NO316309B1

NO316309B1 - Opiat-<kappa>-reseptoragonister, anti-kl degree emiddel, anvendelse og fremstilling derav

Info

Publication number: NO316309B1
Application number: NO19983431A
Authority: NO
Inventors: Hiroshi Nagase; Jun Utsumi; Takashi Endoh; Toshiaki Tanaka; Junzo Kamei; Kuniaki Kawamura
Original assignee: Toray Industries
Priority date: 1996-11-25
Filing date: 1998-07-24
Publication date: 2004-01-12
Also published as: EP1312361A1; EP1310251A1; DE69728585D1; DE69732868D1; CN1530111A; DE69728585T2; DE69732868T2; JP3531170B2; DE69737592D1; CN1535687A; KR100557801B1; DE69737592T2; EP1310255B1; NZ331001A; EP0897726A4; US6316461B1; US6174891B1; DK0897726T3; NO983431L; ES2215158T3

Abstract

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et anti-kløemiddel omfattende en opiat-K-reseptoragonist som en effektiv bestanddel, et nytt kvaternært morfinanammoniumsalt-derivat og et nytt morfinan-N-oksyd-derivat, og som er nyttige ved behandling av kløe i sammenheng med enkelte sykdommer.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en opiat-K-reseptoragonist og et anti-kløe-middel omfattende det som er nyttig for behandlingen av kløe forårsaket av for-skjellige sykdommer, anvendelse derav og fremgangsmåte for fremstilling derav

Kløe er en indikasjon som er spesiell for hud, og som observeres i en rekke dermatoser med betennelse Kløe kan være fremkalt av enkelte innvortes sykdommer (ondartede tumorer, diabetes mellitus, leversykdommer, nyresvikt, hemodialyse, gikt, skjoldbruskjertel-sykdommer, blodsykdommer og jernmangel), graviditet og lusesyke I enkelte tilfeller kan kløe også være fremkalt av medikamenter eller ha psykogeniske årsaker

Ettersom kløe oppleves subjektivt, kan den vanskelig evalueres kvantitativt og objektivt Mekanismen som forårsaker kløe er enda ikke fullstendig klarlagt

Blant de stimulanter som er kjent for å medføre kløe er histamm, substans P, bradykimn, proteinaser, prostaglandmer og opiatpeptider Det er antatt at kløe fremkalles ved reaksjon av disse kløe-stimulanter til multistimuli-reagerende ner-veender som finnes i grenseområdet mellom overhuden og lærhuden (epidermis og dermis) (kløe-reseptorer) og ved overføring av den resulterende impuls til tractus spinothalamiscus, thalamus og cortex cerebn i den rekkefølge ("The approach to the therapy for pruntus cutaneous", av Yoshiki Miyachi, s 22,1996, Sentan Igakusya)

Kløe er et symptom hvor pasienter opplever betydelig ubehag, og som i alvorlige tilfeller kan medføre betydelige forstyrrelser i det normale liv Når det gjelder terapi for kløe, er det primært nødvendig med behandling av dermatitt eller en underliggende sykdom som forårsaker kløe og spesielt når det gjelder dermatoser er samtidig terapi for selve kløen nødvendig, fordi hudavskrapinger forårsaket av en pasient forverrer symptomer

Hudavskraping er den faktor som forverrer mest når det gjelder dermatitt, fordi hudavskraping skader huden, noe som resulterer i skade på beskyttelses-funksjon og erosion av fysiske eller kjemiske stimuli, noe som gjør at bakteriell infeksjon lett kan oppstå Ettersom overhuden blir tynn og skjør og nerver gjort mottagelige, oppstår dessuten lett kløe, og som et resultat kommer man inn i en vond sirkel med gjentatte hudavskrapinger

Selv om perioden med hudavskraping som eksempelvis er et resultat av kløe under søvn bare er 0,1% for friske, er den gjennomsnittlige periode med hudavskraping for pasienter med alvorlig atopisk dermatitt opptil 24% Dersom den gjennomsnittlige søvnpenode antas å være 8 timer, så vil hudavskrapings-penoden komme opp i omtrent 2 timer Det er klart at hudavskraping under søvn forverrer atopisk dermatitt og blir en faktor i forekomsten av atopisk exanthema

("NIKKEI MEDICAL", 10 juli, 1996, s 13)

Terapien for kløe kan således i seg selv være en radikal behandling, spesielt i tilfeller med dermatosis med betydelig kløe

Eksempler på dermatoser som generelt underkastes terapi for slik kløe omfatter atopisk dermatitt, nervøs dermatitt, kontaktdermatitt, seborréisk dermatitt, autosensibilisenngs-dermatitt, caterpillar dermatitt, asteatosis, senil kløe, insektstikk, fotosensitiv dermatosis, urticana, prungo, herpes, impetigo, eksem, tinea, lichen, psoriasis, scabies og acne vulgans, og eksempler på viscerale sykdommer som forverres med kløe og medfører spesielle problemer omfatter mahgnante tumorer, diabetes mellitus, hepatiske sykdommer, nyresvikt, hemodialysis og graviditet

Eksempler på medikamenter generelt anvendt for terapi for slik kløe omfatter orale medikamenter, f eks antihistaminer og antiallergiske medikamenter, og dermatologiske preparater, f eks antihistaminer, dermatologiske adrenocorti-cal-steroid-preparater, ikke-steroidale anti-betennelsesmedikamenter, kamfer, mentol, fenol, salicylsyre, tjære, crotamiton, capsaicin og humectants (urea, Hirudoid og petrolatum) Orale medikamenter medfører imidlertid enkelte problemer, f eks en lang tid innen det oppnås virkning og bivirkninger så som under-trykkende effekter på sentralnervesystemet (trøtthet og utilpasshet) samt svek-kelse av mave/tarm-systemet Dermatologiske preparater medfører også enkelte problemer, f eks utilstrekkelig anti-kløemiddeleffekt, mens topiske steroider spesielt forårsaker noen problemer med bivirkninger så som redusert adrenokortikal funksjon forårsaket av langvarig administrering og rebound fenomenon

Når det gjelder forholdet mellom opiater og kløe, er det klart at opiater har funksjon ikke bare som smertestillende midler, men også som kjemiske kløefor-midlere Det ble først rapportert at endogene opiatpeptider så som p-endorfin og enkefalin forårsaket kløe (B FjellerActa, Dermato-Venereol , 6J. (suppl 97), 1-34,1981) Det er blitt vist at morfin eller opiatforbindelser forårsaket kløe som en bivirkning når de ble administrert epiduralt eller intratekalt (J H Jaffe og W R Martin, Goodman and Gilman's Pharmakologcal Basis of Theraputics, Macmillan, New York, 1985) På den andre side er det også blitt vist at kløe som en følge av morfin administrert intratekalt ble dempet av nalokson, en morfinantagontst (J Bernstein et al, J Invest Dermatol, , 78, 82-83,1982), og alvorlig kløe som resultat av det å øke konsentrasjonen på endogene opiatpeptider i tilfeller av cholestasia med hepatopati ble dempet av nalmefen (J R Thomton og M S Losowsky, Br Med J ,297,1501-1504,1988) Generelt forårsaker opiat-agonister kløe, mens opiat-antagonister er anti-kløemiddel Det har nylig blitt klart at serumkonsentrasjonen på p-endorfin hos barn med atopisk dermatitt er betydelig høyere enn den er for fnske barn Og det ble rapportert at opiat-antagonister var effektive med hensyn til kløe forårsaket av atopisk dermatitt (S Georgala et al, J Dermatol Sei, 8,125-128,1994)

Det er således blitt generelt anerkjent at opiat-agonister medfører kløe og opiat-antagonister er et mulig anti-kløemiddel Opiat-antagonister har imidlertid ingen praktisk anvendelse som et anti-kløemiddel på det nåværende tidspunkt

En formål med denne oppfinnelse er å tilveiebringe en opiat-K-reseptoragonist og et anti-kløemiddel som løser de ovenfornevnte problemer og som har betydelig rask og kraftig anti-kløevirkning

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en opiat-K-reseptoragonist og et anti-kløemiddel omfattende anti-kløemidlet som en effektiv bestanddel

Fig 1 viser resultatene av en 11 utførelsesform

Det er kjent at det finnes u-, 5- og K-opiat-reseptorer, og det er oppdaget endogene opiatpeptider som hver selektivt stimulerer tilsvarende reseptorer Med andre ord er p-endorfin og enkefalin identifisert som henholdsvis u- og 5-reseptoragonister og dynorfin er blitt identifisert som et endogent opiatpeptid som virker som en spesifikk K-reseptoragonist Virkningen av K-reseptoragonister omfattende dynorfin mot kløe har ikke vært tydelig, noe foreliggende oppfinnelse imidlertid for første gang tydeliggjør

Selv om K-reseptoragomstene ifølge foreliggende oppfinnelse ikke nødven-digvis har en kjemisk strukturell spesifisitet med hensyn til agonistisk virkning på opiat-K-reseptorer, har agonistene fortrinnsvis høyere spesifisitet for K-reseptorer enn u- og 5-reseptorer Mer spesielt eksemplifiseres morfinandenvater eller deres farmakologisk godtagbare salter med en tilsatt syre som har en opiat-K-re-septoragonistisk aktivitet

