RU2440117C1

RU2440117C1 - Терапевтическое средство для улучшения свойств кожи, включающее в качестве действующего ингредиента производное морфинана или любую из его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Info

Publication number: RU2440117C1
Application number: RU2010117649/15A
Authority: RU
Inventors: Синдзи ОНА (JP); Синдзи ОНА; Коитиро ТАКЕСИТА (JP); Коитиро ТАКЕСИТА; Наоки АНДО (JP); Наоки АНДО; Масахиро ЯМАСИТА (JP); Масахиро ЯМАСИТА
Original assignee: Торэй Индастриз, Инк.
Priority date: 2007-10-05
Filing date: 2008-10-03
Publication date: 2012-01-20
Also published as: AU2008308005B2; CN101848714B; MX2010003660A; EP2196206B8; EP2196206A1; BRPI0817804A8; KR20100049683A; WO2009044883A1; JP5613417B2; CA2702032C; TW200927116A; EP2196206A4; BRPI0817804A2; CA2702032A1; US20100222309A1; TWI453020B; AU2008308005A1; ES2748274T3; PL2196206T3; JPWO2009044883A1

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической области и касается терапевтического средства для улучшения свойств кожи, включающего в качестве действующего ингредиента соединение формулы (I):

Изобретение обеспечивает лекарственное средство, эффективное для предупреждения сухости кожи, уменьшения огрубления кожи и уменьшения потемнения кожи, связанного с гиперкератозом, за счет сохранения влаги в коже и действующее против ослабления функций кожи по различным причинам. 2 з.п. ф-лы.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к разработке новых лекарственных средств, включающих производное морфинана или любую из его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, применимых для терапии, призванной улучшить свойства кожи за счет эффекта удержания влаги в коже.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Известно, что огрубление кожи, сухость кожи, потемнение кожи и т.д. вызваны ослаблением действия защитного кожного барьера, и для улучшения свойств кожи применяют туалетную воду, тональные кремы, эмульсии, масло конского каштана, мази и т.д. В качестве лекарственных средств для улучшения свойств кожи были созданы средства для наружного нанесения, включающие гепариноиды, такие как хирудоид, Airleet, Kuradoid, Seleloiz и Besoften, мочевина, гиалуроновая кислота и коллаген, с целью лечения таких заболеваний, как кожный астеатоз и прогрессирующая кератодермия ладоней. Дополнительно сообщалось также, что косметические средства, включающие в качестве основного ингредиента экстракт, полученный из корней, корневищ или листьев Phyllostachys bambusoides, Phyllostachys nigra или Phyllostachys heterocycle с применением гидрофильного органического растворителя (ссылка №1 на патентную литературу), а также косметические средства, включающие в качестве основного ингредиента экстракт стеблей или ветвей бамбука (ссылка №2 на патентную литературу), эффективны для улучшения сухости кожи, сопровождаемой изменением ее внешнего вида. Кроме того, сообщалось, что экстракты некоторых растений способствуют высвобождению β-эндорфинов из кератиноцитов, что помогает удержанию влаги в коже (ссылка №1 на непатентную литературу).

В основном в здоровом роговом слое кожи межклеточные липиды рогового слоя образуют двойной липидный слой, удерживающий воду, и поскольку низкомолекулярные водорастворимые вещества в кератиновых клетках сохраняют гибкость, подкожный жир затрудняет испарение воды через кожу, сохраняя увлажнение поверхностного слоя кожи. Церамиды играют важную роль в удержании кожной влаги и сохранении защитной функции рогового слоя, и считается, что на участках со щелочной средой активность церамидов возрастает, что способствует реакциям гидролиза церамидов до жирных кислот и сфингозина, приводящим к сухости кожи (ссылка №2 на непатентную литературу). Установлено, что приблизительно 60% пациентов, подвергавшихся лечению гемодиализом, страдают зудом кожи (ссылки №№3 и 4 на непатентную литературу), и с другой стороны, обнаружено, что примерно у 90% из них имеется сухость кожи и зафиксировано значительное снижение содержания воды в роговом слое и значительное увеличение значения рН кожи (ссылка №5 на непатентную литературу). Дополнительно, помимо этого, при ксеродермии, чаще всего наблюдающейся у пациентов, подвергнутых лечению гемодиализом, обнаружено уменьшение количества липидов в поверхностном слое кожи (ссылка №6 на непатентную литературу), и также сообщалось о том, что у этих пациентов более высокие средние значения рН кожи, чем у здоровых людей, и у них может присутствовать зуд, который уменьшается при нанесении на кожу кислотного крема, в котором в качестве водной фазы присутствует буфер на основе молочной кислоты (ссылка №7 на непатентную литературу). Сухость кожи часто сопровождается старением, атопическим дерматитом и ксеродермией, которая в основном проявляется зимой, и существует потребность в разработке средства для удержания влаги, которое обладает как способностью удерживать влагу, так и защитной функцией.

