JPH1192376A - ニコチン依存症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】ニコチンによる身体依存作用を抑制し、さらに
副作用のないニコチン依存症治療剤の開発。 【解決手段】下記化合物 【化１】 に代表されるオピオイドκ受容体作動性化合物を有効成
分とするニコチン依存症治療剤。 【効果】本発明のオピオイドκ受容体作動薬は、ニコチ
ンによる身体依存作用を抑制し、ニコチン依存症の治療
に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ニコチン依存症治
療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】喫煙は学習によって習得される行動であ
り、生得的欲求にもとづく行為ではない。しかし、いっ
たん習得すると容易に中断できない。喫煙はかつて「習
慣」、「耆癖」と呼ばれ、最近では「依存」と称される
ようになった。近年、喫煙はアルコール、覚醒剤、麻薬
などの薬物使用と同類の薬物依存行動の１つとして扱わ
れるようになった。

【０００３】薬物依存および薬物乱用はいずれもＷＨＯ
において定義がなされている。すなわち薬物依存とは
「精神的に、時には身体的にも起こる状態で、生体と薬
物の相互作用によってもたらされる。その薬物の精神的
な効果を体験しようとして、あるいは薬が切れたときの
不快を避けようとして、持続的または周期的に薬物を摂
取したいという衝動を常に伴っている状態」とされてい
る。薬物依存は精神的に薬物に頼っている状態、すなわ
ち精神依存と、身体が薬物の存在に適応した状態、すな
わち身体依存に分けられる。

【０００４】たばこ煙中のニコチンは口腔粘膜、胃腸管
粘膜、気道、肺または皮膚から容易に吸収され、速やか
に脳に達して快感をもたらし、不快感を和らげる。喫煙
行動はこのニコチンの自覚的精神作用によって維持され
る。喫煙行動はその他の心理効果によっても支えられて
いる。それは喫煙の表象的意味の追求、心理社会的動
機、感覚運動動機、快楽増幅動機などである。このよう
な喫煙による心理的報酬も精神依存性の要素となってい
る。さらにニコチンは耐性と離脱（退薬）症状を伴う。
すなわち身体依存性もまた有することが知られている。

【０００５】米国精神医学会は１９８０年、精神障害の
診断分類の中に初めて「たばこ依存」を位置づけ、その
後、DMS-III-R(1987)およびDMS-IV(1994)では、依存性
物質を特定して「ニコチン依存」として伝承している。
また、ＷＨＯも国際疾病分類第１０回改訂、ICD-10(199
2)の中で、精神作用物質使用による精神及び行動の障害
の一つとして、「たばこ使用による障害」(F17)を加え
た。

【０００６】精神作用物質の使用による精神及び行動の
障害としては、急性毒性、有害な使用あるいは乱用、依
存症候群、離脱症状、せん妄を伴う離脱症状、精神病性
障害、健忘症候群、残遺性および遅発性の精神病性障害
など９つの障害が取り上げられている。「たばこ使用に
よる障害」についてみれば、これらの中で当てはまるの
は主に依存症候群と離脱症状である。依存症状について
みるとＷＨＯのICD-10の診断基準では、「過去１年以内
に次の３つ以上が該当する場合に診断する−(1) 喫煙し
たいという強い欲求、(2) 喫煙の開始、終了、使用量に
関しての統制が困難、(3) 離脱症状の出現、(4) 耐性の
増加、(5) 喫煙のために他の楽しみや興味を制限、(6)
精神的あるいは身体的障害にもかかわらず喫煙する」と
している。

【０００７】米国では喫煙者の８０％以上が禁煙を望
み、３５％以上が禁煙を試み、５％が補助なしに禁煙に
成功しているといわれている。

【０００８】たばこ依存の治療は、基本的には他の薬物
依存に対すると同じである。喫煙にあずかる因子は各人
で異なっており、精神療法に当たってはこれらの個々の
因子を明らかにし、健康に対する喫煙の害を説きつつ喫
煙に関与している因子を他の代用物へ置き換えていく動
機付けを行う必要がある。精神療法としては自助的禁煙
方法、小集団禁煙指導法、その他特殊な禁煙方法として
鍼療法、催眠療法などがある。