Ett aspekt av oppfinnelsen er anvendelse av opiat-K-reseptor-agonister eller deres farmakologisk godtagbare salt med en tilsatt syre representert ved den generelle formel (I)

hvor er en enkeltbmding,

R<1> er cykloalkylalkyl som har 4 til 7 karbonatomer,,

R2 er hydroksy,

R<3> er hydroksy, og

A er-NR4CO- eller -N{R4)C(=0)Z-, det Z er NH eller O, eller

Aer-N(R4)S02-,

R<*> er hydrogen, lineær eller forgrenet alkyl som har 1 til 5 karbonatomer,

B er et valensbundet, lineært eller forgrenet alkylen som har 1 til 14 karbonatomer, lineært eller forgrenet acykhsk umettet hydrokarbon alkylen som har 2 tiM4 karbonatomer med 1 dobbeltbinding og/eller trippelbindmg (hvor det acykhsk umettede hydrokarbon kan ha én substituent valgt fra gruppen bestående av alkanoyloksy som har 1 til 5 karbonatomer,

R<5> er hydrogen eller en organisk gruppe som har én av de følgende fundamentale strukturer hvor den organiske gruppe kan ha minst én substituent valgt fra gruppen bestående av alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, alkoksy som har 1 til 5 karbonatomer, fluor, klor, brom, jod, tnfluormetyl,

R<6> og R<7>ertilsammen -O-, -CH2-,

R<8> er hydrogen, til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av kløe Foretrukne utførelsesformer fremgår av kravene 2-5

Et videre aspekt av oppfinnelsen er en opiat-K-reseptoragonist representert ved den generelle formel (II)

hvon ^ z. er en enkeltbinding,

R<1> er cykloalkylalkyl som har 4 til 7 karbonatomer,

R<2> er hydroksy,,

R<3> er hydroksy,,

R<4> er hydrogen, et lineært eller forgrenet alkyl som har 1 til 5 karbonatomer B' er alkylen som har 1 til 6 karbonatomer, -CH=CH- eller -OC-, og R<6> er en organisk gruppe som har én av de følgende grunnstrukturer hvor den organiske gruppe kan ha minst én substituent valgt fra gruppen bestående av alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, alkoksy som har 1 til 5 karbonatomer, fluor, klor, brom, jod,

R<9> er alkyl som har 1 til 5 karbonatomer,

X angir et anion for dannelse av et farmakologisk godtagbart salt,

og anvendelse derav til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av kløe

Foretrukne utførelsesformer fremgår av krav 7, 8 og 12, samt 15 og 16

Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er en opiat-K-reseptoragonist eller dens farmakologisk godtagbare salt med en tilsatt syre representert ved den generelle formel (III)

hvori ™ er en enkeltbinding,

R<1> er cykloalkylalkyl som har 4 til 7 karbonatomer,

R2 er hydroksy,

R3 er hydroksy,

R<4> er hydrogen, et lineært eller forgrenet alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, B' er alkylen som har 1 til 6 karbonatomer, -CH=CH- eller -OC-, og Rs er en organisk gruppe som har én av de følgende fundamentale strukturer

hvor den organiske gruppe kan ha minst én substituent valgt fra gruppen bestående av alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, alkoksy som har 1 til 5 karbonatomer, fluor, klor, brom, jod til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av kløe, og anvendelse derav til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av kløe, samt medikamenter inneholdende slike forbindelser Foretrunkne utførelsesformer derav er angitt i kravene 10-12 og 18-19 Videre aspekter ved foreliggende oppfinnelse er fremgangsmåter ved fremstilling av forbindelsene med formel (II) og (III) ifølge hhv krav 23 og 25, og foretrukne utførelsesformer derav i henhold til hhv krav 24 og 26 En forbindelse for behandling av kløe som en opiat-K-reseptoragonist eller dens farmakologisk godtagbare salt med en tilsatt syre forskjellig fra morfinandenvater er representert ved den generelle formel (IV) hvor R angir to hydrogener eller -0-CH2CHi!CI-l2-1 X og Y er hydrogen eller klor, Z er O eller S, og den generelle formel (IV) omfatter (+)-, (-)- og (±)-isomerer Og en opiat-K-reseptoragonist eller dens farmakologisk godtagbare salt med en tilsatt syre representert ved den generelle formel (V) hvor X er hydrogen, klor eller trifluormetyl, Y er hydrogen eller klor, Z er CH2, -OCHjCHjO- eller NC02CH3, og den generelle formel (V) omfatter (+)-, (-)- og (±)-tsomerer Og en opiat-ic-reseptoragonist eller dens farmakologisk godtagbare salt med en tilsatt syre representert ved den generelle formel (VI) hvor X og Y er hydrogen eller klor, Z er CH2, O eller S, og den generelle formel (VI) omfatter (+)-, (-)- og (±)-isomerer Og en opiat-K-reseptoragonist eller dens farmakologisk godtagbare salt med en tilsatt syre representert ved den generelle formel (VII)

hvor X og Y er hydrogen eller klor, og den generelle formel (VII) omfatter (+)-, (-)-og (±)-isomerer Én type eller flere typer av opiate-K-reseptoragonister kan anvendes som virksomme bestanddeler

Eksempler på dermatoser forverret av kløe som mål for behandling omfatter atopisk dermatitt, nervøs dermatitt, kontaktdermatitt, seborrhensk dermatitt, autosensibilisenngs-dermatitt, caterpillar dermatitt, asteatosis, senil kløe, insektstikk, fotosensitiv dermatosis, urticana, prungo, herpes, impetigo, eksem, tinea, lichen, psoriasis, scabies og acne vulgans Typiske eksempler på viscerale sykdommer forverret med kløe slik som den omtalte omfatter malignante tumorer, diabetes mellitus, hepatiske sykdommer, nyresvikt, hemodialysis og graviditet I tillegg kan den anvendes for kløe som en kompliserende faktor for oftalmiske sykdommer eller otorhinolaryngologiske sykdommer

I forbindelsene som hører til K-reseptoragonistene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved den generelle formel (I) er R<1> fortrinnsvis cyklopropylmetyl

R<4> er spesielt lineært eller forgrenet alkyl som har 1 til 5 karbonatomer foretrukket Av disse er metyl, etyl, propyl, butyl eller isobutyl mer foretrukket

"B" er fortnnnsvis er rettkjedet alkylen som har 1 til 3 karbonatomer, eller

-CH=CH-, -OC-

R<6> og R<7> er tilsammen fortrinnsvis -O-

Ra er fortrinnsvis hydrogen

Disse K-reseptoragonister representert ved generell formel (I) kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i japansk patent nr 2 525 552

Videre er forbindelsene representert ved generell formel (II) nye morfinan-derivater fra kvaternære ammoniumsalter og opiat-K-reseptoragonister I denne formel er R<1> fortrinnsvis cyklopropylmetyl

R<*> er fortnnnsvis hydrogen, lineært eller forgrenet alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, og spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl er foretrukket derav

"B"' er fortnnnsvis -CH=CH- eller -C=C-

R<9> er fortnnnsvis metyl

Det farmakologisk godtagbare, lomske salt med X kan fortrinnsvis omfatte jodidioner, bromidioner, klondioner, metansulfonat og lignende, men bør selvfølgelig ikke begrenses til ovennevnte

Konkrete eksempler på forbindelsene som representert ved generell formel (II) er vist i tabell 1 Forbindelsene representert ved generell formel (II) omfatter (+)-, (-)- og (±)-isomerer

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved generell formel (II) kan oppnås, for å si det spesifikt, ved følgende metode Generelt, som vist ved skjema I, kan tilveiebringelse av forbindelsene oppnås ved trinnene for behandling av tertiært amin 117-stilhng i utgangsmatenalet representert ved generell formel (VIII) (hvor R<1>, Rs, R<3>, R*, R<5>og A representerer det samme som definert i generell formel (II)) med et alkyleringsmiddel så som halogener! alkyl og metansulfonatester, for å omdanne det til et kvaternært ammoniumsalt

Utgangsmatenalet omfattende tertiært amin 117-stilling representert ved generell formel (VIII) kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i japansk patent nr 2 525 552

Det er mange alkylenngsmidler som kan anvendes for å omdanne utgangsmatenalet som representert ved generell formel (VIII) til et kvaternært ammoniumsalt Metyljodid, etyljodid, propyljodid, butyljodid, allyljodid, metyl-metansulfonat og dimetylsulfat er hensiktsmessige fordi de reagerer relativt raskt for å fremstille kvaternære ammoniumsalter Andre alkylenngsmidler så som metylbromid, etyl bromid, propylbromid, butyl brom id, allylbromid, metylklond, etylklorid, propylklond, butylklond og allylklond kan imidlertid også anvendes Som løsemiddel kan etylenklond, kloroform, tetrahydrofuran, etylacetat, dimetyl-formamid, acetonitnl, metanol, etanol, propanol, tertiær butanol eller aceton anvendes alene eller i kombinasjon for å tjene som reaksjonsløsemiddel Reak-sjonstemperaturen settes fortnnnsvis til fra 0°C til kokepunktet for løsemidlet eller mer foretrukket fra romtemperatur til kokepunktet for løsemidlet, varigheten settes fortrinnsvis til fra 1 til 14 dager eller mer foretrukket fra 1 til 10 dager, og reaksjonen bør forløpe i et forseglet rør eller under normalt trykk Ovennevnte alkyienngsmiddel kan være tilsatt med én ekvivalent i forhold til én ekvivalent av tertiært amin eller det kan tilsettes ytterligere, for eksempel 0,1-5,0 overskuddsekvivalenter eller mer overskudd, til aminet Videre kan kahumhydrogenkarbonat, natnumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumkarbonat tilsettes som en base Én ekvivalent i forhold til én ekvivalent tertiært amin eller ytterligere 0,1-5,0 overskuddsekvivalenter eller mer overskudd av basen kan anvendes

