DE69830654T2

DE69830654T2 - Heilmittel für die drogenabhängigkeit

Info

Publication number: DE69830654T2
Application number: DE69830654T
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Kamakura-shi NAGASE; Takashi Chigasaki-shi ENDOH; Tsutomu Yokohama-shi SUZUKI; Kuniaki Kamakura-shi KAWAMURA; Koji Yokohama-shi OSHIMA; Hideaki Kamakura-shi INADA
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1997-09-02
Filing date: 1998-09-02
Publication date: 2006-05-04
Anticipated expiration: 2018-09-03
Also published as: CA2270955A1; WO1999011289A1; CA2270955C; DE69830654D1; EP0974363B1; EP0974363A1; US20010044449A1; US6583151B2; JP4359711B2; EP0974363A4

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel gegen Drogenabhängigkeit. Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung einen Dopamin-Freisetzungsinhibitor, wobei Dopamin stark mit Drogenabhängigkeit assoziiert wird.
Wenn jemand wiederholt eine natürliche Substanz, wie z.B. Opium, Kokain oder Marihuana, oder eine bestimmte Droge bzw. ein bestimmtes Medikament, wie z.B. Heroin, Barbiturate oder Stimulanzien, einnimmt, ist es dieser Person nicht möglich, plötzlich mit der Einnahme dieser Substanzen und Drogen aufzuhören. Oft besteht das Hauptziel im Leben solcher Personen nur mehr darin, sich diese Substanzen und Drogen zu beschaffen. Das kann zu brutalen Verbrechen führen. Außerdem kann es zu ernsthaften Zwischenfällen kommen, welche der ganzen Gesellschaft schaden. Diesen Problemen in Zusammenhang mit Drogenmissbrauch liegen im Wesentlichen die gleichen Ursachen zugrunde wie im gewohnheitsmäßigen Konsum von allgemein zugänglichen Substanzen wie Alkohol oder Tabak.
Die Weltgesundheitsorganisation WHO hat sowohl Drogenabhängigkeit als auch Drogenmissbrauch definiert. Drogenabhängigkeit ist wie folgt definiert: Psychischer und manchmal auch physischer Zustand, der aus einer Wechselwirkung zwischen einem lebenden Organismus und einer Droge resultiert und durch verändertes Verhalten oder andere Reaktionen charakterisiert ist, die immer den Zwang einschließen, die Droge kontinuierlich oder regelmäßig einzunehmen, um ihre psychischen Wirkungen zu erfahren, manchmal auch um das Unbehagen zu vermeiden, das bei Entzug der Droge auftritt. Drogenabhängigkeit wird außerdem als Zustand psychischer Abhängigkeit von einer Droge definiert, d.h. als psychische Abhängigkeit, oder als Zustand, in dem sich ein Körper an die Existenz der Droge gewöhnt hat, d.h. als physische Abhängigkeit.
Die WHO unterteilt Drogen und Medikamente, die süchtig machen, in folgende neun Gruppen: 1. Alkohol, 2. Amphetamine, 3. Barbiturate, 4. Marihuana, 5. Kokain, 6. Halluzinogene, 7. Khat, 8. Opiate und 9. organische Lösungsmittel. Alle Drogen dieser neun Gruppen, die zu Abhängigkeit führen können, lösen unter anderem psychische Abhängigkeit aus. Außerdem können drei Gruppen, d.h. Opiate, Barbiturate und Alkohol, auch zu physischer Abhängigkeit führen. Derzeit werden von diesen Drogen und Medikamenten, die zu Abhängigkeit führen, Opiate, Barbiturate, Kokain und Amphetamine in der Medizin eingesetzt.
In Bezug auf internationale Gesetze über Abhängigkeit erzeugende Drogen gibt es das "Einheits-Übereinkommen über Suchtstoffe" (1961) und das "Übereinkommen über psychotrope Stoffe" (1971). In den beiden genannten Übereinkommen verpflichten sich alle Länder, den internationalen Handel mit Rauschmitteln genau zu überwachen und den illegalen Handel mit diesen Rauschmitteln zu verhindern. Eine Ausbreitung des Drogenmissbrauchs über die ganze Welt brachte auch strengere internationale Vorschriften mit sich. In letzter Zeit haben sowohl die Drogenarten als auch die Vielfalt an Drogen, die missbraucht werden können, zugenommen. Andererseits hat, da der Handel mit Waren und das Reisen international zugenommen haben und ein Informationsnetzwerk aufgebaut wurde, neben Fällen von Missbrauch von Rauschmitteln, Marihuana und Stimulanzien auch die Anzahl an Missbrauchsfällen von psychotropen Stoffen zugenommen. Die Epidemie des Drogenmissbrauchs hat sich über die ganze Welt verbreitet. So hat beispielsweise in nordamerikanischen, mittel- und südamerikanischen, südostasiatischen, europäischen Ländern und Ländern des Nahen Ostens der Missbrauch von Rauschmitteln in letzter Zeit deutlich zugenommen. Vor allem das Problem des Kokainmissbrauchs ist in Südamerika, Nordamerika, Europa und dergleichen zu einem ernsthaften sozialen Problem geworden. Der Missbrauch von Stimulanzien andererseits hat sich vor allem in Japan, Nordamerika und Europa verbreitet. Aber auch der Missbrauch von anderen psychotropen Stoffen hat in diesen Ländern zugenommen.
In Bezug auf Mittel gegen Drogen- und Medikamentenabhängigkeit werden normalerweise außer Medikamenten zur symptomatischen Behandlung keine bestimmten Arzneimittel eingesetzt. Die wichtigste Behandlungsmethode besteht in der Psychotherapie, die auf das Selbstbewusstsein abzielt, wobei eine Abhängigkeit erzeugende Droge durch eine Droge ersetzt wird, die zu geringerer Abhängigkeit führt, oder die Drogenzufuhr wird allmählich verringert. In Bezug auf symptomatische Behand lung wurden anfänglich β-Blocker, wie z.B. Diazepam und Flunitrazepam, sowie Barbiturate mit kurzer Wirkungsdauer zur Behandlung von akuter Toxipathie eingesetzt. Antipsychotische Wirkstoffe, wie z.B. Haloperidol oder Phenotiazine, wurden zur Behandlung von akuten Psychosen eingesetzt. Zu den größten Problemen gehören jedoch Nebenwirkungen, wie z.B. Psychogenie, die für psychotrope Stoffe charakteristisch ist und bei der Behandlung mit Arzneimitteln wie Haloperidol oder Phenotiazinen auftritt, sodass die Möglichkeit besteht, dass Drogenabhängigkeit durch Abhängigkeit von psychotropen Stoffen ersetzt wird (Alcohol and Drug Dependence, Basic Research and Clinical Research, Kenshirou Oohara, Sakutarou Takokoro (Kaneharasyuppan); Drug Dependence, Mitsumoto Satou, Susmumu Fukui (Sekaihokentuusinsya)).
Eine Reaktion auf eine Droge, bei der es nach Verabreichung einer Droge an einen lebenden Organismus häufiger zu drogensüchtigem Verhalten oder Drogeneinnahme kommt, wird als Verstärkungs- oder Belohnungswirkung bezeichnet. Diese Wirkungen, die durch Abhängigkeit erzeugende Drogen entstehen, hängen eng mit einem intrazerebralen Dopaminsystem zusammen. Das intrazerebrale Dopaminsystem wird grob in zwei Systeme unterteilt, nämlich ein nigrostriatales System und ein mesolimbisches System, das von einer Area tegmentalis ventralis zu einem Nucleus accumbens projiziert. Es gibt zahlreiche Berichte, welche die euphorisierende oder belohnende Wirkung mit dem mesolimbischen System in Zusammenhang bringen.
Kokain beispielsweise, bei dem es sich um ein Stimulans des Zentralnervensystems handelt, wirkt sich auf die Nervensynapsen im Nucleus accumbens aus, wo es die Dopaminfreisetzung von Nervenendungen beschleunigt und seine Aufnahme verhindert, sodass die Menge an Dopamin, das sich an Dopaminrezeptoren bindet, steigt und Nerven leichter aktiviert werden. So scheint psychische Abhängigkeit ausgelöst zu werden. Andererseits können, da Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten die Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens hemmen (Japanese Journal of Pharmacology 109, 165–173 (1997)), Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten die Belohnungswirkung von Kokain unterdrücken und eventuell gegen psychische Kokainabhängigkeit einsetzbar. Der zeit werden in der Praxis jedoch keine Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten als Mittel gegen Kokainabhängigkeit eingesetzt.
Außerdem ist in Bezug auf die Beziehung zwischen Opiaten und ihrer Belohnungswirkung bei Drogenabhängigkeit bekannt, dass Opiate nicht nur analgetische Wirkung haben, sondern auch als chemischer Vermittler für die Belohnungswirkung fungieren. Die Opioidrezeptoren werden in μ-, δ- und κ-Rezeptoren unterteilt. Anfangs wurde bereichet, dass μ-Rezeptor-Agonisten, wie z.B. Morphium, Belohnungswirkung zeigen (T. Suzuki et al., Eur. J. Pharmacol. 205, 85 (1991)). Außerdem wurde berichtet, dass μ- oder δ-Rezeptor-agonistische endogene Opioidpeptide, wie z.B. β-Endorphine und Enkephaline, ebenfalls Belohnungswirkung aufweisen (T. Suzuki et al., Jpn. J. Pharmacol. 66, 131 (1994)).
