CN103550195A - 用于治疗多发硬化症的s1p受体调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及S1P受体调节剂诸如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物例如包含式X基团的化合物用于治疗或预防与脱髓鞘疾病、例如多发硬化症相关的新血管生成中的用途。

Description

用于治疗多发硬化症的S1P受体调节剂
本申请是中国专利申请200780023601.2的分案申请，原申请的申请日是2007年6月25日，名称是“用于治疗多发硬化症的S1P受体调节剂”。
本发明涉及S1P受体调节剂在治疗或预防与脱髓鞘疾病、例如多发硬化症相关的新血管生成中的用途。
S1P受体调节剂通常为鞘氨醇类似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式X基团的化合物。
鞘氨醇-1-磷酸酯(下文“S1P”)是天然的血清脂。目前有八种已知的S1P受体，即S1P1至S1P8。S1P受体调节剂通常为鞘氨醇类似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式X基团的化合物：
Figure BDA0000386929130000011
其中Z为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基、被OH取代的苯基、被1-3个取代基取代的C1-6烷基，所述的取代基选自卤素、C3-8环烷基、苯基和被OH取代的苯基、或CH2-R4z，其中R4z为OH、酰基氧基或式(a)残基：
Figure BDA0000386929130000012
其中Z1为直键或O，优选O；
R5z和R6z各自独立地为H或任选被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基；R1z为OH、酰基氧基或式(a)残基；且R2z和R3z各自独立地为H、C1-4烷基或酰基。
式X基团是作为端基与可以为亲水性或疏水性且包含一种或多种脂族、脂环族、芳族和/或杂环残基的部分连接的官能基，其程度为其中Z和R1z中的至少一个为或包含式(a)残基的所得分子作为多种鞘氨醇-1-磷酸酯受体之一的激动剂传导信号。
S1P受体调节剂为作为一种或多种鞘氨醇-1-磷酸受体如S1P1至S1P8的激动剂传导信号的化合物。例如，与S1P受体结合的激动剂可以导致胞内异三聚化G-蛋白解离成Gα-GTP和Gβγ-GTP和/或导致激动剂占据的受体的磷酸化增加和下游信号传导途径/激酶的活化。
可以在下列试验中测定S1P受体调节剂与单一人S1P受体的结合亲和力：
在人S1P受体S1P1、S1P2、S1P3、S1P4和S1P5上测试化合物的S1P受体调节剂活性。通过对化合物诱导的GTP[γ-35S]与膜蛋白的结合进行定量评价功能性受体活化，所述膜蛋白由稳定表达适当人S1P受体的转染CHO或RH7777细胞制备。所用的测定技术为SPA(基于亲近闪烁的测定法)。简言之，连续稀释DMSO溶解的化合物，在50mM Hepes、100mM NaCl、10mMMgCl2、10μM GDP、0.1％不含脂肪的BSA和0.2nM GTP[γ-35S](1200Ci/mmol)存在下加入到SPA-珠(Amersham-Pharmacia)固定的表达膜蛋白的S1P受体中(10-20μg/孔)。于RT在96孔微量滴定板中孵育120分钟后，通过离心步骤分离未结合的GTP[γ-35S]。用TOPcount平板读数仪(Packard)对膜结合GTP[γ-35S]引起的SPA珠发光进行定量。使用标准曲线拟合软件计算EC50。在本测定法中，优选S1P受体调节剂的与S1P受体的结合亲和力＜50nM。
优选的S1P受体调节剂例如为除其S1P结合特性外还具有加速淋巴细胞归巢特性的化合物，例如引起由淋巴细胞由循环至次级淋巴组织的再分布、优选可逆的再分布导致的淋巴细胞减少的化合物，不引起全身免疫抑制。分离稚细胞；刺激来自血液的CD4和CD8T-细胞和B-细胞以迁移入淋巴结(LN)和派尔斑(PP)。
可以在下述血液淋巴细胞消减试验中测定淋巴细胞归巢特性：
通过对大鼠管饲口服施用S1P受体调节剂或载体。在-1天获得用于血液监测的尾血以得到基线个体值，并在施用后2、6、24、48和72小时获得用于血液监测的尾血。在本试验中，当以例如＜20mg/kg的剂量给药时，S1P受体激动剂或调节剂使外周血液淋巴细胞消减例如50％。
适宜的S1P受体调节剂的实例例如有：
-如EP627406A1中公开的化合物，例如式I化合物，
Figure BDA0000386929130000031
其中
R1为直链或支链(C12-22)链，
-其可以在链上具有选自双键、三键、O、S、NR6的键或杂原子，其中R6为H、C1-4烷基、芳基-C1-4烷基、酰基或(C1-4烷氧基)羰基和羰基；和/或
