI-CF2CI, - CH2-CH2-CN, n-Propyl, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-O- CH2-CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-OCF3, -CH(CH3)(O-CH3), -CH(CH3)(S-CH3), n-Butyl, - CF2-CF2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, -C(CH3)2(CH2OH), und tert-Butyl; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl, der ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -0-C(CH3J3, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl substituiert sein kann;
T für C-R6 und U für C-R7 und V für N oder
T für C-R6 und U für N und V für C-R9 oder
T für N und U für C-R7 und V für C-R9 oder
T für N und U für N und V für C-R9 oder
T für N und U für C-R7 und V für N oder
T für C-R6 und U für N und V für N oder
T für C-R6 und U für C-R7 und V für C-R9 steht;
R6 und R7, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(O)-NH-OH; -C(O)-OH; - C(O)-H; -S(O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; -OR14; -SR15; -C(O)-OR22; -S(O)-R24; -S(O)2- R24; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OH, Methyl, -CF3, - CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCI3, - CH2-CBr3, -CHF-CF2CI, -CF2-CF2CI, -CFCI-CF2CI, n-Propyl, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl oder für einen Phenyl-Rest stehen, der ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, - O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2) -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl substituiert sein kann;
R9 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; - C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; -OR14; -SR15; - S(=O)-R24; -S(=O)2-R24 oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, - C2F5, -CH2-CCI3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2CI, -CF2-CF2CI, -CFCI-CF2CI, n-Propyl, -CF2-CF2- CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R11, R12, R13, R14, R15, R22 und R24, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, - CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, Ethyl, -CF2- CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCI3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2CI, -CF2-CF2CI, -CFCI-CF2CI, - CH2-CH2-CN, n-Propyl, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, -CH2-CH2-CH2-CN1 -CH2-O- CH2-CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-OCF3, -CH(CH3)(O-CH3), -CH(CH3)(S-CH3), n-Butyl, - CF2-CF2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 3- Pentyl, n-Heptyl, 4-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, 5-Nonyl, (2,6)-Dimethyl-hept-4-yl, 3-Methyl- butyl, n-Hexyl, (3,3)-Dimethylbutyl, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-O- Phenyl, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, Ethenyl, Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl und 3- Pentenyl stehen;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydro-1 H-indenyl, Cyclopropyl, Oxetanyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Azepanyl, Diazepanyl, Azocanyl und Thiomorpholinyl, der jeweils über eine -CH2-O-, -CH2- CH2-O-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH(CH3)-O-CH2-, -(CH2)-, -(CH2J2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), -OH, -O- CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S- CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2 und -C(=O)-O-C(CH3)3 substituiert sein kann; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Isoxazolyl, wobei der Rest jeweils über eine -(CH2)-, -(CH2J2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O- CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3J3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, - C(O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(OJ-O-C(CH3J3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH- C(CH3)3, -N(CHa)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-C(O)-O-CH3, -NH-C(O)-O-C2H5, - NH-C(O)-O-C(CH3J3, -C(O)-H, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-CH(CH3J2, -C(O)- C(CHs)3, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-NH-C2H5, -C(OJ-N(CH3J2, -C(O)- N(C2H5J2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann, stehen;
oder
R12 und R13 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3-Aza-bicyclo[3.1.1]heptyl 3-Aza- bicyclo[3.1.1]heptyl, 6-Aza-spiro[2.5]octyl, 3-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 6-Aza- bicyclo[3.3.1]heptyl, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-enyl, Azocanyl, Isoindolyl, Indolyl.CI ^.S.öJ-Tetrahydropyridinyl, (4,5,6,7)- Tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepanyl, Diazepanyl und Thiomorpholinyl bilden, der ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2- O-CH2-Oxetanyl, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, OH2, -O-CH2-Oxetanyl, (4,5)- Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, -CN, -CH2- N(CH3J2, -CH2-N(C2Hs)2, -CH2-NH-CH3, -CH2-NH-C2H5, -N-[C(O)-C2H5]-Phenyl, -N- [C(O)-CH3]-Phenyl,-CH2-0-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, Oxo (O), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, - CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S- CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CHs)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)- CH(CH3J2, -C(O)-C(CHs)3, -C(O)-OH, -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-C2H5, -C(O)-O- CH(CH3J2, -C(O)-O-C(CHs)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3J2, -N(C2H5J2, - N(CH3)(C2H5), -NH-Phenyl, -N(CH3)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -0-CH2- CH2-CH2-CH3, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)- C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -(CH2)-Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Oxetanyl, (4,5)- Dihydroisoxazolyl, Thiazolyl, (1 ,2,5)-Thiadiazolyl, Thiophenyl, Phenethyl, -N-[C(=O)-C2H5]- Phenyl, -N-[C(=O)-CH3]-Phenyl, -NH-Phenyl, -N(CH3)-Phenyl, -N(C2H5)-Phenyl, -(CH2)- Pyridinyl, Pyridinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CF3, F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3l -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann,
R25 und R26, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest;
für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, - CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, Methyl, Ethyl und n-Propyl;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Triazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, der jeweils über eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder - (CH2)3-Gruppe gebunden sein kann und/oder jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2) -O-C(CH3)3l -NH2, -NO2, -O- CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl substituiert sein kann;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl stehen;
mit der Maßgabe, dass R25 und R26 nicht jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen; oder
R25 und R26 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl bilden;
und
R34 und R35, unabhängig voneinander, jeweils für Wasserstoff, oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-10 Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der jeweils über ein Kohlenstoffatom im Ring des cycloaliphatischen Restes an das Grundgerüst gebunden ist und mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C-ι-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C-2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate. Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen mit dualem Wirkprinzip der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (V), worin
X für O, S oder N-C≡N steht;
W für -NR34R35 steht; n für O1 1 oder 2 steht;
R1, R3 und R4, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, - CF2CI, -CCI2F, Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCI3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2CI, - CF2-CF2CI und -CFCI-CF2CI stehen;
R2 für F; Cl; Br; I oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F1 Ethyl, -CF2-CH3, -CH2-CF3, - C2F5, -CH2-CCI3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2CI, -CF2-CF2CI, -CFCI-CF2CI, n-Propyl, -CF2-CF2- CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -O-CH3l -0-CF3, -0-CCl3, -O- CBr3, -0-CHF2, -0-CH2F, -0-CF2Cl, -0-CCI2F, -0-C2H5, -0-CF2-CH3, -0-CH2-CF3, -O- C2F5, -0-CH2-CCl3, -0-CH2-CBr3, -0-CHF-CF2Cl1 -0-CF2-CF2Cl, -0-CFCl-CF2Cl, -0-CH2- CH2-CH3, -0-CF2-CF2-CF3, -O-CF(CF3)2, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -S-CH3, -S-CF3, -S- CCI3, -S-CBr3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S-CF2CI1 -S-CCI2F, -S-C2H5, -S-CF2-CH3, -S-CH2-CF3, -S-C2F5, -S-CH2-CCI3, -S-CH2-CBr3, -S-CHF-CF2CI, -S-CF2-CF2CI, -S-CFCI-CF2CI, -S- CH2-CH2-CH3, -S-CF2-CF2-CF3, -S-CF(CF3)2, -S-CH(CH3)2 und -S-C(CH3)3 steht;
