DE69732868T2 - Mittel gegen Juckreiz - Google Patents

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Toshiaki Zushi-shi TANAKA
Kuniaki Kamakura-shi KAWAMURA
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen Agonisten für den Opiatrezeptor κ, welcher ein quaternäres Morphinanammoniumsalzderivat ist, dargestellt durch die allgemeine Formel (II):
    Figure 00010001
    wobei --- eine Doppelbindung oder eine Einzelbindung ist; R1 ist ein Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl welches 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, welches 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, welches 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl welches 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat oder ein Allyl; R2 ist ein Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Alkanoyloxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat; R3 ist ein Wasserstoff, Hydroxy, Alkanoyloxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat oder ein Alkoxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat; R4 ist ein Wasserstoff, ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat oder ein Aryl, welches 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat; A ist ein Alkylen, welches 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH- oder -C≡C-; und R5 ist eine organische Gruppe, die eine der folgenden Grundstrukturen aufweist:
    Figure 00020001
    wobei die organische Gruppe mindestens einen Substituenten enthalten darf, der aus der Gruppe, die aus einem Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy und Methylendioxy besteht, ausgewählt wird; R6 ist ein Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat und Allyl; X– bedeutet einem Anion ein pharmakologisch akzeptables Salz zu bilden und die allgemeine Formel (II) umfaßt (+), (–) und (±) Isomere, und ein Mittel gegen Juckreiz das ihn enthält, welche für die Behandlung von Juckreiz geeignet sind, der von verschiedenen Krankheiten ausgelöst wird.
  • Hintergrund des Standes der Technik
  • Juckreiz ist eine Indikation, die sich nur auf die Haut bezieht, und wird bei einer Vielzahl von Dermatosen mit Entzündungen beobachtet. Juckreiz kann durch einige innere Krankheiten (maligne Tumore, Diabetes Mellitus, hepatische Erkrankungen, Nierenversagen, Hämodialyse, Gicht, Erkrankungen der Schilddrüse, Bluterkrankungen und Eisenmangel), Schwangerschaft oder Befall durch Ungeziefer hervorgerufen werden. In einigen Fällen kann Juckreiz auch durch Medikamente oder psychogene Ursachen hervorgerufen werden.
  • Da Juckreiz subjektiv ist, ist er schwer quantitativ und objektiv zu bewerten. Der Vorgang, der Juckreiz auslöst, ist noch nicht vollständig aufgeklärt.
  • Unter den Stimulantien, von denen bekannt ist, daß sie Juckreiz auslösen, sind Histamin, Substanz P, Bradykinin, Proteinasen, Prostaglandine und Opiatpeptide. Es wird angenommen, daß Juckreiz durch diese juckenden Stimulantien ausgelöst wird, indem sie mit Multistimuli-reagierenden Nervenenden reagieren, die an der Grenzfläche zwischen der Epidermis und der Dermis vorhanden sind (Pruritische Rezeptoren), und durch den Transfer des entstehenden Impulses zum Tractus Spinothalamicus, Thalamus und Cortex Cerebri, in dieser Reihenfolge ("The approach to the therapy for pruritus cutaneous", von Yoshiki Miyachi, S. 22, 1996, Sentan Igaakusya).
  • Juckreiz ist ein Symptom, bei dem die Patienten erhebliche Beschwerden erleiden und welcher, in schweren Fällen, zu einer erheblichen Störung des normalen Lebens führen kann. Bei der Therapie für Juckreiz ist an erster Stelle die Behandlung einer Dermatitis oder einer zugrunde liegenden Krankheit, die Juckreiz auslöst, vonnöten und insbesondere in Fällen von Dermatosen ist eine gleichzeitige Behandlung für den Juckreiz nötig, da das Aufkratzen durch den Patienten zu einer Verschlechterung der Symptome führt.
  • Aufkratzen ist der schlimmste Faktor einer Dermatitis, da das Aufkratzen die Haut verletzt, was zu Mängeln der Grenzschichtfunktion und zu einer Erosion durch physikalische oder chemische Stimuli führen kann und so eine bakterielle Infektion leicht auftreten kann. Zusätzlich kann, da die Epidermis dünn und schwach wird und die Nerven sensibilisiert sind, Juckreiz einfach auftreten. Das führt dazu, daß ein Teufelskreis des Aufkratzens stattfindet.
  • Zum Beispiel liegt, obwohl die Zeitdauer von Aufkratzen aufgrund von Juckreiz während des Schlafens bei gesunden Fällen nur bei 0,1% liegt, die durchschnittliche Zeitdauer des Aufkratzens bei Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis bei 24%. Wenn eine durchschnittliche Schlafdauer als 8 Stunden lang angesehen wird, erreicht die Zeitdauer des Aufkratzens 2 Stunden. Es ist klar, daß Aufkratzen während des Schlafs atopische Dermatitis verschlimmert und ein Faktor beim Auftreten von atopischen Exanthema ist ("NIKKEI MEDICAL", Juli 10, 1996, S. 13).
  • Deswegen kann die Therapie selbst eine radikale Behandlung sein, insbesondere in Fällen von Dermatosis mit schwerwiegendem Juckreiz.
  • Beispiele von Dermatosen die üblicherweise einer solchen Therapie ausgesetzt werden, schließen atopische Dermatitis, nervöse Dermatitis, Kontaktdermatitis, seborrhoische Dermatitis, Autosensibilisierungsdermatitis, Dermatitis durch Raupenhaare, Asteatosis, seniler Puritus cutaneous, Insektenstiche, photosensitive Dermatose, Urticaria, Prurigo, Herpes, Impetigo, Ekzeme, Tinea, Flechten, Psoriasis, Krätze und Akne vulgaris mit ein; und Beispiele von viszeralen Krankheiten die durch Juckreiz verkompliziert werden und die ein besonderes Problem darstellen, schließen maligne Tumore, Diabetes Mellitus, hepatische Erkrankungen, renale Insuffizienz, Hämodialyse und Schwangerschaft mit ein.