【０００９】たばこ依存症に対する薬物療法の可能性に
ついての検討が近年行われ始めている。これらの検討に
おいては向精神薬（トランキライザーなど）、ニコチン
代替療法（ニコチンガム、ニコチンパッチ）、たばこ嫌
悪剤（ロベリン）が用いられている。しかしながら、こ
れらの薬物療法は多くの問題点を抱えている。すなわ
ち、向精神薬を用いた治療では向精神薬特有の精神作用
等の副作用が懸念され、ニコチン依存症が向精神薬依存
に置き換わる可能性も考えられる。また、１９８０年６
月に英国において発売になったnicotine chewing-gum(N
icorette)が、国内においては１９９４年７月から新薬
として承認され医師の処方が受けられるようになった。
この禁煙補助剤「ニコレット」は、口の粘膜を通してた
ばこを吸ったときと同じ状態をつくり、禁断症状を抑え
ながら、徐々にガムの数を減らして依存症を解消してい
くというものである。したがって、ニコレットは根本的
な依存症治療剤ではなく、あくまでも「禁煙補助剤」で
あり、医師の適切なカウンセリングなくしては十分な効
果が期待できない。さらに、たばこ嫌悪剤（ロベリン）
はニコチン様の作用を示し、自立神経節を麻痺させ嘔吐
中枢を刺激する。そのため、頭痛、振戦、悪心、嘔吐な
どの副作用を有する。また、ニコチン依存症治療剤ある
いは禁煙補助剤として認可されていない。

【００１０】以上のような多様な方法を持ってしても、
６ヶ月後、１年後の禁煙成功率は１０〜４０％程度と、
非常に低いのが現実である。（小川浩、宮里勝政 から
だの化学 183, 73〜88(1995)；アルコール・薬物依存
−基礎と臨床− 大原健士郎、田所作太郎編（金原出
版））

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】したがって、上記問題
点を解決した、有効性が高く、かつ安全性の高いニコチ
ン依存症治療剤の開発が強く望まれている。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記に述
べた課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、オピオ
イドκ受容体作動薬がニコチン依存症治療に有効である
ことを見出し、発明の完成に至った。すなわち、本発明
はオピオイドκ受容体作動薬のニコチン依存症治療薬と
しての用途に関する。より具体的には、一般式（Ｉ）

【化１０】 ［式中、…は二重結合又は単結合を表し、Ｒ¹は炭素数
１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキル
アルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキ
ル、炭素数６から１２のアリ−ル、炭素数７から１３の
アラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭
素数１から５のフラン−２−イルアルキル、または炭素
数１から５のチオフェン−２−イルアルキルを表し、Ｒ
²は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアル
カノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数
１から５のアルキル、−ＮＲ⁹ Ｒ¹⁰を表し、Ｒ⁹は水
素、炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ¹⁰は水素、炭
素数１から５のアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ¹¹を表し、Ｒ
¹¹は、水素、フェニル、炭素数１から５のアルキルを表
し、Ｒ³は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカ
ノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表
し、Ａは−ＸＣ（＝Ｙ）−、−ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ−、−Ｘ
−、または−ＸＳＯ₂−（ここでＸ、Ｙ、Ｚは各々独立
してＮＲ⁴、ＳまたはＯを表し、Ｒ⁴は水素、炭素数１か
ら５の直鎖または分岐アルキル、または炭素数６から１
２のアリ−ルを表し、式中Ｒ⁴は同一または異なってい
てもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から１４
の直鎖または分岐アルキレン（ただし炭素数１から５の
アルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒ
ドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニト
ロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも
一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から
３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていても
よい）、２重結合および／または３重結合を１から３個
含む炭素数２から１４の直鎖または分岐の非環状不飽和
炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数
１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩
素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシか
らなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基によ
り置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカ
ルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエ
ーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合
を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖または分岐の
飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａ
に結合することはなく、１から３個のメチレン基がカル
ボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、Ｒ⁵は水
素または下記の基本骨格：