Ferner ist bekannt, dass Opioidrezeptoren mit einem Dopaminsystem zusammenhängen. Die Opioid-μ-Rezeptoren sind in einer Area tegmentalis ventralis, in dem Körperzellen des mesolimbischen Systems vorhanden sind, in hoher Dichte verteilt, sodass sie ein inhibitorisches γ-Aminobuttersäure-(GABA-)Nervensystem, d.h. Interneuronen, hemmen und das mesolimbische System stimulieren. Folglich wird angenommen, dass, wenn ein μ-Rezeptor-Agonist systematisch verabreicht oder in die Area tegmentalis ventralis mikroinjiziert wird, die Dopaminfreisetzung im projizierten Nucleus accumbens deutlich ansteigt. Andererseits ist bekannt, dass δ- und κ-Opioidrezeptoren im projizierten Bereich, d.h. im Nucleus accumbens im mesolimbischen System, in hoher Dichte verteilt sind. Wenn δ-Opioidrezeptoren aktiviert werden, scheinen sie, ähnlich wie μ-Opioidrezeptoren, das inhibitorische GABA-Nervensystem, d.h. Interneuronen, zu hemmen und die Dopaminfreisetzung in den Nucleus accumbens zu erleichtern. Im Gegensatz dazu weisen κ-Rezeptor-Agonisten bei Eigenverabreichung keine Belohnungswirkung auf (T. Suzuki et al., Brain Res. 602, 45 (1993)). Wie oben beschrieben wurde berichtet, dass, wenn ein κ-Rezeptor-Agonist, wie z.B. U-50488N, der κ-Rezeptoren aktiviert, verabreicht wird, die Dopaminfreisetzung vom Nucleus accumbens gehemmt wird (Japanese Journal of Pharmacology 109, 165–177 (1997)). Außerdem haben Tierversuche gezeigt, dass die Be lohnungswirkung, die durch μ- oder δ-Rezeptor-Agonisten ausgelöst wird, durch κ-Rezeptor-Agonisten, wie z.B. U-50488H, gehemmt wird (M. Funada et al., Neuropharmacology 32, 1315 (1993)). Das heißt, die Aktivierung von κ-Rezeptoren erhöht die analgetische Wirkung von μ- oder δ-Rezeptor-Agonisten, hemmt jedoch die Belohnungswirkung. Ausgehend von diesen Tatsachen scheinen Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten viel versprechende Mittel gegen psychische Abhängigkeit von Opioid-μ-Rezeptor-Agonisten. Außerdem wurde berichtet, dass Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten die Entwicklung von physischer Abhängigkeit fördern, bestimmte Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten jedoch die Entwicklung von physischer Abhängigkeit hemmen (T. Suzuki et al., Eur. J. Pharmacol. 213, 91 (1991)). Derzeit gibt es aber keine Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten, die als Mittel gegen Opioid-μ-Rezeptor-Agonistenabhängigkeit angepasst sind, und sie werden auch in der Praxis nicht eingesetzt.
Wie in einem Fall von Opioid- und Nicotinabhängigkeit (Tabaksucht) berichtet wurde, stellte sich Naloxon, ein narkotischer Antagonist (ein μ-Rezeptor-Antagonist), in einem Doppelblindversuch und einem Crossover-Versuch mit einem Arzneimittel und einem Placebo als wirksam zur Verringerung des Tabakkonsums von chronischen Rauchern über einen Zeitraum von drei Stunden heraus (A. Karras et al., Life Science 27, 1541 (1980)). Im Gegensatz dazu wurde berichtet, dass Naloxon bei Ratten mit Nicotinabhängigkeit das Entzugssyndrom beschleunigt, und dass Morphium (ein μ-Rezeptor-Agonist) das Entzugssyndrom nach Verabreichung von Nicotin hemmt (D. H. Malin et al., Psychopharmacology 112, 139 (1993)). Außerdem wurde berichtet, dass Nicotinrezeptoren an Enden eines Dopaminsystems im Nucleus accumbens vorhanden sind und die Dopaminfreisetzung erleichtern (G. Di Chiara et al., Natl. Acad. Sci. USA 85, 5274 (1988)). Ferner wurde berichtet, dass auf die Einstellung der Verabreichung von Nicotin an Ratten mit Nicotinabhängigkeit eine Verringerung der Dopaminmenge im Nucleus accumbens folgt (Y. K. Fung et al., J. Pharm. Pharmacol. 41, 66 (1989)). Im Gegensatz dazu ist die Hemmwirkung von κ-Rezeptor-Agonisten, einschließlich Dynorphin, bei dem es sich um ein endogenes Opioidpeptid mit κ-Rezeptor-agonistischer Aktivität, handelt, auf Nicotinabhängigkeit, insbesondere die Hemmwirkung auf physische Abhängigkeit, nicht klar.
Ferner gibt es zahlreiche Berichte, dass physische Abhängigkeit von Medikamenten und Drogen, wie z.B. Barbituraten, Benzodiazepinen, bei denen es sich um auf das Zentralnervensystem wirkende Sedativa handelt, Amphetaminen, Methamphetaminen und dergleichen, bei denen es sich um Stimulanzien handelt, Phencyclidin, einem Halluzinogen, und Alkohol, durch einen Dopaminsteigerungsmechanismus gesteuert wird (T. Yanagita, Nippon Yakugaku Zasshi – Folia Pharmacologia Japonica 100(2), 97–107 (Aug. 1992); J. Samochowiec, Annales Academiae Medicae Stetinensus 40, 195–217 (1994); DI. Kuperman et al., Brain Research 771(2), 221–7 (1997); C. Heron et al., European Journal of Pharmacology 264(3), 391–8 (1994); SF. Saad et al., Journal of Pharmacy & Pharmacology 49(3), 322–8 (1997); B. Costall et al., Arzneimittel-Forschung 42(2A), 246–9 (1992)). Wie die obigen Tatsachen zeigen, können Drogen, deren Aktivität die Dopaminfreisetzung vom Nucleus accumbens hemmt, die Belohnungswirkung hemmen, die durch diese Abhängigkeit erzeugende Drogen ausgelöst wird, und stellen somit ein viel versprechendes Mittel gegen psychische Abhängigkeit dar.
Weitere Studien über die Aktivität von κ-Opioidagonisten umfassen: TS. Shippenberg et al., Pharmacology Biochemistry and Behavior, Bd. 57, Nr. 3, S. 449–455 (1997); A. Barber et al., Expert Opinion on Investigational Drugs, Bd. 6, Nr. 10, S. 1351–1367 (1997); und L. Terenius, Current Opinion in Chemical Biology, Current Biology Ltd., Bd. 2, Nr. 4, S. 541–547 (1998).
Außerdem stellte sich heraus, dass existierende, äußerst selektive κ-Rezeptor-Agonisten, wie z.B. U-50488H, zu keiner Drogenabhängigkeit führen, die charakteristisch für Morphium oder ähnliche Substanzen, die Reaktivität gegenüber einem μ-Rezeptor aufweisen, ist (T. Suzuki et al., Eur. J. Pharmaco. 205, 85 (1991)).
Die Aktivität von U-50488H wurde auch von AV. Kuzmin et al., European Journal of Pharmacology, Bd. 321, Nr. 3, S. 265–271 (März 1997); TS. Shippenberg et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 276, Nr. 2, S. 545–554 (1996); und IM Maisonneuve et al., Neuroscience Letters, Bd. 181, Nr. 1–2, S. 57–60 (1994) untersucht.
ChA. Heidbreder et al., Brain Research, Bd. 616, Nr. 1–2, S. 335–338 (1993), sind der Ansicht, dass der κ-Opioidrezeptor-Agonist durch Kokain ausgelöste Verhaltenssensitivierung verringert.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Mittels gegen Drogenabhängigkeit mit wenig Nebenwirkungen, welches nicht nur den Beginn von psychischer Abhängigkeit hemmt, sondern auch den von physischer Abhängigkeit, indem der Expressionsmechanismus der Belohnungswirkung von Abhängigkeit erzeugenden Drogen in der Behandlung von Drogenabhängigkeit geregelt wird, die durch Kokain, Opioid-μ-Agonisten, Nicotin, Alkohol, Stimulanzien, Barbituraten, Benzodiazepinen oder Halluzinogenen ausgelöst wird. Die oben genannte Behandlung unterscheidet sich von herkömmlichen symptomatischen Behandlungsmethoden.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Mittel gegen Drogenabhängigkeit bereit, worin der Wirkstoff ein Opioid-κ-Rezeptor-Agonist ist. Außerdem stellt die vorliegende Erfindung einen Dopamin-Freisetzungsinhibitor bereit, worin der Wirkstoff ein Opioid-κ-Rezeptor-Agonist ist.
Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten, der ein Morphinanderivat oder ein pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist und durch die weiter unten definierte allgemeine Formel (I) dargestellt ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Bereitstellung eines Mittels gegen Drogenabhängigkeit.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
1 und 2 zeigen die Hemmwirkung von Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten auf die Entwicklung von durch einen Opioid-μ-Rezeptor-Agonisten verursachte psychische Abhängigkeit.
3 zeigt die Hemmwirkung eines Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten auf die Entwicklung von durch eine Opioid-μ-Rezeptor-Agonisten verursachte psychische Abhängigkeit und das Ergebnis eines Antagonismustests an einem Opioid-κ-Rezeptor-Antagonisten.
4 zeigt die Wirkung eines Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten auf ein durch Naloxon ausgelöstes Entzugssyndrom (Gewichtsabnahme).
5 und 6 zeigen die Hemmwirkung von Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten auf die Entwicklung von durch Kokain verursachte psychische Abhängigkeit.