R5 für F; Cl; Br; I; -SF5;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, -CF3, -CCI3, - CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCI3, -CH2-CBr3, - CHF-CF2CI, -CF2-CF2CI, -CFCI-CF2CI, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, sek-Butyl, Isobutyl, - C(CH3)2(CH2OH), tert-Butyl, -O-CF3> -0-CCl3, -0-CBr3, -0-CHF2, -0-CH2F, -0-CF2CI, -O- CCI2F, -0-CF2-CH3, -0-CH2-CF3, -0-C2F5, -0-CH2-CCl3, -0-CH2-CBr3, -0-CHF-CF2Cl, -O- CF2-CF2CI, -0-CFCl-CF2Cl, -0-CF2-CF2-CF3, -O-CF(CF3)2, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -S- CF3, -S-CCI3, -S-CBr3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S-CF2CI, -S-CCI2F, -S-CF2-CH3, -S-CH2-CF3, - S-C2F5, -S-CH2-CCI3, -S-CH2-CBr3, -S-CHF-CF2CI, -S-CF2-CF2CI, -S-CFCI-CF2CI, -S-CF2- CF2-CF3, -S-CF(CF3)2, -S-CH(CHa)2, -S-C(CH3)3, -S(=O)2-CF3, -S(=O)2-CCI3, -S(=O)2-CBr3, -S(=O)2-CHF2, -SC=O)2-CH2F, -S(=O)2-CF2CI, -S(=O)2-CCI2F, -S(=O)2-CF2-CH3> -S(=O)2- CH2-CF3, -S(=O)2-C2F5, -S(=O)2-CH2-CCI3) -S(=O)2-CH2-CBr3l -S(=O)2-CHF-CF2CI, - S(=O)2-CF2-CF2CI, -SC=O)2-CFCI-CF2CI, -S(=O)2-CF2-CF2-CF3, -S(=O)2-CF(CF3)2, - S(=O)2-CH(CH3)2 und -S(=O)2-C(CH3)3;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl steht;
T für C-R6 und U für C-R7 und V für N oder
T für C-R6 und U für N und V für C-R9 oder
T für N und U für C-R7 und V für C-R9 oder
T für N und U für N und V für C-R9 oder
T für N und U für C-R7 und V für N oder
T für C-R6 und U für N und V für N oder
T für C-R6 und U für C-R7 und V für C-R9 steht;
R6 und R7, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -C(=O)-OCH3; - C(=O)-OC2H5; für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OH, Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, sek- Butyl, Isobutyl und tert-Butyl oder für einen Phenyl-Rest stehen, der ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, - 0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und n-Pentyl substituiert sein kann; R9 für H; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, Ethyl n-Propyl, - CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, Isopropyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl steht;
R25 und R26, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest; für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, - CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, Methyl, Ethyl und n-Propyl oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl stehen;
mit der Maßgabe, dass R25 und R26 nicht jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
oder
R25 und R26 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl bilden;
und
R34 und R35, unabhängig voneinander, jeweils für Wasserstoff, oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-MO Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der jeweils über ein Kohlenstoffatom im Ring des cycloaliphatischen Restes an das Grundgerüst gebunden ist und mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte d-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (V), worin
X für O oder S steht;
W für -NR34R35 steht;
n für 0, 1 oder 2 steht;
R1, R3 und R4 jeweils für H stehen;
R2 für F; Cl; Br; I oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -0-CH3, -0-CF3, -0-CCI3, -0-CBr3, -0-CHF2, -O- CH2F, -S-CH3, -S-CF3, -S-CCI3, -S-CBr3, -S-CHF2, -S-CH2F, -S-CF2CI und -S-CCI2F steht;
R5 für F; Cl; Br; I; -SF5;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, -CF3, -CCI3, - CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, -C(CH3)2(CH2OH), tert-Butyl, -0-CF3, -0-CCl3, -O- CBr3, -0-CHF2, -0-CH2F, -0-CF2Cl1 -0-CCI2F, -0-CF2-CH3, -S-CF3, -S-CCl3, -S-CBr3, -S- CHF2, -S-CH2F, -S-CF2CI, -S-CCI2F, -S-CF2-CH3, -S(=O)2-CF3) -S(=O)2-CCI3, -S(=O)2- CBr3, -S(=O)2-CHF2, -S(O)2-CH2F und -S(=O)2-CF2CI;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl steht;
T für C-R6 und U für C-R7 und V für N oder
T für C-R6 und U für N und V für C-R9 oder T für N und U für C-R7 und V für C-R9 oder
T für N und U für N und V für C-R9 oder
T für N und U für C-R7 und V für N oder
T für C-R6 und U für N und V für N oder
T für C-R6 und U für C-R7 und V für C-R9 steht;
R6 und R7 jeweils für -CF3; Phenyl; -C(=O)-OCH3; -C(=O)-OC2H5; Methyl; -CH2-OH; H; F; Cl; Br und I stehen;
R9 für -CF3; H; F; Cl; Br oder I steht;
und
R25 und R26, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest; für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, - CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, Methyl, Ethyl und n-Propyl oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl stehen;
mit der Maßgabe, dass R25 und R26 nicht jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen; oder
R25 und R26 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl bilden;
und R34 und R35, unabhängig voneinander, jeweils für Wasserstoff, oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-MO Rest;
oder für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der jeweils über ein Kohlenstoffatom im Ring des cycloaliphatischen Restes an das Grundgerüst gebunden ist und mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci.6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen mit dualem Wirkprinzip der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (V), worin
X für O steht;
W für -NR34R35 steht;
n für 1 steht;
R1, R3 und R4 jeweils für H stehen;
R2 für Methyl; -0-CH3; F; CI; Br oder I steht;
R5 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, -CF3, - CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F1 -CF2CI, -CCI2F, -C(CHs)2(CH2OH)1 tert-Butyl, -Q-CF3, -O-CCI3l -0-CBr3, -0-CHF2, -0-CH2F, -S-CF3, -S-CCI3, -S-CBr3, -S-CHF2 und -S-CH2F steht;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl steht;
T für CH und U für CH und V für N oder
T für CH und U für N und V für CH oder
T für N und U für CH und V für CH oder
T für N und U für N und V für CH oder
T für N und U für CH und V für N oder
T für CH und U für N und V für N oder
T für CH und U für CH und V für CH steht;
R25 für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OH, -CH2-CH2- OH1 Methyl, Ethyl und n-Propyl oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzyl, Phenyl, Phenethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl steht;
R26 für einen Wasserstoff-Rest oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl und n-Propyl steht;
oder
R25 und R26 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl bilden;
und R34 und R35 unabhängig voneinander, jeweils für Wasserstoff, oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-MO Rest;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz wenigstens eine Verbindung verwendet werden, welche ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
N-((2-(4-(dimethylamino)-4-phenylpiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3- yl)methyl)-2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-((6-tert-butyl-2-(4-(dimethylamino)-4-phenylpiperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2- (3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-((2-(4-benzyl-4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3- yl)methyl)-2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamide,
N-((2-(4-benzyl-4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-6-tert-butylpyridin-3-yl)methyl)-2-(3- fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-(2-(4-benzyl-4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)-2-(3- fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-(2-(4-benzyl-4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)-2-(3- methyl-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-((2-(4-(dimethylamino)-4-(3-fluorobenzyl)piperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin- 3-yl)methyl)-2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid, N-(2-(4-(dimethylamino)-4-(3-fluorobenzyl)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)- 2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid
und
N-(2-(4-(dimethylamino)-4-(3-fluorobenzyl)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)- 2-(3-methyl-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz wenigstens eine Verbindung verwendet werden, welche ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
N-((2-(4-(dimethylamino)-4-(thiophen-2-yl)piperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3- yl)methyl)-2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid
und
N-(2-(4-(dimethylamino)-4-(thiophen-2-yl)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)-2- (3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate. In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform kann i) eine Kombination umfassend wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum μ-