  • Beispiele von Medikamenten, die üblicherweise für die Behandlung solchen Juckreizes genutzt werden, schließen orale Medikamente, z.B. Antihistamine und antiallergische Medikamente mit ein; und dermatologische Zubereitungen, z.B. Antihistamine, dermatologische adrenocorticale Steroidzubereitungen, nicht-steroide entzündungshemmende Medikamente, Kampfer, Menthol, Phenol, salizyklische Säure, Teer, Crotamiton, Capsaicin und Befeuchtungsmittel (Harnstoff, Hirudoid, und Petrolatum). Jedoch haben oral aufgenommene Medikamente einige Probleme, z.B. einen großen Zeitabstand bevor Effekte wahrgenommen werden, und nachteilige Vorgänge wie eine Unterdrückung des zentralen Nervensystems (Schläfrigkeit und Unwohlsein), und eine Beeinträchtigung des gastrointestinalen Systems. Dermatologische Zubereitungen haben auch einige Probleme, z.B. einen ungenügenden hemmenden Effekt auf den Juckreiz, während insbesondere topische Steroide einige Probleme mit nachteiligen Effekten aufweisen, wie z.B. einer verminderten adrenocortikalen Funktion, die durch eine verzögerte Verabreichung und das Reboundphänomen ausgelöst werden.
  • Mit Hinblick auf die Beziehung zwischen Opiaten und Juckreiz ist es klar, daß Opiate nicht nur die Funktion von Analgetika haben, sondern auch als chemische Vermittler von Juckreiz wirksam sind. Es wurde zuerst berichtet, daß endogene Opiatpeptide wie β-Endorphin und Enkephalin Juckreiz auslösen (B. FjellerActa, Dermato-Venerol., 61 (suppl. 97), 1–34, 1981). Es wurde gezeigt, daß Morphin oder Opiatderivate Juckreiz als nachteiliges Ereignis auslösen, wenn sie epidural oder intrathekal verabreicht werden (J. H. Jaffe und W. R. Martin, Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, Macmillan, New York, 1985). Andererseits wurde es auch gezeigt, daß Juckreiz, welcher durch intrathekal verabreichtes Morphin induziert wird, durch Naloxon, einem Morphinantagonisten unterdrückt wird (J. Bernstein et al., J. Invest Dermatol., 78, 82–83, 1982) und schwerwiegender Juckreiz, der durch ansteigende Konzentrationen von endogenen Opiatpeptiden induziert wurde, wurde durch Nalmefen unterdrückt. (J. R. Thornton und M. S. Losowsky, Br. Med. J., 297, 1501–1504, 1988). Im Allgemeinen induzieren Opiatagonisten Juckreiz und Opiatantagonisten sind Juckreiz-hemmend. Kürzlich wurde erwiesen, daß die Serumkonzentration von β-Endorphin bei Kindern mit atopischer Dermatitis signifikant höher ist als jene von gesunden Kindern. Außerdem wurde berichtet, daß Opiatantagonisten wirksam bei Juckreiz waren, der durch atopische Dermatitis induziert wurde. (S. Georgala et al., J. Dermatol. Sci., 8, 125–128, 1994).
  • Deshalb wurde es im Allgemeinen anerkannt, daß Opiatagonisten Juckreiz auslösen und Opiatantagonisten eine Möglichkeit als Juckreiz-hemmenden Stoff haben. Jedoch haben Opiatantagonisten im momentanen Stadium keine praktische Anwendung als Juckreiz-hemmende Mittel.
  • Ein Gegenstand dieser Erfindung ist es einen Agonisten für den Opiatrezeptor κ und einen Juckreiz-hemmenden Stoff der ihn enthält bereit zu stellen, der die oben genannten Probleme löst und der eine erhebliche schnelle und wirksame Juckreiz-hemmende Wirkung hat.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt einen Agonisten für den Opiatrezeptor κ bereit, welcher ein quaternäres Morphinanammoniumsalzderivat ist, dargestellt durch die allgemeine Formel (II):
    Figure 00060001
    wobei --- eine Doppelbindung oder eine Einzelbindung ist; R1 ist ein Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl welches 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, welches 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, welches 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl welches 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat oder ein Allyl; R2 ist ein Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Alkanoyloxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat; R3 ist ein Wasserstoff, Hydroxy, Alkanoyloxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat oder ein Alkoxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat; R4 ist ein Wasserstoff, ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat oder ein Aryl, welches 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat; A ist ein Alkylen, welches 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH- oder -C≡C-; und R5 ist eine organische Gruppe, die eine der folgenden Grundstrukturen aufweist:
    Figure 00070001
    wobei die organische Gruppe mindestens einen Substituenten enthalten darf, der aus der Gruppe, die aus einem Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy und Methylendioxy besteht, ausgewählt wird; R6 ist ein Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat und Allyl; X– bedeutet einem Anion ein pharmakologisch akzeptables Salz zu bilden und die allgemeine Formel (II) umfaßt (+), (–) und (±) Isomere, und ein Mittel gegen Juckreiz das ihn als effektiven Bestandteil enthält.
  • Beste Art und Weise die Erfindung auszuführen
  • Es ist bekannt, daß es μ, δ und κ Opiatrezeptoren gibt, und endogene Opiatpeptide, die jeweils selektiv die entsprechenden Rezeptoren stimulieren, wurden entdeckt. In anderen Worten wurden β-Endorphin und Enkephalin als jeweils μ und δ Rezeptoragonisten identifiziert und Dynorphin wurde als endogenes Opiatpeptid identifiziert, welches als spezifischer κ Rezeptoragonist wirkt. Die Wirkungsweise der κ Rezeptoragonisten, einschließlich Dynorphin auf Juckreiz war nicht geklärt, jedoch macht diese Erfindung sie erstmals klar.