7 zeigt die Hemmwirkung eines Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten auf die Entwicklung von durch Kokain verursachte psychische Abhängigkeit.
8 zeigt die drogendifferenzierende Wirkung eines Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten.
9 zeigt die Wirkung eines Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten auf die Hemmung der Kokain-Diskrimination durch einen Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten.
10 zeigt die Hemmwirkung eines Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten auf ein durch Mecamylamin ausgelöstes Nicotinentzugssyndrom.
11 zeigt die Hemmwirkung eines Opioid-κ-Rezeptor-Angonisten auf die Dopaminfreisetzung.
Beste Art der Durchführung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung umfasst ein Mittel gegen Nicotinabhängigkeit, worin der Wirkstoff ein Opioid-κ-Rezeptor-Agonist ist. In diesem Fall handelt es sich beim Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten um eine Verbindung, die gegenüber dem Opioid-κ-Rezeptor selektiv ist, auch wenn die Verbindung eine bestimmte chemische Struktur aufweist. Das heißt, Meerschweinchen-Ileum- (MSI) und Mäuse-Vas-deferens- (MVD) Tests werden durchgeführt, um die agonistische Aktivität auf einen Opinoidrezeptor zu beurteilen (Beurteilung der Hemmwirkung auf eine durch elektrische Stimulation ausgelösten Konstriktion eines Meerschweinchenileum und Mäuse-Vas-deferens). Dann wird das gleiche Verfahren in Gegenwart eines Opoidrezeptor-Antagonisten durchgeführt, wobei der Antagonist gegenüber μ-, δ- oder κ-Rezeptoren selektiv ist, um die Ke-Werte zu bestimmen. Ein Vergleich der Ke-Werte der Rezeptoren miteinander zeigt, dass eine Verbindung, in der Keμ größer ist als Keκ und Keδ gleichzeitig größer ist als Keκ, selektiver gegenüber einem κ-Rezeptor als gegenüber einem μ- oder δ-Rezeptor ist.
Genauer gesagt handelt es sich bei der Verbindung um einen Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten oder pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze davon, die durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt sind:
worin eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung ist; R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffato men, eine Cycloalkenylalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Allylgruppe, eine Furan-2-yl-alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Thiophen-2-ylalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder -NR⁹R¹⁰ ist; R⁹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder -C(=O)R¹¹ ist; R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; A -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X- oder -XSO₂- ist (worin X, Y und Z unabhängig voneinander NR⁴, S oder O sind; und R⁴ ein Wasserstoffatom, eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen ist; und die R⁴ in der Formel wahlweise gleich oder unterschiedlich sein können); B eine Valenzbindung, eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen (worin die Alkylengruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der aus einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe, einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom, einem Iodatom, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Trifluormethoxygruppe und einer Phenoxygruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist und worin eine bis drei Methylengruppen der Alkylengruppe gegebenenfalls durch Carbonylgruppen ersetzt sind), ein unverzweigter oder verzweigter, azyklischer, ungesättigter Kohlenwasserstoff mit einer bis drei Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen und 2 bis 14 Kohlenstoffatomen (worin der azyklische, ungesättigte Kohlenwasserstoff gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der aus einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe, einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom, einem Iodatom, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyano gruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Trifluormethoxygruppe und einer Phenoxygruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind und worin eine bis drei Methylengruppen des azyklischen, ungesättigten Kohlenwasserstoffs gegebenenfalls durch Carbonylgruppen ersetzt sind) oder ein unverzweigter oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoff mit ein bis fünf Thioether-, Ether- und/oder Aminobindungen und 1 bis 14 Kohlenstoffatomen ist (worin keine Heteroatome direkt an A gebunden sind und ein bis drei Methylengruppen des Kohlenwasserstoffs gegebenenfalls durch Carbonylgruppen ersetzt sind); und R⁵ Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit einem Grundgerüst ist; das aus der aus folgenden Formeln bestehenden Gruppe ausgewählt ist:
durch R⁵ dargestellte organische Gruppen
worin die organische Gruppe gegebenenfalls zumindest einen Substituenten aufweist, der aus der aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe, einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom, einem Iodatom, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Isothiocyanatgruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Trifluormethoxygruppe und einer Methylendioxygruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R⁶ ein Wasserstoffatom ist; R⁷ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; oder R⁶ und R⁷ gemeinsam -O-, -CH₂-, -S- sind; R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung ein Mittel gegen Nicotinabhängigkeit, ein Mittel gegen Kokainabhängigkeit, ein Mittel gegen Abhängigkeit von Opioid-μ-Rezeptor-Agonisten und einen Dopamin-Freisetzungsinhibitor, worin der Wirkstoff ein Opioid-κ-Rezeptor-Agonist oder ein pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist, das durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt ist:
worin
eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung ist; R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Allylgruppe, eine Furan-2-yl-alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Thiophen-2-ylalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder -NR⁹R¹⁰ ist; R⁹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder -C(=O)R¹¹ ist; R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; A -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X- oder -XSO₂- ist (worin X, Y und Z unabhängig voneinander NR⁴, S oder O sind; und R⁴ ein Wasserstoffatom, eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen ist; und die R⁴ in der Formel wahlweise gleich oder unterschiedlich sein können); B eine Valenzbindung, eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen (worin die Alkylengruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der aus einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe, einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom, einem Iodatom, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Trifluormethoxygruppe und einer Phenoxygruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist und worin eine bis drei Methylengruppen der Alkylengruppe gegebenenfalls durch Carbonylgruppen ersetzt sind), ein unverzweigter oder verzweigter, azyklischer, ungesättigter Kohlenwasserstoff mit einer bis drei Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen und 2 bis 14 Kohlenstoffatomen (worin der azyklische, ungesättigte Kohlenwasserstoff gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der aus einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe, einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom, einem Iodatom, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Trifluormethoxygruppe und einer Phenoxygruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind und worin eine bis drei Methylengruppen des azyklischen, ungesättigten Kohlenwasserstoffs gegebenenfalls durch Carbonylgruppen ersetzt sind) oder ein unverzweigter oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoff mit ein bis fünf Thioether-, Ether- und/oder Aminobindungen und 1 bis 14 Kohlenstoffatomen ist (worin keine Heteroatome direkt an A gebunden sind und ein bis drei Methylengruppen des Kohlenwasserstoffs gegebe nenfalls durch Carbonylgruppen ersetzt sind); und R⁵ ein Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit einem Grundgerüst ist, das aus der aus folgenden Formeln bestehenden Gruppe ausgewählt ist:
durch R⁵ dargestellte organische Gruppen
worin die organische Gruppe gegebenenfalls zumindest einen Substituenten aufweist, der aus der aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe, einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom, einem Iodatom, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Isothiocyanatgruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Trifluormethoxygruppe und einer Methylendioxygruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R⁵ ein Wasserstoffatom ist; R⁷ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; oder R⁵ und R⁷ gemeinsam -O-, -CH₂-, -S- sind; R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
In Bezug auf die κ-Rezeptor-Agonisten gemäß vorliegende Erfindung ist in der durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindung R¹ vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylmethylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylmethylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Allylgruppe, eine Furan-2-yl-alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Thiophen-2-yl-alkylgrupe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; und besonders bevorzugt ist R¹ eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Allylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Phenethylgruppe.
R² ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Acetoxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Aminogruppe, eine Dimethylaminogruppe, eine Acetylaminogruppe oder eine Benzoylaminogruppe; und besonders bevorzugt ist R² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe oder eine Methoxygruppe.
R³ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe oder eine Methoxygruppe, und besonders bevorzugt ist es eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe oder eine Methoxygruppe.
A ist vorzugsweise -XC(=Y)- (worin X NR⁴, S oder O ist; Y O ist; und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen ist), -XC(=Y)Z-, -X- oder -XSO₂- (worin X NR⁴ ist, Y O oder S ist; Z NR⁴ oder O ist; und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen ist). Genauer gesagt ist A -NR⁴C(=O)-, -NR⁴C(=S)-, -NR⁴C(=O)O-, -NR⁴C(=O)NR⁴-, -NR⁴C(=S)NR⁴-, -NR⁴C(=O)S-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -SC(=O)-, -NR⁴-, -O-, -NR⁴SO₂-, -OSO₂- oder dergleichen. Vorzugsweise ist A davon -NR⁴C(=O)-, -NR⁴C(=S)-, -NR⁴C(=O)O-, -NR⁴C(=O)NR⁴-, -NR⁴C(=S)NR⁴- oder -NR⁴SO₂; und besonders bevorzugt -NR⁴C(=O)- oder -NR⁴C(=O)O-.
R⁴ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt ist es eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Butylgruppe oder Isobutylgruppe am meisten bevorzugt sind.
B ist vorzugsweise unverzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, -(CH₂)_n-C(=O)- (n = 1 bis 4), -CH=CH-(CH₂)_n- (n = 0 bis 4), -C≡C-(CH₂)- (n = 0 bis 4), -CH₂-O-, -CH₂-S-, -(CH₂)₂-O-CH₂- oder -CH=CH-CH=CH-(CH₂)_n (n = 0 bis 4), und noch bevorzugter eine unverzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, -CH=CH-, -C≡C-, -CH₂-O- oder -CH₂-S-, wobei eine unverzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, -CH=CH- oder -C≡C- am meisten bevorzugt sind.