Opioid-Rezeptor aufweist, und wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum
VR1 -Rezeptor aufweist oder ii) wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und VR1-
Rezeptor aufweist, wobei die μ-Opioid-Rezeptor-Affinität ≤ 5,0 μM (KrWert, human) und die VR1 -Rezeptor- Affinität ≤ 5,0 μM (Kj-Wert, human) betragen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von überaktiver Blase (overactive bladder Syndrome), Husten, Asthma, COPD und/oder Diabetes. Dabei kann bevorzugt wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), (II), (III) und/oder (IV) verwendet werden. Besonders bevorzugt kann hierfür wenigstens eine Verbindung verwendet werden, welche ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
N-((2-(4-(dimethylamino)-4-phenylpiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyhdin-3- yl)methyl)-2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-((6-tert-butyl-2-(4-(dimethylamino)-4-phenylpiperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2- (3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-((2-(4-benzyl-4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3- yl)methyl)-2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-((2-(4-benzyl-4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-6-tert-butylpyridin-3-yl)methyl)-2-(3- fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-(2-(4-benzyl-4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)-2-(3- fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-(2-(4-benzyl-4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)-2-(3- methyl-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-((2-(4-(dimethylamino)-4-(3-fluorobenzyl)piperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin- 3-yl)methyl)-2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid, N-(2-(4-(dimethylamino)-4-(3-fluorobenzyl)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)- 2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid
und
N-(2-(4-(dimethylamino)-4-(3-fluorobenzyl)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)- 2-(3-methyl-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Bevorzugt kann auch eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von überaktiver Blase (overactive bladder Syndrome), Husten, Asthma, COPD und/oder Diabetes verwendet werden. Besonders bevorzugt ist hierbei die Verwendung wenigstens einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
N-((2-(4-(dimethylamino)-4-(thiophen-2-yl)piperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3- yl)methyl)-2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid
und
N-(2-(4-(dimethylamino)-4-(thiophen-2-yl)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)-2- (3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), (II), (III), oder (IV) enthält, jeweils wie vorstehend definiert.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch bevorzugt wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) umfassen, jeweils wie vorstehend definiert.
Die oben genannte Definition der allgemeinen Formeln(l), (II), (III), (IV) und (V) einschließlich ihrer bevorzugten Ausführungsformen sind entsprechend auch auf die Verbindungen anzuwenden, welche in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sind.
Besonders bevorzugt sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die wenigstens eine Verbindung enthalten, welche ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
N-((2-(4-(dimethylamino)-4-phenylpiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3- yl)methyl)-2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-((6-tert-butyl-2-(4-(dimethylamino)-4-phenylpiperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2- (3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-((2-(4-benzyl-4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3- yl)methyl)-2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-((2-(4-benzyl-4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-6-tert-butylpyridin-3-yl)methyl)-2-(3- fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-(2-(4-benzyl-4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)-2-(3- fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-(2-(4-benzyl-4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)-2-(3- methyl-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid, N-((2-(4-(dimethylamino)-4-(3-fluorobenzyl)piperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin- 3-yl)methyl)-2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamidl
N-(2-(4-(dimethylamino)-4-(3-fluorobenzyl)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)- 2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid
und
N-(2-(4-(dimethylamino)-4-(3-fluorobenzyl)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)- 2-(3-methyl-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Desweiteren bevorzugt sind pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
N-((2-(4-(dimethylamino)-4-(thiophen-2-yl)piperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3- yl)methyl)-2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid
und
N-(2-(4-(dimethylamino)-4-(thiophen-2-yl)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)-2- (3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate. Es können ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, welche wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln (I), (II), (III) oder (IV) enthalten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von überaktiver Blase (overactive bladder Syndrome), Husten, Asthma, COPD und/oder Diabetes verwendet werden. Desweiteren können diese pharmazeutischen Zusammensetzungen wenigstens eine Verbindung enthalten, welche ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
N-((2-(4-(dimethylamino)-4-phenylpiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3- yl)methyl)-2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-((6-tert-butyl-2-(4-(dimethylamino)-4-phenylpiperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2- (3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-((2-(4-benzyl-4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3- yl)methyl)-2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-((2-(4-benzyl-4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-6-tert-butylpyridin-3-yl)methyl)-2-(3- fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-(2-(4-benzyl-4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)-2-(3- fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-(2-(4-benzyl-4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)-2-(3- methyl-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-((2-(4-(dimethylamino)-4-(3-fluorobenzyl)piperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin- 3-yl)methyl)-2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-(2-(4-(dimethylamino)-4-(3-fluorobenzyl)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)- 2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid
und N-(2-(4-(dimethylamino)-4-(3-fluorobenzyl)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)- 2-(3-methyl-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
In einer bevorzugten Ausführungsform können desweiteren pharmazeutische Zusammensetzungen, welche wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formeln (V) enthalten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von überaktiver Blase (overactive bladder Syndrome), Husten, Asthma, COPD und/oder Diabetes verwendet werden. Desweiteren können diese pharmazeutischen Zusammensetzungen wenigstens eine Verbindung enthalten, welche ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
N-((2-(4-(dimethylamino)-4-(thiophen-2-yl)piperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3- yl)methyl)-2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid
und
N-(2-(4-(dimethylamino)-4-(thiophen-2-yl)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)-2- (3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Die Verbindungen mit dualem Wirkprinzip können in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes eingesetzt werden. Als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die vorzugsweise ausgewählt sind aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure sind. Gegebenenfalls können zur Herstellung der Salze auch Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Salze der Verbindungen mit dualem Wirkprinzip ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Fumarat und Methansulfonat. Besonders bevorzugt sind die Salze ausgewählt aus Hydrochlorid, Hydrobromid und Fumarat, wobei dem Hydrochlorid erfindungsgemäß die größte Bedeutung zukommt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit dualem Wirkprinzip können gegebenenfalls in Form ihres Hydrats vorliegen.
