KR20070085465A

KR20070085465A - Ｓ１ｐ 수용체 효능제의 투여 용법

Info

Publication number: KR20070085465A
Application number: KR1020077011969A
Authority: KR
Inventors: 존 엠. 코바릭; 질케 아펠-딩게만제
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2004-11-29
Filing date: 2005-11-28
Publication date: 2007-08-27
Also published as: KR20140095109A; ES2495690T3; US20120071446A1; SG158096A1; US20090275553A1; EP2359821A1; PT1819326E; IL223502A0; RU2478384C2; US20150087720A1; JP2012107059A; JP2013129664A; AU2005309378B2; SG187468A1; KR20130041385A; KR20150028858A; JP2008521827A; NO20072401L; BRPI0518674A2; CN101068536A

Abstract

본 발명에서, S1P 수용체 조절제 또는 효능제는, 치료 초기 3일 내지 6일 동안 표준 일일 투여량의 총 R배(R은 누적 계수임)가 투여되도록 일일 투여량을 증가시키고, 그 후에 표준 일일 투여량 또는 표준 일일 투여량보다 적은 일일 투여량을 사용하여 치료를 지속하는 투여 용법에 따라 투여된다.

S1P 수용체 효능제, 투여 요법, 이식 거부반응, 자가면역 질환

Description

Ｓ１Ｐ 수용체 효능제의 투여 용법{DOSAGE REGIMEN OF AN S1P RECEPTOR AGONIST}

본 발명은 특히 이식 환자 또는 자가면역 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자의 치료 과정에 이용되는 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여 용법에 관한 것이다.

S1P 수용체 조절제 또는 효능제는 1종 이상의 스핑고신-1 포스페이트 수용체, 예를 들면 S1P1 내지 S1P8에 효능제로서의 신호를 전달하는 화합물이다. S1P 수용체에 결합하는 효능제는, 예를 들면 세포내 이종삼량체 G-단백질을 Gα-GTP와 Gβγ-GTP로 분리하고/하거나, 효능제-보유 수용체의 인산화를 증가시켜 하류 신호전달 경로/키나제를 활성화시킬 수 있다.

S1P 수용체 조절제 또는 효능제는 포유동물, 특히 인간에서 다양한 증상을 치료하기 위한 의약의 제조에 매우 유용한 화합물이다. 예를 들면, 이식에 대한 효능이 래트 (피부, 심장, 간, 소장), 개 (신장) 및 원숭이 (신장) 모델에서 입증되어 있다. 시클로스포린 A와의 조합 실험은 래트의 피부 및 심장 이식 모델 및 원숭이 신장 이식 모델에서 상승 효과를 나타내었다. 에버롤리무스(everolimus)와 합한 S1P 수용체 효능제 또는 조절제는 심장 (래트) 및 신장 (원숭이) 동종이식체 의 수명을 연장시킨다. S1P 수용체 조절제 또는 효능제는 또한 면역조절 효능을 가지므로 염증성 질환 및 자가면역 질환의 치료에도 유용하다. S1P 수용체 효능제의 또다른 특성은 하기 문헌에서 찾아볼 수 있다:

문헌 [Brinkmann V, Chen S, Feng L, et al (2001) FTY720 alters lymphocyte homing and protects allografts without inducing general immunosuppression. Transplant Proc; 33:530-531]

문헌 [Brinkmann V, Pinschewer D, Feng L, et al (2001) FTY720: altered lymphocyte traffic results in allograft protection (review). Transplantation; 72:764-769]

문헌 [Pinschewer DD, Ochsenbein AF, Odermatt B, et al (2000) FTY720 immunosuppression impairs effector T-cell peripheral homing without affecting induction, expansion, and memory. J Immunol; 164:5761]

문헌 [Yanagawa Y, Sugahara K, Kataoka H, et al (1998) FTY720, a novel immunosuppressant, induces sequestration of circulating mature lymphocytes by acceleration of lymphocyte homing in rats. II. FTY720 prolongs skin allograft survival by decreasing T cell infiltration into grafts but not cytokine production in vivo. J Immunol.; 160(11):5493-9]

본 발명에서, 놀랍게도 특정 투여 용법, 예를 들면 부하 투여법이 보다 예상치 못한 이점을 제공할 것임이 밝혀졌다.

개별 인간 S1P 수용체에 대한 S1P 수용체 효능제 또는 조절제의 결합 친화성은 하기 분석으로 결정할 수 있다:

화합물의 S1P 수용체 효능제 또는 조절제 활성을 인간 S1P 수용체 S1P₁, S1P₂, S1P₃, S1P₄ 및 S1P₅에 대해 시험하였다. 적절한 인간 S1P 수용체를 안정하게 발현시키는 형질감염된 CHO 또는 RH7777 세포로부터 제조한 막 단백질에 대한 화합물-유도된 GTP [γ-³⁵S] 결합을 정량화하여 기능적 수용체 활성화를 평가한다. 이용되는 분석 기술은 SPA (섬광 근접접촉 분석)이다. 요컨대, DMSO에 용해된 화합물을 순차적으로 희석시키고, 50 mM Hepes, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl₂, 10 μM GDP, 0.1％ 무지방 BSA 및 0.2 nM GTP [γ-³⁵S] (1200 Ci/mmol)의 존재 하에 SPA-비드 (아머샴-파마시아; Amersham-Pharmacia)에 고정화시킨 S1P 수용체 발현 막 단백질 (10 내지 20 ㎍/웰)에 첨가한다. 96웰 미량적가 플레이트에서 120분 동안 실온에서 인큐베이션한 후에, 결합되지 않은 GTP [γ-³⁵S]를 원심분리 단계에 의해 분리한다. 막-결합된 GTP [γ-³⁵S]에 의해 촉진되는 SPA 비드의 발광은 탑카운트(TOPcount) 플레이트 판독기 (팩커드; Packard)로 정량화한다. 표준 곡선 보정 소프트웨어를 이용하여 EC₅₀을 계산한다. 상기 분석에서, S1P 수용체 조절제 또는 효능제는 바람직하게는 50 nM 미만의 S1P 수용체에 대한 결합 친화성을 갖는다.

바람직한 S1P 수용체 효능제 또는 조절제는, 예를 들면 S1P 결합 특성 이외에도 림프구 귀환 촉진 특성을 갖는 화합물, 예를 들면 일반화된 면역억제를 유발하지 않으면서 림프구를 순환계로부터 2차 림프 조직으로 다시 분배 (바람직하게는, 가역적 분배)함으로써 림프구감소를 유도하는 화합물이다. 처리되지 않은 세포를 분리하고, 혈액으로부터의 CD4 및 CD8 T-세포 및 B-세포를 자극하여 림프절(LN) 및 파이어반(Peyer's patches; PP)으로 이동시킨다.