R⁵ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe mit einer der folgenden Grundstrukturen:
durch R⁵ dargestellte organische Gruppen
worin die organische Gruppe mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe, einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Isothiocyanatgruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Trifluormethoxygruppe und einer Methylendioxygruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist. Davon sind ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, 4-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 2-Methylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, Perfluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 4-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 2-Bromphenyl, 4-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 2-Nitrophenyl, 4-Aminophenyl, 3-Aminophenyl, 2-Aminophenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 3-Furanyl, 2-Furanyl, 3-Thienyl, 2-Thienyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl besonders bevorzugt. Natürlich ist R⁵ nicht auf diese eingeschränkt. Diese Opiat-κ-Rezeptor-Agonisten der Formel (I) können beispielsweise durch das in der JP-B-2525552, EP-A-0.577.847 und WO 93/15081 geoffenbarte Verfahren hergestellt werden.
Zu den oben beschriebenen pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzen der Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten gehören Salze anorganischer Säuren, wie z.B. Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Hydrobromide, Hydroiodide und Phosphate; organische Carboxylate, wie z.B. Acetate, Lactate, Citrate, Oxalate, Glutarate, Malate, Tartrate, Fumarate, Mandelate, Maleate, Benzoate und Phthalate; und organische Sulfonate, wie z.B. Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate und Camphersulfonate. Davon sind Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Tartrate und Methansulfonate bevorzugt, aber natürlich sind sie nicht auf diese Verbindungen beschränkt.
Die Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten der vorliegenden Erfindung hemmen die Dopaminfreisetzung durch das Dopaminsystem im mesolimbischen System, das von einer Area tegmentalis ventralis in den Nucleus accumbens projiziert, weshalb sie nützlich Dopamin-Freisetzunginhibitoren darstellen. Dopamin hängt eng mit Drogenabhängigkeit zusammen. Zu Abhängigkeit führende Drogen und Medikamente, wie beispielsweise Kokain; Opioid-μ-Agonisten; Nicotin; Alkohol; Stimulanzien; auf Zentralnervensystem wirkende Sedativa, wie z.B. Barbiturate, Benzodiazepine und dergleichen; und Halluzinogene, lösen aufgrund einer Steigerung der Dopaminfreisetzung durch das Dopaminsystem im mesolimbischen System eine Belohnungswirkung auf, was zum Beginn der Drogenabhängigkeit führt. Deshalb sind die Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten der vorliegenden Erfindung nützlich zu Behandlung von Drogenabhängigkeit, die durch Drogen ausgelöst wird, welche die Dopaminfreisetzung erleichtern.
Die Drogenabhängigkeit, mit der sich die vorliegende Erfindung beschäftigt, umfasst psychische Abhängigkeit und physische Abhängigkeit, die durch Abhängigkeit erzeugende Drogen ausgelöst werden. Beispiele für die Krankheiten mit dem Mittel der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, sind Kokainabhängigkeit, Abhängigkeit von Opioid-μ-Rezeptor-Agonisten, Nicotin- (Tabak-) Abhängigkeit, Alkoholabhängigkeit, Abhängigkeit von Stimulanzien, Abhängigkeit von auf das Zentralnervensystem wirkenden Sedativa und Abhängigkeit von Halluzinogenen.
Beispiele für Drogen und Medikamente, die zur oben genannten Drogenabhängigkeit führen, sind Opioid-μ-Rezeptor-Agonisten, wie beispielsweise Morphium, Heroin und Codein; Stimulanzien, wie beispielsweise Amphetamin und Methamphetamin; auf das Zentralnervensystem wirkende Sedativa, wie beispielsweise Barbiturate, z.B. Phenobarbital, Pentobarbital, Thiopental und dergleichen, und Benzodiazepine, z.B. Diazepam, Lorazepam, Oxazepam, Chlordiazepoxid und dergleichen; und Halluzinogene, wie beispielsweise Phencyclidin. Natürlich sind diese nicht auf diese Verbindungen beschränkt.
Therapeutische Wirkungen der Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten gemäß vorliegender Erfindung gegen Drogenabhängigkeit können mithilfe eines konditionierten Platzpräferenzverfahrens (CPP-Verfahrens) und eines Drogendiskriminationstests beurteilt werden, die zur Beurteilung der psychischen Abhängigkeit eingesetzt werden, mithilfe einer Beurteilung des Entzugssyndroms aufgrund der Verabreichung eines Antagonisten, was als Verfahren zur Beurteilung der physischen Abhängigkeit eingesetzt wird, oder dergleichen (T. Suzuki et al., Psychpharmacology 102, 438–442 (1990); C. Spyraki, The Psychopharmacology of Dependence, 96, Oxford Medical Publications, New York, USA (1988); T. Yanagita, Psychopharmacology 27, 503(1975); G. A. Deueau et al., Psychopharmacology 16, 30 (1969); Tsutomu Suzuki, Molecular Medicine 32, 140 (1995); R. Maldonado et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 261, 669 (1992)). Eine bedeutende Hemmwirkung auf die psychische Abhängigkeit und die physische Abhängigkeit wurde durch diese Tests bestätigt.
Nachdem die Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten der vorliegenden Erfindung gereinigt wurden, um eine Reinheit zu erhalten, die für medizinische Zwecke geeignet ist, und die erforderlichen Sicherheitstests durchlaufen haben, können sie ohne Additive oder in Form von medizinischen Zusammensetzungen, einschließlich bekannter pharmakologisch annehmbarer Säuren, Träger, Vehikel und dergleichen, oral oder parenteral verabreicht werden.
In Bezug auf parenteral verabreichte Zusammensetzungen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Verwendung eines flüssigen Trägers, wie beispielsweise Wasser ohne Pyrogene, sterilisierte Ethyloleate ohne Peroxide, wasserfreier Alkohol, Polypropylenglykol und Gemische daraus, die herkömmlicherweise für Injektionen verwendet werden, verabreicht werden.
Pharmazeutische Adjuvantien, die für Injektionslösungen geeignet sind, umfassen Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Puffer, Viskositätsmodifikatoren und Antioxidantien. Beispiele für diese Adjuvantien sind Ethanol, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Tartratpuffer, Citratpuffer und Polyethylenoxidviskositätsmodifikatoren. Die se pharmazeutischen Präparate können intramuskulär, intraperitoneal oder intravenös injiziert werden.
Die Verbindungen gemäß vorliegende Erfindung können oral in Form von festen oder flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zusammen mit einem geeigneten herkömmlichen festen oder flüssigen Träger verabreicht werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die oral verabreicht werden können, können Bindemittel, wie z.B. Sirupe, Akaziengummi, Gelatine, Sorbitol, Tragantgummi, Polyvinylpyrrolidon oder Gemische daraus, enthalten, d.h. herkömmliche Bestandteile können verwendet werden.
Ferner kann die Zusammensetzung Füllstoffe, wie z.B. Lactose, Mannitol, Stärke, Calciumphosphat, Sorbitol, Methylcellulose oder Gemische daraus, enthalten.
Außerdem kann die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung Gleitmittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat, hochmolekulare Polymere, wie z.B. Polyethylenglykol, hochmolekulare Fettsäure, wie z.B. Sterinsäure, Silica oder Additive, wie z.B. Stärke, welche die Zersetzung von festen pharmazeutischen Präparaten erleichtern, und Gleitmittel, wie z.B. Schwefelsäurelaurylnatrium, enthalten.
Die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung kann in jeder beliebigen herkömmlichen Form hergestellt werden, wie beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, wässrigen oder öligen Suspensionen, Emulsionen oder Pulvern, die vor ihrer Verwendung mit Wasser oder anderen geeigneten Lösungen auf die ursprüngliche Konzentration verdünnt werden können.
Die festen oder flüssigen Bestandteile können Geschmackstoffe, Süßungsmittel und/oder Konservierungsmittel, wie z.B. Alkyl-p-hydroxybenzoat, enthalten. Die flüssigen Bestandteile können außerdem Suspensionen, wie z.B. Sorbitol, Glucose, andere Zuckersirupe, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Gelatine; Emulgatoren, wie z.B. Lecithin oder Sorbitolmonooleat; oder ein herkömm liches Verdickungsmittel enthalten. Die flüssigen Bestandteile können beispielsweise in eine Gelatinekapsel eingebettet werden.
Besonders bevorzugterweise ist die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung in Einheiten erhältlich. In der oben genannten Beschaffenheit wird das pharmazeutische Präparat in Einheitsdosierungen geteilt, die eine geeignete Dosis eines Wirkstoffs enthalten. Eine verfügbare Einheit kann in Form eines verpackten pharmazeutische Präparats bereitgestellt werden, wobei die Verpackung eine nichthomogenisierte Dosis des pharmazeutischen Präparats enthält. Die Verpackung kann in der Beschaffenheit von Tabletten, Kapseln, Phiolen oder Ampullen vorliegen. Die Beschaffenheit der verfügbaren Einheit kann eine Kapsel, eine Tablette, eine pharmazeutische Zusammensetzung an sich oder gegebenenfalls eine auf geeignete Weise verpackte Form davon sein.
Die Dosierung wird geeigneterweise gemäß den Symptomen, dem Alter, dem Körpergewicht und dem Verabreichungsweg bestimmt. Bei Erwachsenen liegt die Tagesdosis in Falle einer Injektion bei 0,001 mg bis 1 g Wirkstoff und im Falle von oraler Verabreichung bei 0,005 mg bis 3 g. In jedem Fall kann die Dosis einmal täglich oder über mehrere Male am Tag verabreicht werden.
BEISPIELE
Nachstehend wird die vorliegende Erfindung anhand von Beispielen genauer erläutert.