Videre er forbindelsene representert ved generell formel (III) nye morfinan-N-oksyd-denvater 117-stilling og opiate-K-reseptoragonister I denne formel er R<1 >fortrinnsvis cyklopropylmetyl

R4 er fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, tsopropyl, butyl eller isobutyl

"B"' er fortrinnsvis -CH=CH- eller

-C=C-

Konkrete eksempler på forbindelsene som er representert ved generell formel (III) er vist i tabell 2 Forbindelsene representert ved generell formel (III) omfatter (+)-, (-)- og (±)-isomerer

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved generell formel (ill) kan, for å si det spesifikt, oppnås ved følgende metode Generelt kan, som vist ved skjema 2, tilveiebringelse av forbindelsene oppnås ved trinnene for oksydenng av tertiært amin 117-stilling i utgangsmatenalet representert ved generell formel (IX) (hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<*>, R5 og A representerer det samme som definert i generell formel (III)) med et organisk peroksyd så som m-klorperbenzosyre, permaursyre, pereddiksyre, perbenzosyre, tnfluor-peracetat, permaleinsyre og perftalsyre, men oksydasjonsmidlene bør ikke begrenses til disse

Utgangsmatenalet omfattende tertiært amin 117-stilling representert ved generell formel (VIII) kan fremstilles ved metoden beskrevet i japansk patent nr 2 525 552 Det er mange oksydasjonsmidler som kan anvendes for å omdanne utgangsmatenalet representert ved generell formel (IX) til et tertiært amin-N-oksyd (III) m-Klorperbenzosyre er hensiktsmessig fordi den generelt reagerer relativt raskt for å fremstille et N-oksyd Andre organiske peroksyder så som permaursyre, pereddiksyre, perbenzosyre, tnfluorperacetat, permaleinsyre og perftalsyre kan imidlertid også anvendes Eller oksydasjonsmiddel kan alternativt genereres i reaksjonssystemet Et tertiært amin blir oppløst i eksempelvis maur-syre, eddiksyre eller tnfluoracetat, og til dette settes vandig hydrogenperoksyd med en konsentrasjon på 3-50% eller mer foretrukket med en konsentrasjon på 30-50% Som et løsemiddel kan et halogen-løsemiddel så som metylenklond, kloroform eller 1,2-dikloretan, et aromatisk løsemiddel så som benzen eller to-luen, eter-løsemiddel så som dietylether eller tetrahydroflan, alkohol-løsemiddel så som metanol, etanol, propanol eller tertiær butanol anvendes som reaksjonsmedium Eller når oksydasjonsmidlet alternativt genereres i reaksjonssystemet kan den tilsvarende syre anvendes som reaksjonsmedium når det passer

Istedenfor de organiske peroksyder beskrevet ovenfor kan peroksyder så som hydrogenperoksyd anvendes Vandig hydrogenperoksyd alene kan anvendes ved en konsentrasjon på 3-50% eller det kan anvendes i forbindelse med et løsemiddel lik det som er beskrevet ovenfor Andre anvendelige oksydasjonsmidler omfatter ozon, tertiært butylhydroperoksyd og kumen-hydroperoksyd

Generelt kan oksydasjonsmidlet anvendes ved fra 0°C til kokepunktet for løsemidlet eller mer spesifikt ved fra romtemperatur til kokepunktet for løsemidlet, i fra flere minutter til tre dager eller mer spesifikt fra 1 til 24 timer Ovennevnte oksydasjonsmiddel kan tilsettes med én ekvivalent i forhold til én ekvivalent av tertiært amin eller det kan tilsettes mer, for eksempel 10-100% overskudd eller mer i forhold til amin Når overskuddsperoksyd (som lett påvises ved anvendelse av jod/stivelsespapir) er til stede ved avslutningen av reaksjonen, vil tilsetning av et uorganisk reduksjonsmiddel, så som natnumbisulfitt eller natriumsulfitt, en metall-katalysator så som 5% platina eller palladium bundet til karbon eller aluminoksyd, eller et organisk reduksjonsmiddel så som dimetylsulfid, sørge for en korrekt behandling

Andre oksydasjonsmidler som anvendes for fremstilling av tertiært aminok-syd omfatter ozon i et løsemiddel (for eksempel i kloroform, metylenklond, fluoren eller metanol), ozon adsorbert på sihkagel, hydroperoksyd så som tertiært butylhydroperoksyd, etter behov, i nærvær av en katalysator så som en vanadium-forbindelse

Når kostnadene er av betydning, for eksempel når produktet fremstilles i industriell målestokk, er det foretrukne reaksjonsmiddel 30-50% vandig hydrogenperoksyd oppløst i tertiær butanol Når eksempelvis fere kilo morfinanderivat (generell formel (IX)) får reagere med 50% vandig hydrogenperoksyd oppløst i kokende tertiær butanol i to og en halv time, kan det oksyderes til et morfinan-N-oksyddenvat (generell formel (III))

Av forbindelsene representert ved generell formel (IV) av K-reseptorago-nisten ifølge foreliggende oppfinnelse, er trans-2-(3,4-diklorfenyl)-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksyl]acetamid, trans-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksyl]-benzo[b]tiofen-4-acetamid, (5p, 7p, 8a)-3,4-diklor-N-metyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1-oksaspiro [4,5] dec-8-yl] benzenacetamid, (5p, 7p, 8a)-N-metyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1-oksaspiro [4,5] dec-8-yl] benzo [b] furan-4-acetamid, eller (5p, 7p, 8a)-N-metyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1-oksaspiro [4,5] dec-8-yl] benzenacetamid videre foretrukket K-Reseptoragonistene som representert ved generell formel (IV) kan fremstilles i henhold til metoden beskrevet av J Szmuszkovicz et al, J Med Chem , 25,1125(1982), D C Horwell et al, US-patentsøknad 558 737

(1983), J Szmuszkovicz et al, europeisk patentsøknad EP-126 612 (1984), og P R Halfpenny, D C Horwell et al, J Med Chem , 33, 286 (1990)

Av forbindelsene representert ved generell formel (V) av K-reseptorago-nisten ifølge foreliggende oppfinnelse, er metyl-4-[(3,4-diklorfenyl)acetyl]-3-[(1-pyrrolidinyl)metyl]-1 -piperazinekarboksylat, 1 -[(4-tnlfuormetylfenyl)acetyQ-2-[(1 - pyrrolidinyl)metyl]piperidin, eller 1 -[(3,4-diklorfenyl)acetyl]-2-[(1-pyrrolidinyl)metyl]pipendin, 1 -[(3,4-diklorfenyl) acetyl]-4,4-etylendioksy-2-[(1 -pyrrolidinyl)metyl]-pipendin foretrukket K-Reseptoragonistene som representert ved generell formel (V) kan fremstilles ved metoden tilveiebrakt av A Naylor et al, J Med Chem , 36, 2075 (1993), V Vecchietti et al, J Med Chem ,34, 397 (1991), ibid Europeisk patentsøknad EP-232 612 (1987), EP-260 041 (1988), EP-275 696 (1988), D i C Scopes et al, J Med Chem , 35,490 (1992)

Av forbindelsene representert ved generell formel (VI) av K-reseptoragonistene ifølge foreliggende oppfinnelse er 3-(1-pyrrohdinylmetyl)-4-[5,6-diklor-1-indankarbonyQ-tetrahydro-1,4-tiazin foretrukket Disse K-reseptoragomster representert ved generell formel (VI) kan fremstilles ved metoden beskrevet i WO 94/05646

Av forbindelsene representert ved generell formel (VII) av K-reseptoragonistene ifølge foreliggende oppfinnelse er 2-(3,4-diklorfenyl)-N-metyl-N-[1 -fenyl-2-(1 -pyrrodinyl)etyl]-acetamid foretrukket Disse K-reseptoragonister representert ved generell formel (VII) kan fremstilles ved metoden beskrevet av J J Barlow et al.J Med Chem ,34,3149(1991)

Ved fremstillingen av nevnte K-reseptoragonister kan farmakologisk godtagbare, syre-supplerende salt som settes til forbindelsene representert ved formlene (I), (III), (IV), (V), (VI) og (VII) fortrinnsvis omfatte uorganiske salter så som saltsyre-salter, sulfater, nitrater, bromhydrogensyre-salter, jodhydrogensyre-salter, fosfater, etc, organisk karbonat så som acetater, laktater, suksinater, oksalater, glutarater, malater, tartrater, fumarater, mandelater, maleater, benzoa-ter, ftalater, etc, og organiske sulfonater så som metansulfonater, etansulfonater, benzensulfonater, p-toluensulfonater, kamfersulfonater, etc Av dissse er saltsyre-salter, bromhydrogensyre-salter, fosfater, tartrater, metansulfonater og lignende foretrukket, men selvfølgelig er det som foretrekkes ikke begrenset til det ovenfor angitte