림프구 귀환 특성은 하기 혈액 림프구 고갈 분석으로 측정할 수 있다:

S1P 수용체 효능제 또는 조절제, 또는 비히클을 위관영양법에 의해 래트에 경구 투여한다. 혈액학적 모니터링에 사용하기 위해 혈액을 꼬리에서 제-1일에 채취하여 각각의 수치에 대한 기준선을 정하고, 적용 후 제2시간, 제6시간, 제24시간, 제48시간 및 제72시간에 다시 채취하였다. 상기 분석에서, S1P 수용체 효능제 또는 조절제는, 예를 들면 20 mg/kg 미만의 투여량으로 투여되는 경우, 말초 혈액 림프구를 예를 들어 50％까지 고갈시킨다.

S1P 수용체 조절제 또는 효능제는 통상적으로 스핑고신 유사체, 예컨대 2-치환된 2-아미노-프로판-1,3-디올 또는 2-아미노-프로판올 유도체, 예를 들면 하기 화학식 X를 포함하는 화합물이다.

Z는 H; C₁ _- ₆알킬; C₂ _- ₆알케닐; C₂ _- ₆알키닐; 페닐; OH에 의해 치환된 페닐; 할로 겐, C₃ _- ₈시클로알킬, 페닐 및 OH에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 C₁ _- ₆알킬; 또는 CH₂-R_4z이고,

여기서 R_4z는 OH, 아실옥시 또는 화학식 a의 잔기이고,

<화학식 a>

식 중, Z₁은 직접 결합 또는 O, 바람직하게는 O이고,

R_5z 및 R_6z는 각각 독립적으로 H, 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고;

R_1z는 OH, 아실옥시 또는 화학식 a의 잔기이며;

R_2z 및 R_3z는 각각 독립적으로 H, C₁ _- ₄알킬 또는 아실이다.

화학식 X의 기는, 생성되는 분자 (여기서, Z 및 R_1z 중 하나 이상이 화학식 a의 잔기이거나 이를 포함함)가 1종 이상의 스핑고신-1-포스페이트 수용체에 효능제로서의 신호를 전달할 수 있을 정도로, 친수성 또는 친지성일 수 있으며 1종 이상의 지방족, 지환족, 방향족 및/또는 헤테로시클릭 잔기를 포함할 수 있는 잔기에 말단기로서 부착된 관능기이다.

적절한 S1P 수용체 효능제 또는 조절제의 적절한 예로는 하기 화합물들을 들 수 있다.

- EP627406A1에 개시된 화합물, 예를 들면 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 수화물.

상기 식에서,

R₁은 선형 또는 분지형 (C₁₂ _-22)쇄이고, 이는

- 쇄에 이중 결합, 삼중 결합, O, S, NR₆ (식 중, R₆은 H, C₁ _- ₄알킬, 아릴-C₁ _- ₄알킬, 아실 또는 (C₁ _- ₄알콕시)카르보닐임) 및 카르보닐로부터 선택된 결합 또는 헤테로원자를 가질 수 있고/있거나,

- 치환기로서 C₁ _- ₄알콕시, C₂ _- ₄알케닐옥시, C₂ _- ₄알키닐옥시, 아릴C₁ _- ₄알킬옥시, 아실, C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄알킬티오, 아실아미노, (C₁ _- ₄알콕시)카르보닐, (C₁ _- ₄알콕시)-카르보닐아미노, 아실옥시, (C₁ _- ₄알킬)카르바모일, 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시이미노, 히드록시 또는 카르복시를 가질 수 있거나; 또는

R₁은

- 알킬이 선형 또는 분지형 (C₆ _-20)탄소 쇄인 페닐알킬, 또는

- 알킬이 선형 또는 분지형 (C₁ _-30)탄소 쇄인 페닐알킬이고,

여기서, 상기 페닐알킬은

- 할로겐에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C₆ _-20)탄소 쇄,

- 할로겐에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C₆ _-20)알콕시 쇄,

- 선형 또는 분지형 (C₆ _-20)알케닐옥시,

- 페닐-C₁ _- ₁₄알콕시, 할로페닐-C₁ _- ₄알콕시, 페닐-C₁ _- ₁₄알콕시-C₁ _- ₁₄알킬, 페녹시-C_1-4알콕시 또는 페녹시-C₁ _- ₄알킬,

- C₆ _- ₂₀알킬에 의해 치환된 시클로알킬알킬,

- C₆ _- ₂₀알킬에 의해 치환된 헤테로아릴알킬,

- 헤테로시클릭 C₆ _- ₂₀알킬, 또는

- C₂ _- ₂₀알킬에 의해 치환된 헤테로시클릭 알킬

에 의해 치환되고, 이 때 알킬 잔기는

- 탄소 쇄에 이중 결합, 삼중 결합, O, S, 술피닐, 술포닐 또는 NR₆ (식 중, R₆은 상기 정의된 바와 같음)으로부터 선택된 결합 또는 헤테로원자를 가질 수 있고,

- 치환기로서 C₁ _- ₄알콕시, C₂ _- ₄알케닐옥시, C₂ _- ₄알키닐옥시, 아릴C₁ _- ₄알킬옥시, 아실, C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄알킬티오, 아실아미노, (C₁ _- ₄알콕시)카르보닐, (C₁ _- ₄알콕시) 카르보닐아미노, 아실옥시, (C₁ _- ₄알킬)카르바모일, 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 카르복시를 가질 수 있고;

R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 H, C₁ _- ₄알킬 또는 아실이다.

- EP 1002792A1에 개시된 화합물, 예를 들면 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 수화물.

상기 식에서, m은 1 내지 9이고, R'₂, R'₃, R'₄ 및 R'₅는 각각 독립적으로 H, C_1-6알킬 또는 아실이다.

- EP 0778263A1에 개시된 화합물, 예를 들면 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 수화물.

상기 식에서, W는 H; C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐 또는 C₂ _- ₆알키닐; 비치환된 페닐 또는 OH에 의해 치환된 페닐; R"₄O(CH₂)_n; 또는 할로겐, C₃ _- ₈시클로알킬, 페닐 및 OH에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 된 C₁ _-6알킬이고;

X는 H, 탄소 원자수 p를 갖는 비치환되거나 치환된 직쇄 알킬 또는 탄소 원자수 (p-1)을 갖는 비치환되거나 치환된 직쇄 알콕시 (예를 들면, C₁ _- ₆알킬, OH, C₁ _- ₆알콕시, 아실옥시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 아실아미노, 옥소, 할로C₁ _- ₆알킬, 할로겐, 비치환된 페닐 및 치환된 페닐 (여기서, 치환된 페닐은 C₁ _- ₆알킬, OH, C₁ _- ₆알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 아실아미노, 할로C₁ _- ₆알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환됨)이고;

Y는 H, C₁ _- ₆알킬, OH, C₁ _- ₆알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 아실아미노, 할로C₁ _- ₆알킬 또는 할로겐이고;

Z₂는 단일 결합 또는 탄소 원자수 q를 갖는 직쇄 알킬렌이고;

p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수 (단, 6≤p+q≤23)이고;

m'는 1, 2 또는 3이고;

n은 2 또는 3이고;

R"₁, R"₂, R"₃ 및 R"₄는 각각 독립적으로 H, C₁ _- ₄알킬 또는 아실이다.