-其可以具有作为取代基的C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、C2-4炔氧基、芳基C1-4烷氧基、酰基、C1-4烷氨基、C1-4烷硫基、酰基氨基、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)-羰基氨基、酰基氧基、(C1-4烷基)氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基亚氨基、羟基或羧基；或者
R1为：
-苯基烷基，其中烷基为直链或支链(C6-20)碳链；或
-苯基烷基，其中烷基为直链或支链(C1-30)碳链，其中所述的苯基烷基被如下基团取代：
-任选被卤素取代的直链或支链(C6-20)碳链；
-任选被卤素取代的直链或支链(C6-20)烷氧基链；
-直链或支链(C6-20)链烯基氧基；
-苯基-C1-14烷氧基、卤代苯基-C1-4烷氧基、苯基-C1-14烷氧基-C1-14烷基、苯氧基-C1-4烷氧基或苯氧基-C1-4烷基；
-被C6-20烷基取代的环烷基烷基；
-被C6-20烷基取代的杂芳基烷基；
-杂环C6-20烷基；或
-被C2-20烷基取代的杂环烷基；
并且，其中
烷基部分可以：
-在碳链上具有选自双键、三键、O、S、亚磺酰基、磺酰基或NR6的键或杂原子，其中R6如上定义；和
-具有作为取代基的C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、C2-4炔氧基、芳基C1-4烷氧基、酰基、C1-4烷基-氨基、C1-4烷硫基、酰基氨基、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)羰基氨基、酰基氧基、(C1-4烷基)氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基或羧基；且
R2、R3、R4和R5各自独立地为H、C1-4烷基或酰基；
或其可药用盐或水合物；
-如EP1002792A1中公开的化合物，例如式II化合物，
Figure BDA0000386929130000041
其中m为1-9且R’2、R’3、R，4和R’5各自独立地为H、C1-6烷基或酰基；或其可药用盐或水合物；
-如EP0778263A1中公开的化合物，例如式III化合物，
其中
W为H；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；未取代或被OH取代的苯基；R，’4O(CH2)n；或被1-3个取代基取代的C1-6烷基，所述的取代基选自卤素、C3-8环烷基、苯基和被OH取代的苯基；
X为H，未取代或被取代的具有p个碳原子的直链烷基，或者未取代或被取代的具有(p-1)个碳原子的直链烷氧基，例如被1-3个取代基取代，所述的取代基选自C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基氧基、氨基、C1-6烷氨基、酰基氨基、氧代、卤代C1-6烷基、卤素、未被取代的苯基和被1-3个选自如下的取代基取代的苯基：C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰基氧基、氨基、C1-6烷氨基、酰基氨基、卤代C1-6烷基和卤素；Y为H、C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰基氧基、氨基、C1-6烷氨基、酰基氨基、卤代C1-6烷基或卤素，Z2为单键或具有q个碳原子的直链亚烷基；
p和q各自独立地为1-20的整数，条件是6≤p+q≤23，m’为1、2或3，n为2或3；
R”1、R’’2、R”3和R”4各自独立地为H、C1-4烷基或酰基；
或其可药用盐或水合物；
-如WO02/18395中公开的化合物，例如式IVa或IVb化合物：
Figure BDA0000386929130000051
其中Xa为O、S、NR1s或基团-(CH2)na-，该基团未被取代或被1-4个卤素取代；na为1或2，R1s为H或(C1-4)烷基，该烷基未被取代或被卤素取代；R1a为H、OH、(C1-4)烷基或O(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被1-3个卤素取代；R1b为H、OH或(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被卤素取代；R2a各自独立地选自H或(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被卤素取代；R3a为H、OH、卤素或O(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被卤素取代；且R3b为H、OH、卤素、(C1-4)烷基且其中烷基未被取代或被羟基取代，或者O(C1-4)烷基其中烷基未被取代或被卤素取代；Ya为-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(＝NOH)-、O或S，且R4a为(C4-14)烷基或(C4-14)链烯基；