Производные морфинана, применяемые в настоящем изобретении в качестве действующего ингредиента, являются агонистами κ-опиоидного рецептора, и к настоящему времени уже раскрыты применения производных морфинана, основанные на их аналгетическом действии, диуретическом действии и противокашлевом действии (ссылка №3 на патентную литературу). Дополнительно уже раскрыто их применение в качестве средства для защиты клеток мозга (ссылка №4 на патентную литературу), средства против зуда (ссылка №5 на патентную литературу), средства против гипонатриемии (ссылка №6 на патентную литературу), антагониста рецептора ORL-1 (ссылка №7 на патентную литературу), средства от невропатической боли (ссылка №8 на патентную литературу), средства против психоневрозов (ссылка №9 на патентную литературу), средства против зависимости от наркотиков (ссылка №10 на патентную литературу), средства против сепсиса (ссылка №11 на патентную литературу), средства против зуда, при зуде, вызванном рассеянным склерозом (ссылка №12 на патентную литературу), и т.д. В заявке №5 из списка патентной литературы раскрыто противозудное действие κ-агониста, возникающее за счет деятельности центральной нервной системы.

Что касается других лекарственных средств на основе опиоидов, например, морфина, которые отличаются от описанных выше, то их известные действия по улучшению состояния кожи включают следующие. Сообщалось, что опиоиды для наружного применения эффективны при расстройствах сальных желез, например при акне и ожогах (ссылка №13 на патентную литературу), и что β-эндорфин способен увеличивать содержание воды в коже, улучшая ее защитную функцию, способствуя обновлению и препятствуя началу процесса старения (ссылка №8 на непатентную литературу). В 1999 году было обнаружено, что в коже присутствуют β-эндорфины, и сообщалось, что in vitro β-эндорфины (1) увеличивают содержание естественных увлажняющих факторов (аминокислот, филагрина), (2) увеличивают содержание факторов регуляции метаболизма (цитокератин 1), (3) увеличивают количество факторов клеточной адгезии (десмосом), (4) усиливают оболочку рогового слоя (инволюкрин, лорикрин) и (5) усиливают удерживающий комплекс (ламинин 5). С точки зрения воздействия опиоидов на клетки кожи, сообщалось, что β-эндорфины, будучи агонистами, улучшают выработку цитокератина 16 как маркера дифференцировки ороговевших клеток эпидермиса (ссылка №9 на непатентную литературу) и что β-эндорфины стимулируют миграцию кератиноцитов (ссылка №10 на непатентную литературу).

Известно, что опиоиды обладают обезболивающим действием и, с другой стороны, действуют также в качестве химических медиаторов зуда, и сообщалось, что эндогенные опиоидные пептиды, например β-эндорфины и энкефалины, вызывают зуд (ссылка №11 на непатентную литературу). Хотя подробности не ясны, обычно утверждается, что в подавлении боли и инициировании зуд принимают участие µ-рецепторы и δ-рецепторы и что κ-рецепторы принимают участие в подавлении боли и зуда (ссылка №12 на непатентную литературу). Сообщалось, что лекарственные средства на основе опиоидов, которые имеют противозудное действие, включают налоксон и налтрексон (ссылки №13 и 14 на непатентную литературу), и сообщалось, что отдельные производные морфинана, являющиеся действующими ингредиентами по настоящему изобретению, проявляют противозудное действие (ссылки №№15, 16 и 17 на непатентную литературу). Дополнительно сообщалось, что некоторые из лекарственных средств, обладающих способностью блокировать µ-рецепторы, применялись для предупреждения хронического зуда (ссылка №14 на патентную литературу), и имеется документ известного уровня техники, затрагивающий лечение зуда путем ингибирования периферических чувствительных нервов кожи за счет селективного ингибирования рецепторов глутаминовой кислоты (ссылка №15 на патентную литературу).