- WO 02/18395에 개시된 화합물, 예를 들면 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 수화물.

상기 식에서,

X_a는 O, S, NR_1s, 또는 -(CH₂)_na-기 (상기 기는 비치환되거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐에 의해 치환됨)이고, 여기서 n_a는 1 또는 2이고, R_1s는 H 또는 (C₁ _-4)알킬이고, 이 때 알킬은 비치환되거나 또는 할로겐에 의해 치환되고;

R_1a는 H, OH, (C₁ _-4)알킬 또는 O(C₁ _-4)알킬 (여기서, 알킬은 비치환되거나, 또는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 치환됨)이고;

R_1b는 H, OH 또는 (C₁ _-4)알킬 (여기서, 알킬은 비치환되거나, 또는 할로겐에 의해 치환됨)이고;

R_2a는 각각 독립적으로 H 또는 (C₁ _-4)알킬 (여기서, 알킬은 비치환되거나, 또는 할로겐에 의해 치환됨)로부터 선택되고;

R_3a는 H, OH, 할로겐 또는 O(C₁ _-4)알킬 (여기서, 알킬은 비치환되거나, 또는 할로겐에 의해 치환됨)이고;

R_3b는 H, OH, 할로겐, (C₁ _-4)알킬 (여기서, 알킬은 비치환되거나, 또는 히드록시에 의해 치환됨), 또는 O(C₁ _-4)알킬 (여기서, 알킬은 비치환되거나, 또는 할로겐에 의해 치환됨)이고;

Y_a는 -CH₂-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O 또는 S이고;

R_4a는 (C₄ _-14)알킬 또는 (C₄ _-14)알케닐이다.

- WO 02/076995에 개시된 화합물, 예를 들면 하기 화학식 V의 화합물 또는 화학식 VI의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 수화물.

상기 식에서,

m_c는 1, 2 또는 3이고;

X_c는 O 또는 직접 결합이고;

R_1c는 H; OH, 아실, 할로겐, C₃ _- ₁₀시클로알킬, 페닐 또는 히드록시-페닐렌에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬; C₂ _- ₆알케닐; C₂ _- ₆알키닐; 또는 OH에 의해 임의로 치환된 페닐이고;

R_2c는

(식 중, R_5c는 H, 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고, R_6c는 H, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬임)이고;

R_3c 및 R_4c는 각각 독립적으로 H, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 또는 아실이고,

R_c는 쇄에 임의로 산소 원자를 가질 수 있으며, 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 카르복시에 의해 임의로 치환될 수 있는 C₁₃ _- ₂₀알킬이거나 또는 화학식 a의 잔기이고;

<화학식 a>

(식 중, R_7c는 H, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알콕시이고, R_8c는 치환된 C₁ _- ₂₀알카노일, 페닐C_1- ₁₄알킬 (여기서, C₁ _- ₁₄알킬은 할로겐 또는 OH에 의해 임의로 치환됨), 시클로알킬C_1- ₁₄알콕시 또는 페닐C₁ _- ₁₄알콕시 (여기서, 시클로알킬 또는 페닐 고리는 할로 겐, C₁ _- ₄알킬 및/또는 C₁ _- ₄알콕시에 의해 임의로 치환됨), 페닐C₁ _- ₁₄알콕시-C₁ _- ₁₄알킬, 페녹시C_1- ₁₄알콕시 또는 페녹시C₁ _- ₁₄알킬임)

R_c는 또한 R_1c가 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₆알케닐 또는 C₂ _- ₆알키닐인 경우에 R_8c가 C₁ _- ₁₄알콕시인 화학식 a의 잔기이다.

상기 식에서,

n_x는 2, 3 또는 4이고,

R_1x는 H; OH, 아실, 할로겐, 시클로알킬, 페닐 또는 히드록시-페닐렌에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬; C₂ _- ₆알케닐; C₂ _- ₆알키닐; 또는 OH에 의해 임의로 치환된 페닐이고;

R_2x는 H, C₁ _- ₄알킬 또는 아실이고;

R_3x 및 R_4x는 각각 독립적으로 H, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 또는 아실이고;

R_5x는 H, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알콕시이고;

R_6x는 시클로알킬에 의해 치환된 C₁ _- ₂₀알카노일, 시클로알킬C₁ _- ₁₄알콕시 (여기 서, 시클로알킬 고리는 할로겐, C₁ _- ₄알킬 및/또는 C₁ _- ₄알콕시에 의해 임의로 치환됨), 또는 페닐C₁ _- ₁₄알콕시 (여기서, 페닐 고리는 할로겐, C₁ _- ₄알킬 및/또는 C₁ _- ₄알콕시에 의해 임의로 치환됨)이고,

또한 R_6x는 R_1x가 OH에 의해 치환된 C₂ _- ₄알킬인 경우에 C₄ _- ₁₄알콕시이거나, 또는 R_1x가 C₁ _- ₄알킬인 경우에 펜틸옥시 또는 헥실옥시이고;

단, R_5x가 H이거나 또는 R_1x가 메틸인 경우에 R_6x는 페닐-부틸렌옥시가 아니다.

- WO 02/06268A1에 개시된 화합물, 예를 들면 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 이들의 약리학상 허용되는 염, 에스테르 또는 수화물.