Beispiel 1
Hemmwirkung von Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten auf die Entwicklung von durch einen Opioid-μ-Rezeptor-Agonisten verursachte psychische Abhängigkeit Die Hemmwirkung der Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten auf die Entwicklung von durch einen Opioid-μ-Rezeptor-Agonisten verursachte psychische Abhängigkeit wurde mithilfe eines konditionierten Platzpräferenzverfahrens untersucht (T. Suzuki et al., Psychopharmacology 102, 438–442 (1990); C. Spyraki, The Psychopharmacology of Dependence, 96, Oxford Medical Publications, New York, USA (1988); hierin im Folgenden als CPP-Verfahren bezeichnet). Morphium wurde als Opioid-μ-Rezeptor-Agonist verwendet, der zu psychischer Abhängigkeit führte. 17-(Cyclopropylmethyl)-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamid]morphinanmaleat (Verbindung 1) und 17-(Cyclopropylmethyl)-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-(N-methyl-3-methylcinnamid)morphinanhydrochlorid (Verbindung 2) andererseits wurden als Opioid-κ-Rezeptor-selektive Agonisten verwendet.
Die in diesem Versuch eingesetzten Tiere waren männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm (SD-Stamm). Außerdem wurden in den Versuchen CPP-Boxen zur operanten Konditionierung mit zwei Abteilungen verwendet, die weiß bzw. schwarz waren. In diesem Versuch wurden die Tiere sechs Tage lang in den Boxen (weiß und schwarz) auf die Empfindungswirkung einer Droge und der Umgebungen konditioniert. Nach der Konditionierungsdauer wurden Tests durchgeführt, bei denen die konditionierten Tiere ohne Verabreichung der Droge in den Boxen zur operanten Konditionierung platziert wurden. Die Drogenabhängigkeit und Drogenaversion wurden aus der Dauer abgeleitet, für welche die Tiere während des Tests in der weißen oder schwarzen Box blieben.
Wie in 1 und 2 zu sehen ist, wurde die Dauer, für die die Ratten in der mit der Droge konditionierten Box verblieben, bei Verabreichung von Morphium alleine (3 mg/kg, subkutane Verabreichung) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, der das Lösungsmittel verabreicht wurde, deutlich verlängert. So wurde die Entwicklung einer Abhängigkeit erkannt. Im Gegensatz dazu zeigte sich, dass die Dauer, für welche die Ratten in der Box blieben, in den Testgruppen, denen Morphium in Kombination mit Verbindung 1 oder Verbindung 2 verabreicht wurde, im Vergleich mit der Kontrollgruppe nicht wesentlich verlängert wurde. Das zeigte, das Verbindung 1 und Verbindung 2 die Entwicklung einer durch Morphium ausgelösten Drogenabhängigkeit verhinderten, wenn 0,1 mg/kg davon subkutan verabreicht wurden. Außerdem zeigte sich, dass die Dauer, für die die Ratten der Gruppe, welche die Verbindung 1 alleine erhielt, oder der Gruppe, die Verbindung 2 alleine erhielt, in der drogenkonditionierten Box bzw. in der lösungsmittelkonditionierten Box verblieben, im Vergleich zur Kontrollgruppe, welcher das Lösungsmittel verabreicht wurde, in keinem Fall verlängert wurde. Somit ist klar, dass diese Verbindungen zu keiner psychischen Abhängigkeit und Aversion führten.
In 1 und 2 steht das Symbol * für ein Signifikanzniveau von nicht mehr als 5%, was auf eine statistische Signifikanz hinweist.
Beispiel 2
Hemmwirkung eines Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten auf die Entwicklung von durch einen Opioid-μ-Rezeptor-Agonisten verursachte psychische Abhängigkeit und das Ergebnis eines Antagonismustests an einem Opioid-κ-Rezeptor-Antagonisten.
Die Hemmwirkung des Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten auf die Entwicklung von durch einen Opioid-μ-Rezeptor-Agonisten verursachte psychische Abhängigkeit wurde mithilfe eines CPP-Verfahrens untersucht (T. Suzuki et al., Psychopharmacology 102, 438–442 (1990); C. Spyraki, The Psychopharmacology of Dependence, 96, Oxford Medical Publications, New York, USA (1988)). Morphium wurde als Opioid-μ-Rezeptor-Agonist verwendet, der zu psychischer Abhängigkeit führte. 17-(Cyclopropyl methyl)-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamid)morphinanhydrochlorid (Verbindung 3) andererseits wurde als Opioid-κ-Rezeptor-selektiver Agonist verwendet. Der gleiche Versuch wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt.
Wie in 3 zu sehen ist, wurde die Dauer, für die die Ratten in der mit der Droge konditionierten Box blieben, durch die Verabreichung von Morphium alleine (5 mg/kg, subkutane Verabreichung) deutlich verlängert. Das lässt die Entwicklung einer Abhängigkeit erkennen. Im Gegensatz dazu zeigte sich, dass die Dauer, für welche die Ratten in der Box blieben, in den Testgruppen, denen Morphium in Kombination mit Verbindung 3 verabreicht wurde, im Vergleich zur Gruppe, der Morphium alleine verabreicht wurde, deutlich kürzer war. Das zeigt klar, dass Verbindung 3 die Entwicklung einer durch Morphium ausgelösten Drogenabhängigkeit verhinderte, als 0,1 bzw. 0,03 mg/kg an Verbindung 3 subkutan verabreicht wurden. Außerdem wurde die Hemmwirkung von Verbindung 3 durch eine Vorbehandlung mit Norbinaltorphimin (nor-BNI) (3 mg/kg), d.h. einem Opioid-κ-Rezeptor-selektiven Antagonisten, deutlich verringert, was klar zeigt, dass die Hemmwirkung von Verbindung 3 auf die Drogenabhängigkeit durch den Opioid-κ-Rezeptor vermittelt wurde.
Außerdem zeigte sich, dass die Dauer, für die die Ratten, denen die Verbindung 3 alleine verabreicht wurde, in der Box bleiben, im Vergleich mit der Kontrollgruppe, der das Lösungsmittel verabreicht wurde, weder in der drogenkonditionierten Box noch in der lösungsmittelkonditionierten Box verlängert wurde. Somit ist klar, dass die Verbindung 3 zu keiner psychischen Abhängigkeit und Aversion führte.
In 3 steht das Symbol * für ein Signifikanzniveau von nicht mehr als 5% und das Symbol ** für ein Signifikanzniveau von nicht mehr als 1%, bezogen auf die mit Morphium alleine behandelte Gruppe (5 mg/kg, subkutane Verabreichung), was auf eine statistische Signifikanz hinweist. Das Symbol ## steht für ein Signifikanzniveau von nicht mehr als 1%, bezogen auf die mit Morphium (5 mg/kg, subkutane Verabreichung) und Verbindung 3 (0,03 mg/kg, subkutane Verabreichung) behandelte Gruppe, was auf eine statistische Signifikanz hinweist.
Beispiel 3
Wirkung eines Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten auf ein durch Naloxon ausgelöstes Entzugssyndrom (Gewichtsabnahme)
Die Hemmwirkung des Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten auf die Entwicklung von durch einen Opioid-μ-Rezeptor-Agonisten verursachte physische Abhängigkeit wurde untersucht (Tsutomu Suzuki, Molecular Medicine 32, 140 (1995); R. Maldonado et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 261, 669 (1992)). Morphium wurde als Opioid-μ-Rezeptor-Agonist verwendet, der zu physischer Abhängigkeit führte. 17-(Cyclopropylmethyl)-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamid]morphinanhydrochlorid (Verbindung 3), andererseits, wurde als Opioid-κ-Rezeptor-selektiver Agonist verwendet.
Die verwendeten Tiere waren männliche Mäuse vom ddY-Stamm. Unter Verwendung eines Injektionsverfahrens wurde physische Abhängigkeit erzeugt. Den Mäusen wurde wiederholt und subkutan fünf Tage lang zweimal tägliche eine Dosis von 8 bis 45 mg/kg Morphium verabreicht, wobei die Dosis allmählich erhöht wurde. Naloxon (3 mg/kg) wurde zwei Stunden nach der letzten Morphiumverabreichung verabreicht. Dann, direkt nach Verabreichung des Naloxons, wurde ein 60 Minuten dauerndes Entzugssyndrom beobachtet. Verbindung 3 wurde gleichzeitig mit dem Morphium verabreicht.
Wie in 4 und Tabelle 1 zu sehen ist, wurde das Entzugssyndrom in der Maus, der Morphium alleine verabreicht wurde, durch die Naloxonverabreichung erkannt. So wurde bestätigt, dass durch Morphium eine physische Abhängigkeit erzeugt wurde. Das Entzugssyndrom wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von Verbindung 3 auf dosenabhängige Weise gelindert. Die Häufigkeit von Sprüngen, Schütteln und Durchfall wurden durch die Verabreichung von Verbindung 3 in einer Dosis von 0,03 mg/kg im Vergleich zur Gruppe, der Morphium alleine verabreicht wurde, deutlich verringert. Außerdem zeigte sich, dass beide Gruppen, denen Verbindung 3 in einer Dosis von 0,01 bzw. 0,03 mg/kg verabreicht wurde, im Vergleich zur Gruppe, der Morphium alleine verabreicht wurde, deutlich weniger Verlust an Körpergewicht aufwiesen. Dieses Ergebnis zeigt, dass der Opioid-κ-Rezeptor-Agonist die Entwicklung einer durch den Opioid-μ-Rezeptor-Agonisten ausgelösten physischen Abhängigkeit hemmte.