Im Fall, dass die Verbindungen mit dualem Wirkprinzip Säuregruppen, wie beispielsweise -COOH-, -SO3H- und/oder -PO3H2-Gruppen, tragen, können diese in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung auch als physiologisch verträgliche Salze vorliegen, die durch die Zugabe einer geeigneten Base gebildet werden. Als Basen werden vorzugsweise Hydroxide, Hydrogencarbonate und/oder Carbonate der Alkali- und/oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Calciumchydrogencarbonat, Magnesiumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat und/oder Magnesiumcarbonat, verwendet. Darüber hinaus können auch unsubstituierte und/oder substituierte Amine als Basen eingesetzt werden. Bevorzugt werden Salze der Alkali-, Erdalkali oder Ammoniumsalze der VR1 -Rezeptor-Liganden. Gegebenenfalls können zur Herstellung der Salze auch Mischungen der vorgenannten Basen verwendet werden.
Die Affinität der Verbindungen mit dualem Wirkprinzip zu μ-Opioid-Rezeptoren, ermittelt anhand des KrWerts und vorzugsweise gemessen durch in vitro Tests, beträgt bevorzugt ≤ 5,0 μM, bevorzugter < 1 ,0 μM, noch bevorzugter < 100 nM, am bevorzugtesten < 10 nM und insbesondere ≤ 1 ,0 nM. Gleichzeitig beträgt die Affinität der Verbindungen mit dualem Wirkprinzip zu VR1- Rezeptoren, ermittelt anhand des Kj-Werts und vorzugsweise gemessen durch in vitro Tests, bevorzugt ≤ 5,0 μM, bevorzugter ≤ 1 ,0 μM, noch bevorzugter ≤ 100 nM, am bevorzugtesten < 10 nM und insbesondere ≤ 1 ,0 nM.
Anleitungen zur Durchführung der entsprechenden in vitro Tests zur Bestimmung der μ- Opioid-Rezeptor- und VR1 -Rezeptor-Affinität sind dem Fachmann aus der Literatur bekannt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung werden die Verbindungen mit dualem Wirkprinzip in Kombination mit weiteren Verbindungen, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und/oder VR1 -Rezeptor aufweisen, eingesetzt.
Die Verbindungen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung können insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz verwendet werden. Dabei weiß der Fachmann, dass die Wirkung an VR1 -Rezeptoren und an μ- Opioid-Rezeptoren durch eine einzige Verbindung, welche beide Wirkprinzipien auf sich vereint (duales Wirkprinzip), oder durch wenigstens zwei Verbindungen realisiert sein kann.
Dabei kann das erfindungsgemäße Arzneimittel und die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bevorzugt eingesetzt werden zur Behandlung von akutem und chronischem Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Neuropathieschmerz, postzosterischer Neuralgie, Schmerz bei Patienten mit erhöhtem Suchtpotential, Schmerz bei Patienten mit opioid-induzierter Hyperalgesie, Schmerz bei Patienten mit Toleranzentwicklung gegenüber Opioid-Analgetika, Schmerz bei Patienten mit Allodynie, diabetischer Neuropathie, Schmerz bei Patienten über 60 Jahre und bei Narkose, postoperativem Schmerz, Schmerz bei Patienten, die an einer psychischen Erkrankung leiden. Zudem kann die erfindungsgemäße Kombination umfassend VR1- Rezeptor-Liganden und μ-Opioid-Rezeptor-Liganden eingesetzt werden zur Narkose und zur Analgesie während einer Narkose. Hierbei eignet sich die erfindungsgemäße Kombination besonders bei der Behandlung von Patienten älter als 60 Jahre. Das erfindungsgemäße Arzneimittel und die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung können ebenfalls bevorzugt zur Behandlung von überaktiver Blase (overactive bladder Syndrome), Husten, Asthma, COPD und/oder Diabetes eingesetzt werden.
Vorzugsweise kann das erfindungsgemäße Arzneimittel und die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung eingesetzt werden zur Behandlung von akutem und chronischem Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Neuropathieschmerz, Schmerz bei Patienten mit opioid-induzierter Hyperalgesie, Schmerz bei Patienten mit Toleranzentwicklung gegenüber Opioid-Analgetika und Schmerz bei Patienten mit Allodynie.
Besonders bevorzugt ist die Anwendung bei Neuropathieschmerz und Schmerz bei Patienten mit Allodynie.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel und die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthalten vorzugsweise neben mindestens einer Verbindung mit den erfindungsgemäßen Eigenschaften oder einer erfindungsgemäßen Kombination gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Die pharmakologisch aktiven Verbindungen der erfindungsgemäßen Kombination in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die Verbindungen mit den erfindungsgemäßen Eigenschaften oder eine erfindungsgemäße Kombination verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln und den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Figur 1 zeigt die Antinociception im Tail-Flick-Test an der Ratte dargestellt anhand der Zunahme der Schmerzlatenz.
Figur 2 zeigt die mechanische analgetische Wirksamkeit getestet anhand von Ratten nach spinaler Nervenligatur (ipsi-laterale Hinterpfote).
Figur 3 zeigt die mechanische analgetische Wirksamkeit getestet anhand von Ratten nach spinaler Nervenligatur.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, sind jedoch nicht einschränkend hinsichtlich ihres Umfangs auszulegen.
Beispiel 1
Die folgenden Experimente des Beispiels 1 zeigen den Unterschied zwischen der analgetischen Wirksamkeit einer Kombination, die den VR1-Rezeptor-Antagonisten AMG- 9810 (Gawa et al., JPET 2005, 313, 474-484) und den μ-Opioid-Agonisten Morphin enthält, im Vergleich zur alleinigen Applikation von Morphin.
Desweiteren zeigen die folgenden Experimente des Beispiels 1 den Unterschied zwischen der analgetischen Wirksamkeit einer Kombination, die den VR1-Rezeptor-Antagonisten AMG-517 (Gawa, JPET 2007, 323, 128-137; Doherty et al., J. Med. Chem. 2007, 50, 3515-3527) und den μ-Opioid-Agonisten Oxycodon enthält, im Vergleich zur alleinigen Applikation von Oxycodon.
Die Experimente umfassen die Bestimmung der analgetischen Wirksamkeit bei akutem Schmerz (Tail-Flick-Test an der Ratte) und bei chronischem neuropathischen Schmerz (Chung-Modell nach spinaler Nervenligatur an der Ratte).
Folgende Verbindungen wurden getestet: Versuchstiere
Sprague Dawley-Ratten (140-16Og Körpergewicht) wurden für die folgenden Tiermodelle verwendet.
Sprague Dawley Ratten (140-160 g Körpergewicht), von einem kommerziellen Züchter (Janvier, Genest St. IsIe, Frankreich) wurden verwendet. Die Tiere wurden unter Standardbedingungen gehalten: Licht-Dunkel Rhythmus (06:00 bis 18.00 Uhr Licht, 18:00 bis 06:00 Dunkel), Raumtemperatur 19-23 0C, relative Luftfeuchtigkeit 45-65%, 19maliger Luftaustausch pro Stunde, Luftbewegung <0,2 m/s, Leitungswasser und Standardfutter ad libitum, Macrolon Typ 4 Käfige mit 5 Tieren/Käfig.
Die Lösungen der Testsubstanzen und/oder der Vehikel (10% DMSO, 5% Cremophor EL, 5% Glucose) wurden intravenös appliziert.
Statistische Analyse
Die Daten wurden analysiert mittels ANOVA-Analyse (two-factor analysis of variance) mit wiederholter Messung. Bei Feststellung eines signifikanten Behandlungseffekts wurde eine post hoc Analyse mit Bonferroni-Korrektur durchgeführt. Die Ergebnisse wurden als statistisch signifikant eingestuft, wenn p<0.05. Jede Gruppe bestand aus n=10 Tieren.
Experiment 1 : Analqesieprüfunq im Tail-Flick-Test an der Ratte
Die analgetische Wirksamkeit der Testverbindungen wurde im Brennstrahl (Tail-flick-Test) an der Ratte entsprechend der Methode von D'Amour and Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 1941 , 72, 74-79) untersucht. Die Zeit vom Einschalten der Lampe (8V/50W) bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes aus dem Brennstrahl (Schmerzlatenz) wurde mit Hilfe einer semi-automatischen Apparatur gemessen (Tail-Flick Analgesiemeter Typ 50/08/1. bc, Labtec, Dr. Hess, Germany). Die Lampenintensität wurde vor der Durchführung der Experimente so eingestellt, dass die Zeit vom Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes (Schmerzlatenz) bei unbehandelten Tieren 3-5 Sekunden betrug. Die Lampe wurde nach 12 Sekunden automatisch ausgeschaltet, um Gewebeschäden des Rattenschwanzes zu vermeiden. Die Schmerzlatenz wurde 10, 20, 40 und 60 min nach intravenöser Gabe durchgeführt. Die analgetische Wirkung wurde als Zunahme der Schmerzlatenz (% MPE) nach folgender Formel bestimmt:
%MPE = [(T1 - T0V(T2 - T0)] x 100.