상기 식에서,

R_1d 및 R_2d는 각각 독립적으로 H 또는 아미노-보호기이고;

R_3d는 수소, 히드록시-보호기, 또는 화학식

의 잔기이고;

R_4d는 C₁ _- ₄알킬이고;

n_d는 1 내지 6의 정수이고;

X_d는 에틸렌, 비닐렌, 에티닐렌, 화학식 -D-CH₂- (식 중, D는 카르보닐, -CH(OH)-, O, S 또는 N임)의 기, 아릴, 또는 하기에 정의된 <기 a>로부터 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환된 아릴이고;

Y_d는 단일 결합, C₁ _- ₁₀알킬렌, <기 a> 및 <기 b>로부터 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환된 C₁ _- ₁₀알킬렌, 탄소 쇄의 중앙 또는 말단에 O 또는 S를 갖는 C₁ _-10알킬렌, 또는 <기 a> 및 <기 b>로부터 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환되고 탄소 쇄의 중앙 또는 말단에 O 또는 S를 갖는 C₁ _- ₁₀알킬렌이고;

R_5d는 수소, C₃ _- ₆시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릭 기, <기 a> 및 <기 b>로부터 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬, <기 a> 및 <기 b>로부터 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환된 아릴, 또는 <기 a> 및 <기 b>로부터 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 치환된 헤테로시클릭 기이고;

R_6d 및 R_7d는 각각 독립적으로 H, 또는 <기 a>로부터 선택된 치환기이고;

R_8d 및 R_9d는 각각 독립적으로 H, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고;

<기 a>는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 히드록시, 저급 지방족 아실, 아미노, 모노 -저급 알킬아미노, 디-C₁ _- ₄알킬아미노, 아실아미노, 시아노 또는 니트로이고;

<기 b>는 C₃ _- ₆시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭 기 (이들은 각각 <기 a>로부터 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이고;

단, R_5d가 수소인 경우, Y_d는 단일 결합 또는 선형 C₁ _- ₁₀알킬렌이다.

- JP-14316985 (JP2002316985)에 개시된 화합물, 예를 들면 하기 화학식 VIII의 화합물, 또는 이들의 약리학상 허용되는 염, 에스테르 또는 수화물.

상기 식에서, R_1e, R_2e, R_3e, R_4e, R_5e, R_6e, R_7e, n_e, X_e 및 Y_e는 JP-14316985에 개시된 바와 같다.

- WO 03/29184 및 WO 03/29205에 개시된 화합물, 예를 들면 하기 화학식 IX의 화합물, 또는 이들의 약리학적 염, 용매화물 또는 수화물.

상기 식에서,

X_f는 O, S, SO 또는 SO₂이고;

R_1f는 할로겐, 트리할로메틸, OH, C₁ _- ₇알킬, C₁ _- ₄알콕시, 트리플로오로메톡시, 페녹시, 시클로헥실메틸옥시, 피리딜메톡시, 신나밀옥시, 나프틸메톡시, 페녹시메 틸, CH₂-OH, CH₂-CH₂-OH, C₁ _- ₄알킬티오, C₁ _- ₄알킬술피닐, C₁ _- ₄알킬술포닐, 벤질티오, 아세틸, 니트로 또는 시아노, 또는 페닐, 페닐C₁ _- ₄알킬 또는 페닐-C₁ _- ₄알콕시 (여기서, 각 페닐기는 할로겐, CF₃, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알콕시에 의해 임의로 치환됨)이고;

R_2f는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₇알킬, 페네틸 또는 벤질옥시이고;

R_3f는 H, 할로겐, CF₃, OH, C₁ _- ₇알킬, C₁ _- ₄알콕시, 벤질옥시 또는 C₁ _- ₄알콕시메틸이고;

R_4f 및 R_5f는 각각 독립적으로 H, 또는 화학식

의 잔기 (식 중, R_8f 및 R_9f는 각각 독립적으로 H, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬임)이고;

n_f는 1 내지 4의 정수이고;

예를 들면 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페녹시)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판-디올, 2-아미노-2-[4-(벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판-디올, 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페녹시)-2-클로로페닐]프로필-1,3-프로판-디올 또는 2-아미노-2-[4-(벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]프로필-1,3-프로판-디올이다.

- WO 03/062252A1에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 X의 화합물, 또는 이들의 약리학상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.

<화학식 X>

상기 식에서,

Ar은 페닐 또는 나프틸이고;

m_g 및 n_g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;

A는 COOH, PO₃H₂, PO₂H, SO₃H, PO(C₁ _- ₃알킬)OH 및 1H-테트라졸-5-일로부터 선택되고;

R_1g 및 R_2g는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, COOH, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고;

R_3g는 H, 또는 할로겐 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고;

R_4g는 각각 독립적으로으로 할로겐, 또는 임의로 할로겐 치환된 C₁ _- ₄알킬 또는 C_1-3알콕시이고;

R_g 및 M은 각각 WO 03/062252A1에서 B 및 C 각각에 대해 나타낸 의미 중 하나를 갖는다.

- WO 03/062248A2에 개시된 화합물, 예를 들면 하기 화학식 XI의 화합물, 또는 이들의 약리학상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.

상기 식에서,

Ar은 페닐 또는 나프틸이고;

n은 2, 3 또는 4이고;

A는 COOH, 1H-테트라졸-5-일, PO₃H₂, PO₂H₂, -SO₃H 또는 PO(R_5h)OH (식 중, R_5h는 C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬, 페닐, -CO-C₁ _- ₃알콕시 및 -CH(OH)-페닐로부터 선택되며, 여기서 상기 페닐 또는 페닐 잔기는 임의로 치환됨)이고;

R_1h 및 R_2h는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, COOH, 또는 임의로는 할로게노 치환된 C₁ _- ₆알킬 또는 페닐이고;

R_3h는 H, 또는 할로겐 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고;

R_4h는 각각 독립적으로 할로게노, OH, COOH, C₁ _- ₄알킬, S(O)_{0, 1 또는 2}C₁ _- ₃알킬, C_1-3알콕시, C₃ _- ₆시클로알콕시, 아릴 또는 아르알콕시 (여기서, 알킬 부분은 1 내지 3개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있음)이고;

R_h 및 M은 각각 WO 03/062248A2에서 B 및 C 각각에 대해 나타낸 의미 중 하나를 갖는다.

- WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 또는 WO 05/113330에 개시된 화합물, 예를 들면 하기 화학식 XIIa 또는 XIIb의 화합물, 또는 이들의 N-옥시드 유도체 또는 전구약물, 또는 이들의 약리학상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.

상기 식에서,

A_k는 COOR_5K, OPO(OR_5k)₂, PO(OR_5k)₂, SO₂OR_5k, POR_5kOR_5k 또는 1H-테트라졸-5-일 (여기서, R_5k는 H 또는 C₁ _- ₆알킬임)이고;

W_k는 결합, C₁ _- ₃알킬렌 또는 C₂ _- ₃알케닐렌이고;

Y_k는 C₆ _- ₁₀아릴 또는 C₃ _- ₉헤테로아릴 (할로겐, OH, NO₂, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환됨); 할로-치환된 C₁ _- ₆알킬 및 할로-치환된 C₁ _- ₆알콕시이고;

Z_k는 WO 04/103306A에 나타낸 헤테로시클릭기, 예를 들면 아제티딘이고;

R_1k는 C₆ _- ₁₀아릴 또는 C₃ _- ₉헤테로아릴 (C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, C₃ _-9헤테로아릴, C₃ _- ₉헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₈헤 테로시클로알킬 또는 C₃ _- ₈헤테로시클로알킬C₁ _- ₄알킬에 의해 임의로 치환되고, 여기서 R_1k의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로겐, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시 및 할로 치환된-C₁ _- ₆알킬 또는 할로 치환된-C₁ _- ₆알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 기에 의해 치환될 수 있음)이고;

R_2k는 H, C₁ _- ₆알킬, 할로 치환된 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐 또는 C₂ _- ₆알키닐이고;

R_3k 또는 R_4k는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시 또는 할로 치환된 C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알콕시이다.