或其可药用盐或水合物；
-如WO02/06268AI中公开的化合物，例如式V化合物，
其中R1d和R2d各自独立地为H或氨基保护基；
R3d为氢、羟基保护基或下式的基团
Figure BDA0000386929130000061
R4d为C1-4烷基；
nd为1-6的整数；
Xd为亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、式-D-CH2-的基团(其中D为羰基、-CH(OH)-、O、S或N)、芳基，或被至多3个选自如下定义的取代基取代的芳基；
Yd为单键、C1-10亚烷基、被至多3个选自a组和b组的取代基取代的C1-10亚烷基、在碳链中部或末端具有O或S的C1-10亚烷基，或被至多三个选自a组和b组的取代基取代的在碳链中部或末端具有O或S的C1-10亚烷基；
R5d为氢、C3-6环烷基、芳基、杂环基、被至多三个选自a组和b组的取代基取代的C3-6环烷基、被至多三个选自a组和b组的取代基取代的芳基或被至多三个选自a组和b组的取代基取代的杂环基；
R6d和R7d各自独立地为H或选自a组的取代基；
R8d和R9d各自独立地为H或任选被卤素取代的C1-4烷基；
＜a组＞为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧基羰基、羟基、低级脂族酰基、氨基、单-低级烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、酰基氨基、氰基或硝基；且
＜b组＞为C3-6环烷基、芳基或杂环基，它们各自任选被至多三个选自a组的取代基取代；
条件是，当R5d为氢时，Yd为单键或直链C1-10亚烷基；
或其药理上可接受的盐、酯或水合物；
-如JP-14316985(JP2002316985)中公开的化合物，例如式VI化合物，
Figure BDA0000386929130000062
其中R1e、R2e、R3e、R4e、R5e、R6e、R7e、ne、Xe和Ye如JP-14316985中所公开；
或其药理上可接受的盐、酯或水合物；
-如WO03/062252A1中公开的化合物，例如式VII化合物，
Figure BDA0000386929130000071
其中：
Ar为苯基或萘基；mg和ng各自独立地为0或1；A选自COOH、PO3H2、PO2H、SO3H、PO(C1-3烷基)OH和1H-四唑-5-基；R1g和R2g各自独立地为H、卤素、OH、COOH或任选被卤素取代的C1-4烷基；R3g为H或任选被卤素或OH取代的C1-4烷基；R4g各自独立地为卤素或者任选被卤素取代的C1-4烷基或C1-3烷氧基；且RG和M各自具有如WO03/062252A1中分别对B和C所示的含义之一；
或其药理上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
-如WO03/062248A2中公开的化合物，例如式VIII化合物
Figure BDA0000386929130000072
其中Ar为苯基或萘基；n为2、3或4；A为COOH、1H-四唑-5-基、PO3H2、PO2H2、-SO3H或PO(R5h)OH，其中R5h选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、-CO-C1-3烷氧基和-CH(OH)-苯基，其中所述的苯基或苯基部分是任选被取代的；R1h和R2h各自独立地为H、卤素、OH、COOH或任选被卤素取代的C1-6烷基或苯基；R3h为H或任选被卤素和/OH取代的C1-4烷基；R4h各自独立地为卤素、OH、COOH、C1-4烷基、S(O)0，1或2C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、芳基或芳烷氧基，其中烷基部分可以任选被1-3个卤素取代；且Rh和M各自具有如WO03/062248A2中分别对B和C所示的含义之一；
或其药理上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
-如WO04/103306A、WO05/000833、WO05/103309或WO05/113330中公开的化合物，例如式IXa或IXb的化合物，
其中
Ak为COOR5k、OPO(OR5k)2、PO(OR5k)2、SO2OR5k、POR5kOR5k或1H-四唑-5-基，R5k为H或C1-6烷基；
Wk为键、C1-3亚烷基或C2-3亚链烯基；