  • Obwohl die κ Rezeptoragonisten dieser Erfindung keine chemische Strukturspezifität im Hinblick auf agonistische Wirkung auf die Opiat κ Rezeptoren haben können, haben die Agonisten vorzugsweise eine höhere Spezifität auf die κ Rezeptoren als auf die μ und δ Rezeptoren. Insbesondere Morphinanderivate oder ihre pharmakologisch akzeptablen Salze mit zugesetzter Säure, die eine Opiat κ Rezeptoraktivität haben, werden durch die allgemeine Formel (II) dargestellt:
    Figure 00080001
    wobei --- eine Doppelbindung oder eine Einzelbindung ist; R1 ist ein Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl welches 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, welches 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, welches 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl welches 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat oder ein Allyl; R2 ist ein Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Alkanoyloxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat; R3 ist ein Wasserstoff, Hydroxy, Alkanoyloxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat oder ein Alkoxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat; R4 ist ein Wasserstoff, ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat oder ein Aryl, welches 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat; A ist ein Alkylen, welches 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH- oder -C≡C-; und R5 ist eine organische Gruppe, die eine der folgenden Grundstrukturen aufweist:
    Figure 00090001
    wobei die organische Gruppe mindestens einen Substituenten enthalten darf, der aus der Gruppe, die aus einem Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy und Methylendioxy besteht, ausgewählt wird; R6 ist ein Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat und Allyl; X– bedeutet einem Anion ein pharmakologisch akzeptables Salz zu bilden und die allgemeine Formel (II) umfaßt (+), (–) und (±) Isomere.
  • Beispiele von Dermatosen, die durch Juckreiz als Ansatz für die Therapie behandelt werden, schließen atopische Dermatitis, nervöse Dermatitis, Kontaktdermatitis, seborrhoische Dermatitis, Autosensibilisierungsdermatitis, Dermatitis durch Raupenhaare, Asteatosis, seniler Puritus cutaneous, Insektenstiche, photosensitive Dermatose, Urticaria, Prurigo, Herpes, Impetigo, Ekzeme, Tinea, Flechten, Psoriasis, Krätze und Akne vulgaris mit ein. Typische Beispiele von viszeralen Krankheiten, die durch Juckreiz verkompliziert werden, schließen maligne Tumore, Diabetes Mellitus, hepatische Erkrankungen, renale Insuffizienz, Hämodialyse und Schwangerschaft mit ein. Zusätzlich kann sie bei Juckreiz angewendet werden, der eine Komplikation bei ophthalmischen Krankheiten oder otorhinlarynogischen Krankheiten ist.
  • Die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (II) dargestellt werden sind neuartige Morphinanderivate aus quaternären Ammoniumsalzen und Opiat κ-Rezeptoragonisten. In dieser Formel ist R1 vorzugsweise ein Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl welches 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, welches 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, welches 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl welches 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat oder ein Allyl; und insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopenthylmethyl, Cyclopentenmethyl, Cyclohexynylmethyl, Benzyl, Phenetyl, Trans-2-Butenyl, 2-Methyl-2-Butenyl oder Allyl wird bevorzugt. Bevorzugter ist Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropylmethyl, Benzyl, Phenetyl oder Allyl.
  • R2 ist bevorzugt ein Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Acetoxy, Methoxy, Methyl, Ethyl oder Propyl; und insbesondere Wasserstoff, Hydroxy, Acetoxy oder Methoxy sind bevorzugt.
  • R3 ist bevorzugt ein Wasserstoff, Hydroxy, Alkanoyloxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder ein Alkoxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat; und insbesondere Hydroxy, Acetoxy oder Methoxy sind bevorzugt.
  • R4 ist ein Wasserstoff, ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat oder ein Allyl, welches 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat; und insbesondere ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat oder, von jenen, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl sind bevorzugt.
  • A ist bevorzugt ein Alkylen, welches 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH- oder -C≡C-; und von diesen sind -CH=CH- oder -C≡C- bevorzugter.
  • R5 ist bevorzugt eine organische Gruppe, die eine der folgenden Grundstrukturen aufweist:
    Figure 00100001
    wobei die organische Gruppe ihren Bestandteil durch mindestens einen Substituenten substituieren darf, der aus der Gruppe, die aus einem Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy und Methylendioxy besteht ausgewählt wird, und insbesondere Phenyl, 2-Chlorophenyl, 3-Chlorophenyl, 4-Chlorophenyl, 3,4-Dichlorophenyl, 2-Fluorophenyl, 3-Fluorophenyl, 4-Fluorophenyl, 3,4-Difluorophenyl, 2-Bromophenyl, 3-Bromophenyl, 4-Bromophenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Trifluoromethylphenyl, 3-Trifluoromethylphenyl, 4-Trifluoromethylphenyl, 2-Trifluoromethoxyphenyl, 3-Trifluoromethoxyphenyl, 4-Trifluoromethoxyphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 3-Furanyl, 2-Furanyl, 3-Thienyl, 2-Thienyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl sind bevorzugt, jedoch sollte was bevorzugt ist, nicht auf diese beschränkt werden.
  • R6 ist ein bevorzugt ein Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat oder ein Allyl, insbesondere Methyl wird bevorzugt.
  • Das pharmakologisch akzeptable, und Ionen ergänzende Salz X– kann berzugt Iodionen, Bromionen, Chlorionen, Methansulfonat und ähnliches mit einschließen, sollte aber selbstverständlich nicht darauf beschränkt werden.
  • Anschauliche Beispiele der Verbindungen, wie von der allgemeinen Formel (II) dargestellt, werden in Tabelle 1 gezeigt. Die Verbindungen, die von der allgemeinen Formel (II) dargestellt werden umfassen (+), (–) und (±) Isomere.