Зуд кожи определяют как «ощущение потребности расчесывать кожу». Сухость кожи и степень зуда, как правило, демонстрируют положительную корреляцию, и хорошо известно, что ослабление сухости кожи приводит к уменьшению зуда. С другой стороны, существует зуд кожи, не сопровождающийся какими-либо аномальными свойствами кожи (ссылка №18 на непатентную литературу), и взаимосвязь между центральным зудом и свойствами кожи неочевидна. Центральный зуд вызывается избыточной реакцией на сигналы, возникающей вследствие дисбаланса внутримозговых опиоидных пептидов и не имеющей ничего общего с аномальными свойствами кожи.

Таким образом, в документах известного уровня техники вообще не раскрыта способность действующих ингредиентов, имеющих характерную молекулярную структуру морфинана, улучшать состояние кожи.

[Патентная литература №1] JP 5-124930 A

[Патентная литература №2] JP 7-187990 A

[Патентная литература №3] WO 93/015081 A

[Патентная литература №4] WO 95/003307 A

[Патентная литература №5] WO 98/023290 A

[Патентная литература №6] WO 99/005146 А

[Патентная литература №7] JP 2000-53572 A

[Патентная литература №8] WO 01/014383 A

[Патентная литература №9] WO 02/078744 A

[Патентная литература №10] WO 99/0112B9 A

[Патентная литература №11] WO 02/089845 A

[Патентная литература №12] WO 06/095836 A

[Патентная литература №13] Патент США №58344 В0

[Патентная литература №14] JP 2004-352714 А

[Патентная литература №15] JP2004-107209A

[Непатентная литература №1] "Fundamentals and Clinical Practice of external Preparations for Eczema Dermatitis Group. Moisturizing Agents Used in Dermatological Regions (in Japanese)," (Genji Lmokawa), Journal of Japan Organization of Clinical Dermatologists, Japan Organization of Clinical Dermatologists, апрель 1998, Vol.56, страницы 87-96

[Непатентная литература №2] "Purification and Biochemical Characterization of Membrane-bound Epidermal Ceramidases from Guinea Pig Skin," (Yukihiro Yada et al.), The Journal of Biological Chemistry, USA, American Society for Biochemistry and Molecular Biology, 26 мая 1995, Vol.270, №21, страницы 12677-12684

[Непатентная литература №3] "Itching up date: Effectiveness of κ-opioid Agonists for Itching of Dialysis Patients (in Japanese)," (Hironari Kumagaya et al.), MB Derma, Zen-Nihon Byoin Shuppan-kai (=Publishing Association of All Japanese Hospitals), 25 августа 25 2005, Vol.104, страницы 59-64

[Непатентная литература №4] "Uraemic Pruritus," (Idit F.Schwartz et al.), Nephrology, Dialysis, Transplantation, official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association, United Kingdom, Oxford University Press, 1999, Vol.14, №4, страницы 834-839

[Непатентная литература №5] "Cutaneous Lesions of Dialysis Patients. General Remarks (in Japanese)," (Akira Hattori), Rinsho Toseki (=Clinical Dialysis), Nihon Medical Center, октябрь 1995, Vol.11, №13, страницы 1877-1881

[Непатентная литература №6] "Substances Relating to Complications Observed with Uremia and Chronic Dialysis X) Skin Disorders (in Japanese)," (Akira Hattori), Rinsho Toseki (=Clinical Dialysis), Ninon Medical Center, 10 августа 2005, Vol.21, №9, страницы 1237-1242

[Непатентная литература №7] "Skin Changes in Hemodialysis Patients (in Japanese)," (Akira Hattori et al.), Rinsho Hifuka (=Clinical Dermatology), Igaku-Shoin Ltd., январь 1990, Vol.44, №1, страницы 21-24

[Непатентная литература №8] "New Role of β-endorphin in Skin, (in Japanese)," (Mika Adachi et al.), Fragrance Journal, Fragrance Journal Ltd., 15 июня 2005, Vol.33, №6, страницы 35-38