【化１１】 を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素
数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイ
ルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ア
ミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシか
らなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基によ
り置換されていてもよい）を表し、Ｒ⁶は水素、Ｒ⁷は水
素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数
１から５のアルカノイルオキシを表すか、もしくはＲ⁶
とＲ⁷は一緒になって−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｓ−を表
し、Ｒ⁸は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数１
から５のアルカノイルを表す。また、一般式（Ｉ）は
（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表されるオピ
オイドκ受容体作動性化合物またはその薬理学的に許容
される酸付加塩、または一般式（II）

【化１２】 ［式中、Ｒは２つの水素または−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂
−であり、ＸおよびＹは独立して水素または塩素であ
り、ＺはＯまたはＳを表す。また、一般式（II）は
（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表されるオピ
オイドκ受容体作動性化合物またはその薬理学的に許容
される酸付加塩、または一般式（III）

【化１３】 ［式中、Ｘは水素、塩素、またはトリフルオロメチルで
あり、Ｙは水素または塩素であり、ＺはＣＨ₂、−ＯＣ
Ｈ₂ＣＨ₂Ｏ−、またはＮＣＯ₂ＣＨ₃を表す。また、一般
式（III）は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で
表されるオピオイドκ受容体作動性化合物またはその薬
理学的に許容される酸付加塩、または一般式（IV）

【化１４】 ［式中、ＸおよびＹは独立して水素または塩素であり、
ＺはＣＨ₂、Ｏ、またはＳを表す。また、一般式（IV）
は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表されるオ
ピオイドκ受容体作動性化合物またはその薬理学的に許
容される酸付加塩、または一般式（Ｖ）

【化１５】 ［式中、ＸおよびＹは独立して水素または塩素を表す。
また、一般式（Ｖ）は（＋）体、（−）体、（±）体を
含む］で表されるオピオイドκ受容体作動性化合物また
はその薬理学的に許容される酸付加塩のニコチン依存症
治療薬としての用途に関する。これらオピオイドκ受容
体作動薬は一種のみならず数種を有効成分として使用さ
れる。

【００１３】治療対象はニコチン依存症であるが、医師
の適切なカウンセリングによる禁煙セミナーなどによる
禁煙補助にも適応しうる。

【００１４】

【発明の実施の形態】上記のように、本発明はオピオイ
ドκ受容体作動薬を有効成分とするニコチン依存症治療
剤である。オピオイド受容体にはμ、δ、およびκ受容
体の存在が知られており、それぞれを選択的に刺激する
内因性オピオイドペプチドおよび外因性のアルカロイド
やその類縁体、誘導体類がすでに発見されている。オピ
オイドκ受容体作動薬とは、その化学構造的特異性に拘
らず、μおよびδ受容体よりもκ受容体に高選択性であ
る作動薬を表す。κ受容体に選択性を示す作動薬であれ
ばいずれでも用い得るが、中でも一般式（Ｉ）から
（Ｖ）に示される化合物が好ましい。

【００１５】本ニコチン依存症治療剤の一般式（Ｉ）に
示す化合物中、Ｒ¹としては炭素数１から５のアルキ
ル、炭素数４から７のシクロアルキルメチル、炭素数５
から７のシクロアルケニルメチル、炭素７から１３のフ
ェニルアルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリ
ル、炭素数１から５のフラン−２−イル−アルキル、炭
素１から５のチオフェン−２−イル−アルキルが好まし
く、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチ
ル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、フェネ
チル、フラン−２−イル−メチル、チオフェン−２−イ
ル−メチルが好ましい。

【００１６】Ｒ²としては、水素、ヒドロキシ、ニト
ロ、アセトキシ、メトキシ、メチル、エチル、プロピ
ル、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾ
イルアミノが好ましく、特に水素、ヒドロキシ、ニト
ロ、アセトキシ、メトキシ、メチル、ジメチルアミノが
好ましい。