Dabei ist die To die Latenzzeit vor und Ti die Latenzzeit nach Substanzapplikation, T2 ist die maximale Expositionszeit (12 sec).
Ergebnisse der Analgesieprüfung im Tail-Flick-Test an der Ratte:
Tabelle 1 : Antinociceptive Wirksamkeit im Tail-Flick-Test an der Ratte dargestellt anhand der Zunahme der Schmerzlatenz %MPE (Mittelwert ± SEM)
%MPE 10min 20min 40min 60min
Behandlung (mg/kg) Lv. Mittelwert : SEM Mittelwert : SEM Mittelwert : SEM Mittelwert SEM
Vehikel 0,76 4,24 -6,08 1 ,95 -4,6 2,73 -11 ,42 3,26
Morphin (0,4) 26,51 10,74 23,62 12,81 14,1 10,87 4,23 7,16
Morphin (0,8) 45,31 13,7 45,02 13,79 25,86 10,92 14,62 11 ,12
AMG-9810 (10) 26,36 7,86 11 ,44 6,66 4,38 5,71 -4,06 3,55
Morphin (0,4) +
64,72 13,96 60,57 12,83 42,18 10,91 26,31 10,08 AMG-9810 (10)
Schlussfolgerung: Die Kombination zweier Schwellendosen an Morphin resultiert in einer additiven antinociceptiven Wirksamkeit. Die Kombination einer Schwellendosis an Morphin und einer Schwellendosis an AMG-9810 resultiert in einer supra-additiven antinociceptiven Wirksamkeit. Die vorstehenden Ergebnisse sind auch in der Figur 1 wiedergegeben. Experiment 2: Mononeuropathieschmerz nach spinaler Nervenligatur (Chunq-Modell)
Unter Pentobarbital Narkose (Narcoren®, 60 m/kg i.p., Merial GmbH, Hallbergmoos, Deutschland), wurden die L5, L6 Spinalnerven fest abgebunden. Die linken L5 und L6 Spinalnerven wurden exponiert, indem ein Stück des paravertebralen Muskels und ein Teil des linken spinalen Prozesses des L5 lumbalen Wirbelkörpers entfernt wurden. Die Spinalnerven L5 und L6 wurden dann vorsichtig isoliert und mit einer festen Ligatur abgebunden (NC-silk black, USP 5/0, metric 1 , Braun Melsungen AG, Melsungen, Deutschland) (Kim und Chung, An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50, 1992, 355-363). Nach festgestellter Hämostasis, wurden Muskel und benachbarte Gewebe zugenäht und die Wunde mittels Metallklammern geschlossen. Nach einer Woche Erholungszeit wurden die Tiere zur Messung der mechanischen Allodynie in Käfige mit einem Drahtboden gesetzt, welcher nach oben hin durch eine Plastikhaube abgeschlossen wurde. Die Tiere wurden in diesem Käfig gehalten bis ihr Erkundungsverhalten abgenommen hatte. Der Schwellenwert für die taktile Allodynie wurde gemessen mittels eines elektronischen von Frey Anästhesiometers (Somedic AB, Malmö, Schweden). Die Tiere wurden wahllos in Gruppen zu je 10 Tieren aufgeteilt. Jede Gruppe erhielt eine individuelle Dosierung an Testsubstanz oder Vehikel und die Messungen wurden 0,5 h vor der Applikation und zu verschiedenen Zeitpunkten nach intravenöser Gabe durchgeführt. Sowohl die ipsi- als auch die kontralateralen Hinterpfoten wurden untersucht. Der Median von fünf Stimulierungen ergab einen Messzeitpunkt. Die Daten wurden als % maximal mögliche Wirkung (%MPE) aus den Vortesten der Chung-Einzeltiere (= 0% MPE) und den Testwerten einer unabhängigen Sham-Kontrollgruppe (=100%MPE) bestimmt. Der Effekt der Testsubstanz und des Vehikels wurde berechnet für jeden Messzeitpunkt (d.h. 0,5, 1 und 3 h nach Applikation) als inter-individueller %MPE-Wert. Die Anti-Allodynische Wirksamkeit ist definiert als die Zunahme des Schwellenwerts für das Wegziehen der ipsilateralen Hinterpfote ohne Einfluss auf den Schwellenwert für das Wegziehen der kontralateralen Hinterpfote. Die entsprechenden Schwellenwerte sind in Gramm (Mittelwert ± SEM) angegeben. Testergebnisse Chung-Modell:
Tabelle 2: Mechanische analgetische Wirksamkeit getestet anhand von Ratten nach spinaler Nervenligatur dargestellt anhand der Schwellenwerte für das Wegziehen der ipsi- und kontralateralen Hinterpfote gegeben in Gramm (Mittelwert ± SEM).
g Kontrolle ipsi 30 min i ipsi 60 min i ipsi 180 min ipsi
Behandlung (mg/kg) i.v. Mittelwert SEM Mittelwert SEM Mittelwert SEM Mittelwert SEM
Sham-Vehikel 65,45 4,8 56,24 2,5 55,76 2,4 56,3 2,2
Vehikel 22,84 1 ,6 26,42 0,9 25,72 1 ,3 26,64 1 ,2
Morphin (1 ,0) 23,63 1 ,4 32,13 2,7 27,65 1 ,5 30,67 2,3
Morphin (2,0) 24,37 1 ,2 48,44 3,4 44,87 4,5 39,19 3,6
AMG-9810 (2,15) 23,23 0,9 32,27 4,3 31 ,18 3,9 26,94 1 ,6
Morphin (1 ,0) +
22,63 1 ,44 42,47 3,74 44,35 2,69 35,21 3,15 AMG-9810 (2,15)
g Kontrolle kontra 30 min kontra 60 min kontra 180 min kontra
Behandlung (mg/kg) i.v. Mittelwert SEM Mittelwert SEM Mittelwert SEM Mittelwert SEM
Sham-Vehikel 63,71 3,2 54,59 2,8 55,25 2,8 48,96 3,4
Vehikel 61 ,84 2,9 59,31 2,5 59,95 2,3 58,66 1 ,7
Morphin (1 ,0) 56,81 1 ,9 67,87 3,4 60,95 2,6 54,63 2,2
Morphin (2,0) 58,39 1 ,6 82,83 5,9 74,68 2,8 59,93 2,5
AMG-9810 (2,15) 57,79 2,2 55,91 2,1 52,4 1 ,8 57,38 3,5
Morphin (1 ,0) +
59,66 2,0 61 ,57 2,1 55,58 2,4 58,75 2,7 AMG-9810 (2,15)
Schlussfolgerung: Die Kombination zweier Schwellendosen an Morphin resultiert in einer additiven antinociceptiven Wirksamkeit, angedeutet durch die signifikante Zunahme des Wegziehens sowohl der ipsi- als auch der kontralateralen Hinterpfote. Die Kombination einer Schwellendosis an Morphin und einer Schwellendosis an AMG-9810 führt zu einer anti-allodynischen Wirksamkeit, angedeutet durch die signifikante Zunahme des Wegziehens der ipsilateralen und nicht der kontralateralen Hinterpfote. Die entsprechenden Ergebnisse sind in den Figuren 2 und 3 wiedergegeben sind. g Kontrolle ipsi 30 min i ipsi 60 min i ipsi 180 min ipsi
Behandlung (mg/kg) i.v. Mittelwert SEM Mittelwert SEM Mittelwert SEM Mittelwert SEM
Sham Vehicle 53.5 1.2 54.5 0.8 53.8 1.4 53.6 1.5
Vehicle 20.7 1.2 19.7 1.2 20.9 1.1 21.1 0.9
Oxycodon (2.5) 21.0 0.7 38.2 1.3 28.0 1.1 21.9 0.7
Oxycodon (5) 22.8 1.0 41.9 1.9 32.1 1.8 22.0 1.0
AMG 517 (2.5) 20.6 1.4 29.2 0.9 21.1 2.2 20.7 0.9 oxy (2.5) + (AMG 2.5) 20.6 0.8 34.9 1.2 27.8 1.5 22.6 0.8
g Kontrolle kontra 30 min kontra 60 min kontra 180 min kontra
Behandlung (mg/kg) i.v. Mittelwert SEM Mittelwert SEM Mittelwert SEM Mittelwert SEM
Sham Vehicle 53.9 1.3 53.4 0.8 53.6 1.6 57.3 1.0
Vehicle 51.9 1.0 52.4 1.3 52.5 0.8 52.7 1.5
Oxycodon (2.5) 54.0 0.9 67.8 3.2 53.1 1.6 52.5 1.4
Oxycodon (5) 52.6 1.1 70.0 1.5 56.4 2.4 51.4 1.1
AMG 517 (2.5) 49.9 1.4 50.9 1.3 49.6 1.1 51.7 0.7 oxy (2.5) + AMG (2.5) 54.7 1.7 59.2 2.4 54.3 1.7 53.4 1.2
Schlussfolgerung: Die Kombination zweier Schwellendosen an Oxycodon resultiert in einer additiven antinociceptiven Wirksamkeit, angedeutet durch die signifikante Zunahme des Wegziehens sowohl der ipsi- als auch der kontralateralen Hinterpfote. Die Kombination einer Schwellendosis an Oxycodon und einer Schwellendosis an AMG-517 führt zu einer anti-allodynischen Wirksamkeit, angedeutet durch die signifikante Zunahme des Wegziehens der ipsilateralen und nicht der kontralateralen Hinterpfote.
Beispiel 2
Die folgenden Experimente des Beispiels 2 betreffen Bindungsstudien und die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen mit dualem Wirkprinzip.
Die Experimente umfassen die Bestimmung des (f)KrWertes am TPRV1 -Rezeptor, des Kj- Wertes am μ-Opioidrezeptor und den Hypothermie-Assay an der Maus. Der Tail-Flick-Test für die erfindungsgemäßen Verbindungen [1], [4], [7] und [10] wurde analog zum oben beschriebenen Verfahren durchgeführt (vgl. Beispiel 1 , Experiment 1). Experiment 3: Hypothermie-Assay an der Maus
Der Hypothermie Assay wurde in männlichen NMRI Mäusen (Gewicht 25-35 Gramm), durchgeführt. Die Tiere wurden unter standardisierten Bedingungen gehalten: Licht/Dunkel Rhythmus (6:00 bis 18:00 Uhr Licht-, 18:00 bis 6:00 Uhr Dunkelphase), Raumtemperatur 19-22°C, relative Luftfeuchte 35-70%, 15 Raumluftwechsel pro Stunde, Luftbewegung < 0.2 m/sec. Die Tiere erhielten Standartfutter (ssniff R/M-Haltung, ssniff Spezialdiäten GmbH, Soest, Germany) und Leitungswasser. Wasser und Futter wurden während des Versuches entzogen. Alle Tiere wurden nur einmal im Versuch eingesetzt. Die Tiere hatten eine Eingewöhnungsphase von mindestens 5 Tagen.
Die akute Applikation von Capsaicin (VR-1 Agonist) führt zu einem Abfall der Körperkerntemperatur in Ratten und Mäusen über eine Stimulation von Wärmesensoren. Nur spezifische wirkende VR-1-Rezeptorantagonisten können die Capsaicin induzierte Hypothermie antagonisieren. Eine durch Morphin induzierte Hypothermie dagegen wird nicht von VR-1 Antagonisten antagonisiert. Dieses Modell ist daher geeignet, Substanzen mit VR-1 antagonistischen Eigenschaften über die Wirkung auf die Körpertemperatur zu identifizieren.
Für die Messung der Körperkerntemperatur wurde ein digitales Thermometer (Thermalert TH-5, physitemp, Clifton NJ, USA) benutzt. Der Messfühler wird dabei in das Rektum der Tiere eingeführt.