[Непатентная литература №9] "β-endorphin Stimulates Cytokeratin 16 Expression and Downregulates µ-opiate Receptor Expression in Human Epidermis," (Mei Bigliardi-Qi et al.), The Journal of Investigative Dermatology, USA, Nature Publishing Group, март 2000, Vol.114, №3, страницы 527-532

[Непатентная литература №10] "µ-opiate Receptor and Beta-endorphin Expression in Nerve Endings and Keratinocytes in Human Skin," (Mei Bigliardi-Qi et al.), Dermatology, Switzerland, Karger, 2004, Vol.209, №3, страницы 183-189

[Непатентная литература №11] "Experimental and Clinical Pruritus. Studies on Some Putative Peripheral Mediators. The Influence of Ultraviolet Light and Transcutaneous Nerve Stimulation," (B.Fjellner), Acta Dermato-venereologica. Supplementum, Norway, Scandinavian University Press, 1981, Vol.97, страницы 1-34

[Непатентная литература №12] "Opioid Peptide Targetting Treatment of Pruritus (in Japanese)," (Kenji Takamori), Rinsho Hifuka (=Clinical Dermatology), Igaku-Shoin Ltd., 10 апреля 2002, Vol.56, №5, страницы 145-147

[Непатентная литература №13] "Effects of Naltrexone on Spontaneous Itch-associated Responses in NC Mice with Chronic Dermatitis," (Tatsuya Maekawa et al.), Japanese Journal of Pharmacology, The Japanese Pharmacological Society, 1 октября 2002, Vol.90, №2, страницы 193-196

[Непатентная литература №14] "Itch-associated Response Induced by Experimental Dry Skin in Mice," (Takayuki Miyamoto et al.), Japanese Journal of Pharmacology, The Japanese Pharmacological Society, 1 марта 2002, Vol.88, №3, страницы 285-292

[Непатентная литература №15] "Imbalance in Opioid System as a Cause of Uremic Pruritus and Effect of a Novel κ-Agonist, TRK-820 (in Japanese)," (Hironari Kumagaya et al.), Sogo Rinsho (=General Clinical Medicine), Nagai Shoten Co., Ltd., 1 мая 2004, Vol.53, №5, страницы 1678-1684

[Непатентная литература №16] "Involvement of Central µ-opioid System in the Scratching Behavior in Mice, and the Suppression of It by the Activation of κ-opioid System," (Hideo Umeuchi et al.), European Journal of Pharmacology, Netherlands, Elsevier Science, 2003, Vol.447, №1, страницы 29-35

[Непатентная литература №17] "Anti-Pruritic Effect of a Kappa Opioid Receptor Agonist TRK-820," (Hideo Umeuchi et al.), Journal of Pharmacological Sciences, The Japanese Pharmacological Society, 1 марта 2003, Vol.91; Supplement №1, страница 198

[Непатентная литература №18] "Knowledge of Diseases Common to Dermatology Necessary for Surgeons 6. Skin Pruritus and Mechanism of Itching (in Japanese)," (Shigeo Kochi), Rinsho Geka (=Clinical Surgery), Igaku-Shoin Ltd., 20 ноября 2001, Vol.56, №12, страницы 1522-1524

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Проблемы, которые предполагалось решить настоящим изобретением

Задача настоящего изобретения состояла в разработке нового лекарственного средства, эффективного для улучшения свойств кожи, например, предупреждения сухости кожи, уменьшения огрубления кожи и уменьшения потемнения кожи, связанного с гиперкератозом (утолщением кератинового слоя), и действующего против ослабления функций кожи, вызванного различными причинами.

Средства для решения указанных проблем

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для решения упомянутых выше проблем и в результате обнаружили, что соединения, имеющие специфическую молекулярную структуру морфинана, или любые их фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли применимы в качестве терапевтических средств для улучшения свойств кожи. Таким образом, работа над настоящим изобретением была завершена.

Настоящее изобретение относится к приведенным ниже пунктам [1]-[3]. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу улучшения свойств кожи, включающему введение эффективного количества соединения, описанного в приведенных ниже пунктах [1]-[3].