Disse K-reseptoragonister i renset form kan være tilstrekkelig rene til å kunne anvendes som et medisinsk preparat og kan, etter å ha passert den nødvendige sikkerhetstest, enten som sådanne eller som et preparat som må komineres med en allment kjent eller farmakologisk akseptert syre, bærer, tilsetningsmiddel eller lignende, administreres oralt eller parenteralt

Det orale preparat kan foreligge i form av tabletter og kapsler, men kan, når det anvendes for behandling av hudsykdommer, fortnnnsvis være i form av topiske preparater Fremstilling av de topiske preparater kan omfatte trinnene å kombinere et fett (fortrinnsvis planteolje, animalsk olje, voks, fettsyre, fettalkohol, mineralolje, terpentinolje, vaselin, etc), et løsemiddel (fortrinnsvis vann, etanol, glycenn, propylenglykol, isopropylalkohol, eter, etc), et konserveringsmiddel (fortnnnsvis paraoksybenzosyreester, benzosyre, salicylsyre, sorbinsyre, benzalko-ntum, benzetonium, propylenglykol, klorbutanol, benzylalkohol, etanol, etc), en stabilisator (fortnnnsvis tokoferol, butylhydroksyanisol, dibutylhydroksytoluen, sulfitter, edetinsyre-dinatnum, etc), et anionisk overflateaktivt middel (fortnnnsvis kahumsåpe, medisinsk såpe, sinkundecylenat, kalsiumstearat, magnesiumstea-rat, aluminummonostearat, kalsiumlmolat, natnumlaurylsulfat, etc), et ikke-ionisk overflateaktivt middel (fortrinnsvis glycerylmonostearat, sorbitan-fettsyre-partialestere, sukkerfettsyreester, steannsyrepolyoksyl 40, macrogolsyrer, lauromacro-gol, polyoksyetylen160polyoksypropylene30glykol, polyoksyetylenherdet ncinus-olje, polyoksyetylen-sorbitan-fettsyre-partialestere, etc), et kationisk overflateaktivt middel (fortnnnsvis benzalkoniumklond, benzetoniumklond, cetylpindini-umklond, etc), pulvere (fortrinnsvis smkoksyd, smkpulver i stivelse, kaolin, vis-muthyponrtntt, trtanoksyd, titandioksyd, svovel, vannfri kiselsyre, talk, etc), et konserveringsmiddel (fortrinnsvis paraoksybenzosyreester, sorbinsyre, p-klor-m-xy-lenol, Irgasan, heksaklorofen, etc), en emulgator (fortrinnsvis gummi arabicum-pulver, tragantpulver, bentonitt, karboksymetylcellulose-natnum, metylcellulose, etc) og et fuktighetsmiddel (fortnnnsvis glycerol, propylenglykol, polyetylenglykol, 1,3-butylen glykol, sorbitol, polypyrrolidonkarboksylsyre-natnum, natrtumlaktat, natnumhyaluronat, chitindenvater, urea, aminosyrer, sukkeraminosyre, etc) for å danne en basis og for å fremstille det ikke bare som en salve, krem, mykgjønngs-middel, losjon, plaster, etc, men som et flytende preparat for topisk anvendelse Preparatet kan videre fremstilles som en løsning for topisk oftalmisk anvendelse

Innholdet av K-reseptoragonist i et medinsk preparat er ikke begrenset til noe spesifikt område, men preparatet bør for å anvendes oralt fremstilles slik at én innføring vanligvis kan inneholde 0,1(ig-1000 mg og for å anvendes topisk bør fremstilles slik at én anvendelse kan gi en dose på normalt 0,001 ng/m<2> -10 mg/m<2>

Eksempler

Foreliggende oppfinnelse vil bli beskrevet i det følgende i konkrete termer ved hjelp av eksempler

EKSEMPEL 1

17-Cyklopropylmetyl-3,14p-dihydroksy-4,5pa-epoksy-17-metyl-6p-(N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido)morfinanium-jodid 1

17-Cyklopropylmetyl-3,14p-dihydroksy^,5a-epoksy-6p-(N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido)morfinan 2,0699 g (4,3 mmol), etylacetat 60 ml, metanol 6 ml og metyljodid 1,3 ml ble plassert sammen i en beholder som ble forseglet og som i forseglet tilstand ble omrørt ved 100°C i fire dager Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt metanol 60 ml, det utfelte faste stoff ble oppløst og konsentrert, og til den resulterende rest ble det tilsatt destillert vann 400 ml Denne vandige løsning ble vasket med kloroform (100 ml x 7), vannfasen ble konsentrert, den resulterende inndampingsrest ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol, og de resulterende krystaller ble oppløst i destillert vann 500 ml Denne vandige løsning ble vasket med kloroform (100 ml x 3), vannfasen ble konsentrert, den resulterende inndampingsrest ble omkrystallisert tre ganger fra metanol, og tittelforbindelsen 102 mg ble oppnådd

Smeltepunkt 202,40-207,9°C (dekomponering)

NMR(500MHz, DMSO-d6) 6 0,38 (1H, m), 0,60 (1H, m), 0,70 (1H, m), 0,78 (1H, m),1,23 (1,4H, m), 1,32 (0,6H, m), 1,40-1,62 (2H ,m), 1,73 (1H, m), 1,97-2,22 (1H, m), 2,63 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,84-2,95 (1H, m), 2,87 (1,8H, s), 3,02-3,20 (1H, m), 3,10 (1,2H, s), 3,22-3,35 (1H, m), 3,44-3,70 (1.6H, m), 3,58 (3H, s), 3,85 (2H, m), 4,18 (0,4H, m), 4,80 (0.6H, d, J=7,8 Hz), 4,88 (0.4H, d, J=8,3Hz), 5,86 (0.4H, br s), 5,93 (0,6H, brs), 6,36 (0.6H, d, J=15,6Hz), 6,63 (0.6H, s), 6,71 (1H, s), 6,77 (0,4H, d, J=8,3Hz), 6,84 (0,6H, d, J=7,8Hz), 6,89 (0,4H, d, J=15,1Hz), 6,99 (0,4H, s), 7,23 (0,6H, d, J=15,6Hz), 7,36 (0,4H , d, J=15,1Hz), 7,66 (0,6H, s), 7,72 (0,4H, s), 7,92 (0,6H, s), 8,03 (0.4H, s), 9,33 (0,4H, s), 9,72 (0,6H, s) IR (KBr) < 3460,1649,1595,1454,1410,1321, 1158,1139, 596 cm1 Masse(FAB)

m/z491(M+H)<+>

Elementanalyse CJtiJifi,^ 0,5H2O

beregnede verdier C, 55,51, H, 5,78, N, 4,46,1,20,22

målte verdier C, 55,50, H, 5,86, N, 4,45,1, 20,23

EKSEMPEL 2

17-Cyklopropylmetyl-3,14p-dihydroksy-4,5a-epoksy-17-metyl-6p-(N-metyl-3-metoksycinnamamido)morfinanium-jodid^

17-Cyklopropylmetyl-3,14B-dity^ sycinnamamido)morfinan 2,0014 g (3,9 mmol), tetrahydrofuran 40 ml og metyljodid 1,3 ml ble plassert sammen i en beholder som ble forseglet og som i forseglet tilstand ble omrørt ved 100°C 18 dager Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt metanol 60 ml, det utfelte faste stoff ble oppløst og konsentrert, og den resulterende inndampingsrest ble oppløst i en blanding av 120 ml kloroform og metanol, og ekstrahert med destillert vann 200 ml x 3 Vannfasen ble konsentrert, og den resulterende inndampingsrest ble omkrystallisert fire ganger fra metanol/destillert vann, hvilket gir 295 mg av tittelforbindelsen Smeltepunkt 176,0-183,0°C (dekomponenng)

NMR (600MHz, DMSO-d6)

8 0,37 (1H, m), 0,60 (1H, m), 0,70 (1H, m), 0,77 (1H, m), 1,23 (1,4H, m), 1,35 (0,6H, m), 1,43-1,63 (2H, m), 1,74 (1H, m), 2,02-2,22 (1H, m), 2,62 (1H , m), 2,75 (1H, m), 2,83-2,96 (1H, m), 2,90 (1,8H, s), 3,04-3,19 (1H, m), 3 15 (1.2H, s), 3,23-3,35 (1H, m), 3,50 (0,6H, s), 3,53 (0,4H, s), 3,59 (3H, s), 3,68 (0.6H, m), 3,78 (1,8H, s), 3,80 (1.2H, s), 3,85 (2H, m), 4,21 (0,4H, m), 4,82 (0.6H, d, J=7,9Hz), 4,89 (0,4H, d, J=8,2Hz), 5,87 (0.4H, br s), 5,94 (0,6H, br s), 6,63 (0,6H, d, J=15,0Hz), 6,72 (0,8H, s), 6,76 (0,6H, d, J= 8,2Hz), 6,81 (0.6H, d, J=8,2Hz), 6,92 (0,6H, dd, J=8,2 og 2,1Hz), 6,96 (0 4H, dd, J=8,2 og 2,1Hz), 7,00 (0,6H, m), 7,09 (0.6H, d, J=7,6Hz), 7,17 (0 4H, d, J=15,3Hz), 7,24-7,30 (2H, m), 7,33 (0.4H, t, J=7,9Hz), 7,42 (0.4H, d, J=15,3Hz), 9,35 (0,4H, s), 9,63 (0.6H, s) IR (KBr) < 3410,1642,1595, 1491, 1460, 1410,1321,1274, 857, 793 cm<1 >Masse (FAB)

m/z 531 (M+H)<+>

Elementanalyse C32HMN205 l„0,3H2O

beregnede verdier C, 57,89, H, 6,01, N, 4,22, 1,19,11

målte verdier C, 57,80, H, 5,86, N, 4,22, 1,19,14

EKSEMPEL 3

17-Cyklopropylmetyl-4,5a-epoksy-3,14p-dihydroksy-6p-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan-N-oksyd 3