본 발명의 추가의 실시양태에 따라, 본 발명의 조합에 사용하기 위한 S1P 수용체 효능제 또는 조절제는 또한 선택적인 S1P1 수용체, 예를 들면 ³⁵S-GTPγS 결합 분석에서 구한 S1P3 수용체의 EC₅₀에 대한 S1P1 수용체의 EC₅₀의 비로 측정시 S1P1 수용체에 대한 선택성이 S1P3 수용체보다 20배 이상, 예를 들면 100, 500, 1000 또는 2000배 높은 화합물일 수 있으며, 이러한 화합물은 ³⁵S-GTPγS 결합 분석에서 구한 결과 S1P1 수용체에 대한 결합에 대해 100 nM 이하의 EC₅₀ 값을 갖는다. 대표적인 S1P1 수용체 효능제 또는 조절제는, 예를 들면 WO 03/061567 (상기 문헌의 내용이 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 열거된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 XIII 또는 XIV의 화합물이다.

화학식 I 내지 XIV의 화합물이 분자 내에 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 본 발명은 다양한 광학 이성질체를 포함할 뿐만 아니라 라세미체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물도 포함하는 것으로 이해되어야 것이다. 화학식 III 또는 IVb의 화합물은, 아미노기를 보유하는 탄소 원자가 비대칭인 경우, 바람직하게는 상기 탄소 원자에서 R-배열을 갖는다.

화학식 I 내지 XIV의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I 내지 XIV 화합물의 제약상 허용되는 염의 예로는 무기산과의 염 (예컨대, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 및 술페이트), 유기산의 염 (예컨대, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 벤조에이트, 시트레이트, 말레이트, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트 염), 또는 적절한 경우에는, 금속 (예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 알루미늄)과의 염, 아민(예컨대, 트리에틸아민)과의 염, 및 2염기성 아미노산 (예컨대, 리신)과의 염이 있다. 본 발명의 조합에 사용되는 화합물 및 염은 수화물 및 용매화물 형태를 포함한다.

상기에 나타낸 아실은 잔기 R_y-CO- (식 중, R_y는 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, 페 닐 또는 페닐-C₁ _- ₄알킬임)일 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐은 선형 또는 분지형일 수 있다.

아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다.

화학식 I의 화합물에서 R₁로서의 탄소 쇄가 치환되는 경우, 이는 바람직하게는 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시 또는 카르복시에 의해 치환된다. 탄소 쇄에 임의의 치환된 페닐렌이 개재되는 경우, 탄소 쇄는 바람직하게는 비치환된다. 페닐렌 잔기가 치환되는 경우, 이는 바람직하게는 할로겐, 니트로, 아미노, 메톡시, 히드록시 또는 카르복시에 의해 치환된다.

화학식 I의 바람직한 화합물은 R₁이 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 카르복시에 의해 임의로 치환된 C₁₃ _- ₂₀알킬인 화합물, 보다 바람직하게는 R₁이 할로겐에 의해 임의로 치환되는 C₆ _-14-알킬 쇄에 의해 치환된 페닐알킬인 화합물 (여기서, 알킬 잔기는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬임)이다. 보다 바람직하게는, R₁은 선형 또는 분지형, 바람직하게는 선형 C₆ _- ₁₄알킬 쇄에 의해 페닐 상에서 치환된 페닐-C₁ _- ₆알킬이다. C₆ _- ₁₄알킬 쇄는 오르토, 메타 또는 파라, 바람직하게는 파라 형태일 수 있다.

바람직하게는, R₂ 내지 R₅는 각각 H이다.

상기 화학식 VII에서, "헤테로시클릭기"는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭기를 나타낸다. 이러한 헤테로시클릭기의 예로는 상기 나타낸 헤테로아릴기, 및 부분적으로 또는 완전하게 수소화된 헤테로아릴기에 상응하는 헤테로시클릭 화합물, 예를 들면 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐 또는 피라졸리디닐이 있다. 바람직한 헤테로시클릭기는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴기이고, 가장 바람직한 헤테로시클릭기는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페리디닐기이다.

화학식 I의 바람직한 화합물은 2-아미노-2-테트라데실-1,3-프로판디올이다. 특히 바람직한 화학식 I의 S1P 수용체 효능제는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 FTY720, 즉 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 (이하에서 화합물 A로 지칭함), 예를 들면 하기 나타낸 바와 같은 화합물 A-히드클로라이드이다.

화학식 II의 바람직한 화합물은, R'₂ 내지 R'₅가 각각 H이고, m이 4인, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 II 화합물, 즉 2-아미노-2-{2-[4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐]에틸}프로판-1,3-디올 (이하에서 화합물 B로 지칭함), 예를 들면 화합물 B-히드클로라이드이다.

화학식 III의 바람직한 화합물은, W가 CH₃이고, R"₁ 내지 R"₃이 각각 H이고, Z₂가 에틸렌이고, X가 헵틸옥시이고, Y가 H인, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 III의 화합물, 즉 2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸-부탄올 (이하에서 화합물 C로 지칭함), 예를 들면 화합물 C-히드클로라이드이다. R-거울상이성질체가 특히 바람직하다.

화학식 IVa의 바람직한 화합물은 FTY720-포스페이트 (R_2a가 H이고, R_3a가 OH이고, X_a가 O이고, R_1a 및 R_1b가 OH임)이다. 화학식 IVb의 바람직한 화합물은 화합물 C-포스페이트 (R_2a가 H이고, R_3b가 OH이고, X_a가 O이고, R_1a 및 R_1b가 OH이고, Y_a가 O이고, R_4a가 헵틸임)이다. 화학식 V의 바람직한 화합물은 화합물-B-포스페이트이다.

화학식 V의 바람직한 화합물은 인산 모노-[(R)-2-아미노-2-메틸-4-(4-펜틸옥시-페닐)-부틸]에스테르이다.

화학식 VIII의 바람직한 화합물은 (2R)-2-아미노-4-[3-(4-시클로헥실옥시부틸)-벤조[b]티엔-6-일]-2-메틸부탄-1-올이다.