Als individueller Basiswert wurde bei jedem Tier zweimal im Abstand von ca. einer halben Stunde die Körpertemperatur gemessen. Anschließend erhielt eine Gruppe von Tieren (n=6 bis 10) eine intraperitoneale (i.p.) Applikation von Capsaicin 3mg/kg und Vehikel (Kontrollgruppe). Eine andere Gruppe von Tieren erhielt die zu testende Substanz (i.v. oder p.o.) und zusätzlich Capsaicin (3mg/kg) i.p. Die Applikation der Testsubstanz erfolgte i.v. 10 min bzw. p.o. 15 Minuten vor der Applikation von Capsaicin. Anschließend wurde 7,5, 15 und 30 min nach Capsaicin-Applikation (i.v. + i.p.) bzw. 15, 30, 60, 90 und120 min nach Capsaicin-Applikation (p.o. + i.p.) die Körpertemperatur gemessen. Zusätzlich wurde eine Tiergruppe nur mit der Testsubstanz behandelt sowie eine Gruppe nur mit Vehikel. Die antagonistische Wirkung wird berechnet als Prozent Reduktion der Capsaicin- induzierten Hypothermie. Experiment 4: Aqonist-induzierte Stimulation der f35S1GTPyS-Bindung
Dieser Assay wurde durchgeführt, um die Potenz (IC50) der erfindungsgemäßen Verbindungen am μ-Opioid-Rezeptor zu bestimmen. Die Versuchsdurchfϋhrung basierte auf der in der Literatur beschriebenen Methodik (Gillen et al. Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2000, 362, 116-121 ).
Der Versuch wurde als homogener SPA-Assay (SPA: scintillation proximity assay) in Mikrotiter-Lumineszenz-Platten (Costar, Cambridge MA, USA) durchgeführt. Jedes einzelne der Wells enthielt 1 ,5 mg WGA-überzogene SPA-Kügelchen (GE Healthcare UK Ltd, Buckinghamshire, UK). Zur Bestimmung der agonistischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen am menschlichen, rekombinanten μ-Opioid-Rezeptor wurden Zellmembranen von CHO-K1 -Zellen mit menschlichen rekombinanten μ-Opioid- Rezeptoren (10 μg Membranprotein/Assay) für 45 min bei Raumtemperatur mit 0,4 nmol/L [35S]GTPγS (GE Healthcare UK Ltd, Buckinghamshire, UK) und Verdünnungen der Testverbindungen im Assaypuffer inkubiert (20 mM HEPES pH 7,4, 100 mM NaCI, 10 mM MgCI2, 1 ,0 mM EDTA, 1 ,0 mM Dithiothreitol, 1 ,28 NaN3 und10 μM GDP).
Die Testverbindungen wurden mit Hilfe des Lösungsmittels N-Methylpyrrolidon verdünnt um eine verlässliche Verdünnung zu gewährleisten. Die Endkonzentration des Lösungsmittels im Assaypuffer betrug 0,5%.
Die Mikrotiter-Platten wurden dann für 10 min bei 830 g in einer Omnifuge 2. ORS Miktotiter-Platten-Zentrifuge (Kendro Laboratory Products, Langensebold, Deutschland) zentrifugiert, um die SPA-Kügelchen zu sedimentieren. Die Mikrotiter-Platten wurden verschlossen (top seals®) und die gebundene Radioaktivität wurde nach 15 min mittels eines 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer Life Sciences, Inc., Boston, MA, USA) bestimmt.
Die basale Bindungsaktivität (UBSObs) wurde anhand von 12 nicht-stimulierten Inkubationen bestimmt und gleich 100% gesetzt. Alle anderen Inkubationen wurden im Duplikat durchgeführt. Die Potenz und die Wirksamkeit der Gesamtbindung (TBObs) von [35S]GTPγS in den durch das Enkephalin DAMGO oder die Testverbindungen stimulierten Versuchsreihen wurde bestimmt (%Bindung im Verhältnis zur basalen Bindungsaktivität).
Die Potenz (EC50) und die maximal zu erreichenden Steigerung (Bicaic) der [35S]GTPγS- Bindung oberhalb der Basalbindung (% UBScaic) wurde mittels nicht-linearer Regressionsanalyse mit der Software GraphPad Prism für jede einzelne Konzentrationsserie bestimmt (GraphPad Software Inc., San Diego, USA).
Zur Bestimmung der relativen Wirksamkeit im Vergleich zum μ-opioid-spezifischen Referenz-Enkephalin DAMGO, wurde die berechnete maximal erreichbare Steigerung der [35S]GTPγS-Bindung (Bicaic/DAMGo) oberhalb der berechneten Basalbindung (UBScaic/DAMGo) durch DAMGO mit 100% relativer Wirksamkeit gleichgesetzt. Die berechnete maximal erreichbare Steigerung der [35S]GTPγS-Bindung (Bicaic/testcpd.) durch eine Testverbindung [%] wurde in die relative Wirksamkeit von DAMGO umgerechnet. Der Mittelwert der relativen Wirksamkeit einer Testverbindung im Vergleich zu DAMGO wurde bestimmt anhand von drei unabhängigen Experimenten, jedes davon untersuchte DAMGO und die Testverbindung in Parallelexperimenten.
Experiment 5: FLIPR-Assay
Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung von Substanzen kann am Vanilloid Rezeptor 1 (VR1/TRPV1 ) der Spezies Mensch und Ratte mit unten beschriebenem Assay bestimmt werden. Demnach wird der Ca2+-Einstrom durch den Kanal mit Hilfe eines Ca2+- sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.
Methode:
Chinese Hamster Ovary Zellen (CHO K1 Zellen, ECACC, England) werden stabil mit VR1- cDNA aus Mensch oder Ratte transfiziert. Für funktionelle Untersuchungen werden diese Zellen auf Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) ausplattiert in einer Dichte von 25.000 Zellen/Cavität. Über Nacht werden die Zellen bei 37 0C und 5 % CO2 in Kulturmedium (Nutrient Mixture Ham's F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) mit 10 Vol% FBS (Fetal bovine serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) und 18 μg/ml L-Prolin (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) inkubiert. Am folgenden Tag werden die Zellen mit 2 μM Fluo-4 und 0,01 Vol% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden, Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 min bei 37 0C beladen. Anschließend werden die Platten 3 x mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei Raumtemperatur zur Ca2+-Messung im FLIPR eingesetzt. Die Ca2+- abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von Substanzen gemessen (λex = 488 nm, λem = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit. FLIPR-Capsaicin-Assay:
Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden Testsubstanzen (10μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca2+-Einstrom mit der Kontrolle (Capsaicin 10 μM) verglichen. Daraus ergibt sich die Angabe in % Aktivierung bezogen auf das Ca2+-Signal nach Zugabe von 10 μM Capsaicin.
Nach 5 Minuten Inkubation werden 100 nM Capsaicin appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca2+ ermittelt. Desensitisierende Agonisten und Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca2+-Einstroms. Es werden Inhibitionswerte [%] berechnet im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibition mit einer sättigenden Konzentration von Capsazepin oder eines anderen Referenzantagonisten.
Zur Bestimmung des IC50- und funktionellen Ki-Wertes ((f)Ki) wird die Testsubstanz in verschiedenen Konzentrationen zugegeben. Es werden Dreifach-Bestimmungen (n=3) durchgeführt und diese in mindestens einem weiteren unabhängigen Experiment wiederholt (N>=2). Eine Capsaicin-Dosis-Wirkungskurve wird generiert, um die dadurch ermittelten EC5o-Werte in die zugehörige (f)Ki-Bestimmung eingehen zu lassen. EC50/IC50- Werte werden kalkuliert mit der 'Prism4'-Software der Firma GraphPad Software™ oder mit XLfit4™ (ID Business Solutions Ltd.). (f)Ki-Werte werden kalkuliert gemäß der modifizierten Cheng-Prusoff-Gleichung (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099- 3108, 1973).
Testung auf unspezifische Inhibition der Fluoreszenz durch die Substanzen erfolgt, indem mit den gleichen Testsubstanzen inkubierte Wildtyp-CHO K1 Zellen mit ATP aktiviert werden (10 μM Finalkonzentration).
FLIPR-pH-Assav:
Im pH-Assay wird humanen VR1 -transfizierten CHO K1 Zellen bei der zweiten Substanzzugabe HBSS appliziert, das statt Capsaicin nun 60 mM MES enthält (Eingestellter pH- Wert der Zugabelösung ist 4.95). Prozentuale Inhibiton und IC5o-Werte werden erhoben und ausgewertet, wie es oben schon für den Capsaicin-Test beschrieben wurde. Die Testergebnisse der Experimente 3, 4, 5 und des Tail-Flick-Assays für die Verbindungen [1], [4], [7] und [10] sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengefasst:
Tabelle 3:
IC50 Ki Hypothermie-
Tail-Flick
Verbindung (VR1) (pH) (MOR) Assay [%MPE]
[nM] [nM] [nM] [%lnhibition]
[1] 31 ,3 806 46 n.e.1) 50%2)
[4] 5,0 776 61 4%1> n.e.3), 37%4)
[7] 2,8 434 24 59%1) n.e.3), 100%4)
[10] 1 ,4 137 79 29%1) n.e.3)
MOR = μ-Opioid-Rezeptor; n.e. = nicht ermittelt; 1) Dosierung: 3 mg/kg p.o.; 2) Dosierung: 1 mg/kg p.o.; 3) Dosierung: 10 mg/kg p.o.; 4) Dosierung: 30 mg/kg i.v.
Die Testergebnisse der Experimente 4 und 5 für die Verbindungen [2], [3], [5], [6], [8], [9] und [11] sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengefasst:
Tabelle 4:
(f)K, (VR1) IC50 (pH) Ki (MOR)
Verbindung [nM] [nM] [nM]
[2] 3,7 368 350
[3] 10,9 335 119
[5] 6,3 111 715
[6] 2,6 1363 3135
[8] 2,5 n.e.1) 22
[9] 2,4 145 2080
[11] 1 ,6 n.e.2) 50
MOR = μ-Opioid-Rezeptor; 1) IC50 nicht ermittelt; die %lnhibition war: 58% bei 10 μM, 36% bei 5 μM und 19% bei 1 ,0 μM; 2) IC50 nicht ermittelt; die %lnhibition war: 38% bei 10 μM und 35% bei 5,0 μM.