【００１７】Ｒ³としては、水素、ヒドロキシ、アセト
キシ、メトキシが好ましく、特にヒドロキシ、アセトキ
シ、メトキシが好ましい。

【００１８】Ａとしては、−ＮＲ⁴Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ
Ｒ⁴Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲ⁴Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ⁴Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ⁴−、−ＮＲ⁴Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ⁴−、−ＮＲ⁴
Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ
−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ⁴−、−Ｏ−、−ＮＲ⁴Ｓ
Ｏ₂−、−ＯＳＯ₂−が好ましく、特に−ＮＲ⁴Ｃ（＝
Ｏ）−、−ＮＲ⁴Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲ⁴Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
−、−ＮＲ⁴Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁴−、−ＮＲ⁴Ｃ（＝Ｓ）Ｎ
Ｒ⁴−、−ＮＲ⁴ＳＯ₂−が好ましい。

【００１９】Ｒ⁴としては、水素、炭素数１から５の直
鎖または分枝アルキルが好ましく、特に炭素１から５の
直鎖または分枝アルキル、中でもメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、イソブチルが好ましい。

【００２０】Ｂとしては、−（ＣＨ₂）_n−（ｎ＝０〜１
０）、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（＝Ｏ）−（ｎ＝１〜４）、−
ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_n−（ｎ＝０〜４）、−Ｃ≡Ｃ−
（ＣＨ₂）_n−（ｎ＝０〜４）、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂
−Ｓ−、−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_n−（ｎ＝０〜４）が好ましく、
特に−（ＣＨ₂）_n−（ｎ＝１〜３）、−ＣＨ＝ＣＨ−
（ＣＨ₂）_n−（ｎ＝０〜４）、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）_n−
（ｎ＝０〜４）、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−が好ま
しい。

【００２１】Ｒ⁵としては、水素または下記の基本骨
格：

【化１６】 を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素
数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイ
ルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、アミノ、ニ
トロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる
群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換
されていてもよい）が好ましく、中でも水素、フェニ
ル、チエニル、フラニル（ただしこれら有機基は炭素数
１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭
素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗
素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イ
ソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少な
くとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）
が好ましい。より具体的な例としては、水素、フェニ
ル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メ
チルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジ
メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシ
フェニル、２−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシ
フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフ
ェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、４−フルオロ
フェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニ
ル、３，４−ジフルオロフェニル、パ−フルオロフェニ
ル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−ク
ロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジ
クロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、
２，４，６−トリクロロフェニル、４−ブロモフェニ
ル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、４−ニ
トロフェニル、３−ニトロフェニル、２−ニトロフェニ
ル、４−アミノフェニル、３−アミノフェニル、２−ア
ミノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−
トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチル
フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−ト
リフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキ
シフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３−
フラニル、２−フラニル、３−チエニル、２−チエニ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルが好ましいが、も
ちろんこれらに限られるものではない。これら一般式
（Ｉ）に示す化合物は、例えば特許第２５２５５５２に
示される方法に従って製造することができる。

【００２２】本ニコチン依存症治療剤の一般式（II）に
示す化合物の中では、トランス−２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジ
ニル）シクロヘキシル］アセタミド、トランス−Ｎ−メ
チル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−アセタミド、（５
β，７β，８α）−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ
−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ
［４，５］デク−８−イル］ベンゼンアセタミド、（５
β，７β，８α）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロ
リジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イ
ル］ベンゾ［ｂ］フラン−４−アセタミド、（５β，７
β，８α）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニ
ル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル］ベ
ンゼンアセタミドが好ましい。これら一般式（II）に示
す化合物は、例えば以下の公知例（J. Szmuszkovicz et
al., J. Med. Chem., 25, 1125 (1982)、D. C. Horwel
l et al., U. S. Patent Appl. 558737 (1983)、J. Szm
uszkovicz et al., Eur. Patent Appl. EP126612 (198
4)、P. R. Halfpenny, D. C. Horwell et al., J. Med.
Chem., 33, 286 (1990)）に示される方法に従って製造
することができる。