17-Cyklopropylmetyl-4,5a-epoksy-3,14p-dihydroksy-6p-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamido]morfinan 600 mg (1,26 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran 30 ml, og til denne løsning ble det ved 0°C 115 minutter tilsatt dråpevis en løsning som ble oppnådd etter at m-klorbenzosyre 348 mg var satt til tetrahydrofuran 8 ml Ved fullføring av den dråpevise tilsetning ble reaksjonsløsningen omrørt ved romtemperatur i omtrent én og en halv time, til reaksjonsløsningen ble det tilsatt en blanding av kloroform/metanol (4 1) for å oppløse utfelt fast stoff i reaksjons-løsningen Løsningen ble konsentrert, den resulterende inndampingsrest ble renset ved kolonnekromatografi [fylt med alkalisk aluminiumoksyd 20 g og kloroform/metanol (10 0 til 10 1)], og utbyttet ble omkrystallisert med etylacetat/metanol, hvilket ga 473 mg (utbyttet var 76%) av tittelforbindelsen Smeltepunkt 238-239,8°C (dekomponering)

NMR (600 MHz, CDCI3)

8 0,38 (1H, m), 0,45 (1H, m), 0,76 (2H, m), 1,34 (1H, m), 1,46 (1H, m), 1 61 (2H, m), 1,76 (1H, m), 2,25 (0.2H, m), 2,42 (0,8H, m), 2,90-3,03 (1H, m), 3,05 (2.4H, s), 3,06-3,22 (4,6H, m), 3,41 (2H, m), 3,72 (0.8H, m), 3,79 (1H, m), 4,58 (0.2H, m), 4,67 (0,8H, d, J=7,0Hz), 4,75 (0.2H, d, J=7,0Hz), 6,3 5 (0.8H, d, J=15,3Hz), 6,59 (0.2H, d, J=8,2Hz), 6,61 (0,2H, d, J=15,3Hz), 6,64 (0,8H, d, J=8,2Hz), 6,68 (0.8H, s), 6,83 (0,2H, d, J=8,2Hz), 6,91 (0,8 H, d, J=8,2Hz), 7,32 (0,8H, d, J=15,3Hz), 7,33 (1H, s), 7,38 (0,8H, s), 7 43 (0.2H, s), 7,55 (0.2H, d, J=15,3Hz), 7,62 (0.2H, s), 9,49 (1H, br s),12 12 (1H, brs)

IR (KBr) < 3420, 1653,1605, 1504,1408,1321,1160, 872 cm1

Masse (FAB)

m/z 493 (M+H)<+>

Elementanalyse C28H32N2O6,0,2AcOEt

beregnede verdier C, 67,80, H, 6,64, N, 5,49

målte verdier C, 67,80, H, 6,67, N, 5,65

EKSEMPEL 4

17-Cyklopropylmetyl-4,5a-epoksy-3,14p-dihydroksy-6p-(N-metyl-3-metok-sycinnamamido)morfman-N-oksyd 4

17-Cyklopropylmetyl-4,5a-epoksy-3,14p-dihydroksy-6p-(N-metyl-3-metok-sycinnamamido)morfinan 405 mg ble oppløst i tetrahydrofuran 20 ml, og til denne løsning ble det ved 0°C 110 minutter dråpevis tilsatt en løsning som ble oppnådd etter at m-klorbenzosyre 225 mg var blitt satt til tetrahydrofuran 5 ml for oppløs-ning Etter avslutning av den dråpevise tilsetning ble reaksjonsløsningen omrørt ved romtemperatur i omtrent 40 minutter, reaksjonsløsningen ble konsentrert, inndampingsresten ble underkastet kolonnekromatograft basert på anvendelse av alkalisk aluminiumoksyd 20 g, og utbyttet ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol, hvilket ga 329 mg (utbyttet var 79%) av tittelforbindelsen Smeltepunkt 234-236,8°C (dekomponenng)

NMR (600 MHz, CDCI3)

5 0,35 (1H, m), 0,42 (1H, m), 0,74 (2H, m), 1,34 {1H, m), 1,45 {1H, m), 1 61 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,81 {2H, m), 2,24 (0.3H, m), 2,41 (0.7H, m), 2,86 -2,97 (1H, m), 2,97-3,14 (2H, m), 3,06 (2,1 H, s), 3,15 (0,9H, s), 3,32-3,44 (2H, m), 3,70-3,80 (1,7H, m), 3,83 (3H, s), 4,62 (0.3H, m), 4,70 (1H, d, J= 7,9Hz), 6,57-6,68 (0,7H, m), 6,58 (0,3H, d, J=7,9Hz), 6,62 (0.7H, d, J=8,2 Hz), 6,77 (0,7H, dd, J=8,2 og 2,1 Hz), 6,82 (0.3H, d, J=8,2Hz), 6,84 (0.7H, d, J=8,2Hz), 6,86 (1H, d, J=15,6Hz), 6,91 (0.3H, dd, J=8,2 og 2,1 Hz), 6 94 (0,7H, d, J=7,3Hz), 7,03 (0.3H, s), 7,11 (0,3H, d, J=7,6Hz), 7,15 (0,7H, t, J=7,9Hz), 7,29 (0.3H, t, J=7,9Hz), 7,40 (0.7H, d, J=15,6Hz), 7,62 (0.3H , d, J=15,3Hz), 9,00 (1H, brs), 12,15 (1H, brs)

IR(KBr) < 3420,1647, 1593,1495,1408, 1321,1160, 917, 855 cm1

Masse (FAB)

m/z 533 (M+H)<+>

Elementanalyse C31H36N2O6,0,3HzO

beregnede verdier C, 69,20, H, 6,86, N, 5,21

målte verdier C, 68,11, H, 6,87, N, 5,21

EKSEMPEL 5

17-Cy klopropylmetyl-4,5(x-epoksy-3,14p-dihydroksy-6p-[N-metyl-3-(4-trifluormetylfenyl)propyolamido]morfinan-N-oksyd 5

17-Cyklopropylmetyl-4,5a-epoksy-3,14p-dihydroksy-6p-[N-metyl-3-(4-tn-fluormetylfenyl)propyolamido]morfinan 413 mg ble oppløst i tetrahydrofuran 20 ml, og til denne løsning ble det ved 0°C 115 minutter tilsatt dråpevis en løsning som ble oppnådd etter at m-klorbenzosyre 205 mg var blitt satt til tetrahydrofuran 5 ml for oppløsning Etter avslutning av den dråpevise tilsetning ble reaksjons-løsningen omrørt ved romtemperatur i omtrent én time, reaksjonsløsningen ble

konsentrert, inndampingsresten ble underkastet kolonnekromatografi basert på anvendelse av alkalisk aluminiumoksyd 20 g, og utbyttet ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol, filtrert og tørret i vakuum, hvilket ga 304 mg (utbyttet var 74%) av tittelforbindelsen

Smeltepunkt 205-208°C (dekomponering)

NMR (600 MHz, CDCI3)

8 0,37 (1H, m), 0,44 (1H, m), 0,76 (2H, m), 1,35 (0.2H, m), 1,47 (1,8H, m), 1,62 (2H, m), 1,75 (0.2H, m), 1,82 (0.8H, m), 2,27 (0.2H, m), 2,42 (0.8H, m), 2,92 (0.8H, m), 2,99 (0.2H, m), 3,02-3,12 (2H, m), 3,05 (2.4H, s), 3 12-3,22 (2H, m), 3,31 (0.6H, s), 3,40 (2H, m), 3,79 (1H, m), 4,22 (0.8H, m), 4,50 (0.2H, m), 4,74 (0,8H, d, J=7,9Hz), 4,76 (0.2H, d, J=7,9Hz), 6,00-7,2 0 (1H, br s), 6,56-6,64 (1,8H, m), 6,83 (0,2H, d, J=7,9Hz), 7,40 (1,61-1, d, J=7,9Hz), 7,55 (1.6H, d, J=8,2Hz), 7,64 (0.4H, d, J=8,5Hz), 7,66 (0,4H, d, J= 8,5Hz), 12,22 (1H, br s)