Claims

Patentansprüche:
1. Verwendung i) einer Kombination umfassend wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum μ- Opioid-Rezeptor aufweist, und wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum VR1- Rezeptor aufweist oder ii) wenigstens einer Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und VR1-
Rezeptor aufweist, wobei die μ-Opioid-Rezeptor-Affinität ≤ 5,0 μM (KrWert, human) und die VR1 -Rezeptor- Affinität ≤ 5,0 μM (Kj-Wert, human) betragen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass eine Kombination umfassend wenigstens eine Verbindung mit Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und wenigstens eine Verbindung mit Affinität zum VR1 -Rezeptor verwendet wird.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Verbindung verwendet wird, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und Affinität zum VR1- Rezeptor aufweist.
4. Verwendung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und Affinität zum VR1 -Rezeptor aufweist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist
(I), worin
D ist CH oder N;
W für -CN, -NR34R35, -C(=O)-R36 oder -C(=O)-OR37 steht;
X für O, S oder N-C≡N steht;
n für 0, 1 , 2, 3 oder 4 steht;
p ist O, 1 , 2 oder 3;
q ist 0, 1 , 2 oder 3;
T für C-R6 und U für C-R7 und V für N oder
T für C-R6 und U für N und V für C-R9 oder
T für N und U für C-R7 und V für C-R9 oder
T für N und U für N und V für C-R9 oder
T für N und U für C-R7 und V für N oder
T für C-R6 und U für N und V für N oder
T für C-R6 und U für C-R7 und V für C-R9 steht;
R1, R2, R3 und R4, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; - CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; - S(=O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; -OR14; -SR15; -C(=O)-NHR16; -C(=O)-NR17R18; -S(=O)2- NHR19; -S(=O)2-NR20R21; -C(=O)-OR22; -C(=O)-R23; -S(=O)-R24; -S(=O)2-R24 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1--Io Rest stehen;
R5 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2CI; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; - S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; - OR14; -SR15; -C(=O)-NHR16; -C(=O)-NR17R18; -S(=O)2-NHR19; -S(=O)2-NR20R21; -C(=O)- OR22; -C(=O)-R23, -S(=O)2-R24; -S(=O)-R24;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-10 Rest;
oder für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, A-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest steht, der jeweils über ein Kohlenstoffatom im Ring des cycloaliphatischen Restes an das Grundgerüst gebunden ist;
R6 und R7, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2CI; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; - C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; -OR14; -SR15; -C(=O)-NHR16; - C(=O)-NR17R18; -S(=O)2-NHR19; -S(=O)2-NR20R21; -C(=O)-OR22; -C(=O)-R23, -S(=O)-R24; - S(=O)2-R24; für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C1-1O Rest ;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 6- oder 10- gliedrigen Aryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C-ι-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2- 6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen;
R9 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2CI; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; - S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; - OR14; -SR15; -C(=O)-NHR16; -C(=O)-NR17R18; -S(=O)2-NHR19; -S(=O)2-NR20R21; -C(=O)- OR22; -C(=O)-R23; -S(=O)-R24; -S(=O)2-R24 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Ci-10 Rest steht; R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 und R24, unabhängig voneinander, jeweils
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C-MO Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7- , 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci-6-Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6- gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci.6-Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6-gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen;
oder
R12 und R13 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen, ggf. wenigstens ein weiteres Heteroatom als Ringglied aufweisenden heterocycloaliphatischen Rest bilden, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
K, L und M, unabhängig voneinander, jeweils für H, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O- Ci.5-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-Alkyl, -C1-5-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)- O-Ci-5-Alkyl, -NH-d-s-Alkyl, -N(C1-5-Alkyl)2, -NH-S(=O)2-C1-5-Alkyl, -NH-C(=O)-O-C1-5- Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-Ci-5-Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-Ci-5-Alkyl, -C(=O)-N-(C1-5- Alkyl)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl stehen, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-Ci-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann;
R25 und R26, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Ci.-io Rest;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C1-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7- , 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest stehen;
mit der Maßgabe, dass R25 und R26 nicht jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
oder
R25 und R26 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen cycloaliphatischen Rest bilden;
und R34, R35, R36 und R37, unabhängig voneinander, jeweils für Wasserstoff, oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-MO Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der jeweils über ein Kohlenstoffatom im Ring des cycloaliphatischen Restes an das Grundgerüst gebunden ist und mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
5. Verwendung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und Affinität zum VR1 -Rezeptor aufweist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist,
worin
X für O steht;
W für -NR34R35 steht; für 1 steht;
R1, R3 und R4 jeweils für H stehen;
R2 für Methyl; -0-CH3; F; CI; Br oder I steht;
R5 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, -CF3, - CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, -C(CH3)2(CH2OH), tert-Butyl, -O-CF3l -0-CCl3, -0-CBr3, -0-CHF2, -0-CH2F, -S-CF3, -S-CCI3, -S-CBr3, -S-CHF2 und -S-CH2F steht;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl steht;
T für CH und U für CH und V für N oder
T für CH und U für N und V für CH oder
T für N und U für CH und V für CH oder
T für N und U für N und V für CH oder
T für N und U für CH und V für N oder
T für CH und U für N und V für N oder
T für CH und U für CH und V für CH steht;
R25 für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OH, -CH2-CH2- OH, Methyl, Ethyl und n-Propyl oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzyl, Phenyl, Phenethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl steht; R26 für einen Wasserstoff-Rest oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl und n-Propyl steht;
oder
R25 und R26 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl bilden;
und
R34 und R35 unabhängig voneinander, jeweils für Wasserstoff, oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen CMO Rest;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
6. Verwendung gemäß Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und Affinität zum VR1 -Rezeptor aufweist, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
N-((2-(4-(dimethylamino)-4-phenylpiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3- yl)methyl)-2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-((6-tert-butyl-2-(4-(dimethylamino)-4-phenylpiperidin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2- (3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-((2-(4-benzyl-4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3- yl)methyl)-2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid, N-((2-(4-benzyl-4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-6-tert-butylpyridin-3-yl)methyl)-2-(3- fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-(2-(4-benzyl-4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)-2-(3- fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-(2-(4-benzyl-4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)-2-(3- methyl-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-((2-(4-(dimethylamino)-4-(3-fluorobenzyl)piperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin- 3-yl)methyl)-2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
N-(2-(4-(dimethylamino)-4-(3-fluorobenzyl)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)- 2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid
und
N-(2-(4-(dimethylamino)-4-(3-fluorobenzyl)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)- 2-(3-methyl-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
7. Verwendung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und Affinität zum VR1 -Rezeptor aufweist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) ist
(V)
worin
D ist CH oder N;
W für -CN1 -NR j3J44rR>3J5b, -C(=O)-R 3d6b oder -C(=O)-OR 53^7 steht;
X für O, S oder N-C≡N steht;
n für 0, 1 , 2, 3 oder 4 steht;
p ist 0, 1 , 2 oder 3;
q ist 0, 1 , 2 oder 3;
T für C-R6 und U für C-R7 und V für N oder
T für C-R6 und U für N und V für C-R9 oder
T für N und U für C-R7 und V für C-R9 oder
T für N und U für N und V für C-R9 oder
T für N und U für C-R7 und V für N oder
T für C-R6 und U für N und V für N oder
T für C-R6 und U für C-R7 und V für C-R9 steht;
R1, R2, R3 und R4, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(O)-NH2; -S(O)2-NH2; -C(O)-NH-OH; -C(O)-OH; - C(O)-H; -S(O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; -OR14; -SR15; -C(O)-NHR16; -C(O)-NR17R18; - S(O)2-NHR19; -S(O)2-NR20R21; -C(O)-OR22; -C(O)-R23; -S(O)-R24; -S(O)2-R24 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Ci.io Rest stehen;
R5 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2CI; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(O)-NH2; - S(O)2-NH2; -C(O)-NH-OH; -C(O)-OH; -C(O)-H; -S(O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; - OR14; -SR15; -C(O)-NHR16; -C(O)-NR17R18; -S(O)2-NHR19; -S(O)2-NR20R21; -C(O)- OR22; -C(O)-R23, -S(O)2-R24; -S(O)-R24;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C-MO Rest;
oder für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest steht, der jeweils über ein Kohlenstoffatom im Ring des cycloaliphatischen Restes an das Grundgerüst gebunden ist;
R6 und R7, unabhängig voneinander, jeweils für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2CI; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(O)-NH2; -S(O)2-NH2; -C(O)-NH-OH; - C(O)-OH; -C(O)-H; -S(O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; -OR14; -SR15; -C(O)-NHR16; - C(O)-NR17R18; -S(O)2-NHR19; -S(O)2-NR20R21; -C(O)-OR22; -C(O)-R23, -S(O)-R24; - S(O)2-R24; für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Ci-1O Rest ; oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 6- oder 10- gliedrigen Aryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2- 6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen;
R9 für H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2CI; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(O)-NH2; - S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(O)2-OH; -NHR11; -NR12R13; - OR14; -SR15; -C(O)-NHR16; -C(O)-NR17R18; -S(O)2-NHR19; -S(O)2-NR20R21; -C(O)- OR22; -C(O)-R23; -S(O)-R24; -S(O)2-R24 oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C-MO Rest steht;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 und R24, unabhängig voneinander, jeweils
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C-MO Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7- , 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C-i-β-Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6- gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte d-6-Alkylen-Gruppe oder 2- bis 6-gliedrige Heteroalkylen-Gruppe gebunden sein kann, stehen; oder
R12 und R13 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen, ggf. wenigstens ein weiteres Heteroatom als Ringglied aufweisenden heterocycloaliphatischen Rest bilden, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
K, L und M, unabhängig voneinander, jeweils für H1 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O- Ci-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-Alkyl, -C1-5-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)- O-C1-5-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, -N(C1-5-Alkyl)2> -NH-S(=O)2-C1-5-Alkyl, -NH-C(=O)-O-Ci-5- Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-Alkyl, -C(=O)-N-(Ci-5- Alkyl)2, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl stehen, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -d-s-Alkyl, -O-Ci-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann;
R25 und R26, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen C-MO Rest;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci-6-Alkylen-Gruppe oder C-2.6-Alkenylen-Gruppe oder C2.6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden 3-, 4-, 5-, 6-, 7- , 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest stehen; mit der Maßgabe, dass R25 und R26 nicht jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
oder
R25 und R26 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen cycloaliphatischen Rest bilden;
und
R34, R35, R36 und R37, unabhängig voneinander, jeweils für Wasserstoff, oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen CMO Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 3-, A-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der jeweils über ein Kohlenstoffatom im Ring des cycloaliphatischen Restes an das Grundgerüst gebunden ist und mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte C-i-β-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder C2-6-Alkinylen-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte Ci-6-Alkylen-Gruppe oder C-2-6-Alkenylen-Gruppe oder gebunden sein kann, stehen;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und Affinität zum VR1 -Rezeptor aufweist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) ist,
X für O steht;
W für -NR34R35 steht;
n für 1 steht;
R1, R3 und R4 jeweils für H stehen;
R2 für Methyl; -0-CH3; F; CI; Br oder I steht;
R5 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, -CF3, - CCI3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCI2F, -C(CHa)2(CH2OH), tert-Butyl, -0-CF3, -0-CCl3, -0-CBr3, -0-CHF2, -0-CH2F, -S-CF3. -S-CCI3, -S-CBr3, -S-CHF2 und -S-CH2F steht;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl steht;
T für CH und U für CH und V für N oder
T für CH und U für N und V für CH oder
T für N und U für CH und V für CH oder
T für N und U für N und V für CH oder
T für N und U für CH und V für N oder
T für CH und U für N und V für N oder
T für CH und U für CH und V für CH steht;
R25 für einen Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-OH, -CH2-CH2- OH, Methyl, Ethyl und n-Propyl oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzyl, Phenyl, Phenethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl steht;
R26 für einen Wasserstoff-Rest oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl und n-Propyl steht;
oder
R25 und R26 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl bilden;
und
R34 und R35 unabhängig voneinander, jeweils für Wasserstoff, oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-M0 Rest;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
9. Verwendung gemäß Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und Affinität zum VR1 -Rezeptor aufweist, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-((2-(4-(dimethylamino)-4-(thiophen-2-yl)piperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3- yl)methyl)-2-(3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid
und
N-(2-(4-(dimethylamino)-4-(thiophen-2-yl)piperidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)-2- (3-fluoro-4-(methylsulfonamido)phenyl)propanamid,
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
10. Verwendung gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor ≤ 1 ,0 μM, bevorzugt < 100 nM, bevorzugter ≤ 10 nM und noch bevorzugter < 1 ,0 nM beträgt.
11. Verwendung gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Affinität zum VR1 -Rezeptor ≤ 1 ,0 μM, bevorzugt ≤ 100 nM, bevorzugter ≤ 10 nM und noch bevorzugter ≤ 1 ,0 nM beträgt.
12. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Akutschmerz.
13. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronischem Schmerz.
14. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Neuropathieschmerz.
15. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von postzosterischer Neuralgie.
16. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Patienten mit erhöhtem Suchtpotential.
17. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Patienten mit opioid-induzierter Hyperalgesie.
18. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Patienten mit Toleranzentwicklung gegenüber Opioid-Analgetika.
19. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Patienten mit Allodynie.
20. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von diabetischer Neuropathie.
21. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Narkose und/oder zur Analgesie während einer Narkose.
22. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Patienten über 60 Jahre.
23. Verwendung gemäß Anspruch 22 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Narkose und/oder zur Analgesie während einer Narkose.
24. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von postoperativem Schmerz.
25. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz bei Patienten, die an einer psychischen Erkrankung leiden.
26. Verwendung gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen, die Affinität zum VR1 -Rezeptor aufweisen, antagonistisch, invers agonistisch oder partialantagonistisch am VR1 -Rezeptor wirken.
27. Verwendung gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor aufweisen, agonistisch, partialagonistisch oder gemischt agonistisch-antagonistisch an Opioid- Rezeptoren wirken.
28. Verwendung gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel als Injektionslösung, Tropfen oder Saft, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflaster oder als Aerosol verabreicht wird.
29. Verwendung gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel in multipartikulärer Form, vorzugsweise in Form von Granulaten, Pellets, Wirkstoffkristallen oder Mikropartikeln, jeweils ggf. zu Tabletten verpresst oder in Kapseln abgefüllt, verabreicht wird.
30. Verwendung i) einer Kombination umfassend wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum μ- Opioid-Rezeptor aufweist, und wenigstens eine Verbindung, die Affinität zum VR1 -Rezeptor aufweist oder ii) wenigstens einer Verbindung, die Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor und VR1-
Rezeptor aufweist, wobei die μ-Opioid-Rezeptor-Affinität ≤ 5,0 μM (KrWert, human) und die VR1 -Rezeptor- Affinität ≤ 5,0 μM (Kj-Wert, human) betragen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von überaktiver Blase (overactive bladder Syndrome), Husten, Asthma, COPD und/oder Diabetes.
EP07819162A 2006-10-19 2007-10-19 VR1-REZEPTOR-LIGANDEN UND µ-OPIOID-REZEPTOR-LIGANDEN ZUR BEHANDLUNG VON SCHMERZ Withdrawn EP2083922A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07819162A EP2083922A1 (de) 2006-10-19 2007-10-19 VR1-REZEPTOR-LIGANDEN UND µ-OPIOID-REZEPTOR-LIGANDEN ZUR BEHANDLUNG VON SCHMERZ