Yk为C6-10芳基或C3-9杂芳基，任选被1-3个基团取代，所述基团选自卤素、OH、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基；卤素取代的C1-6烷基和卤素取代的C1-6烷氧基；
Zk为如WO04/103306A中所示的杂环基，例如氮杂环丁烷；
R1k为C6-10芳基或C3-9杂芳基，任选被C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C3-9杂芳基、C3-9杂芳基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-8杂环烷基或C3-s杂环烷基C1-4烷基取代；其中R1k的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以被1-5个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的基团取代；
R2k为H、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；且
R3k或R4k各自独立地为H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
及其N-氧化物衍生物或其前药；
或其药理上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
式I至IXb化合物可以以游离或盐的形式存在。式I至VI化合物的可药用盐的实例包括：与无机酸形成的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐；与有机酸形成的盐，例如乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；或如果适当的话，与金属如钠、钾、钙和铝形成的盐；与胺类如三乙胺形成的盐；以及与氨基二酸如赖氨酸形成的盐。本发明的组合中的化合物和盐包括水合物和溶剂化物形式。
如上所述的酰基可以为残基Ry-CO-，其中Ry为C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苯基-C1-4烷基。除非另作陈述，否则烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以为直链或支链的。
芳基可以为苯基或萘基，优选苯基。
当式I化合物中作为R1的碳链被取代时，它优选被卤素、硝基、氨基、羟基或羧基取代。当碳链被任选取代的亚苯基间隔时，碳链优选是未被取代的。当亚苯基部分被取代时，它优选被卤素、硝基、氨基、甲氧基、羟基或羧基取代。
优选的式I化合物为其中R1为任选被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代的C13-20烷基的那些，更优选其中R1为被C6-14-烷基链取代的苯基烷基的那些，其中所述C6-14-烷基链任选被卤素取代且烷基部分为任选被羟基取代的C1-6烷基。更优选R1为在苯基上被直链或支链、优选直链C6-14烷基链取代的苯基-C1-6烷基。C6-14烷基链可以位于邻位、间位或对位，优选位于对位。
优选R2至R5各自为H。
在上述式V中，″杂环基″表示具有1-3个选自S、O和N的杂原子的5至7元杂环基。这类杂环基的实例包括上述杂芳基和相应于部分或完全氢化的杂芳基的杂环化合物，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂
Figure BDA0000386929130000092
基、吡唑基、咪唑基、
Figure BDA0000386929130000093
唑基、异
Figure BDA0000386929130000094
唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、唑烷基、异
Figure BDA0000386929130000097
唑烷基、噻唑烷基或吡唑烷基。优选的杂环基为5-或6-元杂芳基，最优选杂环基为吗啉基、硫吗啉基或哌啶基。
优选的式I化合物为2-氨基-2-十四烷基-1，3-丙二醇。特别优选的式I的S1P受体激动剂为FTY720，即游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇(下文称为化合物A)，例如所示的盐酸盐：
Figure BDA0000386929130000091
优选的式II化合物为如下定义的化合物：其中R’2至R’5各自为H且m为4，即游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙烷-1，3-二醇(下文称为化合物B)，例如盐酸盐。
优选的式III化合物为如下定义的化合物：其中W为CH3，R”1至R”3各自为H，Z2为亚乙基，X为庚氧基，且Y为H，即游离形式或可药用盐形式的2-氨基-4-(4-庚氧基苯基)-2-甲基-丁醇(下文称为化合物C)，例如盐酸盐。特别优选R-对映异构体。
化合物可以是磷酸化的形式，优选的式IVa化合物为FTY720-磷酸酯(R2a为H，R3a为OH，Xa为O，R1a和R1b为OH)。优选的式IVb化合物为化合物C-磷酸酯(R2a为H，R3b为OH，Xa为O，R1a和R1b为OH，Ya为O且R4a为庚基)。优选的式V化合物为化合物B-磷酸酯。
优选的式VI化合物为(2R)-2-氨基-4-[3-(4-环己基氧基丁基)-苯并[b]噻吩-6-基]-2-甲基丁烷-1-醇。
优选的式IXa化合物为例如1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其前药。
S1P受体激动剂或调节剂已知在肿瘤治疗中具有免疫抑制性质或抗血管新生性质，例如，如EP627406A1、WO04/103306、WO05/000833、WO05/103309、WO05/113330或WO03/097028中所公开。
多发硬化症(，MS)是慢性炎性脱髓鞘导致运动与感觉功能的进行性下降及永久性残疾的中枢神经系统的免疫介导性疾病。尽管进行抗炎和免疫抑制治疗，多发硬化症的治疗仅部分有效，且在大多数情况下仅提供疾病进展的短的延迟。因此，需要对脱髓鞘疾病例如多发硬化症或吉-巴综合征的抑制或治疗有效的药物，包括影响生物体的症状的减少、减轻、稳定或缓解。
脱髓鞘疾病的特征性病理特点包括炎症、脱髓鞘及轴突和树突细胞损失。另外损伤亦可能具有显著的血管成分。坚定的联系已在慢性炎症和血管生成之间建立，且新生血管看起来在疾病发展中具有显著的作用。
已发现S1P受体调节剂对与脱髓鞘疾病例如MS相关的新血管生成具有抑制作用。
在一系列更具体或可替换的实施方案中，本发明提供了：
1.1在需要其的个体中预防、抑制或治疗与脱髓鞘疾病例如MS相关的新血管生成的方法，包括对所述个体施用治疗有效量的S1P受体调节剂，例如式I至IXb的化合物。
1.2在需要其的个体中缓解或延迟脱髓鞘疾病例如多发硬化症或吉-巴综合征的症状进展的方法，在方法中与所述疾病相关的新血管生成被预防或抑制，包括对所述个体施用治疗有效量的S1P受体调节剂，例如式I至IXb的化合物。
1.3在需要其的个体中减少或预防或缓解脱髓鞘疾病例如多发硬化症或吉-巴综合征的复发的方法，在方法中与所述疾病相关的新血管生成被预防或抑制，包括对所述个体施用治疗有效量的S1P受体调节剂，例如式I至IXb的化合物。
1.4在处于疾病的复发-缓解期的个体中减缓脱髓鞘疾病例如多发硬化症或吉-巴综合征进展的方法，在方法中与所述疾病相关的新血管生成被预防或抑制，包括对所述个体施用治疗有效量的S1P受体调节剂，例如式I至XIb化合物。
1.5上文指出的方法，其中S1P受体调节剂被间歇地施用。
例如，S1P受体调节剂每第2天或第3天或每周施用一次。
2.用于方法1.1至1.5中的任何一个的药物组合物，包含S1P受体调节剂例如上文所定义的式I至IXb的化合物，连同一种或多种药物可接受的稀释剂或载体。
3.S1P受体调节剂，例如上文所定义的式I至IXb的化合物，用于方法1.1至1.5中的任何一个。
4.S1P受体调节剂，例如上文所定义的式I至IXb化合物，用于制备方法1.1至1.5中的任何一个使用的药物。临床医师通常将有MS的患者分为四种疾病类型：
.复发-缓解型(RR-MS)：在1-2周中发生的不连续的运动、感觉、小脑或视觉发作，并常在1-2个月中解决。一些患者随着每次发作残疾有所进展，但在复发之间临床上保持稳定。约85％的患者最初经历RR型的MS，但在10年内约半数将发展为继发进展型。
.继发-进展型(SP-MS)：最初的RR型随着复发或无复发，残疾逐渐加重。主要的不可逆残基常发生在SP期间。
.原发-进展型(PP-MS)：从发作开始的进展性疾病过程，无任何复发或缓解，占MS患者的约15％。
.进展-复发型(PR-MS)：有清晰的急性复发的发作的进展型疾病；在复发之间的阶段有持续进展的特征。
因此，S1P受体调节剂，例如上文定义的式I至IXb的化合物，可用于复发-缓解型(RR-MS)、继发-进展型(SP-MS)、原发-进展型(PP-MS)和进展-复发型(PR-MS)的一种或多种的治疗。
特别地，本文所述的S1P受体调节剂，例如FTY720，即2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇，用于治疗PP-MS。
S1P受体调节剂，例如包含式X组的S1P受体调节剂，在预防或治疗与上文中指出的脱髓鞘疾病相关的新血管生成中的效用，可在动物试验方法以及临床中，例如按照下文描述的方法中得到证实。
体内：复发试验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)
在雌性Lewis大鼠中通过弗氏完全佐剂中乳化的豚鼠脊髓组织免疫诱发疾病。这导致在11天内的急性疾病，接着在约第16天几乎完全缓解，在约第26天复发。在第26天将大鼠用异氟醚(3％，20L/min)深度麻醉后打开胸腔，并通过心脏左心室灌注。左心室用翼型输液装置(SV-19BLK；Termudo，Elkton，MD)的19号针头穿刺，针头与装有清洗溶液(加有250,000U/1肝素的NaCl0.9％，35℃)的气密压力针管连接。穿刺右心房以提供外流，灌注液在精确控制的120mm Hg压力下输注。输注持续5min(在20ml/min的恒速下)，之后输预固定液(2％多聚甲醛的PBS液，35℃)。最终，多至30ml的聚氨酯树脂(PUII4；Vasqtec，苏黎世，瑞士)以相同速率输注。在48h后，充满树脂的脑与脊髓从动物体切下，并且通过在7.5％KOH在50℃下浸解24小时除去软组织。该铸型然后用蒸馏水彻底清洗，并贮存其中，之后冷冻干燥。这些血管铸型使用微机断层摄影定量。
在该试验中，S1P受体调节剂，例如化合物A当以0.1至20mg/kg的剂量p.o.给动物施用时显著阻断了疾病相关的新血管生成。例如，化合物A的盐酸盐形式当以0.3mg/kg p.o.每日施用时完全阻断了疾病相关的血管生成并彻底抑制了复发期。当化合物A的盐酸盐形式每第2天或第3天或每周一次以0.3mg/kg p.o.施用时可获得相同的作用。
C.临床试验
S1P受体激动剂例如式I化合物，例如化合物A临床益处的研究
20名复发-缓解型MS患者以每日剂量0.5、1.25或2.5mg p.o.接受所述化合物。患者的一般临床状态通过体格检查与实验室检查每周进行研究。疾病状态及疾病进展变化每2个月通过放射学检查(MRI)和体格检查进行评价。最初患者接受2至6个月的治疗。其后，他们维持治疗直到他们的疾病不进展并且药物可满意地耐受。
主要的评价变量：安全性(不良事件)，标准血清生化和血液学，磁共振成像(MRI)。
实践本发明的方法中当仅使用S1P受体调节剂时每日所需剂量将取决于例如，使用的化合物、使用主体、施用方式和所治疗的病症的严重性。优选的每日剂量范围约从0.1至100mg，以单剂量或以分割剂量形式。患者适宜的每日剂量是在0.1至50mg p.o.的数量级。S1P受体调节剂可以任何传统途径使用，特别是肠内，例如口服，例如以片剂、胶囊、饮用溶液、鼻部、肺部(通过吸入)或胃肠外，例如注射溶液或混悬液的形式。口服施用适宜的单位制剂形式包含约0.1至30mg，通常为0.25至30mg S1P受体调节剂，连同一种或多种药物可接受的稀释剂或载体。如已经提及的，S1P受体调节剂，例如化合物A或者可以间断施用，例如，以0.5至30mg的剂量每隔一天或每周一次地施用。
按照本发明的另一个实施方案，S1P受体调节剂可作为唯一活性成分施用，或与VEGF-受体拮抗剂联合或辅助施用。
适宜的VEGF-受体拮抗剂的实例包括例如抑制VEGF受体酪氨酸激酶的化合物、蛋白质或抗体，抑制VEGF受体或与VEGF结合，并且例如特别是那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，一般地或具体地公开于WO98/35958中，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药物可接受的盐，例如琥珀酸盐，在WO00/27820中，例如N-芳基(硫)邻氨基苯甲酸酰胺衍生物例如2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或2-[(1-环氧-4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺，或公开在WO00/09495、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819、WO01/55114、WO01/58899和EP0769947中；以下文中描述的那些：M.Prewett等人在Cancer Research59(1999)5209-5218，F.Yuan等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.93，pp.14765-14770，1996年12月，Z.Zhu等人在Cancer Res.58，1998，3209-3214，J.Mordenti等人在ToxicologicPathology，Vol.27，no.1，pp14-21，1999；在WO00/37502和WO94/10202中；AngiostatinTM，M.S.O’Reilly等人在Cell79，1994，315-328中的描述；EndostatinTM，M.S.O’Reilly等人在Cell88，1997，277-285中的描述；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如，RhuMab。