  • Tabelle 1
    Figure 00120001
  • Weiterführung von Tabelle 1
    Figure 00130001
  • Weiterführung von Tabelle 1
    Figure 00140001
  • Weiterführung von Tabelle 1
    Figure 00150001
  • Fortsetzung von Tabelle 1
    Figure 00160001
  • Weiterführung von Tabelle 1
    Figure 00170001
  • Weiterführung von Tabelle 1
    Figure 00180001
  • Weiterführung von Tabelle 1
    Figure 00190001
  • Weiterführung von Tabelle 1
    Figure 00200001
  • Weiterführung von Tabelle 1
    Figure 00210001
  • Weiterführung von Tabelle 1
    Figure 00220001
  • Weiterführung von Tabelle 1
    Figure 00230001
  • Weiterführung von Tabelle 1
    Figure 00240001
  • Weiterführung von Tabelle 1
    Figure 00250001
  • Die Verbindungen dieser Erfindung, die durch die allgemeine Formel (II) dargestellt werden, können um es ausdrücklich zu beschreiben, durch das folgende Verfahren erhalten werden.
  • Im Allgemeinen kann die Verbindung erhalten werden, indem, wie in Diagramm 1 gezeigt, die Schritte des Behandelns eines tertiären Amins an der Position 17 des Ausgangsmaterials, dargestellt durch die allgemeine Formel (VIII) (wobei R1, R2, R3, R4, R5 und A das gleiche darstellen wie in der allgemeinen Formel (II) definiert), mit einem alkylierenden Mittel wie einem halogenierten Alkyl und Methansulfonatester durchgeführt werden, um es in ein quaternäres Ammoniumsalz zu überführen.
  • Figure 00260001
  • Das Ausgangsmaterial, einschließlich des tertiären Amins an Position 17, dargestellt durch die allgemeine Formel (VIII), kann durch das Verfahren das im japanischen Patent Nr. 2525552 offenbart wird, hergestellt werden.
  • Es gibt viele alkylierende Mittel die verwendet werden können, um das Ausgangsmaterial, dargestellt durch die allgemeine Formel (VIII), in ein quaternäres Ammoniumsalz zu überführen. Methyljodid, Ethyljodid, Propyljodid, Butyljodid, Allyljodid, Methylsulfonat und Dimethylsulfat sind geeignet, da sie relativ schnell reagieren, um quaternäre Ammoniumsalze zu bilden, Jedoch können auch andere Akylierungsmittel wie Methylbromid, Ethylbromid, Propylbromid, Butylbromid, Allylbromid, Methylchlorid, Ethylchlorid, Propylchlorid, Butylchlorid und Allylchlorid verwendet werden. Als Lösungsmittel können Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dimethylformamid, Acetonnitril, Methanol, Ethanol, Propanol, tertiäres Buthanol oder Acteon allein oder in Kombination genutzt werden, um als Reaktionslösungsmittel zu fungieren. Die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise von 0°C auf den Siedepunkt des Lösungsmittels eingestellt, oder vorzugsweise von Raumtemperatur auf den Siedepunkt des Lösungsmittels; der Zeitraum beträgt vorzugsweise 1 bis 14 Tage oder besser 1 bis 10 Tage; und die Reaktion sollte in einem verschlossenen Rohr oder unter normalem Druck stattfinden. Das vorher genannte alkylierende Mittel kann zu einem Äquivalent, bezogen auf ein Äquivalent des tertiären Amins, zugegeben werden, oder es kann mehr zugegeben werden, zum Beispiel 0,1–5 Überschußäquivalente oder mehr im Überschuß zu Amin. Weiterhin können Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat als Grundstoff zugegeben werden. Ein Äquivalent im Hinblick auf ein Äquivalent des tertiären Amins, oder zusätzliche 0,1–5 Überschußäquivalente oder mehr Überschuß des Grundstoffs können zugegeben werden.
  • Diese κ Rezeptoragonisten können ausreichend rein gebildet werden, um als medizinisches Präparat verwendet zu werden, und, nachdem sie die notwendigen Sicherheitstests bestanden haben, können sie, im unverdünnten Zustand oder als Zusammensetzung, die mit einer allgemein bekannten oder pharmakologisch akzeptierten Säure, eines Trägers, Hilfsstoffs oder ähnlichem kombiniert wurden, oral oder parenteral verabreicht werden.