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2006/010057 WO2007045462A2 (de) 2005-10-19 2006-10-19 Neue vanilloid-rezeptor liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE102007018150A DE102007018150A1 (de) 2007-04-16 2007-04-16 VR1-Rezeptor-Liganden und µ-Opioid-Rezeptor-Liganden zur Behandlung von Schmerz
PCT/EP2007/009097 WO2008046647A1 (de) 2006-10-19 2007-10-19 VR1-REZEPTOR-LIGANDEN UND μ-OPIOID-REZEPTOR-LIGANDEN ZUR BEHANDLUNG VON SCHMERZ
EP07819162A EP2083922A1 (de) 2006-10-19 2007-10-19 VR1-REZEPTOR-LIGANDEN UND µ-OPIOID-REZEPTOR-LIGANDEN ZUR BEHANDLUNG VON SCHMERZ

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2083922A1 true EP2083922A1 (de) 2009-08-05

Family

ID=56291018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP07819162A Withdrawn EP2083922A1 (de) 2006-10-19 2007-10-19 VR1-REZEPTOR-LIGANDEN UND µ-OPIOID-REZEPTOR-LIGANDEN ZUR BEHANDLUNG VON SCHMERZ

Country Status (1)

Country Link
EP (1) EP2083922A1 (de)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2008046647A1 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2206498B9 (de) Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz
DE69732868T2 (de) Mittel gegen Juckreiz
DE69936992T2 (de) Bluthochdruckgegenmittelkombination des valsartan und kalziumkanal blocker
DE60109589T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von akutem schmerz, chronischem schmerz und/oder neuropathischem schmerz und migräne
DE60016602T2 (de) Zusammensetzung enthaltend ein tramadol und ein antikonvulsives arzneimittel
DE60313478T2 (de) N-substituierte hydromorphone und ihre anwendung
DE102005016460A1 (de) Spriocyclische Cyclohexanderivate zur Behandlung von Substanzabhängigkeit
WO2008046647A1 (de) VR1-REZEPTOR-LIGANDEN UND μ-OPIOID-REZEPTOR-LIGANDEN ZUR BEHANDLUNG VON SCHMERZ
DE69913548T2 (de) Mglur5 antagonisten zur behandlung von schmerzen und angstzuständen
WO2002020521A1 (de) Verwendung von indolderivaten zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems
DE69530205T2 (de) Heterocyclisch kondensierte morphinoid-derivate
DE19939044A1 (de) Verwendung von Morphinanderivaten als Arzneimittel
EP2083922A1 (de) VR1-REZEPTOR-LIGANDEN UND µ-OPIOID-REZEPTOR-LIGANDEN ZUR BEHANDLUNG VON SCHMERZ
DE602004009113T2 (de) Antimykobakterielle pharmazeutische zusammensetzung mit einem arzneimittel gegen tuberkulose
DE10163421A1 (de) Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol als Antiemetikum
DE60004400T2 (de) Kombinationsarzneimittel enthaltend trimebutin und ein opiatanalgetikum
EP1970060B9 (de) Verwendung von C-(2-Phenyl-cyclohexyl)-methylaminverbindungen zur Therapie von Fibromyalgia
EP1368023A1 (de) Verwendung von buprenorphin zur therapie der harninkontinenz
DE69631597T2 (de) Kombination aus einem beta rezeptorblocker und einem opioid
DE60005526T2 (de) Verwendung von 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-traktes
WO1993002707A1 (de) Neue antidiarrhoica
EP0417637A2 (de) Verwendung von Dopamin-Autorezeptor-Agonisten bei der Behandlung von Drogenabhängigkeit
DE10312061A1 (de) Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit Blockern des IK-Kanals und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
DE3333008C2 (de)
DE19622866A1 (de) Verwendung von Opiat-Antagonisten und -Agonisten enthaltende Präparationen zur Prophylaxe und therapeutischen Behandlung von Migräne und Migräne-verwandten Erkrankungen

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20090519

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL PL PT RO SE SI SK TR

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
17Q First examination report despatched

Effective date: 20100303

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

INTG Intention to grant announced

Effective date: 20150323

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20150804