4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物是优选的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。这些衍生物及其制剂、其药物制剂及制备这些化合物的方法描述于WO00/59509、EP02/04892、WO01/10859中，特别地，描述于美国专利6,258,812中，本文此处引用作为参考。
在S1P受体调节剂与VEGF-受体拮抗剂联合施用的情况下，联合施用的VEGF-受体激动剂的剂量将当然地取决于联合施用药物的类型，例如，是否是甾体或钙调神经磷酸酶抑制剂，取决于具体的施用药物，取决于要治疗的病症等等。依照上文，本发明还提供了另一方面：
5.上文定义的方法包括联合施用，例如伴随或依序施用，治疗有效的非中毒量的S1P受体调节剂和VEGF-受体拮抗剂，例如上文指明的。
6.药物组合，例如药盒，包含a)第一种活性剂，其是本文公开的S1P受体调节剂，以游离形式或药物可接受的盐形式，和b)VEGF-受体拮抗剂，例如上文指出的。药盒可包含其施用的说明。
本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”表示囊括对单一患者施用所选择的治疗剂，并且意欲包括其中活性剂不一定以相同施用途径或同时施用的治疗方案。
本文使用的术语“药物组合”是指由多于一种活性成分混合或组合得到的产物，并且包括活性成分的固定的和非固定的组合。术语“固定组合”意思是指活性成分，例如S1P受体调节剂和VEGF-受体拮抗剂，被同时以单一整体的形式或单个剂量同时施用给患者。术语“非固定组合”是指活性成分，例如S1P受体调节剂和VEGF-受体拮抗剂两者各自独立实体同时地(simultaneously)、同时地(concurrently)或依序地无具体时间限制地给患者施用，其中这样的施用在患者体内提供了2种化合物的治疗有效水平。

Claims (11)

1.S1P受体调节剂例如本文上述所定义的式I至IXb的化合物在制备预防、抑制或治疗与脱髓鞘疾病例如多发硬化症相关的新血管生成的药物中的用途。
2.S1P受体调节剂例如本文上述所定义的式I至IXb的化合物在制备预防、抑制或治疗PP-MS的药物中的用途。
3.权利要求1或2的用途，其中所述的S1P受体调节剂包含式X的基团：
Figure FDA0000386929120000011
其中Z为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基、被OH取代的苯基、被1-3个取代基取代的C1-6烷基，所述的取代基选自卤素、C3-8环烷基、苯基和被OH取代的苯基、或CH2-R4z，其中R4z为OH、酰基氧基或式(a)的残基：
其中Z1为直键或O，优选O；
R5z和R6z各自独立地为H或任选被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基；R1z为OH、酰基氧基或式(a)的残基；且R2z和R3z各自独立地为H、C1-4烷基或酰基。
4.前述权利要求的任意项的用途，其中所述的药物与例如本文上述所定义的VEGF-受体拮抗剂伴随或依序联合施用。
5.用于前述权利要求的药物组合物，其包含例如本文上述所定义的式I至IXb的化合物的S1P受体调节剂，连同一种或多种药物可接受的稀释剂或载体。
6.药物组合，例如药盒，包含a)第一种活性剂，其是本文公开的S1P受体调节剂，以游离形式或药物可接受的盐形式，和b)VEGF-受体拮抗剂，例如上文所定义的。
7.在需要其的个体中预防、抑制或治疗与脱髓鞘疾病例如多发硬化症相关的新血管生成的方法，包括对所述个体施用治疗有效量的S1P受体调节剂，例如本文上述所定义的式I至IXb的化合物。
8.在需要其的个体中预防、抑制或治疗PP-MS的方法，包括对所述个体施用治疗有效量的S1P受体调节剂，例如本文上述所定义的式I至IXb的化合物。
9.根据权利要求8的方法，其中所述的S1P受体调节剂是间断施用的。
10.前述权利要求中的任意项的方法、用途、药物组合物或药物组合，其中所述的S1P受体调节剂或激动剂为游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇、2-氨基-2-[4-(3-苄基氧基苯氧基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙烷-二醇或1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸。
11.前述权利要求中的任意一项的方法、用途、药物组合物或药物组合，其中所述的S1P受体调节剂为游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇。
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