IR (KBr) v 3420, 2224, 1615,1506,1408, 1325,1170,1129, 1067 cm<1>

Masse (FAB)

m/z 569 (M+H)<+>

Elementanalyse C31H31Np5F3,Q,2C6H,2,0,1AcOEt

beregnede verdier C, 65,89, H, 5,80, N, 4,71, F, 9,59

målte verdier C, 65,71, H, 5,86, N, 4,73, F, 9,52

EKSEMPEL 6

17-Cyklopropylmetyl-4,5a-epoksy-3,14p-dihydroksy-6p-[N-metyl-3-(3-metylfenyl) propyolamido] morfinan-N-oksyd 6

17-Cyklopropylmetyl-4,5<x-epoksy-3,14B-dihydroksy-6B-[N-metyl-3-(3-me-tylfenyl)propyolamido]morflnan 408 mg ble oppløst i tetrahydrofuran 20 ml, og til

denne løsning ble det ved 0°C 115 minutter dråpevis tilsatt en løsning som ble oppnådd etter at m-klorbenzosyre 244 mg var blitt satt til tetrahydrofuran 5 ml for oppløsning Etter avslutning av den dråpevise tilsetning ble reaksjonsløsningen omrørt ved romtemperatur i omtrent én time, reaksjonsløsningen ble konsentrert, inndampingsresten ble underkastet kolonnekromatografi basert på anvendelse av alkalisk aluminiumoksyd 20 g, og utbyttet ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol, filtrert og tørret i et vakuum, hvilket ga 269 mg (utbyttet var 64%) av tittelforbindelsen

Smeltepunkt 192,0-202,0°C (dekomponenng)

NMR(600MHz, CDCI3)

8 0,37 (1H, m), 0,44 (1H, m), 0,75 (2H, m), 1,35 (0.3H, m), 1,40-1,53 (1 7H, m), 1,54-1,66 (2H, m), 1,68-1,85 (2H, m), 2,20-2,32 (0.3H, m), 2,31 (2 1H, s), 2,36 (0.9H, s), 2,36-2,45 (0.7H, m), 2,86-3,00 (1H, m), 3,00-3,22 (3H, m), 3,03 (2,1 H, s), 3,31 (0,9H, s), 3,34-3,46 (2H, m), 3,77 (0,3H, m), 3,79 (0.7H, m), 4,30 (0.7H, m), 4,50 (0.3H, m), 4,73 (0,7H, d, J=8,2H z), 4 75 (0.3H, d, J=8,5Hz), 6,20-7,20 (1H, br s), 6,59 (0,3H, d, J=8,2Hz), 6,60 (0,7H, d, J=8,2Hz), 6,63 (0.7H, d, J=8,2Hz), 6,82 (0.3H, d, J=8,2Hz), 7,04 (0,7H, s), 7,08 (0.7H, d, J=6,1Hz), 7,13-7,20 (1.4H, m), 7,23 (0,3H, d, J =7,6Hz), 7,26 (0,3H, t, J=7,3Hz), 7,35 (0.3H, d, J=7,6Hz), 7,37 (0.3H, s), 12,22 (1H, brs)

IR(KBr)v 3410,2218, 1622,1489,1439,1408,1377, 1321, 1125,1033,915, 690 cm<1>

Masse (FAB)

m/z515(M+H)<+>

Elementanalyse C31H34N2O5,0,5H2O

beregnede verdier C, 71,11, H, 6,74, N, 5,35

målte verdier C, 71,16, H, 6,73, N, 5,37

EKSEMPEL 7

Test på opioid aktivitet ved forsøk med marsvin-ileum

Det ble anvendt mannlige Hartley-marsvin Marsvinet ble avlivet med et slag og ileumet skåret ut, ileumets lumen ble vasket med en nærmgsvæske, og bare et stykke av langsgående muskel ble avkledd Denne langsgående mus-kkelstnpe ble suspendert i et Magnus-rør fylt med Krebes-Henseleit-løsning (NaCI 135 mM, KCI 4,8 mM, CaCI2 3,4 mM, KH2P041,2 mM, NaHC03 8,3 mM, MgSO,, 2,5 mM, og glukose 11 mM) som ble holdt ved 37°C og gasset med en blanding av 5% karbondioksyd og 95% oksygen Elektnsk stimulering med en hastighet på 0,1 Hz med 0,5 ms pulseringer ble levert gjennom nng-formede platina-elektroder plassert ved øvre og nedre nivåer i et Magnus-kar Sammentreknmger av vev ble registrert via en isometnsk omformer på en polygraf

Testmedikamentet ble tilsatt kumulativt inntil det hemmet over 50% av den sammentrekmng av prøven som var fremkalt av den elektriske stimulering, i nærvær eller fravær av nalokson som en F-antagomst eller nor-BNI som en K-antagonist, og IC50 ble beregnet for respektive eksperimentelle betingelser Utfra forskjellen i medikamenteffektivitet i nærvær og fravær av antagonisten ble Ke-verdier beregnet på basis av følgende ligninger

Ke = [Konsentrasjon av tilsatt antagonist]/(Doseforhold -1)

Doseforhold = ICS01 nærvær av antagonist/ICeo i fravær av antagonist

Forbindelser 1, 2, 3,4, 5 og 6 ble anvendt som testmedikament Når forholdet Ke(u) til Ke(K) beregnes fra dataene vist i tabell 3, vanerer Ke(u)/Ke(ic)-verdien fra 182 til », noe som indikerer at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er agonister som selektivt fungerer i forhold til en K-reseptor

EKSEMPEL 8

Test på opioid aktivitet ved forsøk med muse-vas deferens

Mannlige ddY-mus ble anvendt for ekspenmentet Vas deferens-prøven fjernet fra dyret ble suspendert i et Magnus-kar fylt med Krebes-Henseleit-løsning (NaC1120,7 nM, KCI 5,9 mM, CaCI, 2,5 mM, NaH2P041,2 mM, NaHC0315,5 mM, og glukose 11,5 mM) holdt ved 37°C, og gasset med en blanding av 5% karbondioksyd og 95% oksygen Elektriske stimulennger ble gitt ved en hastighet på 0,1 Hz med 1,0 ms-pulsermger gjennom nng-formede platina-elektroder plassert ved øvre og nedre nivåer i et Magnus-kar Sammentrekninger av vev ble registrert via en isometrisk omformer på en polygraf

Testmedikamentet ble tilsatt kumulativt inntil det hemmet over 50% av den sammentrekning av prøven som var fremkalt av den elektriske stimulering, i nærvær eller fravær av nalokson som en ji-antagonist eller nor-BNl som en K-antagomst, og ICSD ble beregnet for respektive eksperimentelle betingelser Utfra forskjellen i medikament-effektivitet i nærvær og fravær av antagonisten ble Ke-verdier beregnet på basis av følgende ligninger

Ke = [Konsentrasjon av tilsatt antagomst]/(Doseforhold -1)

Doseforhold = ICS01 nærvær av antagonist/IC^ i fravær av antagonist Forbindelser 1, 2, 3,4, 5 og 6 ble anvendt som testmedikamentet Når forholdet Ke{p> til Ke(ic)-verdier og Ke{8)- til Ke(ic)-verdier beregnes ved anvendelse av verdien angitt i tabell 4, varierer Ke(u)-/Ke(ic)-verdi fra 18 til oo og Ke(8)/Ke(ic) varierer fra 15 til oo, noe som indikerer at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er agonister som virker selektivt på en K-reseptor

EKSEMPEL 9

En opioid forbindelse som selektivt virker på en K-reseptor, (-)-17-(cyk-lopropylmetylJ-S.Mp-dihydroksy-A.Sa-epoksy-ep-IN-metyl-trans-S-tS-furyl)-acrylamido]morfinanhydroklorid 7,

ble oppløst i fysiologisk saltløsning, hvilket ga en vandig løsning med en konsentrasjon på 40 pg/ml Denne vandige løsning ble påført topisk på tre frem-brutte lesjoner av urticana, på det lavere bein av en mannlig voksen ved en dosering på 0,2 jag/cm2

Som et resultat var kløen, hvis intensitet ble evaluert som moderat, (klassifisert som"++") før behandling, fullstendig borte fem minutter etter behandlingen (klassifisert som"-") Tilstanden uten kløe vedvarte i omtrent fem timer EKSEMPEL 10

En vandig løsning av forbindelse 7 ble påført topisk til lesjonene på hud-overflaten på arm og legg til en kvinnelig pasient med atopisk dermatitt som med-førte alvorlig kløe (klassifisert som"+++") Medikament-løsmngen ble påført på fem steder med et volum av omtrent 50 \ i\ pr 10 cm<2>, noe som var ekvivalent til en topisk dose på 0,2 ug/cm<2> Indomethacin-krem (med en medikamentkonsen-trasjon på 7,5 mg/g) ble sammenligningsvis påført med en dose på 75 ug/cm<2> på samme måte

Som vist i tabell 5, stoppet den vandige løsningen av forbindelse 7 kløe fullstendig ved alle de lesjoner hvor den var blitt påført, i løpet av fem minutter etter påføring Det ble således bekreftet at forbindelsen 7 har en vesentlig anti-kløemiddel-aktivitet Tilstanden uten kløe vedvarte dessuten omtrent tre timer Pasienten fikk imidlertid ikke fullstendig hndnng for kløe ved behandling med indomethacin-krem Det ble derfor konkludert at forbindelse 7 er mer virkningsfull enn indomethacin når det gjelder anti-kløemiddel-aktivitet i denne tilstand

EKSEMPEL 11

Det ble testet hvorvidt K-reseptoragonister reduserte antall tilfeller av kløing påført ved den subkutane admimstrenng av K-reseptorantagonist, ikke-BNI, på

den øverste del av ryggen til ddY-mus Det skal i denne sammenheng bemerkes at det bie bekreftet at når en buffer regulert til pH 4 - 6 ble administrert subkutant på den øverste del av ryggen til mus istedenfor nor-BNI, så forårsaket ikke selve administreringen adferd med kløing i forhold til den behandlede hud hos musen

En opioid forbindelse selektivt aktiv i forhold til en K-reseptor, dvs , trans-2-(3,4-diklorfenyl)-N-metyl -N-[2-(1-pyrrolidmyl)cykloheksyl]acetamid (referert til som U-50488H), ble oppløst i fysiologisk saltløsnmg Denne vandige løsning ble administrert intrapentonealt til mus ved en dose på 1, 3 eller 10 mg/kg og, 30 minutter etter administreringen, ble 0,1% løsning av nor-BNI administrert subkutant i huden på den øverste del av ryggen med et volum på 0,1 ml/10 g (kroppsvekt), noe som førte til kløe Etter administreringen av nor-BNI ble antall tilfeller med kløadferd tellet i løpet av 60 minutter

I neste runde ble klorfenylamin, et anti-histaminmiddel, oppløst i fysiologisk saltløsnmg, og denne løsning ble administrert intrapentonealt til mus med en dosering på 0,3,1,0 eller 3,0 mg/kg Tredve minutter etter administrenngen ble nor-BNI administrert, og antall tilfeller med kløadferd ble tellet, som nevnt i det foregående I en tredje runde ble en saltvann-behandlet gruppe tilveiebrakt for å utgjøre en kontrollgruppe, hvor antall tilfeller av kløadferd etter nor-BNI-admmi-strenng ble tellet i løpet av 60 minutter De ekspenmentelle runder i det ovenstå-ende ble utført på grupper som hver omfattet 10 dyr

Som vist i fig 1, ble det i den saltvannsbehandlede gruppe observert en betydelig økning i antall tilfeller av kløadferd som et resultat av administrering av nor-BNI, mens antall tilfeller av kløadferd som resultat av nor-BNI-behandling i den U-50488H-behandlede gruppe ble betydelig redusert Dette resultat antyder at testsubstansen har en betydelig anti-kløemiddel-aktivitet På den annen side ble antall tilfeller av kløadferd i den klorfenylamin-behandlede gruppe redusert, men i mindre grad enn for U-50488H Disse resulter indikerer at når det gjelder anti-kløemiddel-aktivitet, så er U-50488H mer virkningsfull enn klorfenylamin

EKSEMPEL 12

Mannlige ddY-mus ble innkjøpt fra Japan SLC når de var 4 uker gamle, og ble anvendt i forsøkene når de var 5 uker gamle etter akkhmatisering Dagen før forsøk ble mus som hadde hår på huden på den øvre del av ryggen, klippet med en hårklipper Hvert testmedikament ble oppløst 110% DMSO Hvert testmedikament eller løsemiddel ble administrert subkutant i øvre del av musens rygg, og 30 minutter senere ble forbindelse 48/80 oppløst i saltvann administrert intradermalt på den hår-bekhpte hud med en dose på omtrent 50 \ i\ (100 (ag/sted) Musen ble så straks plassert i et bur for observasjon (10x7x16 cm), og den påfølgende adferd for musen ble registrert med et videokamera under ubemannede betingelser Videotapen ble avspilt, og antall tilfeller av kløing med bakpote på sted eller i nærhet av sted behandlet med forbindelsen 48/80 ble tellet Hver forsøksgruppe omfattet 8 til 10 dyr

Prosent inhibenng av kløing ved hjelp av testforbindelsen ble beregnet ved å ta gjennomsnitt av inhibeirng av klø-adferd (%) for hver mus, som blir oppnådd på basis av den følgende ligning Graden av inhibenng ble ansett som korrelert med anti-kløemiddel-potential for testforbindelsen

Inhibenng av klø-adferd (%) = [1-(A - C/B - C)] x 100

A = Gjennomsnittlig kløtelling for hver mus som fikk et testmedikament

B = Gjennomsnittlig kløtelling for gruppen som fikk løsemiddel istedenfor et

testmedikament

C = Gjennomsnittlige klø-resultat for gruppen som fikk løsemiddel istedenfor anti-klø-midlet

De anvendte testforbindelser omfattet 17-cyklopropylmetyl-3,14B-dihydrok-sy-4,5a-epoksy-17-metyl-6p-(N-metyl-3-metoksycinnamamido)morfinaniumjodid 2,17-cyklopropylmetyl-3,14p-dihydroksy-4,5a-epoksy-6p-[N-metyl-trans-3-(3-fu-ryl)acrylamido]morfinan-N-oksyd 3,17-cyklopropylmetyl-3,14p-dihydroksy-4,5a-epoksy-6p-[N-metyl-3-(4-tnfluormetylfenyl)propyolamido]morfinan-N-oksyd 5,17-cyklopropylmetyl-3,14p-dihydroksy-4,5a-epoksy-6p-[N-metyl-3-(3-metylfenyl)-propyolamido]morfinan-N-oksyd 6,17-cyklopropylmetyl-3,14p-dihydroksy-4,5a-epoksy-6p-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morfinanhydroklond 7 17-cyklopropylmetyl-3,14p-dihydroksy-4,5a-epoksy-6p-(N-metyl-3-metoksycinnamamido]-morfinantartrat 8,17-cyklopropylmetyl-3,14p-dihydroksy-4,5a-epoksy-6p-[N-(1,4-diokso-4-metoksy-trans-2-butenyl)-N-metyl]morfinanmetansulfonat 9,17-cyklopropylmetyl-3,14p-dihydroksy~4,5a-epoksy-6p-(N-metyl-3,4-diklorfenylacetamido]-morfinanhydroklorid 10,17-cyklopropylmetyl-3,14p-dihydroksy-4,5a-epoksy-6p-(N-metylcinnamamido)morfinanhydroklorid 11,17-cyklopropylmetyl-3,14p-dihydroksy^.Sa-epoksy-ea-tN-metyl-N^benzylureidoJmorfinantartrat 12,17-cyklopropylmetyl-3,14p-dihydroksy-4,5a-epoksy-6p-(N-metylbenzyloksykarbam morfinanhydroklorid 13,17-cyklopropylmetyl-3,14p-dihydroksy-4,5a-epoksy-6p-(benzyloksykarbamido)morfinanhydroklond 14,17-cyklopropylmetyl-3,14p-dihy-droksy-4,5a-epoksy-6a-(N-metylfenylmetansulfonamido)morfinanh 15, 17-(cyklopropylmetyl)-3,14p-dihydroksy-4,5a-epoksy-6p-[N-metyl-trans-3-(4-brom-2-tiofuryl) acrylamido]rnorfinanhydrobromid 16,17-cyklopropylmetyl-3,14p-dihydroksy-4,5a-epoksy-6p-[N-metyl-3-(fenyl) propyolamido]morfinanhydroklorid 17,17-cyklopropylmetyl-3,14p-dihydroksy-4,5a-epoksy-6p-[N-metyl-3-(3-metyl-fenyl) propyolamido]morfinanhydroklond 18,17-cyklopropylmetyl-3,14p-dihydrok-sy-4,5a-epoksy-6p-[N-metyl-3-(4-tnlfuormetylfenyl)propyolamido]morfin klond 19_

Resultatene er oppsummert i tabell 6 Forbindelsene som ble anvendt i testen oppviste en anti-kløemiddel-aktivitet ved den anvendte dose

Industriell anvendbarhet

Et anti-kløemiddel ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en opiat-K-reseptoragonist som en effektiv bestanddel, og er nyttig for dermatoser med kløe så som atopisk dermatitt, nervøs dermatitt, kontaktdermatitt, seborrheisk dermatitt, autosensibilisenngs-dermatitt, caterpillar dermatitt, asteatosis, senil kløe, insektstikk, fotosensitive dermatosis, urticana, prungo, herpes, impetigo, eksem, tinea, lichen, psonasis, scabies og acne vulgans, vtscerale sykdommer komplisert med kløe så som malignante tumorer, diabetes mellitus, hepatiske sykdommer, nyresvikt, hemodialysis og graviditet

Claims

1 Anvendelse av forbindelser representert ved den generelle formel (I) hvor ^z. er en enkeltbmding, R<1> er cykloalkylalkyl som har 4 til 7 karbonatomer,, R<2> er hydroksy, Rs er hydroksy, og A er -NR4CO- eller -N(R4)C(=0)Z-, det Z er NH eller O, eller Aer-N(RJS02-, R<4>er hydrogen, lineær eller forgrenet alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, B er et valensbundet, lineært eller forgrenet alkylen som har 1 til 14 karbonatomer, lineært eller forgrenet acykhsk umettet hydrokarbon alkylen som har 2 til 14 karbonatomer med 1 dobbeltbmding og/eller tnppelbinding (hvor det acyklisk umettede hydrokarbon kan ha én substituent valgt fra gruppen bestående av alkanoyloksy som har 1 til 5 karbonatomer, R5 er hydrogen eller en organisk gruppe som har en av de følgende fundamentale strukturer hvor den organiske gruppe kan ha minst en substituent valgt fra gruppen bestående av alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, alkoksy som har 1 til 5 karbonatomer, fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl, R<B> og R7 er tilsammen -O-, -CH2-, R<8> er hydrogen, til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av kløe