【００２３】本ニコチン依存症治療剤の一般式（III）
に示す化合物の中では、メチル ４−［（３，４−ジク
ロロフェニル）アセチル］−３−［（１−ピロリジニ
ル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレ−ト、１−
［（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル］−２
−［（１−ピロリジニル）メチル］ピペリジン、１−
［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−２−
［（１−ピロリジニル）メチル］ピペリジン、１−
［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−４，４−
エチレンジオキシ−２−［（１−ピロリジニル）メチ
ル］ピペリジンが好ましい。これら一般式（III）に示
す化合物は、例えば以下の公知例（A. Naylor et al.,
J. Med. Chem., 36, 2075 (1993)、V. Vecchietti et a
l., J. Med. Chem., 34,397 (1991), Eur. Patent App
l. EP232,612 (1987), EP260,041 (1988), EP275,696(1
988)、D. I. C. Scopes et al., J. Med. Chem., 35, 4
90 (1992)）に示される方法に従って製造することがで
きる。

【００２４】本ニコチン依存症治療剤の一般式（IV）に
示す化合物の中では、３−（１−ピロリジニルメチル）
−４−［５，６−ジクロロ−１−インダンカルボニル］
−テトラヒドロ−１，４−チアジンが好ましい。これら
一般式（IV）に示す化合物は、例えばWO 94/05646に示
される方法に従って製造することができる。

【００２５】本ニコチン依存症治療剤の一般式（Ｖ）に
示す化合物の中では、２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−フェニル−２−（１−ピ
ロリジニル）エチル］アセタミドが好ましい。これら一
般式（Ｖ）に示す化合物は、例えばJ. J. Barlow et a
l., J. Med. Chem., 34, 3149 (1991)に示される方法に
従って製造することができる。

【００２６】上記オピオイドκ受容体作動薬に対する薬
理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、
硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の
無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、
グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マ
ンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等
の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩、ベンセンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、カンファ−スルホン酸塩等の有機スルホン酸塩
等があげられ、中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好ましいが、も
ちろんこれらに限られるものではない。

【００２７】これらオピオイドκ受容体作動薬は医薬品
用途にまで純化され、必要な安全性試験に合格した後、
そのまま、または公知の薬理学的に許容される酸、担
体、賦形剤などと混合した医薬組成物として、経口また
は非経口的に投与することができる。

【００２８】非経口的組成物としては、本発明の化合物
は、滅菌した発熱性物質を含有していない水、滅菌した
過酸化物を含有していないエチルオレエート、脱水アル
コール、ポリプロピレングリコールおよびこれらの混合
物のような在来の注射できる液状担体を使用して投与す
ることができる。

【００２９】注射溶液に対する適当な製剤的補助剤は、
安定剤、可溶化剤、緩衝剤、粘度調整剤および抗酸化剤
を含有する。これらの補助剤の例は、エタノール、エチ
レンジアミン四酢酸塩（EDTA）、酒石酸塩緩衝剤、クエ
ン酸塩緩衝剤および高分子のポリエチレンオキシド粘度
調整剤を包含する。これらの薬学的処方物は、筋肉内、
静脈内等に注射することができる。

【００３０】固体または液状の薬学的組成物としては、
本発明の化合物は、固体または液状形態の在来の相溶性
担体と組み合わせて経口的に投与することができる。こ
れらの経口的に投与される薬学的組成物は、結合剤たと
えばシロップ、アラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトー
ル、トラガントゴム、ポリビニルピロリドンおよびこれ
らの混合物のような在来の成分を含有する。

【００３１】組成物はさらに、ラクトース、マンニトー
ル、澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール、メチルセ
ルロース、およびこれらの混合物のような充填剤を含有
することができる。

【００３２】これらの経口的組成物は、また、潤滑剤例
えばステアリン酸マグネシウム、高分子の重合体例えば
ポリエチレングリコール、高分子の脂肪酸例えばステア
リン酸、シリカまたは固体製剤の崩壊を容易にする添加
剤例えば澱粉および湿潤剤例えば硫酸ラウリルナトリウ
ムを含有することができる。

【００３３】経口的薬学的組成物は、錠剤、カプセル、
ロゼンジ、水性または、油性懸濁液、エマルジョン、ま
たは使用前に水または他の適当な液体で再構成できる粉
剤のようないずれかの在来の形態になし得る。