Tabelle 1: Wirkung eines Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten auf ein durch Naloxon ausgelöstes Entzugssyndrom
In 4 steht das Symbol • für die Gruppe, der Morphium alleine verabreicht wurde, das Symbol O steht für die Gruppe, der Morphium in Kombination mit Verbindung 3 verabreicht wurde (0,003 mg/kg, subkutane Verabreichung), das Symbol Δ steht für die Gruppe, der Morphium in Kombination mit Verbindung 3 verabreicht wurde (0,01 mg/kg, subkutane Verabreichung), und das Symbol steht für die Gruppe, der Morphium in Kombination mit Verbindung 3 verabreicht wurde (0,03 mg/kg, subkutane Verabreichung). Das Symbol * stellt ein Signifikanzniveau von nicht mehr als 5 dar, was auf eine statistische Signifikanz hinweist.
Beispiel 4
Hemmwirkung von Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten auf die Entwicklung von durch Kokain verursachte psychische Abhängigkeit
Die Hemmwirkung der Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten auf die Entwicklung von durch Kokain verursachte psychische Abhängigkeit wurde mithilfe eines CPP-Verfahrens untersucht (T. Suzuki et al., Psychopharmacology 102, 438–442 (1990); C. Spyraki, The Psychopharmacology of Dependence, 96, Oxford Medical Publications, New York, USA (1988)). 17-(Cyclopropylmethyl)-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamid]morphinanhydrochlorid (Verbindung 4) und 17-(Cyclopropylmethyl)-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-trans-3-(methoxycinnamid)morphinantartrat (Verbindung 5) wurden als Opioid-κ-Rezeptor-selektive Agonisten verwendet.
Die in diesem Versuch eingesetzten Tiere waren männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm (SD-Stamm). Außerdem wurden in den Versuchen CPP-Boxen zur operanten Konditionierung mit zwei Abteilungen verwendet, die weiß bzw. schwarz waren. In diesem Versuch wurden die Tiere sechs Tage lang in den Boxen (weiß und schwarz) auf die Empfindungswirkung einer Droge und der Umgebungen konditioniert. Nach der Konditionierungsdauer wurden Tests durchgeführt, bei denen die konditionierten Tiere ohne Verabreichung der Droge in den Boxen zur operanten Konditionierung platziert wurden. Die Drogenabhängigkeit und Drogenaversion wurden aus der Dauer abgeleitet, für die die Tiere während des Tests in der weißen oder schwarzen Box blieben.
Wie in 5 und 6 zu sehen ist, wurde die Dauer, für die die Ratten in der durch die Droge konditionierten Box blieben, bei der Gruppe, der Kokain alleine verabreicht wurde (10 mg/kg, intraperitoneale Verabreichung) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, der das Lösungsmittel verabreicht wurde, deutlich verlängert. So wurde die Entwicklung einer Abhängigkeit erkannt. Im Gegensatz dazu zeigte sich, dass die Dauer, für die die Ratten in der Box blieben, in den Testgruppen, denen Kokain in Kombination mit Verbindung 4 oder Verbindung 5 verabreicht wurde, im Vergleich mit der Kontrollgruppe, der das Lösungsmittel verabreicht wurde, nicht wesentlich verlängert wurde. Das zeigte, das Verbindung 4 und Verbindung 5 die Entwicklung einer durch Kokain ausgelösten Drogenabhängigkeit verhinderten, wenn 0,1 mg/kg von Verbindung 4 bzw. Verbindung 5 subkutan verabreicht wurden. Außerdem zeigte sich, dass die Dauer, für die die Ratten der Gruppe, welche die Verbindung 4 alleine erhielt, oder der Gruppe, die Verbindung 5 alleine erhielt, in der drogenkonditionierten Box bzw. in der lösungsmittelkonditionierten Box blieben, nicht verlängert wurde. Somit ist klar, dass diese Verbindungen zu keiner psychischen Abhängigkeit und Aversion führten.
In 5 und 6 steht das Symbol * für ein Signifikanzniveau von nicht mehr als 5%, was auf eine statistische Signifikanz hinweist.
Beispiel 5
Hemmwirkung eines Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten auf die Entwicklung von durch Kokain verursachte psychische Abhängigkeit
Die Hemmwirkung der Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten auf die Entwicklung von durch Kokain verursachte psychische Abhängigkeit wurde mithilfe eines CPP-Verfahrens untersucht (T. Suzuki et al., Psychopharmacology 102, 438–442 (1990); C. Spyraki, The Psychopharmacology of Dependence, 96, Oxford Medical Publications, New York, USA (1988)). 17-(Cyclopropylmethyl)-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamid]morphinanmaleat (Verbindung 1) wurde als Opioid-κ-Rezeptor-selektiver Agonist verwendet. Der gleiche Versuch wie in Beispiel 4 wurde durchgeführt.
Wie in 7 zu sehen ist, wurde die Dauer, für die die Ratten in der mit der Droge konditionierten Box blieben, bei der Gruppe, der Kokain alleine verabreicht wurde (4 mg/kg, intraperitoneale Verabreichung) deutlich verlängert, sodass die Entwicklung einer Abhängigkeit erkannt wurde. Im Gegensatz dazu zeigte sich, dass die Dauer, für die die Ratten in der Box blieben, in der Testgruppen, der Kokain in Kombination mit Verbindung 1 verabreicht wurde, im Vergleich mit der Kontrollgruppe, der das Kokain alleine verabreicht wurde, deutlich verkürzt wurde. Somit ist klar, dass Verbindung 1 die Entwicklung einer durch Kokain verursachten Drogenabhängigkeit hemmte, wenn 0,2 mg/kg davon intraperitoneal verabreicht wurden.
Außerdem zeigte sich, dass die Dauer, für die die Ratten der Gruppe, welche die Verbindung 1 alleine erhielt, in der drogenkonditionierten Box bzw. in der lösungsmittelkonditionierten Box blieben, im Vergleich mit der Kontrollgruppe, die das Lösungsmittel erhielt, nicht verlängert wurde. Somit ist klar, dass diese Verbindungen zu keiner psychischen Abhängigkeit und Aversion führten.
In 7 steht das Symbol * für ein Signifikanzniveau von nicht mehr als 1%, was auf eine statistische Signifikanz hinweist.
Beispiel 6
Hemmwirkung eines Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten auf einen Drogendiskriminationstest
Als Erstes wurden die Ratten für den Drogendiskriminationstest trainiert (T. Yanagita, Psychopharmacology 27, 503 (1975); G. A. Deueau et al., Psychopharmacology 16, 30 (1969)), indem ihnen zuerst 10 mg/kg Kokain oder eine physiologische Kochsalzlösung verabreicht wurden, wobei das Fressverhalten in Zusammenhang mit dem Drücken eines Hebels als Indikator diente. 17-(Cyclopropylmethyl)-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamid]morphinanhydrochlorid (Verbindung 3), d.h. eine Opioid-κ-Rezeptor-selektiver Agonist (10 μg/kg) wurde den Ratten in Kombination mit Kokain (jede Dosis) verabreicht, um den Drogendiskriminationstest durchzuführen.
Die Ergebnisse sind in 8 zu sehen. In den Gruppen, denen eine Dosis von 1,25, 2,5 oder 5 mg/kg Kokain in Kombination mit Verbindung 3 verabreicht wurde, gab es im Vergleich zur Lösungsmittel-Kontrollgruppe, der Kokain in Kombination mit physiologischer Kochsalzlösung verabreicht wurde, deutlich weniger Ratten, die den Hebel betätigten, um Futter zu erhalten. Das zeigt, dass Verbindung 3 die Manifestation einer durch Kokain verursachten Belohnungswirkung hemmte, was darauf hinweist, dass Verbindung 3 ein viel versprechendes Mittel gegen Kokainabhängigkeit darstellt.
In 8 steht das Symbol • für die Gruppe, der eine physiologische Kochsalzlösung in Kombination mit Kokain verabreicht wurde, das Symbol O steht für die Gruppe, der Verbindung 3 (0,01 mg/kg) in Kombination mit Kokain verabreicht wurde. Das Symbol * stellt ein Signifikanzniveau von nicht mehr als 5% dar, was auf eine statistische Signifikanz hinweist.
Ferner stellte sich heraus, dass bei Verabreichung von Verbindung 3 (20 μg/kg) in Kombination mit Kokain (jede Dosis) die Hemmwirkung auf die Kokaindiskrimination im Vergleich zum Fall, in dem Verbindung 3 (10 μg/kg) alleine verabreicht wurde, gesteigert wurde. Wie in 9 zu sehen ist betätigten die Ratten bei Vorbehandlung mit Nor-BNI, d.h. einem Opioid-κ-Rezeptor-Antagonisten, den Hebel zur Futterbereitstellung gleich oft wie in der Gruppe, der eine physiologische Kochsalzlösung in Kombination mit Kokain verabreicht wurde. Somit wurde die Hemmwirkung von Verbindung 3 auf die Kokaindiskrimination durch den Opioid-κ-Rezeptor-Antagonisten beeinträchtigt. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Hemmwirkung auf die Kokaindiskrimination durch den Opioid-κ-Rezeptor manifestiert wird, sodass durch Kokain verursachte psychische Abhängigkeit durch den Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten gehemmt werden kann.