[1] Терапевтическое средство для улучшения свойств кожи, включающее в качестве действующего ингредиента соединение, представленное следующей общей формулой (I):

где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, означает двойную связь или простую связь; R¹ означает циклоалкилалкил, содержащий 4-7 атомов углерода; R² означает линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-5 атомов углерода; и В означает фрагмент -СН=СН-, или любую из его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

[2] Терапевтическое средство для улучшения свойств кожи по п.[1], где в общей формуле (I) R¹ означает циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил или циклогексилметил; и R² означает метил, этил или пропил.

[3] Терапевтическое средство для улучшения свойств кожи по п.[1], где соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой (-)-17-(циклопропилметил)-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинан.

Эффект от изобретения

В настоящем изобретении разработано терапевтическое средство для улучшения свойств кожи, включающее в качестве действующего ингредиента производное морфинана или любую из его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Применение такого терапевтического средства, улучшающего свойства кожи, способно улучшить состояние кожи, например, может предотвратить сухость кожи, уменьшить огрубление кожи и уменьшить потемнение кожи, связанное с гиперкератозом.

Наилучший способ осуществления изобретения

Терапевтическое средство для улучшения свойств кожи по настоящему изобретению включает в качестве действующего компонента соединение, представленное формулой (1), и его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль:

R¹ представляет собой С₁-С₅алкил, С₄-С₇циклоалкилалкил, С₅-С₇циклоалкенилалкил, C₆-C₁₂арил, С₇-С₁₃аралкил, С₄-С₇алкенил, аллил, фуран-2-илалкил (где количество атомов углерода в алкильном фрагменте составляет от 1 до 5) или тиофен-2-илалкил (где количество атомов углерода в алкильном фрагменте составляет от 1 до 5).

R¹⁴ представляет собой водород, гидрокси, нитро, С₁-С₅алканоилокси, С₁-С₅алкокси, C₁-C₅алкил или NR⁹R¹⁰, где R⁹ представляет собой водород или С₁-С₅алкил; R¹⁰ представляет собой водород, С₁-С₅алкил или -(C=O)R¹¹, и R¹¹ означает водород, фенил или С₁-С₅алкил.

R³ представляет собой водород, гидрокси, С₁-С₅алканоилокси или С₁-С₅алкокси.

"А" представляет собой -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -Х- или XSO₂- (где X, Y и Z независимо представляют собой NR⁴, S или О, где R⁴ означает водород, С₁-С₅ линейный или разветвленный алкил или С₆-С₁₂арил, и в случаях, когда в молекуле присутствует более одного заместителя R⁴, эти заместители R⁴ могут быть одинаковыми или различными).

"В" представляет собой валентную связь, С₁-С₁₄ линейный или разветвленный алкилен (где алкилен может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из С₁-С₅алкокси, С₁-С₅алканоилокси, гидрокси, фтора, хлора, брома, иода, амино, нитро, циано, трифторметила и фенокси, и где 1-3 метиленовых звена в указанном алкилене могут быть заменены карбонильной группой (группами)), С₂-С₁₄ линейный или разветвленный ациклический ненасыщенный углеводород, содержащий 1-3 двойные и/или тройные связи (где ациклический ненасыщенный углеводород может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из С₁-С₅алкокси, С₁-С₅алканоилокси, гидрокси, фтора, хлора, брома, иода, амино, нитро, циано, трифторметила и фенокси, и где 1-3 метиленовые группы в ненасыщенном ациклическом углеводороде могут быть заменены карбонильной группой (группами)), или С₁-С₁₄ линейный или разветвленный насыщенный или ненасыщенный углеводород, содержащий от 1 до 5 тиоэфирных связей, эфирных связей и/или аминосвязей (где гетероатом не связан непосредственно с А, и 1-3 метиленовые группы необязательно заменены крабонильной группой (группами)).

R⁵ представляет собой водород или органическую группу, имеющую структуру, выбранную из показанных ниже формул:



		Q: N, O, S
		T: CH₂, N, S, O
		l=0-5
		m,n≧0
		m+n≦5

Органические группы представлены R⁵ (где Q является атомом N, О или S; Т означает СН₂, NH, S или О; l означает целое число от 0 до 5; и m и n независимо представляют собой целые числа от 0 до 5, где сумма m и n не может превышать 5; каждая из этих органических групп может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из C₁-C₅алкила, С₁-С₅алкокси, C₁-С₅алканоилокси, гидрокси, фтора, хлора, брома, иода, амино, нитро, циано, изотиоцианато, трифторметила, трифторметокси и метилендиокси).