【００３４】固体または液状の形態は、風味料、甘味料
および／またはアルキルp−ヒドロキシベンゾエートの
ような防腐剤を含有することができる。液状形態は、更
に、懸濁剤、例えばソルビトール、グルコース、または
他の糖シロップ、メチル−ヒドロキシメチル−またはカ
ルボキシメチルセルロースおよびゼラチン、乳化剤例え
ばレシチンまたはソルビトールモノオレエートおよび在
来の濃化剤を含有することができる。液状組成物は、例
えばゼラチンカプセルに封入することができる。

【００３５】好適には、本発明の薬学的組成物は、単位
使用形態にある。このような形態においては、製剤は活
性成分の適当な量を含有する単位投与量に再分割する。
単位使用形態は製剤の不連続な量を含有する包装を有す
る、包装された製剤となすことができる。例えば、包装
は錠剤、カプセルおよび粉剤、バイアルまたはアンプル
形態をとり得る。単位使用形態は、カプセル、カシエー
または錠剤それ自体であってもまたはこれらの包装され
た形態の任意の適当なものであってもよい。

【００３６】その使用量は症状、年齢、体重、投与方法
等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の
場合、有効成分含量として１日０．００１ｍｇ〜１ｇで
あり、経口剤の場合０．００５ｍｇ〜１０ｇであり、そ
れぞれ１回または数回に分けて投与することができる。

【００３７】

【実施例】以下、本発明を実施例に基づきより具体的に
説明する。ただし、下記実施例は例示のためにのみ記載
するものであり、いかなる意味においてもこれに限定さ
れない。

【００３８】［実施例１］実験にＳＤ系雄性ラットを使
用した。実験装置は白・黒の2-compartmentからなるcon
ditioned place preference（ＣＰＰ）装置（C. Spyrak
i，"The Psychopharmacology of Addiction"，ed．by
M．Lader, Oxford Medical Publications,New York, 19
88, p97）を用い、ニコチン受容体拮抗薬であるmecamyl
amineにより誘発されるニコチン退薬時の嫌悪モデルを
用いて検討した。

【００３９】ニコチンを注入したAlzet 2001型mini-osm
otic pump（１μl/hr、７日間用）をラットの背部皮下
に植え込んだ。ニコチンの用量は10mg/kg/dayとなるよ
うに121.4mg/mlの水溶液を調整し、mini-osmotic pump
中に注入して持続投与を行った。７日目の朝にニコチン
受容体拮抗薬であるmecamylamine（0.3-3mg/ml）あるい
は生理食塩水液を皮下投与して一方の区画に６０分間入
れ、同じ日の夕方に朝とは逆の処置（朝mecamylamineを
投与したラットには生理食塩水を、生理食塩水を投与し
たラットにはmecamylamineを投与）を行ってもう一方の
区画に６０分間入れるという、カウンターバランス法に
よって条件付けを行った。また、選択的なオピオイドκ
受容体作動性化合物である（−）−１７−（シクロプロ
ピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−
エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−
フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩（化合物
１）はmecamylamine処置３０分前に皮下投与した。条件
付けの翌日（８日目）に試験を行い、白・黒の区画に滞
在する時間を１５分間測定した。

【００４０】

【化１７】 その結果を図１に示す。mecamylamineの皮下投与によっ
て条件付けされたcompartmentから退避した時間をマイ
ナスとし、このマイナスの値が大きくなるほどニコチン
退薬時の嫌悪効果が強く現れていることを示している。
mecamylamine誘発嫌悪効果は化合物１（10, 30μg/kg）
の前処置により用量依存的に抑制された。すなわち、ニ
コチンによる身体依存が抑制された。

【００４１】

【発明の効果】本発明のニコチン依存症治療薬は、オピ
オイドκ受容体作動薬を有効成分とすることを特徴と
し、ニコチンによる身体依存作用を抑制し、ニコチン依
存症の治療に有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】mecamylamineにより誘発される嫌悪効果が化合
物１により抑制されること、すなわちニコチンによる身
体依存が抑制されることを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鈴木 勉 神奈川県横浜市磯子区洋光台５−４−23− 401