  • Die orale Zusammensetzung kann als Tabletten oder Kapseln genutzt werden, wenn sie jedoch für die Behandlung von Hautkrankheiten genutzt wird, wird sie vorzugsweise als topisches Mittel verwendet. Die Herstellung der topischen Mittel kann die Schritte des Kombinierens eines Fetts (vorzugsweise Pflanzenöl, Tieröl, Wachs, Fettsäuren, Fettalkohol, Mineralöl, Terpentinöl, Vaseline, usw.), eines Lösungsmittels (vorzugsweise Wasser, Ethanol, Glycerin, Propylenglycol, Isopropylalkohol, Ether, usw.), eines Konservierungsmittels (vorzugsweise Paraoxybenzoesäureester, Benzoesäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Benzalkonium, Benzethonium, Propylenglycol, Chlorobuthanol, Benzylalkohol, Ethanol, usw.), eines Stabilisierungsmittels (vorzugsweise Tocopherol, Butylhydroxyanisol, Dibutylhydroxytoluen, Sulfite, Dinatriumedetinsäure, usw.), eines anionischen oberflächenaktiven Stoffs (vorzugsweise Kaliumseife, medizinische Seife, Zinkundecylenat, Kalziumsearat, Magnesiumstearat, Aluminiummonostearat, Calciumlinolat, Natriumlaurylsulfat, usw.), eines nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel (vorzugsweise Glycerylmonostearat, Sorbitanfettsäurepartialester, Zuckerfettsäureester, Stearylsäurepolyoxyl 40, Makrogolsäuren, Laurmakrogol, Polyoxyethylen160polyoxypropylen30glycol, gehärtetes Polyoxyethylencastoröl, Polyoxyethylensorbitanfettsäurepartialester, usw.), eines kationischen oberflächenaktiven Mittels (vorzugsweise Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetylpiridiniumchlorid, usw.), Pulver (vorzugsweise Zinkoxid, Zinkpulver in Stärke, Kaolin, Bismuthyponitirit, Titanoxid, Titaandioxid, Schwefel, wasserfreie Kieselsäure, Teer), eines Konservierungsmittels (vorzugsweise Paraoxybenzoesäureester, Sorbinsäure, p-Chloro-m-Xylenol, Irgasan, Hexachlorphen, usw.), eines emulgators (vorzugsweise Gummiarabikumpulver, Tragantgummipulver, Bentonit, Carboxymethylzellulosenatrium, Methylzellulose, usw.) und eines Feuchhaltungsmittels (vorzugsweise Glycerin, Propylenglycol, Polyethylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Sorbitol, Polypyrrolidoncarboxylsäurenatrium, Natriumlactat, Natriumhylauronat, Chitinderivate, Harnstoff, Aminosäuren, Zuckeraminosäure, usw.) umfassen, um einen Grundstoff herzustellen und sie nicht nur als Salbe, Creme, erweichendes Mittel, Lotion, Pflaster usw. herzustellen, sondern auch als flüssige Zusammensetzung für die topische Anwendung. Weiterhin kann die Zusammensetzung auch als eine Lösung für die topische, ophthalmische Anwendung hergestellt werden.
  • Der Gehalt an κ Rezeptoragonist in einer medizinischen Zusammensetzung ist nicht auf eine bestimmten Bereich beschränkt, jedoch sollte die Zusammensetzung, um oral verwendet zu werden, so hergestellt werden, daß eine Aufnahme üblicherweise zwischen 0,1 μg–1000 mg enthalten kann und, um topisch benutzt zu werden, so hergestellt werden, daß eine Anwendung eine Dosis zwischen 0,001 ng/m2–10 mg/m2 abgibt.
  • Beispiele BEISPIEL 1 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-17-methyl-6β-(N-methyl-trans-3-(3furyl)acrylamido)morphinan·jodid 1
    Figure 00290001
  • 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-17-methyl-6β-(N-methyl-trans-3-(3furyl)acrylamido)morphinan 2.0699 g (4,3 mmol), Ethylacetat 60 ml, Methanol 6 ml und Methyljodid 1,3 ml wurden gemeinsam in einen zu versiegelnden Behälter gegeben, der während er versiegelt war bei 100°C für 4 Tage gerührt wurde. Zur Reaktionslösung wurden 60 ml Methanol zugegeben; der präzipitierte Feststoff wurde gelöst und konzentriert und zum entstehenden Rückstand wurde 400 ml destilliertes Wasser gegeben. Diese wäßrige Lösung wurde mit Chloroform (100 ml × 7) gewaschen; die Wasserphase wurde konzentriert; der entstehende Rückstand wurde aus Ethylacetat-Methanol rekristallisiert; und der entstehende Kristall wurde in 500 ml destilliertem Wasser gelöst. Diese wäßrige Lösung wurde mit Chloroform gewaschen (100 ml × 3); die Wasserphase wurde konzentriert; der entstehende Rückstand wurde drei mal mit Methanol rekristallisiert; und 102 mg der Verbindung im Titel wurden erhalten.
    mp 202,40–207,9°C (Abbau)
    NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,38 (1H, m), 0,60 (1H, m), 0,70 (1H, m), 0,78 (1H, m), 1,23 (1,4H, m), 1,32 (0,6H, m), 1,40–1,62 (2H, m), 1,73 (1H, m), 1,97–2,22 (1H, m), 2,63 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,84–2,95 (1H, m), 2,87 (1,8H, s), 3,02–3,20 (1H, m), 3,10 (1,2H, s), 3,22–3,35 (1H, m), 3,44–3,70 (1,6H, m), 3,58 (3H, s), 3,85 (2H, m), 4,18 (0,4H, m), 4,80 (0,6H, d, J = 7,8 Hz), 4,88 (0,4H, d, J = 8,3 Hz), 5,86 (0,4 H, br s), 5,93 (0,6H, br s) 6,36 (0,6 H, d, J = 15,6 Hz), 6,36 (0,6H, s), 6,71 (1H, s) 6,77 (0,4H, d, J = 8,3 Hz), 6,84 (0,6H, d, J = 7,8 Hz), 6,89 (0,4H, d, J = 15,1 Hz), 6,99 (0,4H, s), 7,23 (0,6H, d, J = 15,6 Hz), 7,36 (0,4H, d, J = 15,1 Hz), 7,66 (0,6H, s), 7,72 (0,4 H, s), 7,92 (0,6H, s), 8,03 (0,4H, s), 9,33 (0,4H, s), 9,72 (0,6H, s).
    IR (KBr) ν 3460, 1649, 1595, 1454, 1410, 1321, 1158, 1139, 596 cm–1.