In 9 steht das Symbol • für die Gruppe, der eine physiologische Kochsalzlösung in Kombination mit Kokain verabreicht wurde, das Symbol O steht für die Gruppe, der Verbindung 3 (0,02 mg/kg) in Kombination mit Kokain verabreicht wurde, und Symbol steht für die Gruppe, der nach der Vorbehandlung mit Nor-BNI Verbindung 3 (0,02 mg/kg) in Kombination mit Kokain verabreicht wurde. Das Symbol ** stellt ein Signifikanzniveau von nicht mehr als 1% dar, was auf eine statistische Signifikanz hinweist.
Beispiel 7
Hemmwirkung eines Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten auf ein durch Mecamylamin ausgelöstes Nicotinentzugssyndrom
In diesem Versuch wurden männliche Ratten vom SD-Stamm verwendet. Außerdem wurden CPP-Boxen zur operanten Konditionieren eingesetzt. Die Versuche wurden unter Verwendung eines Aversionsmodells an einem durch Mecamylamin, d.h. einem Nicotinrezeptorantagonisten, ausgelösten Nicotinentzugssyndrom durchgeführt (Tsutomu Suzuki, Molecular Medicine 32, 140 (1995); T. Suzuki et al., Eur. J. Pharm. 314, 281 (1996); R. Maldonado et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 261, 669 (1992)). Eine osmotische Mikropumpe (Alzet 2001) mit Nicotin (1 μl/h, sieben Tage lang) wurde unter der dorsalen Haut der Ratten implantiert. Eine wässrige Lösung mit einer Konzentration von 121,4 mg/ml wurde vorbereitet, sodass die Nicotindosis auf 10 mg/kg/Tag eingestellt wurde. Die Ratten wurden durch das folgende Gegengewichtsverfahren konditioniert. Am Morgen des siebten Tages nach der Implantation der osmotischen Minipumpe wurde Mecamylamin (1 mg/ml), d.h. ein Nicotin rezeptorantagonist, oder physiologische Kochsalzlösung subkutan injiziert. Dann wurden die Ratten 60 Minuten lang in eine Abteilung gegeben. Am Abend desselben Tages wurde eine gegensätzliche Behandlung durchgeführt (den Ratten, denen am Morgen Mecamylamin verabreicht worden war, wurde eine physiologische Kochsalzlösung verabreicht, und den Ratten, denen am Morgen eine physiologische Kochsalzlösung verabreicht worden war, wurde Mecamylamin verabreicht), und die Ratten wurden 60 Minuten lang in die andere Abteilung gegeben. Dann wurde 30 Minuten vor der Mecamylaminbehandlung 17-(Cyclopropylmethyl)-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamid]morphinanhydrochlorid (Verbindung 3), d.h. ein Opioid-κ-Rezeptor-selektiver Agonist, subkutan verabreicht. Am nächsten Tag der Konditionierung (achter Tag) wurden Tests durchgeführt. Die Dauer, für die die Ratten in der weißen bzw. schwarzen Abteilung blieben, wurde 15 Minuten lang gemessen.
Die Ergebnisse sind in 10 zu sehen. Ein negativer Wert steht für die Dauer, nach der die Ratten die durch subkutane Injektion von Mecamylamin konditionierte Abteilung verließen. Es zeigte sich, dass die Aversionswirkung bei Nicotinentzug umso stärker war, je größer der negative Wert war. Die durch Mecamylamin ausgelöste Aversionswirkung wurde durch eine Vorbehandlung mit Verbindung 3 (10 oder 30 μg/kg) auf dosenabhängige Weise gehemmt. Außerdem zeigte sich, dass eine Vorbehandlung mit Verbindung 3 (30 μg/kg) die Aversionswirkung im Vergleich zur Aversionswirkung in der mit einer physiologischen Kochsalzlösung behandelten Gruppe deutlich hemmte. Das heißt, die durch Nicotin ausgelöste physische Abhängigkeit wurde gehemmt.
In 10 steht das Symbol * für ein Signifikanzniveau von nicht mehr als 5%, was auf eine statistische Signifikanz hinweist.
Beispiel 8
Hemmwirkung eines Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten auf die Dopaminfreisetzung
Die verwendeten Tiere waren zumindest sechs Wochen alte männliche Ratten vom SD-Stamm. Nachdem die Ratten dekapitiert worden waren, wurden die Vorderhirne entnommen. Die Vorderhirne wurden der Länge nach zur Mitte hin in einem Krebs-Ringer-Bicarbonatmedium geschnitten, in zerstoßenem Eis abgekühlt und mithilfe eines Gewebeschneiders in Abständen von 500 μm in Scheiben geschnitten. Die Nucleus-accumbens-Bereiche wurden mithilfe einer Stanze mit einem Innendurchmesser von 2 mm, aus den Scheiben, die den Nucleus accumbens enthielten, herausgestanzt. Nachdem die Nucleus-accumbens-Teile 20 Minuten lang unter Gasblasen aus 95% O₂ und 5% CO₂ im Krebs-Ringer-Bicarbonatmedium vorinkubiert worden waren, wurden jeweils 24 Stück davon in eine Kammer einer Rückflussapparatut gefüllt und mit dem Krebs-Ringer-Bicarbonatmedium, das über einen Zeitraum von 30 Minuten mit Nomifensin in einer Konzentration von 10 μM zugesetzt wurde, rückflusserhitzt. Dann wurde mit einer Rate von 0,25 ml/min rückflusserhitzt, und in Abständen von fünf Minuten wurden Proben gezogen. Nach 20 Minuten und nach 60 Minuten wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten eine 20 mM K⁺-reiche Stimulierungslösung zugesetzt, um die Dopaminfreisetzung zu erleichtern. 17-(Cyclopropylmethyl)-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamid]morphinanhydrochlorid (Verbindung 3), d.h. ein Opioid-κ-Rezeptor-selektiver Agonist, wurde in destilliertem Wasser gelöst, mit dem Medium verdünnt und 20 Minuten vor der zweiten Stimulierungslösung zugesetzt. Die Dopaminmenge in den gezogenen Proben wurde mithilfe eines Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie-Elektroneneinfangdetektor- (HPLC-ECD-) Verfahrens bei einer Durchflussgeschwindigkeit von 0,25 ml/min, einer Säulentemperatur von 25°C und einer angelegten Spannung von 400 mV gemessen, wobei die mobile Phase 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,0) war und eine über eine Vorsäule angeschlossene Säule Eicompak CA-50DS (2,1 ∅ × 150 mm) verwendet wurde.
Die Ergebnisse sind in 11 zu sehen. Es wurde vermutet, dass Verbindung 3 die Dopaminfreisetzung an den A10-Nervenenden des Nucleus accumbens hemmt, was mit einer Drogenbelohnungswirkung zusammenhängt.
In 11 steht das Symbol * für ein Signifikanzniveau von nicht mehr als 5% und das Symbol ** für ein Signifikanzniveau von nicht mehr als 1%, was auf eine statistische Signifikanz hinweist.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Ein Mittel gegen Drogenabhängigkeit gemäß vorliegender Erfindung ist ein viel versprechendes Medikament mit geringen Nebenwirkungen, das die Entwicklung von psychischer Abhängigkeit, aber auch von physischer Abhängigkeit hemmt, indem es die durch Abhängigkeit erzeugende Drogen ausgelöste Belohnungswirkung hemmt.

Claims

Verwendung eines Opioid-κ-Rezeptor-Agonisten, der ein Morphinanderivat oder ein pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist, das durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt ist:
worin
eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung ist; R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Allylgruppe, eine Furan-2-yl-alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Thiophen-2-ylalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder -NR⁹R¹⁰ ist; R⁹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder -C(=O)R¹¹ ist; R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; A -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X- oder -XSO₂- ist (worin X, Y und Z unabhängig voneinander NR⁴, S oder O sind; und R⁴ ein Wasserstoffatom, eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen ist; und die R⁴ in der Formel wahlweise gleich oder unterschiedlich sein können); B eine Valenzbindung, eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen (worin die Alkylengruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der aus einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe, einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom, einem Iodatom, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Trifluormethoxygruppe und einer Phenoxygruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist und worin eine bis drei Methylengruppen der Alkylengruppe gegebenenfalls durch Carbonylgruppen ersetzt sind), ein unverzweigter oder verzweigter, azyklischer, ungesättigter Kohlenwasserstoff mit einer bis drei Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen und 2 bis 14 Kohlenstoffatomen (worin der azyklische, ungesättigte Kohlenwasserstoff gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der aus einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe, einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom, einem Iodatom, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Trifluormethoxygruppe und einer Phenoxygruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind und worin eine bis drei Methylengruppen des azyklischen, ungesättigten Kohlenwasserstoffs gegebenenfalls durch Carbonylgruppen ersetzt sind) oder ein unverzweigter oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoff mit ein bis fünf Thioether-, Ether- und/oder Aminobindungen und 1 bis 14 Kohlenstoffatomen ist (worin keine Heteroatome direkt an A gebunden sind und ein bis drei Methylengruppen des Kohlenwasserstoffs gegebenenfalls durch Carbonylgruppen ersetzt sind); und R⁵ Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit einem Grundgerüst ist, das aus der aus folgenden Formeln bestehenden Gruppe ausgewählt ist:
durch R⁵ dargestellte organische Gruppen worin die organische Gruppe gegebenenfalls zumindest einen Substituenten aufweist, der aus der aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe, einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom, einem Iodatom, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Isothiocyanatgruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Trifluormethoxygruppe und einer Methylendioxygruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R⁶ ein Wasserstoffatom ist; R⁷ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; oder R⁶ und R⁷ gemeinsam -O-, -CH₂-, -S- sind; R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Bereitstellung eines Mittels gegen Drogenabhängigkeit.