R⁶ представляет собой водород; R⁷ представляет собой водород, гидрокси, С₁-С₅алкокси или С₁-С₅алканоилокси; или R⁶ и R⁷, взятые вместе, образуют -O-, -СН₂- или -S-.

R⁸ представляет собой водород, С₁-С₅алкил или С₁-С₅алканоил.

R¹² и R¹³, оба, представляют собой водород, или один из них представляет собой водород, а другой представляет собой гидрокси, или они, взятые вместе, представляют собой оксо.

Соединения формулы (1) включают (+)-, (-)- и (±)-изомеры.

Пунктирная линия в формуле (1) означает двойную связь или простую связь, причем последняя является предпочтительной.

Среди соединений, представленных формулой (1), средства для улучшения свойств кожи по настоящему изобретению предпочтительно включают в качестве действующего компонента соединения, представленные уже показанной выше формулой (I), или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Пунктирная линия в формуле (I) означает двойную связь или простую связь, причем последняя является предпочтительной.

В формуле (I) R¹ означает циклоалкилалкил, содержащий 4-7 атомов углерода. Прежде всего предпочтительно, чтобы R¹ представлял собой циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил или циклогексилметил. Особенно предпочтительно, чтобы R¹ представлял собой циклопропилметил.

R² означает линейный или разветвленный алкил, включающий 1-5 атомов углерода. Предпочтительно, чтобы R² представлял собой метил, этил или пропил. Особенно предпочтительно, чтобы R² представлял собой метил.

В означает -СН=СН-. Предпочтительно, чтобы В представлял собой транс-форму -СН=СН-.

Особенно предпочтительно, чтобы соединение, представленное формулой (I), являлось соединением, в котором R¹ означает циклопропилметил; R² означает метил; и В означает транс-форму -СН=СН-, а именно (-)-17-(циклопропилметил)-3,14β-дигидрокси-4, 5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинан, хотя соединения формулы (I) не ограничены этим конкретным соединением.

Описанные выше соединения формулы (I) могут быть получены способом, описанным в патенте Японии №2525552. Среди соединений, представленных формулой (1), соединения, в которых оба заместителя R¹² и R¹³ являются атомами водорода, могут быть получены способом, описанным в патенте Японии №2525552. Среди соединений, представленных формулой (1), соединения, в которых оба заместителя R¹² и R¹³ совместно образуют оксо, могут быть, например, получены способом, описанным в Chem. Pharm. Bull., 52, 664(2004) и патенте Японии №2525552 с использованием соединения, включающего 10-оксо и полученного способом, известным из литературы (Heterocycle, 63, 865(2004); Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1505 (1995)) в качестве исходного вещества. Кроме того, среди соединений, представленных формулой (1), соединения, в которых R¹² представляет собой гидроксил, и R¹³ является водородом, могут быть получены способом, описанным в Chem. Pharm. Bull., 52, 664 (2004).

Дополнительно, предпочтительно, чтобы терапевтическое средство для улучшения свойств кожи по настоящему изобретению применялось в качестве средства для удержания влаги, средства, способствующего восстановлению защитной функции кожи, средства, предотвращающего сухость кожи, и средства, предотвращающего огрубление кожи. Желательно, чтобы терапевтическое средство для улучшения свойств кожи применялось в виде перорального препарата, но оно не ограничено только такими составами, и можно применять его в форме кожных препаратов для наружного нанесения и т.д., если результат применения от этого не ухудшается.

Фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли по настоящему изобретению включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, сульфаты, нитраты, гидробромиды, гидроиодиды и фосфаты, органические карбоксилаты, такие как ацетаты, лактаты, цитраты, оксалаты, глутараты, малаты, тартраты, фумараты, манделаты, малеаты, бензоаты и фталаты, органические сульфонаты, такие как метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты и камфорсульфонаты и т.д. В первую очередь предпочтительно могут применяться гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, тартраты, метансульфонаты и т.д., хотя кислотно-аддитивные соли безусловно не ограничиваются только ими.