화학식 XIIa의 바람직한 화합물은, 예를 들면 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플로오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 또는 그의 전구약물이다.

본 발명에 따라, S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여량을 치료 초기 3일 내지 6일, 바람직하게는 4일 또는 5일, 가장 바람직하게는 4일 동안 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 일일 투여량의 총 R배 (R은 누적 계수임)가 투여되도록 증가시키고, 그 후에 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 일일 투여량 또는 이보다 적은 일일 투여량을 사용하여 치료를 지속하는 방식으로 투여하는 의약의 제조에 있어서 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 용도가 제공된다.

바람직한 의약은, 특히 신장, 심장, 폐 또는 간 이식에서 연장된 생존률, 특히 연장된 동종이식체 생존률을 제공하는 이식 환자를 위한 의약, 또는 자가면역 질환, 예를 들면 다발성 경화증, 낭창성 신염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환 또는 건선을 앓고 있는 환자를 위한 의약을 포함한다.

통상 연장된 의약 복용의 관점에서, 표준 일일 투여량 (유지 투여량이라고도 지칭함)은 효과적인 치료를 제공하는 의약 또는 그의 활성 대사물(들)의 항정-상태 최저 혈중 수준에 필요한 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여량을 나타낸다. 상기 투여량은 누적 계수(R)에 따라 달라진다. 혈중 수준은 임의의 시점에서의 혈중 약물 농도를 의미한다. 최저 혈중 수준은 투여전 혈중 수준에 상응한다. 항정-상태는 최저 혈중 수준이 소정의 시간이 경과한 후에도 안정한 것을 의미한다. 항정-상태 최저 혈중 수준은, 예를 들면 3개월 후 임의의 시점에 투여전 혈액 샘플을 수득하여 평가할 수 있다. 누적 계수(R)은 2차 투여 직전의 최저 혈중 수준에 대한 항정-상태 최저 혈중 수준의 비로 계산한다.

바람직하게는, 치료 초기 3일 내지 6일 동안 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 의 투여량을 단계적으로 증가시킨다. 그 후에, 표준 일일 투여량 또는 이보다 적은 일일 투여량을 사용하는 유지 용법으로 치료를 지속한다. 표준 일일 투여량보다 적은 일일 투여량을 사용하여 치료를 지속하는 경우, 일일 투여량은 예를 들면 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 일일 투여량의 약 1/50 내지 1/2, 바람직하게는 1/50 내지 1/10일 수 있다.

바람직하게는, 치료 초기 3일 내지 6일, 바람직하게는 4일 또는 5일, 가장 바람직하게는 4일 동안 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 총 투여량을 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 일일 투여량의 3 내지 21배, 보다 바람직하게는 4 내지 12배, 특히 약 10배까지 증분식으로 증가시킨다. 예를 들면, 부하 투여량은 각각 제1일에는 표준 일일 투여량, 제2일에는 표준 일일 투여량의 1.5 내지 2배, 제3일에는 표준 일일 투여량의 2 내지 3배, 제4일에는 표준 일일 투여량의 3 내지 4배일 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 부하 용법 마지막 날, 예를 들면 제4일째의 최고 부하 용법 분할 투여량은 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 4×유지 투여량이다. 부하 용법에서 제1일, 제2일 및 제3일째의 분할 투여량은, 예를 들면 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 최고 분할 투여량의 약 1/4, 1/2 및 3/4일 수 있다.

S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들면 바람직하게는 S1P 수용체 조절제 FTY720의 특히 바람직한 투여량은, 예를 들면 2 내지 5 mg, 5 내지 10 mg, 10 내지 15 mg 및 15 내지 20 mg이며, 예를 들면 치료 초기 4일 동안 각각 2.5 mg/5 mg/7.5 mg/10 mg 또는 5 mg/10 mg/15 mg/20 mg이다. 그 후에, 예를 들면 2.5 mg 또는 5 mg의 일일 투여량, 또는 이보다 적은 투여량, 예를 들어 0.1 내지 0.5 mg을 사용하는 유지 용법으로 치료를 지속한다.

본 발명의 추가의 실시양태에서, S1P 수용체 효능제 또는 조절제, 예를 들면 바람직하게는 S1P 수용체 조절제 FTY720의 바람직한 부하 용법은 또한, 예를 들면 치료 초기 4일 동안 0.5 mg/1 mg/1.5 mg/2 mg을 투여하는 것일 수 있다. 그 후에, 예를 들면 0.5 mg의 일일 투여량을 사용하는 유지 용법으로 치료를 지속한다.

일련의 보다 구체적인 실시양태 또는 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 다음을 제공한다.

1.1. 대상체에게 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 혈중 수준이 1 주일 이내에 항정-상태에 도달하도록 하는 방식으로 투여하는 의약의 제조에 있어서 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들면 FTY720의 용도.

항정-상태에 도달하는 것은 대상체가 충분히 면역억제되는 것, 예를 들면 급성 이식 거부반응 또는 자가면역 질환의 악화 또는 재발의 징후 또는 증상이 나타나지 않는 것이다. S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 일일 투여량은 치료 초기 3일 내지 6일, 바람직하게는 4일 또는 5일, 가장 바람직하게는 4일 동안 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 일일 투여량의 3 내지 21배까지 단계적으로 증가시키고, 그 후에 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 일일 투여량을 사용하여 치료를 지속한다.

1.2. 대상체에게 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 혈중 수준이 1 주일 이 내에 항정-상태에 도달하도록 하고, 그 후에 표준 일일 투여량보다 적은 투여량을 사용하여 치료를 지속하는 방식으로 투여하는 의약의 제조에 있어서 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들면 FTY720의 용도.

1.3. 치료 초기 4일 동안의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여량이 각각 표준 일일 투여량의 1배, 1.5 내지 2배, 2 내지 3배, 및 3 내지 4배이고, 그 후에 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 일일 투여량 또는 이보다 적은 일일 투여량을 사용하여 치료를 지속하는 방식으로 투여하는 의약의 제조에 있어서 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들면 FTY720의 용도.

1.4. 치료 초기 4일 동안의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여량이 각각 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 최고 분할 투여량의 1/4, 1/2 및 3/4, 및 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 4×유지 투여량이고, 그 후에 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 유지 투여량 또는 임의로는 이보다 적은 일일 투여량을 사용하여 치료를 지속하는 방식으로 투여하는 의약의 제조에 있어서 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들면 FTY720의 용도.

1.5. 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여량을 치료 초기 3일 내지 6일, 바람직하게는 4일 또는 5일, 가장 바람직하게는 4일 동안 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 일일 투여량의 총 R배가 투여되도록 증가시키고, 그 후에 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 일일 투여량 또는 이보다 적은 일일 투여량을 사용하여 치료를 지속하는 방식으로 투여하는 의약의 제조에 있어서 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들면 FTY720의 용도.

1.6. 부하 용법 적용 후에 표준 일일 투여량보다 적은 일일 투여량으로 투여하는 의약의 제조에 있어서 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들면 FTY720의 용도.

1.7. 부하 용법 적용 후에 0.1 내지 0.5 mg의 일일 투여량으로 투여하는 의약의 제조에 있어서 FTY720의 용도.

2. 이식 거부반응의 억제 또는 자가면역 질환의 치료를 요하는 대상체에게 상기 대상체에서의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 혈중 수준을 1 주일 이내에 항정-상태에 도달하게 하는 제약상 유효량의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들면 FTY720을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 이식 거부반응을 억제하거나 또는 자가면역 질환을 치료하기 위한 방법. 그 후에, 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 일일 투여량 또는 이보다 적은 일일 투여량을 사용하여 치료를 지속한다.

2.1. 치료 초기 3일 내지 6일, 바람직하게는 4일 또는 5일, 가장 바람직하게는 4일 동안 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 일일 투여량의 3 내지 21배까지 증분식으로 증가시킨 일일 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 혈중 수준을 1 주일 이내에 항정-상태에 도달하게 하는 방법.

2.2. S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여량을 치료 초기 3일 내지 6일, 바람직하게는 4일 또는 5일, 가장 바람직하게는 4일 동안 표준 일일 투여량의 총 R배가 투여되도록 증가시키는 방식으로 투여함으로써 개선된, S1P 수용체 조절제 또 는 효능제, 예를 들면 FTY720을 사용하는 치료 방법. 그 후에, 표준 유효 일일 투여량 또는 이보다 적은 일일 투여량을 사용하여 치료를 지속한다.

2.3. 치료 초기 3일 내지 6일, 바람직하게는 4일 또는 5일, 가장 바람직하게는 4일 동안 표준 일일 투여량의 총 R배가 투여되도록 투여량을 단계적으로 증가시키고, 그 후에 표준 일일 투여량 또는 표준 일일 투여량보다 적은 일일 투여량을 사용하여 치료를 지속하는 방식으로 S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 투여함으로써, 대상체에서 연장된 이식 생존률을 얻기 위한 방법.

2.4. 이식 거부반응의 억제 또는 자가면역 질환의 치료를 요하는 대상체에게 부하 용법 적용 후에 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들면 FTY720을 표준 일일 투여량보다 적은 일일 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 이식 거부반응을 억제하거나 또는 자가면역 질환을 치료하기 위한 방법.

2.5. 자가면역 질환의 치료를 요하는 대상체에게 부하 용법 적용 후에 FTY720을 약 0.1 내지 0.5 mg의 일일 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 자가면역 질환을 치료하기 위한 방법.

3. 치료 초기 3일 내지 6일, 바람직하게는 4일 또는 5일, 가장 바람직하게는 4일 동안 일일 유닛에 존재하는 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 총량이 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 일일 투여량의 R배에 상응하도록 상기 초기 기간 동안 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 일일 투여량을 증분식으로 증가시키는 변동 일일 투여량을 갖는 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들면 FTY720 의약의 일일 유닛을 함유하는 키트.

3.1. 치료 초기 4일 동안의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 일일 투여량이 각각 표준 일일 투여량의 1배, 1.5 내지 2배, 2 내지 3배, 및 3배 내지 4배인 변동 일일 투여량을 갖는 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들면 FTY720 의약의 일일 유닛을 함유하는 키트. 상기 키트는 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들면 FTY720의 표준 일일 투여량 투여를 위한 유닛, 또는 표준 일일 투여량보다 적은 일일 투여량을 사용하는 후속 치료를 위한 유닛을 더 포함할 수 있다. 상기 키트는 또한 사용 설명서를 함유할 수도 있다.

3.2. 치료 초기 4일 동안의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 일일 투여량이 각각 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 최고 분할 투여량의 1/4, 1/2 및 3/4, 및 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 4×유지 투여량인 변동 일일 투여량을 갖는 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들면 FTY720 의약의 일일 유닛을 함유하는 키트. 상기 키트는 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들면 FTY720의 표준 일일 투여량 투여를 위한 유닛, 또는 표준 일일 투여량보다 적은 일일 투여량을 사용하는 후속 치료를 위한 유닛을 더 포함할 수 있다. 상기 키트는 또한 사용 설명서를 함유할 수도 있다.

본 발명에 따라 대상체에 투여하는 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 부하 용법은 이식후 초기 3일 내지 6일 동안 적용할 수 있거나, 또는 이식 수술 전, 자가면역 질환 요법 초기, 또는 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 요법이 중간 투입된 후에도 시작될 수 있다.

상기 특정된 질환 및 상태를 치료하는데 있어 S1P 수용체 조절제 또는 효능 제 투여 용법의 유용성은, 예를 들면 하기 기재하는 방법에 따라, 표준 동물 또는 임상 시험에서 입증될 수 있다.

2-단계 부하 용법-연구:

최초 기준선 (제-2일): 제-2일에, 포함/제외 기준의 확인 및 기준선 평가를 위해 적어도 투여 12 시간 전에 대상체를 연구 센터로 보낸다.

위약 투약 (제-1일): 제-1일에, 대상체에게 FTY720의 위약의 단일 투여량을 투여한다.

FTY720 처치 (제1일 내지 제7일): 모든 대상체에게 다음과 같이 연속 7일 동안 FTY720을 1일 1회 투여한다:

제1일: 제-1일 투여량이 투여되었던 시간과 정확히 일치하는 시간에 대상체에게 FTY720을 5 mg의 단일 경구 투여량으로 투여한다.

제2일 내지 제4일: FTY720 5 mg을 매일 장기 투여한 환자에서 통상적으로 측정되는 FTY720의 항정-상태 농도를 달성하기 위해, 대상체에게 FTY720을 제2일에는 10 mg의 단일 경구 투여량, 제3일에는 15 mg의 단일 경구 투여량, 제4일에는 20 mg의 단일 경구 투여량으로 투여한다.

제5일 내지 제7일: 대상체에게 FTY720을 5 mg의 단일 경구 투여량으로 1일 1회 투여한다.

다중-투여량 연구 과정 동안, 특정 시점에 약동학, 약력학 및 안전성 평가를 수행한다. 제7일에 마지막으로 약물을 투여하고 대략 24시간 후에 안전성 평가를 완료한 다음 (즉, 제8일), 대상체를 연구 센터에서 방면시킨다.

분석물 , 배지 및 방법:

LC/MS/MS (LLOQ = 0.080 ng/mL)를 이용하여 전혈에서 FTY720을 측정한다.

PK 평가: 제1일에 tmax, Cmax, AUC(0-24)를 구하기 위한 비구획성 분석. 제2일부터 제7일까지의 최고 및 최저 농도를 요약 정리하여 약물 축적량 및 항정 상태 도달 여부를 예측한다.

림프구 평가

최초 기준일 (제-2일), 제1일 (투여 후 6 시간), 제3일 (투여전), 제5일 (투여전) 및 제7일 (투여전)에 스크리닝에서 절대 림프구 계수를 위한 혈액 샘플을 수집한다.

샘플을 약력학 측면에서 분석한다.

상기 절차는 반복될 수 있으며, 이어서 환자를 제5일 및 그 이후에 0.5 mg/kg의 일일 유지 투여량으로 처치한다. 환자는 더 낮은 항정-상태 혈중 수준을 갖는다.

상기 절차는 하기 부하 처치법에 따라 반복될 수 있다:

1. 제1일: 제-1일 투여량이 투여되었던 시간과 정확히 일치하는 시간에 대상체에게 FTY720을 2.5 mg의 단일 경구 투여량으로 투여한다.

제2일 내지 제4일: FTY720 2.5 mg을 매일 장기 투여한 환자에서 통상적으로 측정되는 FTY720의 항정-상태 농도를 달성하기 위해, 대상체에게 FTY720을 제2일에는 5 mg의 단일 경구 투여량, 제3일에는 7.5 mg의 단일 경구 투여량, 제4일에는 10 mg의 단일 경구 투여량으로 투여한다.

제5일 내지 제7일, 및 그 이후: 대상체에게 FTY720을 2.5 mg의 단일 경구 투여량으로 1일 1회 투여한다.

2. 제1일: 제-1일 투여량이 투여되었던 시간과 정확히 일치하는 시간에 대상체에게 FTY720을 1.25 mg의 단일 경구 투여량으로 투여한다.

제2일 내지 제4일: FTY720 1.25 mg을 매일 장기 투여한 환자에서 통상적으로 측정되는 FTY720의 항정-상태 농도를 달성하기 위해, 대상체에게 FTY720을 제2일에는 2.5 mg의 단일 경구 투여량, 제3일에는 3.75 mg의 단일 경구 투여량, 제4일에는 5 mg의 단일 경구 투여량으로 투여한다.

제5일 내지 제7일, 및 그 이후: 대상체에게 FTY720을 1.25 mg의 단일 경구 투여량으로 1일 1회 투여한다.

Claims

대상체에게 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 혈중 수준이 1 주일 이내에 항정-상태에 도달하도록 하는 방식으로 투여하는 의약의 제조에 있어서 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 용도.
대상체에게 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 혈중 수준이 1 주일 이내에 항정-상태에 도달하도록 하고, 그 후에 표준 일일 투여량보다 적은 투여량을 사용하여 치료를 지속하는 방식으로 투여하는 의약의 제조에 있어서 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서, 치료 초기 3일 내지 6일 동안의 상기 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여량이 상기 S1P 수용체 효능제의 표준 일일 투여량의 3 내지 21배까지 단계적으로 증가하는 것인 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 초기 기간이 4일 또는 5일인 용도.
S1P 수용체 효능제의 투여량을 치료 초기 3일 내지 6일 동안 표준 일일 투여량의 총 R배가 투여되도록 증가시키고, 그 후에 표준 일일 투여량 또는 표준 일일 투여량보다 적은 일일 투여량을 사용하여 치료를 지속하는 방식으로 투여함으로써, 상기 S1P 수용체 효능제 치료법을 제공하는 방법.
이식 거부반응의 억제 또는 자가면역 질환 또는 장애의 치료를 요하는 대상체에게 상기 대상체에서의 S1P 수용체 효능제의 혈중 수준을 1 주일 이내에 항정-상태에 도달하게 하는 제약상 유효량의 S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 이식 거부반응을 억제하거나 또는 자가면역 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법.
S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 투여량을 치료 초기 3일 내지 6일 동안 표준 일일 투여량의 총 R배가 투여되도록 증가시키는 방식으로 투여함으로써 개선된, S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 사용하는 치료 방법.
이식 거부반응의 억제 또는 자가면역 질환의 치료를 요하는 대상체에게 부하 용법 적용 후에 S1P 수용체 조절제 또는 효능제를 표준 일일 투여량보다 적은 일일 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 이식 거부반응을 억제하거나 또는 자가면역 질환을 치료하기 위한 방법.
치료 초기 3일 내지 6일 동안 일일 유닛에 존재하는 S1P 수용체 효능제의 총량이 상기 S1P 수용체 효능제의 표준 일일 투여량의 R배에 상응하도록 상기 초기 기간 동안 상기 S1P 수용체 효능제의 일일 투여량을 증분식으로 증가시키는 변동 일일 투여량을 갖는 S1P 수용체 효능제 의약의 일일 유닛을 함유하는 키트.
S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 일일 투여량이 각각 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 최고 분할 투여량의 1/4, 1/2 및 3/4, 및 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 4×유지 투여량인 변동 일일 투여량을 갖는 S1P 수용체 조절제 또는 효능제 의약의 일일 유닛, 및 S1P 수용체 조절제 또는 효능제의 표준 일일 투여량 투여를 위한 유닛 또는 표준 일일 투여량보다 적은 일일 투여량을 사용하는 후속 치료를 위한 유닛을 함유하는 키트.
S1P 수용체 조절제 또는 효능제가 하기 화학식 X의 기를 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 용도, 방법 또는 키트.

<화학식 X>

상기 식에서,

Z는 H; C₁ _- ₆알킬; C₂ _- ₆알케닐; C₂ _- ₆알키닐; 페닐; OH에 의해 치환된 페닐; 할로겐, C₃ _- ₈시클로알킬, 페닐 및 OH에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 C₁ _- ₆알킬; 또는 CH₂-R_4z이고,

여기서 R_4z는 OH, 아실옥시 또는 화학식 a의 잔기이고,

<화학식 a>

식 중, Z₁은 직접 결합 또는 O, 바람직하게는 O이고,

R_5z 및 R_6z는 각각 독립적으로 H, 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고;

R_1z는 OH, 아실옥시 또는 화학식 a의 잔기이며;

R_2z 및 R_3z는 각각 독립적으로 H, C₁ _- ₄알킬 또는 아실이다.
제11항에 있어서, S1P 수용체 조절제 또는 효능제가 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올, 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페녹시)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판-디올, 2-아미노-2-[4-(벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판-디올 또는 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산인 용도, 방법 또는 키트.