Verwendung nach Anspruch 1, worin es sich bei der Drogenabhängigkeit um Nicotinabhängigkeit handelt.
Verwendung nach Anspruch 2, worin in der allgemeine Formel (I) R¹ eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Allylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Phenethylgruppe ist; R² und R³ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe oder eine Methoxygruppe sind; A -XC(=Y)- (worin X = NR⁴, S oder O ist; Y = O ist; und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist), -XC(=Y)Z-, -X- oder -XSO₂- ist (worin X = NR⁴ ist; Y = O oder S ist; Z = NR⁴ oder O ist; und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist); B eine unverzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, -CH=CH-, -C≡C-, -CH₂O- oder -CH₂S- ist; R⁵ gleich ist wie in Anspruch 4; R⁶ und R⁷ zusammen -O- sind; und R⁸ ein Wasserstoffatom ist.
Verwendung nach Anspruch 3, worin in der allgemeinen Formel (I) A -NR⁴C(=O)- oder -NR⁴C(=O)O- ist (worin R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist); B eine unverzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, -CH=CH- oder -C≡C- ist; und R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe mit einem Grundgerüst ist, das aus der aus folgenden Formeln bestehenden Gruppe ausgewählt ist:
durch R⁵ dargestellte organische Gruppen worin die organische Gruppe gegebenenfalls zumindest einen Substituenten aufweist, der aus der aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlen stoffatomen, einer Hydroxygruppe, einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom, einem Iodatom, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Isothiocyanatgruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Trifluormethoxygruppe und einer Methylendioxygruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin es sich bei der Drogenabhängigkeit um Kokainabhängigkeit handelt.
Verwendung nach Anspruch 5, worin in der allgemeinen Formel (I) R¹ eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Allylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Phenethylgruppe ist; R² und R³ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe oder eine Methoxygruppe sind; A -XC(=Y)- (worin X = NR⁴, S oder O ist; Y = O ist; und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist), -XC(=Y)Z-, -X- oder -XSO₂- ist (worin X = NR⁴ ist; Y = O oder S ist; Z = NR⁴ oder O ist; und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist); B eine unverzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, -CH=CH-, -C≡C-, -CH₂O- oder -CH₂S- ist; R⁵ gleich ist wie in Anspruch 5; R⁶ und R⁷ zusammen -O- sind; und R⁸ ein Wasserstoffatom ist.
Verwendung nach Anspruch 6, worin in der allgemeinen Formel (I) A -NR⁴C(=O)- oder -NR⁴C(=O)O- ist (worin R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist); B eine unverzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, -CH=CH- oder -C≡C- ist; und R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe mit einem Grundgerüst ist, das aus der aus folgenden Formeln bestehenden Gruppe ausgewählt ist:
durch R⁵ dargestellte organische Gruppen worin die organische Gruppe gegebenenfalls zumindest einen Substituenten aufweist, der aus der aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe, einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom, einem Iodatom, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Isothiocyanatgruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Trifluormethoxygruppe und einer Methylendioxygruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin es sich bei der Drogenabhängigkeit um eine Abhängigkeit von Opioid-μ-Rezeptor-Agonisten handelt.
Verwendung nach Anspruch 8, worin in der allgemeinen Formel (I) R¹ eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Allylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Phenethylgruppe ist; R² und R³ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe oder eine Methoxygruppe sind; A -XC(=Y)- (worin X = NR⁴, S oder O ist; Y = O ist; und R⁴ ein Wasserstoffatom oder unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist), -XC(=Y)Z-, -X- oder -XSO₂- ist (worin X = NR⁴ ist; Y = O oder S ist; Z = NR⁴ oder O ist; und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist); B eine unverzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, -CH=CH-, -C≡C-, -CH₂O- oder -CH₂S- ist; R⁵ gleich ist wie in Anspruch 8; R⁶ und R⁷ zusammen -O- sind; und R⁸ ein Wasserstoffatom ist.
Verwendung nach Anspruch 9, worin in der allgemeinen Formel (I) A -NR⁴C(=O)- oder -NR⁴C(=O)O- ist (worin R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist); B eine unverzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, -CH=CH- oder -C-C- ist; und R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe mit einem Grundgerüst ist, das aus der aus folgenden Formeln bestehenden Gruppe ausgewählt ist:
durch R⁵ dargestellte organische Gruppen worin die organische Gruppe gegebenenfalls zumindest einen Substituenten aufweist, der aus der aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe, einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom, einem Iodatom, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Isothiocyanatgruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Trifluormethoxygruppe und einer Methylendioxygruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verwendung eines Opioid-κ-Rezeptor-agonistischen Morphinanderivats oder eines pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, das durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt ist:
worin
eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung ist; R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Allylgruppe, eine Furan-2-yl- alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Thiophen-2-ylalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder -NR⁹R¹⁰ ist; R⁹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder -C(=O)R¹¹ ist; R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; A -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X- oder -XSO₂- ist (worin X, Y und Z unabhängig voneinander NR⁴, S oder 0 sind; und R⁴ ein Wasserstoffatom, eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen ist; und die R⁴ in der Formel wahlweise gleich oder unterschiedlich sein können); B eine Valenzbindung, eine unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen (worin die Alkylengruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der aus einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe, einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom, einem Iodatom, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Trifluormethoxygruppe und einer Phenoxygruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist und worin eine bis drei Methylengruppen der Alkylengruppe gegebenenfalls durch Carbonylgruppen ersetzt sind), ein unverzweigter oder verzweigter, azyklischer, ungesättigter Kohlenwasserstoff mit einer bis drei Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen und 2 bis 14 Kohlenstoffatomen (worin der azyklische, ungesättigte Kohlenwasserstoff gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der aus einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe, einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom, einem Iodatom, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Trifluormethoxygruppe und einer Phenoxygruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind und worin eine bis drei Methylengruppen des azyklischen, ungesättigten Kohlenwasserstoffs gegebenenfalls durch Car bonylgruppen ersetzt sind) oder ein unverzweigter oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoff mit ein bis fünf Thioether-, Ether- und/oder Aminobindungen und 1 bis 14 Kohlenstoffatomen ist (worin keine Heteroatome direkt an A gebunden sind und ein bis drei Methylengruppen des Kohlenwasserstoffs gegebenenfalls durch Carbonylgruppen ersetzt sind); und R⁵ ein Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit einem Grundgerüst ist, das aus der aus folgenden Formeln bestehenden Gruppe ausgewählt ist:
durch R⁵ dargestellte organische Gruppen worin die organische Gruppe gegebenenfalls zumindest einen Substituenten aufweist, der aus der aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe, einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom, einem Iodatom, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Isothiocyanatgruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Trifluormethoxygruppe und einer Methylendioxygruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R⁵ ein Wasser stoffatom ist; R⁷ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; oder R⁵ und R⁷ gemeinsam -O-, -CH₂-, -S- sind; R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist; als Wirkstoff bei der Herstellung eines Medikaments zur Anwendung als Dopamin-Freisetzungsinhibitor.
Verwendung nach Anspruch 11, worin in der allgemeinen Formel (I) R¹ eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Allylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Phenethylgruppe ist; R² und R³ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe oder eine Methoxygruppe sind; A -XC(=Y)- (worin X = NR⁴, S oder O ist; Y = O ist; und R⁴ ein Wasserstoffatom oder unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist), -XC(=Y)Z-, -X- oder -XSO₂- ist (worin X = NR⁴ ist; Y = O oder S ist; Z = NR⁴ oder O ist; und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist); B eine unverzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, -CH=CH-, -C≡C-, -CH₂O- oder -CH₂S- ist; R⁵ gleich ist wie in Anspruch 11; R⁶ und R⁷ zusammen -O- sind; und R⁸ ein Wasserstoffatom ist.
Verwendung nach Anspruch 12, worin in der allgemeinen Formel (I) A -NR⁴C(=O)- oder -NR⁴C(=O)O- ist (worin R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist); B eine unverzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, -CH=CH- oder -C≡C- ist; und R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe mit einem Grundgerüst ist, das aus der aus folgenden Formeln bestehenden Gruppe ausgewählt ist:
durch R⁵ dargestellte organische Gruppen worin die organische Gruppe gegebenenfalls zumindest einen Substituenten aufweist, der aus der aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe, einem Fluoratom, einem Chloratom, einem Bromatom, einem Iodatom, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Isothiocyanatgruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Trifluormethoxygruppe und einer Methylendioxygruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 13, worin zu behandelnde Krankheiten Nicotinabhängigkeit, Kokainabhängigkeit, Abhängigkeit von Opioid-μ-Rezeptor-Agonisten, Alkoholabhängigkeit, Stimulanzienabhängigkeit, Abhängigkeit von auf das Zentralnervensystem wirkenden Beruhigungsmitteln und Halluzinogenabhängigkeit umfassen.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das Morphinanderivat oder pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalz davon ausgewählt ist aus: (i) 17-(Cyclopropylmethyl)-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)propiolamid]morphinanmaleat, (ii) 17-(Cyclopropylmethyl)-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-(N-methyl-3-methylcinnamid)morphinanhydrochlorid, (iii) 17-(Cyclopropylmethyl)-3,14ß-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamid]morphinanhydrochlorid, (iv) 17-(Cyclopropylmethyl)-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-3-(3-methylphenyl)propiolamid]morphinanhydrochlorid, (v) 17-(Cyclopropylmethyl)-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-trans-3-(methoxycinnamid)]morphinantartrat.