    Masse (FAB)
    m/z 491 (M + H)
    Elementare Analyse C29H35N2O5I2·0.5H2O:
    berechnete Werte: C, 55,51; H, 5,78; N, 4,46; I, 20,22
    gemessene Werte: C, 55,50; H, 5,86; N, 4,45; I, 20,23
  • BEISPIEL 2 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-17-methyl-6β-(N-methyl-3-methoxycinnamamido)morphinan·jodid 2
    Figure 00300001
  • 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-17-methyl-6β-(N-methyl-3-methoxycinnamamido)morphinan 2.0014 g (3,9 mmol), Tetrahydrofuran 40 ml und Methyljodid 1,3 ml wurden gemeinsam in einen zu versiegelnden Behälter gegeben, der während er versiegelt war bei 100°C für 8 Tage gerührt wurde. Zur Reaktionslösung wurden 60 ml Methanol zugegeben; der präzipitierte Feststoff wurde gelöst und konzentriert und der entstehende Rückstand wurde mit einer Mischung aus 120 ml Chloroform und Methanol gelöst und mit 200 ml destilliertem Wasser drei mal extrahiert. Die Wasserphase wurde konzentriert; der entstehende Rückstand wurde aus Ethylacetat-Methanol rekristallisiert; und der entstehende Rückstand wurde vier mal aus Methanol-destilliertem Wasser rekristallisiert, um 295 mg der Verbindung im Titel zu erhalten.
    mp 176,–183,0°C (Abbau)
    NMR (500 MHz, DMSO-d6)
    δ 0,37 (1H, m), 0,60 (1H, m), 0,70 (1H, m), 0,77 (1H, m), 1,23 (1,4H, m), 1,35 (0,6H, m), 1,43–1,63 (2H, m), 1,74 (1H, m), 2,02–2,22 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,83–2,96 (1H, m), 2,90 (1,8H, s), 3,04–3,19 (1H, m), 3,15 (1,2H, s), 3,23–3,35 (1H, m), 3,50 (0,6H, s), 3,53 (0,4H, s), 3,59 (3H, s), 3,68 (0,6H, s), 3,78 (1,8H, s), 3,80 (1,2H, s) 3,85 (2H, m), 4,21 (0,4H, m), 4,82 (0,6H, d, J = 7,9 Hz), 4,89 (0,4H, d, J = 8,2 Hz), 5,87 (0,4H, br s), 5,94 (0,6H, br s) 6,36 (0,6H, d, J = 15,0 Hz), 6,72 (0,8H, s) 6,76 (0,6H, d, J = 8,2 Hz), 6,81 (0,6H, d, J = 8,2 Hz), 6,92 (0,6H, dd, J = 8,2 und 2,1 Hz), 6,96 (0,4, dd, J = 8,2 und 2,1 Hz), 7,00 (0,6H, m), 7,09 (0,6H, d, J = 7,6 Hz), 7,17 (0,4H, d, J = 15,3 Hz), 7,24–7,30 (2H, m), 7,33 (0,4H, t, J = 7,9 Hz), 7,42 (0,4H, d, J = 15,3 Hz) 9,35 (0,4H, s), 9,36 (0,6H, s).
    IR (KBr)
    ν 3410, 1642, 1595, 1491, 1460, 1410,1321, 1274, 857, 793 cm–1.
    Masse (FAB)
    m/z 531 (M + H)
    Elementare Analyse C32H39N2O5·I1·0.3H2O:
    berechnete Werte: C, 57,89; H, 6,01; N, 4,22; I, 19,11
    gemessene Werte: C, 57,80; H, 5,86; N, 4,22; I, 19,14
  • BEISPIEL 3
  • Prüfung der Opioidaktivität durch eine Meerschweinchenileumanalyse
  • Männliche Hartley Meerschweinchen wurden verwendet. Das Meerschweinchen wurde durch einen Schlag getötet und das Ileum entfernt. Das Innere des Ileums wurde mit einer Nährlösung gewaschen und nur ein Stück des Längsmuskels wurde entfernt. Dieses Stück des Längsmuskels wurde in eine Magnusröhre gegeben, die mit Krebess-Henseleit Lösung gefüllt war (NaCl 135 mM, KCl, 4,8 mM, CaCl2 3,4 mM, KH2PO4 1,2 mM, NaHCO3 8,3 mM, MgSO4, 2,5 mM und Glukose 11 mM), auf 37°C gehalten und mit einer Mischung aus 5% Kohlenstoffdioxid und 95% Sauerstoff begast. Eine elektrische Stimulation wurde mit einer Rate von 0,1 Hz mit 0,5 ms Pulsen durch ringförmige Platinelektroden ausgeführt, die am oberen und unteren Ende der Magnusröhre angebracht waren. Ein Zusammenziehen des Gewebes wurde mit einem isometrischen Transducer auf einem Polygraphen festgehalten.
  • Das Testmedikament wurde kumulativ zugegeben, bis es über 50% der Kontraktionen des Testobjekts, die durch die elektrische Stimulation ausgelöst wurden, unterdrückte, in Anwesenheit oder Abwesenheit von Naloxon als μ Antagonist oder nor-BNI als μ Antagonist und es wurden IC50 Werte für die jeweiligen experimentellen Bedingungen berechnet. Vom Unterschied der Medikamentenwirksamkeit in Anwesenheit oder Abwesenheit des Antagonisten wurden Ke Werte aufgrund der folgenden Formel berechnet. Ke = [Konzentration des zugegebenen Antagonisten]/(IC50 Rate –1) IC50 Rate = IC50 in Anwesenheit des Antagonisten/IC50 in Abwesenheit des Antagonisten
  • Die Verbindungen 1 und 2 wurden als Testmedikamente genutzt. Wenn die Werte von Ke(μ) gegen Ke(κ) aus den in Tabelle 2 gezeigten Daten berechnet wird, zeigt der Ke(μ)/Ke(κ) Wert, daß die Verbindungen dieser Erfindung Agonisten sind, die selektiv auf einen κ Rezeptor wirken.