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】オピオイドκ受容体作動性化合物を有効成
   分とするニコチン依存症治療剤。
2. 【請求項２】オピオイドκ受容体作動性化合物が、下記
   一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、…は二重結合又は単結合を表し、Ｒ¹は炭素数
   １から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキル
   アルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキ
   ル、炭素数６から１２のアリ−ル、炭素数７から１３の
   アラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭
   素数１から５のフラン−２−イルアルキル、または炭素
   数１から５のチオフェン−２−イルアルキルを表し、Ｒ
   ²は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアル
   カノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数
   １から５のアルキル、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰を表し、Ｒ⁹は水素、
   炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ¹⁰は水素、炭素数
   １から５のアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ¹¹を表し、Ｒ
   ¹¹は、水素、フェニル、炭素数１から５のアルキルを表
   し、Ｒ³は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカ
   ノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表
   し、Ａは−ＸＣ（＝Ｙ）−、−ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ−、−Ｘ
   −または−ＸＳＯ₂−（ここでＸ、Ｙ、Ｚは各々独立し
   てＮＲ⁴、ＳまたはＯを表し、Ｒ⁴は水素、炭素数１から
   ５の直鎖または分岐アルキル、または炭素数６から１２
   のアリ−ルを表し、式中Ｒ⁴は同一または異なっていて
   もよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の
   直鎖または分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のア
   ルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒド
   ロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、
   シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシお
   よびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種
   以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個
   のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよ
   い）、２重結合および／または３重結合を１から３個含
   む炭素数２から１４の直鎖または分岐の非環状不飽和炭
   化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１
   から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩
   素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフル
   オロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシか
   らなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基によ
   り置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカ
   ルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエ
   ーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合
   を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖または分岐の
   飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａ
   に結合することはなく、１から３個のメチレン基がカル
   ボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、Ｒ⁵は水
   素または下記の基本骨格： 【化２】 を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素
   数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイ
   ルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ア
   ミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオ
   ロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシか
   らなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基によ
   り置換されていてもよい）を表し、Ｒ⁶は水素、Ｒ⁷は水
   素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数
   １から５のアルカノイルオキシを表すか、もしくは、Ｒ
   ⁶とＲ⁷は一緒になって−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｓ−を表
   し、Ｒ⁸は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数１
   から５のアルカノイルを表す。また、一般式（Ｉ）は
   （＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表されるモル
   ヒナン化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩
   である請求項１記載のニコチン依存症治療剤。
3. 【請求項３】一般式（Ｉ）においてＲ¹がメチル、エチ
   ル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメ
   チル、アリル、ベンジル、フェネチルであり、Ｒ²およ
   びＲ³が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、
   メトキシであり、Ａが−ＸＣ（＝Ｙ）−（ここで、Ｘは
   ＮＲ⁴、Ｓ、またはＯを表し、ＹはＯを表し、Ｒ⁴は水素
   または炭素数１から５のアルキルを表す）、−ＸＣ（＝
   Ｙ）Ｚ−、−Ｘ−、または−ＸＳＯ₂−（ここで、Ｘは
   ＮＲ⁴を表し、ＹはＯまたはＳを表し、ＺはＮＲ⁴または
   Ｏを表し、Ｒ⁴は水素または炭素数１から５のアルキル
   を表す）であり、Ｂが炭素数１から３の直鎖アルキレン
   であり、Ｒ⁵が請求項２の定義に同じであり、Ｒ⁶とＲ⁷
   が一緒になって−Ｏ−であり、Ｒ⁸が水素であるモルヒ
   ナン化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を
   有効成分とする請求項２記載のニコチン依存症治療剤。
4. 【請求項４】一般式（Ｉ）においてＡが−ＸＣ（＝Ｙ）
   −または−ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ−（ここで、ＸはＮＲ⁴を表
   し、ＹはＯを表し、ＺはＯを表し、Ｒ⁴は炭素数１から
   ５のアルキルを表す）であるモルヒナン化合物またはそ
   の薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする請求
   項３記載のニコチン依存症治療剤。
5. 【請求項５】一般式（Ｉ）においてＲ⁵が水素または下
   記の基本骨格： 【化３】 を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素
   数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイ
   ルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ア
   ミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオ
   ロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシか
   らなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基によ
   り置換されていてもよい）であるモルヒナン化合物また
   はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする
   請求項３記載のニコチン依存症治療剤。
6. 【請求項６】一般式（Ｉ）においてＡが−ＸＣ（＝Ｙ）
   −または−ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ−（ここで、ＸはＮＲ⁴を表
   し、ＹはＯを表し、ＺはＯを表し、Ｒ⁴は炭素数１から
   ５のアルキルを表す）であるモルヒナン化合物またはそ
   の薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする請求
   項５記載のニコチン依存症治療剤。
7. 【請求項７】一般式（Ｉ）においてＲ¹がメチル、エチ
   ル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメ
   チル、アリル、ベンジル、フェネチルであり、Ｒ²およ
   びＲ³が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、
   メトキシであり、Ａが−ＸＣ（＝Ｙ）−（ここで、Ｘは
   ＮＲ⁴を表し、ＹはＯを表し、Ｒ⁴は炭素数１から５のア
   ルキルを表す）であり、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
   −、−ＣＨ₂Ｏ−、または−ＣＨ₂Ｓ−であり、Ｒ⁵が請
   求項２の定義に同じであり、Ｒ⁶とＲ⁷が一緒になって−
   Ｏ−であり、Ｒ⁸が水素であるモルヒナン化合物または
   その薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする請
   求項２記載のニコチン依存症治療剤。
8. 【請求項８】一般式（Ｉ）においてＲ⁵が水素または下
   記の基本骨格： 【化４】 を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素
   数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイ
   ルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ア
   ミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオ
   ロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシか
   らなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基によ
   り置換されていてもよい）であるモルヒナン化合物また
   はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする
   請求項７記載のニコチン依存症治療剤。
9. 【請求項９】一般式（Ｉ）においてＢが−ＣＨ＝ＣＨ−
   または−Ｃ≡Ｃ−であるモルヒナン化合物またはその薬
   理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする請求項７
   記載のニコチン依存症治療剤。
10. 【請求項１０】一般式（Ｉ）においてＲ⁵が水素または
    下記の基本骨格： 【化５】 を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素
    数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイ
    ルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ア
    ミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオ
    ロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシか
    らなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基によ
    り置換されていてもよい）であるモルヒナン化合物また
    はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする
    請求項９記載のニコチン依存症治療剤。
11. 【請求項１１】オピオイドκ受容体作動性化合物が、下
    記一般式（II） 【化６】 ［式中、Ｒは２つの水素または−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂
    −であり、ＸおよびＹは独立して水素または塩素であ
    り、ＺはＯまたはＳを表す。また、一般式（II）は
    （＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表される化合
    物またはその薬理学的に許容される酸付加塩である請求
    項１記載のニコチン依存症治療剤。
12. 【請求項１２】オピオイドκ受容体作動性化合物が、下
    記一般式（III） 【化７】 ［式中、Ｘは水素、塩素、またはトリフルオロメチルで
    あり、Ｙは水素または塩素であり、ＺはＣＨ₂、−ＯＣ
    Ｈ₂ＣＨ₂Ｏ−、またはＮＣＯ₂ＣＨ₃を表す。また、一般
    式（III）は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で
    表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加
    塩である請求項１記載のニコチン依存症治療剤。
13. 【請求項１３】オピオイドκ受容体作動性化合物が、下
    記一般式（IV） 【化８】 ［式中、ＸおよびＹは独立して水素または塩素であり、
    ＺはＣＨ₂、Ｏ、またはＳを表す。また、一般式（IV）
    は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表される化
    合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩である請
    求項１記載のニコチン依存症治療剤。
14. 【請求項１４】オピオイドκ受容体作動性化合物が、下
    記一般式（Ｖ） 【化９】 ［式中、ＸおよびＹは独立して水素または塩素を表す。
    また、一般式（Ｖ）は（＋）体、（−）体、（±）体を
    含む］で表される化合物またはその薬理学的に許容され
    る酸付加塩である請求項１記載のニコチン依存症治療
    剤。