2 Anvendelse ifølge krav 1, hvor morfinandenvatet er representert ved den generelle formel (I), hvori R<1> er cyklopropylmetyl, R2 og R<3> er OH, A er som forut definert i krav 1, R<4> er hydrogen eller alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, B er rettkjedet alkylen som har 1 til 3 karbonatomer, R<8> og R<7> er sammen -O-, og R<8> er hydrogen

3 Anvendelse ifølge krav 2, hvor morfinandenvatet er representert ved den generelle formel (I), hvori Z er 0, og R<4> er alkyl som har 1 til 5 karbonatomer

4 Anvendelse ifølge krav 1, hvor morfinandenvatet er representert ved den generelle formel (I), hvori R* er cyklopropylmetyl, R2 og R<3> er hydroksy, A er -NR4CO, B er -CH=CH-, -C=C-;

5 Anvendelse ifølge krav 4, hvor R<5>er hydrogen eller en organisk gruppe som har en av de følgende fundamentale strukturer hvor den organiske gruppe kan ha minst én substituent valgt fra gruppen bestående av alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, alkoksy som har 1 til 5 karbonatomer, fluor, klor, brom, jod og tnfluormetyl;

6 Anvendelse av et kvaternært morfinanammoniumsalt-denvat representert ved den generelle formel (II) hvon ^ er en enkeltbinding, R<1> er cykloalkylalkyl som har 4 til 7 karbonatomer, R<2> er hydroksy,, R<3> er hydroksy,, R4 er hydrogen, et lineært eller forgrenet alkyl som har 1 til 5 karbonatomer B' er alkylen som har 1 til 6 karbonatomer, -CH=CH- eller - C=C-, og R<5> er en organisk gruppe som har én av de følgende grunnstrukturer hvor den organiske gruppe kan ha minst én substituent valgt fra gruppen bestående av alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, alkoksy som har 1 til 5 karbonatomer, fluor, klor, brom, jod, Rs er alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, X angir et anion for dannelse av et farmakologisk godtagbart salt til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av kløe;

7 Anvendelse ifølge krav 6, hvor det kvaternære morfinanammonium-saltdenvat er representert ved den generelle formel (II), hvori R1 er cyklopropylmetyl, R2 og R3 er hydroksy, R<4>er hydrogen eller et lineært eller forgrenet alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, B' er -CH=CH- eller - C=C-, og R<9> er metyl;

8 Anvendelse ifølge krav 7, hvor R<4> er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl;

9 Anvendelse av et morfinan-N-oksyddenvat eller dets farmakologisk godtagbare salt med en tilsatt syre representert ved den generelle formel (III) hvori ™ er en enkeltbinding, R<1> er cykloalkylalkyl som har 4 til 7 karbonatomer, R2 er hydroksy, R<3> er hydroksy, R4 er hydrogen, et lineært eller forgrenet alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, B' er alkylen som har 1 til 6 karbonatomer, -CH=CH- eller -C=C-, og R<*> er en organisk gruppe som har én av de følgende fundamentale strukturer hvor den organiske gruppe kan ha minst én substituent valgt fra gruppen bestående av alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, alkoksy som har 1 til 5 karbonatomer, fluor, klor, brom, jod til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av kløe

10 Anvendelse ifølge krav 9, hvori R1 er cyklopropylmetyl, R2 og R<3> er hydroksy, R4 er hydrogen eller et lineært eller forgrenet alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, og B' er -CH=CH- eller -C=C-

11 Anvendelse ifølge krav 10, hvor R<4> er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl

12 Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11, kløe er en komplikasjon ved dermatosis eller visceral sykdom

13 Dermatologisk preparat på basis av et anti-kløemiddel, karakterisert ved at det som en effektiv bestanddel omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11

14 Kvaternært morfinanammoniumsalt-denvat representert ved den generelle formel (II) karakterisert ved at ^ er en enkeltbinding, R<1> er cykloalkylalkyl som har 4 til 7 karbonatomer,, R<2> er hydroksy, R<3> er hydroksy, og R<4> er hydrogen, lineær eller forgrenet alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, B" er alkylen som har 1 til 6 karbonatomer, -CH=CH-, -C=C-, R5 er hydrogen eller en organisk gruppe som har én av de følgende fundamentale strukturer hvor den organiske gruppe kan ha minst én substituent valgt fra gruppen bestående av alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, alkoksy som har 1 til 5 karbonatomer, fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl, R<9> er alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, R" er alkyl med 1 til 5 karbonatomer, X angir et anion for å danne et farmakologisk godtagbart salt, og den generelle formel (II) omfatter (+)-, (-)- og (±)-isomerer.

15 Kvaternært morfinanammoniumsalt-denvat ifølge krav 14 karakterisert ved at R1 er cyklopropylmetyl, R2 og R<3> er hydroksy, R4 er hydrogen eller et lineært eller forgrenet alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, B' er -CH=CH- eller -C=C-, og R<9> er metyl

16 Kvaternært morfinanammoniumsalt-derivat ifølge krav 15, karakterisert ved at R<4> er metyl, etyl, propyl, isop ro py I, butyl eller isobutyl

17 Morfinan-N-oksyddenvat eller dets farmakologisk godtagbare salt med en tilsatt syre, representert ved den generelle formel (III) karakterisert ved at ^er enenkeltbinding, R<1> er cykloalkylalkyl som har 4 til 7 karbonatomer, R2 er hydroksy, R3 er hydroksy, R<4> er hydrogen, et lineært eller forgrenet alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, B' er alkylen som har 1 til 6 karbonatomer, -CH=CH- eller -OC-, og Rs er en organisk gruppe som har én av de følgende fundamentale strukturer hvor den organiske gruppe kan ha minst én substituent valgt fra gruppen bestående av alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, alkoksy som har 1 til 5 karbonatomer, fluor, klor, brom, jod

18 Morfinan-N-oksyddenvat eller dets farmakologisk godtagbare salt med en tilsatt syre ifølge krav 17, karakterisert ved at R1 er cyklopropylmetyl, R2 og R3 er hydroksy, R4 er hydrogen eller et lineært eller forgrenet alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, og B' er -CH=CH- eller -C=C-

19 Morfinan-N-oksyddenvat eller dets farmakologisk godtagbare salt med en tilsatt syre ifølge krav 18, karakterisert ved at R<4> er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl

20 Medikament, karakterisert ved at det omfatter et kvaternært morfinanammoniumsalt-denvat ifølge hvilket som helst av kravene 14 til 16

21 Medikament, karakterisert ved at det omfatter et morfinan-N-oksydderivat eller dets farmakologisk godtagbare salt med en tilsatt syre ifølge hvilket som helst av kravene 17tiM9

22 Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved den generelle formel (II), karakterisert ved at et tertiært amin representert ved den generelle formel (VIII) kvaterniseres med et alkylenngsmiddel hvor^: er en enkeltbinding, R<1> er cykloalkylalkyl som har 4 til 7 karbonatomer, R<2> er hydroksy,, R<3> er hydroksy,, R<4> er hydrogen, et lineært eller forgrenet alkyl som har 1 til 5 karbonatomer B' er alkylen som har 1 til 6 karbonatomer, -CH=CH- eller -C=C-, og R<5> er en organisk gruppe som har én av de følgende fundamentale strukturer hvor den organiske gruppe kan ha minst én substituent valgt fra gruppen bestående av alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, alkoksy som har 1 til 5 karbonatomer, fluor, klor, brom, jod, R<9> er alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, X angir et anion for dannelse av et farmakologisk godtagbart salt

23 Fremgangsmåte ifølge krav 22, karakterisert ved atalkylenngsmidleteralkyljodidsom har 1 til5 karbonatomer, alkylbromid som har 1 til 5 karbonatomer, alkylklond som har 1 til 5 karbonatomer, alkylmetansulfonat som har 1 til 5 karbonatomer, dialkylsutfat som har 1 til 5 karbonatomer, allyljodid, allylbromid eller allylklond

24 Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved den generelle formel (III), karakterisert ved at et tertiært amin representert ved den generelle formel (IX) oksyderes med en oksyderende reagens hvor ~ er en enkeltbinding, R<1> er cykloalkylalkyl som har 4 til 7 karbonatomer, R<2> er hydroksy, R<3> er hydroksy, R<4> er hydrogen, et lineært eller forgrenet alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, A er alkylen som har 1 til 6 karbonatomer, -CH=CH- eller -C=C-, og Rs er en organisk gruppe som har én av de følgende fundamentale strukturer hvor den organiske gruppe kan ha minst én substituent valgt fra gruppen bestående av alkyl som har 1 til 5 karbonatomer, alkoksy som har 1 til 5 karbonatomer, fluor, klor, brom, jod

25 Fremgangsmåte ifølge krav 24, karakterisert ved at den oksyderende reagens er et peroksyd valgt fra gruppen bestående av organiske karboksylsyrer, hydrogenperoksyd, tertiært butylhydroperoksyd, kumenhydroperoksyd og ozon