  • Tabelle 2. Opioidaktivität von Verbindungen, getestet durch eine Meerschweinchenileumanalyse
    Figure 00330001
  • BEISPIEL 4
  • Prüfung der Opioidaktivität durch eine Vas deferens-Analyse bei Mäusen
  • Männliche ddY Mäuse wurden für das Experiment verwendet. Der aus dem Tier entfernte Vas deferens wurde in eine Magnusröhre gegeben, die mit Krebess-Henseleit Lösung gefüllt war (NaCl 120,7 mM, KCl, 5,9 mM, CaCl2 2,5 mM, NaH2PO4 1,2 mM, NaHCO3 15,5 mM und Glukose 11,5 mM), auf 37°C gehalten und mit einer Mischung aus 5% Kohlenstoffdioxid und 95% Sauerstoff begast. Eine elektrische Stimulation wurde mit einer Rate von 0,1 Hz mit 1,0 ms Pulsen durch ringförmige Platinelektroden ausgeführt, die am oberen und unteren Ende der Magnusröhre angebracht waren. Ein Zusammenziehen des Gewebes wurde mit einem isometrischen Transducer auf einem Polygraphen festgehalten.
  • Das Testmedikament wurde kumulativ zugegeben, bis es über 50% der Kontraktionen des Testobjekts, die durch die elektrische Stimulation ausgelöst wurden, unterdrückte, in Anwesenheit oder Abwesenheit von Naloxon als μ Antagonist oder nor-BNI als κ Antagonist und es wurden IC50 Werte für die jeweiligen experimentellen Bedingungen berechnet. Vom Unterschied der Medikamentenwirksamkeit in Anwesenheit oder Abwesenheit des Antagonisten wurden Ke Werte aufgrund der folgenden Formel berechnet. Ke = [Konzentration des zugegebenen Antagonisten]/(IC50 Rate –1) IC50 Rate = IC50 in Anwesenheit des Antagonisten/IC50 in Abwesenheit des Antagonisten
  • Die Verbindungen 1 und 2 wurden als Testmedikamente genutzt. Wenn die Werte von Ke(μ) gegen Ke(κ) und Ke(δ) gegen Ke(κ) aus den in Tabelle 3 gezeigten Daten berechnet wird, zeigen der Ke(μ)/Ke(κ) Wert und der Ke(δ)/Ke(κ), daß die Verbindungen dieser Erfindung Agonisten sind, die selektiv auf einen κ Rezeptor wirken.
  • Tabelle 3. Opioidaktivität von Verbindungen, getestet durch eine Vas deferens Analyse bei Ratten
    Figure 00340001
  • BEISPIEL 5
  • Männliche ddy Mäuse wurden bei Japan SLC gekauft, als sie vier Wochen alt waren und für die Experimente benutzt wenn sie, nach ihrer Akklimatisierung, fünf Wochen alt waren. Am Tag vor dem Experiment wurden die Haare auf der rostralen Rückenhaut mit einem Haarschneider abgeschnitten. Jede der Testmedikamente wurde in 10% DMSO gelöst. Entweder ein Testmedikament oder ein Lösungsmittel wurde subkutan in den rostralen Rücken der Maus gegeben und 30 Minuten später wurde die Verbindung 48/80, gelöst in Salzlösung, intradermal in die haarlose Haut, in einer Dosis von ungefähr 50 μl (100 μg/Stelle) verabreicht. Sofort danach wurde die Maus zur Beobachtung in einen Käfig (10 × 7 × 16 cm) gegeben und das folgende Verhalten der Maus wurde mit einer Videokamera unter unbewachten Bedingungen aufgezeichnet. Das Videoband wurde wieder abgespielt und die Anzahl des Kratzens an der Stelle, die mit der Verbindung 48/80 behandelt wurde oder ihrer Umgebung, mit den Hinterpfoten, wurde gezählt. Jede Experimentgruppe bestand aus 8 bis 10 Tieren.
  • Die Inhibierung des Kratzen durch die Testverbindung wurde errechnet, indem die Inhibierung des Kratzverhaltens (%) jeder Maus, die auf der Grundlage der folgenden Gleichung erhalten wurde, gemittelt wurde. Der Grad der Inhibierung wurde als mit dem Juckreizhemmenden Potential der Testverbindung in Beziehung stehend, angesehen. Inhibierung des Kratzverhaltens (%) = [1 – (A – CB – C)] × 100A = Durchschnittliche Anzahl des Kratzens der Gruppe die ein Testmedikament erhalten hatte
    B = Durchschnittliche Anzahl des Kratzens der Gruppe die anstatt eines Testmedikaments ein Lösungsmittel erhalten hatte
    C = Durchschnittliche Anzahl des Kratzens der Gruppe die ein Lösungsmittel anstatt des Juckreiz steigernden Mittels erhalten hatte.
  • Die verwendeten Testverbindungen umfassen 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-17-methyl-6β-(N-methyl-3-methoxycinnamamido)morphinan·jodid 2.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Die Verbindungen die für diesen Test verwendet wurden, zeigten bei der verwendeten Dosis eine Juckreiz-hemmende Wirkung.
  • Tabelle 4 Juckreiz-hemmende Wirkung verschiedener Opioid κ Rezeptoragonisten
    Figure 00360001
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Ein Juckreiz-hemmendes Mittel gemäß dieser Erfindung umfasst einen Opiat κ Rezeptoragonisten, welcher ein quaternäres Morphinanammoniumsalzderivat ist, dargestellt durch die allgemeine Formel (II):
    Figure 00360002
    wobei --- eine Doppelbindung oder eine Einzelbindung ist; R1 ist ein Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl welches 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, welches 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, welches 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl welches 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat oder ein Allyl; R2 ist ein Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Alkanoyloxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat; R3 ist ein Wasserstoff, Hydroxy, Alkanoyloxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat oder ein Alkoxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat; R4 ist ein Wasserstoff, ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat oder ein Aryl, welches 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat; A ist ein Alkylen, welches 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH- oder -C≡C-; und R5 ist eine organische Gruppe, die eine der folgenden Grundstrukturen aufweist:
    Figure 00370001
    wobei die organische Gruppe mindestens einen Substituenten enthalten darf, der aus der Gruppe, die aus einem Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy und Methylendioxy besteht, ausgewählt wird; R6 ist ein Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat und Allyl; X– bedeutet einem Anion ein pharmakologisch akzeptables Salz zu bilden und die allgemeine Formel (II) umfaßt (+), (–) und (±) Isomere, als wirksamen Bestandteil, und welcher nützlich bei Dermatosen mit Juckreiz ist, wie atopischer Dermatitis, nervöser Dermatitis, Kontaktdermatitis, seborrhoischer Dermatitis, Autosensibilisierungsdermatitis, Dermatitis durch Raupenhaare, Asteatosis, seniler Puritus cutaneous, Insektenstiche, photosensitiver Dermatose, Urticaria, Prurigo, Herpes, Impetigo, Ekzeme, Tinea, Flechten, Psoriasis, Krätze und Akne vulgaris; viszeralen Krankheiten die durch Juckreiz verkompliziert werden wie malignen Tumore, Diabetes Mellitus, hepatischen Erkrankungen, renaler Insuffizienz, Hämodialyse und Schwangerschaft.

Claims (10)

  1. Ein quaternäres Morphinan-Ammoniumsalzderivat welches durch die allgemeine Formel (II) dargestellt wird:
    Figure 00380001
    wobei --- eine Doppelbindung oder eine Einzelbindung ist; R1 ist ein Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl welches 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, welches 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, welches 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl welches 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat oder ein Allyl; R2 ist ein Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Alkanoyloxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat; R3 ist ein Wasserstoff, Hydroxy, Alkanoyloxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat oder ein Alkoxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat; R4 ist ein Wasserstoff, ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat oder ein Aryl, welches 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat; A ist ein Alkylen, welches 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH- oder -C≡C-; und R5 ist eine organische Gruppe, die eine der folgenden Grundstrukturen aufweist:
    Figure 00390001
    wobei die organische Gruppe mindestens einen Substituenten enthalten darf, der aus der Gruppe, die aus einem Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy und Methylendioxy besteht, ausgewählt wird; R6 ist ein Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat und Allyl; X– bedeutet einem Anion ein pharmakologisch akzeptables Salz zu bilden und die allgemeine Formel (II) umfaßt (+), (–) und (±) Isomere.
  2. Ein Derivat gemäß Anspruch 1 bei welchem das quaternäre Morphinan-Ammoniumsalzderivat durch die allgemeine Formel (II) dargestellt wird, wobei R1 ein Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopropylmethyl, Allyl, Benzyl oder Phenetyl ist, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Acetoxy oder Methoxy sind; R4 ist Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat; A ist -CH=CH- oder -C≡C-; und R6 ist Methyl.
  3. Ein Derivat gemäß Anspruch 2 bei welchem das quaternäre Morphinan-Ammoniumsalzderivat durch die allgemeine Formel (II) dargestellt wird, wobei R4 ein Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl ist.
  4. Ein Derivat gemäß Anspruch 2 bei welchem das quaternäre Morphinan-Ammoniumsalzderivat durch die allgemeine Formel (II) dargestellt wird, wobei R5 eine organische Gruppe ist, die eine der folgenden Grundstrukturen aufweist:
    Figure 00400001
    wobei die organische Gruppe mindestens einen Substituenten enthalten darf, der aus der Gruppe, die aus einem Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy und Methylendioxy besteht, ausgewählt wird.
  5. Ein Derivat gemäß Anspruch 4 bei welchem das quaternäre Morphinan-Ammoniumsalzderivat durch die allgemeine Formel (II) dargestellt wird, wobei R4 ein Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl ist.
  6. Ein Derivat gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 5 zur Benutzung als Mittel gegen Juckreiz.
  7. Ein Derivat gemäß Anspruch 6, wobei der Juckreiz eine Komplikation einer Dermatose oder einer viszeralen Krankheit ist.
  8. Ein Arzneimittel welches ein quaternäres Morphinan-Ammoniumsalzderivat gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 5 umfaßt.
  9. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, welche durch die allgemeine Formel (II) dargestellt wird, dadurch charakterisiert, daß ein tertiäres Amin, welches durch die allgemeine Formel (VIII) dargestellt wird, mit einem Alkylierungsmittel quaterniert wird:
    Figure 00410001
    wobei in den obigen Formeln (VIII) und (II) --- eine Doppelbindung oder eine Einzelbindung ist; R1 ist ein Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkyl welches 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkenylalkyl, welches 5 bis 7 Kohlenstoffatome hat, ein Aralkyl, welches 7 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Alkenyl welches 4 bis 7 Kohlenstoffatome hat oder ein Allyl; R2 ist ein Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Alkanoyloxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, Alkoxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat oder Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat; R3 ist ein Wasserstoff, Hydroxy, Alkanoyloxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat oder ein Alkoxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat; R4 ist ein Wasserstoff, ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat oder ein Aryl, welches 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat; A ist ein Alkylen, welches 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, -CH=CH- oder -C≡C-; und R5 ist eine organische Gruppe, die eine der folgenden Grundstrukturen aufweist:
    Figure 00420001
    wobei die organische Gruppe mindestens einen Substituenten enthalten darf, der aus der Gruppe, die aus einem Alkyl, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkoxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, einem Alkanoyloxy, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Cyano, Isothiocyanato, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy und Methylendioxy besteht, ausgewählt wird.
  10. Ein Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei das Alkylierungsmittel ein Alkyljodid, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Alkylbromid, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Alkylchlorid, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Alkyl, ein Methansulfonat, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Dialkylsulfat, welches 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat, ein Allyljodid, ein Allylbromid oder ein Allylchlorid ist.
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