Дополнительно соединение, представленное формулой (I) или любой из его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, очищают для применения в медицине и подвергают обязательному тесту на безопасность, и соединение, прошедшее этот тест, можно вводить перорально в чистом виде или в составе лекарственной композиции, полученной смешиванием данного соединения с общеизвестными фармакологически приемлемыми кислотами, носителями, наполнителями и т.д. Лекарственная форма для перорального введения может быть выбрана из таблеток, капсул, порошка, гранул и т.д., хотя безусловно не ограничена перечисленными формами. Указанные лекарственные формы могут быть получены хорошо известными способами, обычно применяемыми для получения лекарственных препаратов. Надлежащая дозировка терапевтического средства для улучшения свойств кожи по настоящему изобретению может быть установлена на основе симптомов, возраста и массы тела пациента, способа введения и т.п. Как правило, количество действующего ингредиента, вводимого взрослому пациенту в течение дня, составляет от приблизительно 0,1 мкг до приблизительно 100 мг в случае перорального введения и от приблизительно 0,01 мкг до приблизительно 10 мг в случае неперорального введения.

Любое из терапевтических средств для улучшения свойств кожи по настоящему изобретению можно вводить само по себе или, кроме того, в комбинации с другим лекарственным средством, например, средством для удерживания влаги, средством против зуда, предназначенным для внешнего нанесения, или стероидной мазью и т.д. Примеры средств для удержания влаги включают вазелин, мочевину, мази, содержащие гепариноиды, мази на основе Artemisia princes, церамидсодержащие кремы и лосьоны на основе масла Camellia japonica. Примеры средств против зуда для внешнего нанесения включают антигистаминные мази и кротамитоновые мази. В случае сильного зуда в сочетании с перечисленными средствами можно применять также стероидную мазь. Терапевтические средства для улучшения свойств кожи по настоящему изобретению могут применяться в качестве средств для удержания влаги, средств, способствующих восстановлению защитной функции кожи, средств, предотвращающих сухость кожи, и средств, предотвращающих огрубление кожи.

Далее по тексту настоящее изобретение будет раскрыто более подробно с помощью примера.

Пример 1

2,5 мкг гидрохлорида (-)-17-(циклопропилметил)-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана (соединение 1), представленного приведенной ниже структурной формулой (II), запечатывали в мягкие капсулы, изготовленные из желатиновой пленки, получая лекарственное средство для перорального введения. Две капсулы (5,0 мкг) полученного перорального препарата вводили двум пациентом с зудом, которым проводили гемодиализ и которые не поддавались лечению обычными способами. После начала введения один пациент (женщина в возрасте 79 лет) ощутила уменьшение зуда, и гладкость ее кожи увеличилась на всем теле (особенно на ногах), в результате чего удалось добиться прекрасного состояния кожи. Другой пациент (мужчина в возрасте 69 лет), имевший очень плохой цвет лица и текстуру кожи, после начала перорального введения препарата продемонстрировал уменьшение сухости кожи лица и приобрел хороший цвет лица. Примерно через 4-5 дней после начала перорального введения препарата один из пациентов почувствовал облегчение зуда на областях кожи от запястий до плеч и на груди, причем кожа пациента стала влажной, но после завершения введения препарата, когда пациент начал снова ощущать зуд, его кожа начала приобретать сухость.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Соединения по настоящему изобретению применимы в качестве терапевтических средств, улучшающих свойства кожи, которые могут предотвращать огрубление кожи, сухость кожи, потемнение кожи и т.д. и обеспечивать эффект сохранения влаги в коже.

Claims

1. Терапевтическое средство для предотвращения сухости кожи, уменьшения огрубления кожи или уменьшения потемнения кожи, связанного с гиперкератозом, включающее в качестве действующего ингредиента соединение, представленное следующей формулой (I):

[где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, означает двойную связь или простую связь; R¹ означает циклоалкилалкил, включающий 4-7 атомов углерода; R² означает линейный или разветвленный алкил, включающий 1-5 атомов углерода; и В означает -СН=СН-], или любую из его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

2. Терапевтическое средство по п.1, где в формуле (I) R¹ означает циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил или циклогексилметил; и R означает метил, этил или пропил.

3. Терапевтическое средство по п.1, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой (-)-17-(циклопропилметил)-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинан.