NO20121305L - Doseringsregime for en S1P-reseptoragonist - Google Patents
Doseringsregime for en S1P-reseptoragonistInfo
- Publication number
- NO20121305L NO20121305L NO20121305A NO20121305A NO20121305L NO 20121305 L NO20121305 L NO 20121305L NO 20121305 A NO20121305 A NO 20121305A NO 20121305 A NO20121305 A NO 20121305A NO 20121305 L NO20121305 L NO 20121305L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- agonist
- treatment
- fty720
- substituted
- Prior art date
Links
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title description 62
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 title description 14
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 title description 14
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 claims description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 24
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 61
- 102100022888 KN motif and ankyrin repeat domain-containing protein 2 Human genes 0.000 abstract description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 11
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 74
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 60
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 49
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- -1 2-substituted 2-amino-propane-1,3-diol Chemical class 0.000 description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 101100156448 Caenorhabditis elegans vps-33.1 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001053896 Homo sapiens Embryonal Fyn-associated substrate Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 102000049303 human EFS Human genes 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710155454 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001986 peyer's patch Anatomy 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- GWGANHYLDPKJLO-HSZRJFAPSA-N (2r)-2-amino-4-[3-(4-cyclohexyloxybutyl)-1-benzothiophen-6-yl]-2-methylbutan-1-ol Chemical compound C=1SC2=CC(CC[C@@](N)(CO)C)=CC=C2C=1CCCCOC1CCCCC1 GWGANHYLDPKJLO-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 description 1
- FLBPTSOAFRMSPF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-amino-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]phenyl]-5-phenylpentan-1-one Chemical compound C1=CC(CCC(CO)(CO)N)=CC=C1C(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 FLBPTSOAFRMSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIHLSRJPJFOESJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-benzoxazole Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)=C1 BIHLSRJPJFOESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXIWYZLGTUWLCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-tetradecylpropane-1,3-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(N)(CO)CO BXIWYZLGTUWLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITJCKQTXCLGXHE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(4-heptoxyphenyl)-2-methylbutan-1-ol Chemical compound CCCCCCCOC1=CC=C(CCC(C)(N)CO)C=C1 ITJCKQTXCLGXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical class CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UKNPZNCFUIYBMA-UHFFFAOYSA-N 5-amino-5-[2-chloro-4-(2-phenylmethoxyphenyl)sulfanylphenyl]pentane-1,3-diol Chemical compound NC(CC(CCO)O)C1=C(C=C(C=C1)SC1=C(C=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)Cl UKNPZNCFUIYBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NESAWTWENPISNE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-5-[2-chloro-4-(3-phenylmethoxyphenoxy)phenyl]hexane-1,3-diol Chemical compound C1=C(Cl)C(C(N)(CC(O)CCO)C)=CC=C1OC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 NESAWTWENPISNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIYSLZPNGDBEIR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-5-[2-chloro-4-(3-phenylmethoxyphenoxy)phenyl]pentane-1,3-diol Chemical compound C1=C(Cl)C(C(CC(O)CCO)N)=CC=C1OC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 MIYSLZPNGDBEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010048748 Graft loss Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100025749 Sphingosine 1-phosphate receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155462 Sphingosine 1-phosphate receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100025747 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710155457 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029803 Sphingosine 1-phosphate receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710155458 Sphingosine 1-phosphate receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100029802 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710155451 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101000715731 Xenopus laevis Cerberus Proteins 0.000 description 1
- URPMOIWBYMBOHA-MRXNPFEDSA-N [(2r)-2-amino-2-methyl-4-(4-pentoxyphenyl)butyl] dihydrogen phosphate Chemical group CCCCCOC1=CC=C(CC[C@@](C)(N)COP(O)(O)=O)C=C1 URPMOIWBYMBOHA-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011292 agonist therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- LRFKWQGGENFBFO-UHFFFAOYSA-N fingolimod phosphate Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)COP(O)(O)=O)C=C1 LRFKWQGGENFBFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000034345 heterotrimeric G proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006093 heterotrimeric G proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 150000003410 sphingosines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Storage Device Security (AREA)
Abstract
SIP-reseptormodulatorer eller -agonister administreres etter et doseringsregime der den daglige doseringen i løpet av de innledende 3 til 6 dagene av behandlingen økes slik at den totale R ganger (R er akkumuleringsfaktoren) standard daglig doseringen administreres og deretter fortsettes ved standard daglig dosering eller ved en daglig dosering som er lavere enn standard daglig dosering.
Description
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører et doseringsregime for en SlP-reseptormodulator eller -agonist særlig i behandlingsforeløpet av transplantasjonspasienter eller pasienter som lider av autoimmune sykdommer eller forstyrrelser.
SlP-reseptormodulatorer eller -agonister er forbindelser som signaliserer som agonister ved en eller flere spingosin-1 fosfatreseptorer, for eksempel S1P1 til S1P8. Agonist-binding til en SlP-reseptor kan for eksempel resultere i spaltning av intracellulære heterotrimeriske G-proteiner til Ga-GTP og GPy-GTP, og/eller økt fosforilering av den agonistukkuperte reseptoren og aktivering av nedstrømssignaliseringsveier/kinaser.
SlP-reseptormodulatorer eller -agonister er verdifulle forbindelser ved fremstillingen av medisiner ved behandling av forskjellige tilstander hos pattedyr, spesielt hos mennesker. For eksempel har virkeevnen ved transplantasjon blitt demonstrert hos rotter (hud, hjerne, lever, tynntarm) hunder (nyre) og aper (nyre) -modeller. Kombinasjons-eksperimenter med syklosporin A viste synergi i hud- og hjertetransplantasjonsmodeller hos rotter og ved ape-nyretransplantasjon. SIP-reseptoragonister eller -modulatorer kombinert med everolimus forlenger overlevelse av hjerte (rotte) og nyre (ape) homo-transplantater. På grunn av deres immune modulerende kraft, er SlP-reseptormodulatorer eller agonister også nyttige for behandling av inflammatoriske og autoimmune sykdommer. Ytterligere karakteristiske trekk for SIP-reseptoragonister kan finnes i de følgende publikasjonene: Brinkmann V, Chen S, Feng L, et al (2001) FTY720 alters lymphocyte homing and protects allografts without inducing general immunosuppression. Transplant Proe; 33:530-531.
Brinkmann V, Pinschewer D, Feng L, et al (2001) FTY720: altered lymphocyte traffic results in allograft protection (review). Transplantation; 72:764-769. Pinschewer DD, Ochsenbein AF, Odermatt B, et al (2000) FTY720 immunosuppression impairs effector T-cell peripheral homing without affecting induction, expansion, and memory. J hnmunol; 164:5761.
Yanagawa Y, Sugahara K, Kataoka H, et al (1998) FTY720, a novel immunosuppressant, induces sequestration of circulating mature lymphocytes by acceleration of lymphocyte homing in rats. II. FTY720 prolongs skin allograft survival by decreasing T cell infiltration into grafts but not cytokine production in vivo. J Immunol.; 160(11):5493-9.
Det er nå overraskende funnet at et spesifikt doseringsregime, for eksempel en metningsdose, vil tilveiebringe ytterligere uventede fordeler.
Bindingsaffiniteten til SIP-reseptoragonister eller -modulatorer til individuelle humane SIP-reseptorer kan bestemmes ved den følgende analyse: SIP-reseptoragonist- eller -modulatoraktiviteter til forbindelser testes på de humane SIP-reseptorene S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 og S1P5. Funksjonell reseptoraktivering vurderes ved å kvantifisere forbindelsesindusert GTP [y- S] binding til membranprotein tilberedt fra transfekterte CHO eller RH7777 celler som stabilt uttrykker den passende humane SIP-reseptoren. Analyseteknologien som benyttes er SPA (sintilasjonsnærhets-basert analyse). Kort fortalt fortynnes og tilsettes DMSO oppløste forbindelser i rekke-følge til SPA-dråpe (Amersham-Pharmacia) immobilisert SlP-reseptoruttrykkende membranprotein (10-20 ug/brønn) i nærvær av 50 mM Hepes, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2,10 uM GDP, 0,1 % fettfri BSA og 0,2 nM GTP [y-<35>S] (1200 Ci/mmol). Etter innkubering i 96 brønns mikrotiterplater med romtemperatur i 120 minutter, separeres ubundet GTP [y-<35>S] ved et sentrifugeirngstrinn. Luminescens av SPA dråper utløst ved membranbundet GTP [y-<35>S] kvantifiseres med en TOP telleplateleser (Packard). EC50s beregnes ved å benytte standard kurvetilpasningsprogramvare. Ved denne analysen har SlP-reseptormodulatorer eller
-agonister fortrinnsvis en bindingsaffinitet til SIP-reseptor < 50 nM.
Foretrukne SIP-reseptoragonister eller -modulatorer er for eksempel forbindelser som i tillegg til deres SlP-bindingsegenskaper også har akselererende lymfosyttmålegen-skaper, for eksempel forbindelser som frembringer en lymfofenin som et resultat av en omfordeling, fortrinnsvis reversibel, av lymfosytter fra sirkulasjon til sekundært lym-fatisk vev, uten å fremkalle en generell immunsuppresjon. Naive celler samles; CD4 og CD8 T-celler og B-celler fra blodet stimuleres for å migrere til lymfeknuter (LN) og Peyerske plakk (PP).
Lymfosyttmålegenskapen kan måles ved følgende blodlymfosytt forminskingsanalyse: En SIP-agonist eller -modulator eller bindemiddelet administreres oralt med sonde til rotter. Haleblod for hematologisk registrering oppnås på dag-1 for å gi individuelle grunnlinjeverdier, og ved 2,6,24,48 og 72 timer etter tilføring. Ved denne analysen reduserer SlP-resptoragonisten eller -modulatoren perifere blodlymfocytter, for eksempel med 50 %, når det administreres ved en dose på for eksempel mindre enn 20 mg/kg.
SlP-reseptormodulatorer eller -agonister er typiske sfingosinanaloger, slik som 2-substituerte 2-amino-propan-l,3-diol eller 2-amino-propanolderiaver, for eksempel av forbindelse som omfatter en gruppe med formel X. der Z er H, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, fenyl substituert med OH, Ci-6alkyl substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C3-8sykloalkyl, fenyl og fenyl substituert med OH, eller CH2-R4Zder R^er OH, asyloksy eller en rest med formel (a)
der Zi er en direkte binding eller O, fortrinnsvis O;
hver av Rszog Rezer uavhengig H eller Ci-4alkyl som eventuelt er substituert med 1,2 eller 3 halogenatomer;
Rizer OH, asyloksy er en rest med formel (a); og hver av R2zog R3Zer uavhengig H, C\.4alkyl eller asyl.
Gruppen med formel X er en funksjonell gruppe bundet som en terminal gruppe til en enhet som kan være hydrofil eller lipofii og som omfatter en eller flere alifatiske, ali-sykliske, aromatiske og/eller hetereosykliske rester, i den utstrekning at sluttmolekylet der minst en av Z og Rizer eller omfatter en rest med formel (a), signaliserer som en agonist ved en eller flere svingosin-l-fosfatreseptor.
Eksempler på passende SIP-reseptoragonister eller -modulatorer er for eksempel:
- forbindelser som beskrevet i EP627406A1, for eksempel en forbindelse med formel I der Ri er en rettkjedet eller forgrenet (Ci2-22)kjede - som i kjeden har en binding eller et heteroatom valgt fra en dobbeltbinding, trippelbinding, O, S, NR6, der Re er H, Ci-4alkyl, aryl-Ci-4alkyl, asyl eller (Ci.4alkoksy)karbonyl, og karbonyl, og/eller - som kan ha som en substituent Ci^alkoksy, C2-4alkenyloksy, C2-4alkynyloksy, arylCi.4alkyl-oksy, asyl, CMalkylamino, CMalkyltio, asylamino, (Ci.
4alkoksy)karbonyl, (Ci-4alkoksy)-karbonylamino, asyloksy, (Ci-4alkyl)karbamoyl,
nitro, halogen, amino, hydroksyimino, hydroksy eller karboksy;
Ri er
- et fenylalkyl der alkyl er en rett strek eller forgrenet (C6-2o)karbonkjede; eller
- et fenylalkyl der alkyl er en rett strek eller forgrenet (Ci.3o)karbonkjede der nevnte fenylalkyl er substituert med - en rett strek eller forgrenet (C6-2o)karbonkjede som eventuelt er substituert med halogen, - en rett strek eller forgrenet (C6-2o)alkoksykjede som eventuelt er substituert med halogen,
- en rett strek eller forgrenet (C6-20)alkenyloksy,
- fenyl-Cl-14alkoksy, halofenyl-Cl-4alkoksy, fenyl-Cl-14alkoksy-Cl-14alkyl, fenoksy-Cl-4alkoksy eller fenoksy-Cl-4alkyl,
- sykloalkylalkyl substituert med C6-2oalkyl,
- heteroarylalkyl substituert med C6-2oaUcyl>
- heterosyklisk C6-2oalkyl eller
- heterosyklisk alkyl substituert med C2-2oalkyl>
og der
alkylenheten kan ha
- i karbonkjeden, en binding eller et heteroatom valgt fra en dobbeltbinding, trippelbinding, O, S, sulfinyl, sulfonyl eller MR6, der R^er definert som over, og - som en substituent CMalkoksy, C2-4alkenyloksy, C2-4alkynyloksy, arylCMalkyloksy, asyl, Ci.4alkyl-amino, CMalkyltio, asylamino, (Ci_4alkoksy)karbonyl, (Ci.4alkoksy)karbonylamino, asyloksy, (CMalkyl)karbamoyl, nitro, halogen, amino,
hydroksy eller karboksy og
hver av R2, R3, R4og R5er uavhengig H, Ci^alkyl eller asyl
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav;
- Forbindelser som beskrevet i EP 1002792Al, for eksempel en forbindelse med formel II
der m er 1 til 9 og hver av R'2, R'3, R'4og R'5, uavhengig er H, Ci-6alkyl eller asyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav; - Forbindelser som beskrevet i EP0778263 Al, for eksempel en forbindelse med formel m
der W er H; Ci^alkyl, C2-6alkenyl eller C2-6alkynyl; usubstituert eller med OH-substituert fenyl; R"40(CH2)n; eller Ci-6alkyl substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C3-ssykloalkyl, fenyl og fenyl substituert med OH; X er H eller usubstituert eller substituert rettkjedet alkyl med et antall p av kabonatomer eller usubstituerte eller substituert rettkjedet alkoksy med et antall (p-l)karbonatomer, for eksempel substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci.6alkyl, OH, Ci-6alkoksy, asyloksy, amino, Ci-6alkylamino, asylamino, okso, haloCi.6alkyl, halogen, usubstituert fenyl og fenyl substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkyl, OH, Ci-6alkoksy, asyl, asyloksy, amino, Ci-6alkyl-amino, asylamino, haloCi-6alkyl og halogen; Y er H, Ci^alkyl, OH, Ci-6alkoksy, asyl, asyloksy, amino, Ci-6alkylamino, asylamino, haloCi-6alkyl eller halogen, Z2er en enkeltbinding eller en rettkjedet alkylen med et antall karbonatomer på q,
hver av p og q er uavhengig et helt tall fra 1 til 20, med det forbehold at 6<p+q<23, m' er 1, 2 eller 3, n er 2 eller 3,
hver av R"i, R"2, R"3og R"4, uavhengig av hverandre er H, Ci^alkyl eller asyl,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav,
- Forbindelser som beskrevet i WO 02/18395, for eksempel en forbindelse med formel IVa eller IVb
der Xaer O, S, NRiseller en gruppe -(CH2)na-, der gruppen er usubstituert eller substituert med 1 til 4 halogen; ^ er 1 eller 2, Ris er H eller (CM)alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert med halogen; Ru er H, OH, (Ci_4)alkyl eller 0(Ci-4)alkyl der alkyl er usubstituert eller substituert med 1 til 3 halogen; Riber H, OH eller (Ci.4)alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert med halogen; hver R2aer uavhengig av hverandre valgt fra H eller (Ci-4)alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert med halogen; R3aer H, OH, halogen eller 0(Ci.4)alkyl der alkyl er usubstituert eller substituert med halogen; og R31, er H, OH, halogen, (Ci-4)alkyl der alkyl er usubstituert eller substituert med hydroksy eller 0(Ci^)alkyl der alkyl er usubstituert eller substituert med halogen; Yaer -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O eller S, og Rtøer (C4-i4)alkyl eller (C4-i4)alkenyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav; - Forbindelser som beskrevet i WO 02/076995, for eksempel en forbindelse med formel V
der
mc er 1,2 eller 3;
Xcer O eller en direkte binding;
Rieer H; Ci-6alkyl som eventuelt er substituert med OH, asyl, halogen, C3.
losykloalkyl, fenyl eller hydroksy-fenylen; C2.6alkenyl; C2.6alkynyl; eller fenyl
som eventuelt er substituert med OH;
R2cer
der R5cer H eller Ci^alkyl som eventuelt er substituert med 1,2 eller 3 halogenatomer, og R<5 C er H eller CMalkyl som eventuelt er substituert med halogen; hver av R3Cog R4Cer uavhengig av hverandre H, Ci^alkyl som eventuelt er substituert med halogen, eller asyl, og Rcer Ci3-2oalkyl som eventuelt i kjeden har et oksygenatom og som eventuelt kan være substituert med nitro, halogen, amino, hydroksy eller karboksy; eller en rest med formel (a)
der R7cer H, Ci^alkyl eller Ci^alkoksy, og Rgcer substituert Cuoalkanoly, fenylCi-ualkyl der Ci.i4alkyl eventuelt er substituert med halogen eller OH, sykloalkyl Cl-14alkoksy eller fenylCi-nalkoksy der sykloalkyl- eller fenylringen eventuelt er substituert med halogen, d-4alkyl og/eller Ci^alkoksy, fenylCi.
ualkoksy- Ci-^alkyl, fenoksyCi-nalkoksy eller fenoksyCi-ualkyl,
Rcer også en rest med formel (a) der Rgcer Ci-nalkoksy når Ric er Ci^alkyl, C2.
6alkenyl eller C2.6alkynyl,
eller en forbindelse med formel VI
der
nxer 2, 3 eller 4
Rix er H; Ci-6alkyl som eventuelt er substituert med OH, asyl, halogen, sykloalkyl,
fenyl, eller hydroksy-fenylen; C2-6alkenyl; C2-6alkynyl; eller fenyl som eventuelt
er substituert med OH;
R2xer H, Ci_4alkyl eller asyl
hver av Rjx og R4Xer uavhengig av hverandre H, Ci_4alkyl som eventuelt er subsitiuert med halogen eller asyl,
R5xer H, Ci_4alkyl eller Ci-4alkoksy, og
RéXCi-2oalkanoyl som er substituert med sykloalkyl; sykloalkylCi-ualkoksy der syklo-alkylringen eventuelt er substituert med halogen, CMalkyl og/eller CMalkoksy;
fenylCi-Halkoksy der fenylringen eventuelt er substituert med halogen, Ci^alkyl
og/eller Ci^alkoksy,
R6xer også C4-i4alkoksy når Rixer C2-4alkyl som er substituert med OH, eller pentyl-oksy eller heksyloksy når Rixer Ci^alkyl,
forutsatt at R6Xer forskjellig fra fenyl-butylenoksy når enten R5xer H eller Rixer metyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav;
- Forbindelser som er beskrevet i WO 02/06268Al, for eksempel en forbindelse med formel VE
der hver av Rid og R2duavhengig av hverandre er H eller en aminobeskyttende gruppe; R3der hydrogen, en hydroksybeskyttende gruppe eller en rest med formel Rtd er CMalkyl; Nb er et helt tall fra 1 til 6; Xder etylen, vinylen, etynylen, en gruppe med en formel - D-CH2- (der D er karbonyl, - CH(OH) -, O, S eller N), aryl eller aryl substituert med opp til tre substituenter valgt fra gruppen a som definert nedenfor; Yder en enkeltbmding, Ci-ioalkylen, Ci-ioalkylen som er substituert med opp til tre substituenter valgt fra gruppe a og b, Ci-ioalkylen med O eller S som midten eller slutten på karbonkjeden, eller Ci-ioalkylen med O eller S i midten eller slutten av karbonkjeden som er substituert med opptil tre substituenter valgt fra gruppe a og b; R5der hydrogen, C3-6sykloalkyl, aryl, heterosyklisk gruppe, C3-6sykloalkyl substituert med opp til 3 substituenter valgt fra gruppe a og b, aryl substituert med opptil 3 substituenter valgt fra gruppe a og b, eller heterosyklisk gruppe substituert med opptil 3 substituenter valgt fra gruppe a og b; hver av R6dog R7der uavhengig av hverandre H eller en substituent valgt fra gruppe a; hver av Rgaog R9der uavhengig av hverandre H eller Ci^alkyl som eventuelt er substituert med halogen; "gruppe a" er halogen, lavere alkyl, halogen lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, karboksyl, lavere alkoksykarbonyl, hydroksy, lavere alifatisk asyl, amino, mono-lavere amino, di-Ci.4alkylamino, asylamino, cyano eller nitro; og "gruppe b" er C3-6sykloalkyl, aryl eller heterosyklisk gruppe, som eventuelt er substituert med opptil tre substituenter valgt fra gruppe a; med for at når Rsaer hydrogen, så er Ydenten en enkeltbinding eller lineært Cmoalkylen, eller et faramkologisk akseptabelt salt, ester eller hydrat derav; - Forbindelser som beskrevet i JP-14316985 (JP2002316985), for eksempel en forbindelse med formel VIII der Rle, R20 R3e, Rie, Rse, R6e. R7e, He, Xe og Ye er som beskrevet i JP-14316985; eller et farmakologisk akseptabelt salt, ester eller hydrat derav; - Forbindelser som beskrevet i WO 03/29184 og WO 03/29205, for eksempel forbindelser med formel DC
der Xfer O, S, SO eller S02
Rif er halogen, trihalometyl, OH, Ci_7alkyl, CMalkoksy, trifluormetoksy, fenoksy, sykloheksylmeryloksy, pyridylmetoksy, cinnamyloksy, naftylmetoksy, fenoksymetyl, CH2-OH, CH2-CH2-OH, CMalkyltio, Ci-4alkylsulfmyl, CMalkylsulfonyl, benzyltio, acetyl, nitro eller cyano, eller fenyl, fenylCi-4alkyl eller fenyl-Ci-4alkoksy der hver fenylgruppe derav eventuelt er substituert med halogen, CF3, Ci^alkyl eller Ci^alkoksy; R2f er H, halogen, trihalometyl, Ci-4alkoksy, Ci.yalkyl, fenetyl eller benzyloksy;
R3fH, halogen, CF3, OH, Ci-7alkyl, CMalkoksy, benzyloksy eller CMalkoksymetyl;
hver av R^ og Rsfer uavhengig av hverandre H eller en rest formel
der hver av Rgfog Rgfuavhengig av hverandre er H eller CMalkyl som eventuelt er substituert med halogen; og nf er et helt tall fra 1 til 4; for eksempel 2-amino-2-[4-(3-benzyloksyfenoksy)-2-klorfenyl]etyl-l,3-propan-diol, 2-amino-2-[4-(benzyloksyfenyltio)-2-klorfenyl]etyl-l,3-propan-diol, 2-amino-2-[4-(3-benzyloksyfenoksy)-2-klorfenyl]propyl-l,3-propan-diol eller 2-amino-2-[4-(benzyl-oksyfenyltio)-2- klorfenyl]propyl-1,3-propan-diol, eller et farmakologisk salt, solvat eller hydrat derav; - Forbindelser som beskrevet WO 03/062252A1, for eksempel en forbindelse med formel X
der
Ar er fenyl eller naftyl; hver av mg og % er uavhengig av hverandre 0 eller 1; A er valgt fra COOH, P03H2, P02H SO3H PO(Ci.3alkyl)OH og li/-tetrazol-5-yl; hver av Rtg og R2g er uavhengig av hverandre H, halogen, OH, COOH eller Ci^alkyl som eventuelt er substituert med halogen; R3g er H eller Ci-4alkyl som eventuelt er substituert med halogen eller OH; hver R4g er uavhengig av hverandre halogen, eller eventuelt halogensubstituert Ci^alkyl eller Ci-3alkoksy; og hver av Rg og M har en av betydningene som er angitt for henholdsvis B og C i WO 03/062252A1;
eller et farmakologisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav;
- Forbindelser som beskrevet i WO 03/062248A2, for eksempel en forbindelse med formel XI
der Ar er fenyl eller naftyl; n er 2,3 eller 4; A er COOH, li/-tetrazol-5-yl, P03H2, P02H2, -SO3H eller PO(Rsh)OH der R5her valgt fra Ci-4alkyl, hydroksyCi.4alkyl, fenyl, -CO-Ci-3alkoksy og -CH(OH)-fenyl der nevnte fenyl eller fenylenhet eventuelt er substituert; hver av Ru, og R2her uavhengig av hverandre H, halogen, OH, COOH, eller eventuelt halogensubstituert Ci-6alkyl eller fenyl; R3her H eller Ci-4alkyl som eventuelt er substituert med halogen og/eller OH; hver R^, er uavhengig av hverandre halogeno, OH, COOH, CMalkyl, S(O)0)i0i2Ci-3alkyl, Ci.3alkoksy, C3-6sykloalkoksy, aryl eller aralkoksy, der alkyldelen eventuelt kan være substituert med 1 til 3 halogener; og hver Rh og M har en av betydningene som angitt for henholdsvis B og C i WO 03/062248A2; eller et farmakologisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav; Forbindelser som beskrevet i WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 eller WO 05/113330, for eksempel forbindelser med formel XJIa eller XHb
der
Ak er COOR5k, OPO(OR5k)2, PO(OR5k)2, S02OR5k, POR5kOR5keller l#-tetrazol-5-yl, Rsker H eller Ci^alkyl;
Wker en binding, Ci-3alkylen eller C2-3alkenylen;
Yker C6-ioaryl eller Cs-gheteroaryl, eventuelt substituert med 1 til 3 radikaler valgt fra halogen, OH, NO2, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy; halo-substituert Ci-6alkyl og halo-substituert Ci-6alkoksy;
Zker en heterosyklisk gruppe som angitt i WO 04/103306A, for eksempel azetidin; Rik er C6-ioaryl eller C3-9heteroaryl, eventuelt substituert med Ci-6alkyl, C6-ioaryl, C6-loarylCMalkyl, C3-9heteroaryl, C3.9heteroarylCi-4alkyl, C3-8sykloalkyl, C3.8sykloalkylCi-4alkyl, C3-8heterosykloalkyl eller C3-gheterosykloalkylCMalkyl; der enhver aryl, hetereoaryl, sykloalkyl eller heterosykloalkyl av Rik kan være substituert med 1 til 5 grupper valgt fra halogen, Ci^alkyl, Ci-6alkoksy og halosubstituert -Ci-6alkyl eller -Ci-6alkoksy;
R2ker H, Ci.6alkyl, halo substituert Ci^alkyl, C2-6alkenyl eller C2.6alkynyl: og
hver av R3keller Rik er uavhengig av hverandre H, halogen, OH, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy eller halo substituert Ci-6alkyl eller Ci-6alkoksy;
og N-oksidderivatene derav eller prodrugs derav,
eller et farmakologisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
I henhold til en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen kan en SlP-reseptoragonist eller -modulator for bruk i en kombinasjon ifølge oppfinnelsen også være en selektiv S1P1-reseptor, for eksempel en forbindelse som innehar en selektivitet for S1P1-reseptoren i forhold til SlP3-reseptoren på minst 20 ganger, for eksempel 100, 500,1000 eller 2000 ganger, som målt ved forholdet av EC5ofor SlPl-reseptoren til EC50for SlP3-reseptoren som er evaluert i en<35>S-GTPYS-bindingsanalyse, der nevnte forbindelse har en EC50for binding til SlPl-reseptoren på 100 nM eller mindre som evaluert ved<35>S-GTPyS-bindingsanalysen. Representative SlPl-reseptoragonister eller
-modulatorer er for eksempel forbindelsene som er opplistet i WO 03/061567, hvorved innholdet derav her er innarbeidet ved referanse, for eksempel en forbindelse med formel XHI eller XIV
Når forbindelsene med formel I til XIV har et eller flere asymmetriske sentre i mole-kylet, skal den foreliggende oppfinnelsen forstås å omfatte de forskjellige optiske isomerene, så vel som rasemater, diastereoimerer og blandinger derav. Forbindelser med formel HI eller IVb, når karbonatomet som bærer aminogruppen er asymmetrisk, har fortrinnsvis R-konfigurasjon ved dette karbonatomet.
Forbindelsene med formel I til XIV kan foreligge på fri form eller salt form. Eksempel på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I til XTV inkluderer salter med uorganiske syrer, slik som hydroklorid, hydropromid og sulfat, salter med organiske syrer slik som acetat, fumarat, maleat, benzoat, sitrat, malat, metansulfonat og benzensulfonatsalter, eller, når det er passende, salter med metaller slik som natrium, kalium, kalsium og aluminium, salter med aminer, slik som trietylamin og salter med dibasiske aminosyrer, slik som lysin. Forbindelsen av saltene i kombinasjonen ifølge den foreliggende oppfinnelsen omfatter hydrat- og solvatformer.
Asyl som angitt over kan være en rest Ry-CO-, der Ry er Ci^alkyl, C3-6sykloalkyl, fenyl eller fenyl-Ci-4alkyl. Dersom ikke annet er angitt kan alkyl, alkoksy, alkenyl eller alkynyl være rettkjedet eller forgrenet.
Aryl kan være fenyl eller naftyl, fortrinnsvis fenyl.
Når karbonkjeden som Ri er substituert i forbindelse med formel I, er den fortrinnsvis substituert med halogen, nitro, amino, hydroksy eller karboksy. Når karbonkjeden er avbrutt av en eventuelt substituert fenylen, er karbonkjeden fortrinnsvis usubstituert. Når fenylenenheten er substituert, er den fortrinnsvis substituert med halogen, nitro, amino, metoksy, hydroksy eller karboksy.
Foretrukne forbindelser med formel I er de der Ri er Ci3-2oalkyl, eventuelt substituert med nitro, halogen, amino, hydroksy eller karboksy, og, mer foretrukket de der Ri er
fenylalkyl subsitiuert med C6-i4-alkylkjede som eventuelt er substituert med halogen og alkylenheten er en Ci-6alkyl som eventuelt er substituert med hydroksy. Mer foretrukket er Ri fenyl-Ci-6alkyl substituert på fenylen med en rettkjedet eller forgrenet, fortrinnsvis rettkjedet, C6-i4alkylkjede. Ce-ualkylkjeden kan være i orto, meta eller para, fortrinnsvis i para.
Hver av R2til R5er fortrinnsvis H.
I den ovennevnte formel VII representerer "heterosyklisk gruppe" en 5- til 7-medlems-heterosyklisk gruppe med 1 til 3 heteroatomer valgt fra S, O og N. Eksempler på slike hetereosykliske grupper inkluderer heteroarylgruppene som er angitt over, og hetereosykliske forbindelser som tilsvarer delvis eller fullstendig hydrogenerte heteroaryl-grupper, for eksempel furyl, tienyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoxazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, pipera-zinyl, oksazolidinyl, isoksazolidinyl, tiazolidinyl eller pyrazoUdinyl.
Foretrukne heterosykliske grupper er 5- eller 6- medlemsheteroarylgrupper og den mest foretrukne hetereosykliske gruppen er en morfolinyl-, tiomorfolinyl- eller piperidinyl-gruppe.
En foretrukket forbindelse med formel I er 2-amino-2-tetradesyl- 1,3-propandiol. En særdeles foretrukket SIP-reseptoragonist med formel I er FTY720, det vil si 2-amino-2[2-(4-oktylfenyl) etyl]propan-l,3-diol på fri form eller på en farmasøytisk akseptabel saltform (heretter henvist til som forbindelse av), for eksempel hydroklorider, som vist:
En foretrukket forbindelse med formel II er den der hver av R'2til R'5er H og m er 4, det vil si 2-amino-2-{2-[4-(l-okso-5-fenylpentyl)fenyl]etyl}propan-l,3-diol, på fri form eller på farmasøytisk akseptabel saltform (heretter henvist til som forbindelse B), for eksempel hydroklorider.
En foretrukket forbindelse med formel III er den der W er CH3, hver av R"itil R"3er H, Z2er etylen, X er heptyloksy og Y er H, det vil si 2-amino-4-(4-heptyloksyfenyl)-2-metyl-butanol, på fri form eller på farmasøytisk akseptabel saltform (heretter henvist til som forbindelse C), for eksempel hydroklorid. R-enantiomeren er særdeles foretrukket.
En foretrukket forbindelse med formel IVa er FTY720-fosfatet (R2aer H, R3aer OH, Xaer O, Ru og Ru, er OH). En foretrukket forbindelse med formel IVb er forbindelse C-fosfatet (R2aer H, R3ber OH, Xaer O, Ri„ og Riber OH, Yaer O og R4aer heptyl). En foretrukket forbindelse med formel V er forbindelse B-fosfat.
En foretrukket forbindelse med formel V er fosforsyremono-[(R)-2-amino-2-metyl-4-(4-pentyloksy-fenyl)-butyl]ester.
En foretrukket forbindelse med formel Vin er (2R)-2-amino-4-[3-(4-sykloheksyl-oksybutyl)-benzo [b]tien-6-yl] -2-metylbutan-1 -ol.
En foretrukket forbindelse med formel Xlla er for eksempel l-{4-[l-(4-sykloheksyl-3-Mfluormetyl-berizyloksyimmo)-etyl]-2-etyl-benzyl}-azetimn-3-karbok^ eller et prodrug derav.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes anvendelsen av en SlP-reseptormodulator eller - agonist til fremstilling av et medikament, hvorved nevnte medikament administreres på en slik måte at i løpet av de innledende 3 til 6 dagene, fortrinnsvis 4 til 5 dagene, mest foretrukket 4 dagene, av behandlingen økes doseringen av nevnte SlP-reseptormodulator eller -agonist slik at til sammen R ganger (R akkumuleringsfaktoren) standard daglig dosering av nevnte SlP-reseptormodulator eller agonist administreres og deretter fortsetter behandlingen med standard eller lavere daglig dosering av nevnte SlP-reseptormodulator eller -agonist.
Foretrukne medikamenter omfatter et medikament for transplantasjonspasienter som tilveiebringer forlengede overlevelsesrater, i særdeleshet forlengede homotransplantat-overlevelsesrater spesielt for nyre-, hjerte-, lunge- eller levertransplantasjoner, eller for pasienter som lider av autoimmune sykdommer, for eksempel multiple sklerose, lupus nefritt, reumatoid artritt, inflammatoriske tarmsykdommer eller psoriasis.
I lyset av det normalt forlengede inntaket av medikamentet, henviser standard daglig dosering (også kaldt vedlikeholdsdose) til doseringen av en SlP-reseptormodulator eller -agonist som er nødvendig for en stabil tilstand gjennom blodnivået av medikamentet eller dets aktive metabolitt (R) for å tilveiebringe effektiv behandling. Nevnte dosering er avhengig av akkumuleringsfaktoren (R). Med blodnivå menes konsentrasjonen av et legemiddel i blod ved et hvert tidspunkt. Gjennom blodnivå tilsvarer et før-dose blodnivå. Stabil tilstand betyr om gjennom- eller blodnivået er stabilt over tid. Stabil tilstand gjennom blodnivåer kan vurderes, for eksempel ved å ta en før-dose blodprøve når som helst etter måned 3. Akkumuleringsfaktoren (R) beregnes på nivået av stabil tilstand gjennom til gjennom rett før den andre dosen.
Doseringen av SIP-reseptormodulatoren-agonisten i løpet av de innledende 3 til 6 dagene av behandlingen økes fortrinnsvis trinnvis. Deretter fortsetter behandlingen med vedlikeholdsterapi med standard daglig dosering eller med en lavere daglig dosering. Når behandlingen fortsettes ved en lavere daglig dosering, kan den være for eksempel omtrent 1/50 til 1/2, fortrinnsvis 1/50 til 1/10, av standard daglig dosering av S1P-reseptormodulatoren-agonisten.
Den totale dosseringen av nevnte SlP-reseptormodulator eller -agonist i løpet av de innledende 3 til 6 dagene, fortrinnsvis 4 til 5 dagene mest foretrukket 4 dagene, av behandlingen økes fortrinnsvis voksende fira 3- til 21 ganger, mer foretrukket fra 4- til 12 ganger, i særdeleshet omtrent 10 ganger, i forhold til standard daglig dosering av nevnte SlP-reseptormodulator eller -agonist. Metningsdosen kan for eksempel være 1; 1,5-2; 2-3; og 3-4 ganger standard daglig dosering, på henholdsvis dag 1,2, 3 og 4.
I henhold til en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen er den høyeste metnings-regimedoseinnføringen på den siste dagen i metningsregimet, for eksempel på dag 4,4 ganger vedlikeholdsdosen av SlP-reseptormodulatoren eller -antagonisten. Tilførings-dosen på dag 1,2 og 3 i metningsregimet kan for eksempel være omtrent 1/4; 1/2; og 3/4 av den høyeste tilførselsdosen av SlP-reseptormodulatoren eller -antagonisten.
En særlig foretrukket dosering av SlP-reseptormodulatoren eller -agonisten, for eksempel den foretrukne SlP-reseptormodulatoren FTY720, er for eksempel 2-5, 5-10, 10-15 og 15-20 mg, for eksempel et regime på henholdsvis 2,5 mg/5 mg/7,5 mg/10 mg eller 5 mg/10 mg/15 mg/20 mg, i løpet av den innledende perioden på 4 dager. Deretter forsettes behandlingen med vedlikeholdsterapien, for eksempel en daglig dosering på 2,5 mg eller 5 mg, eller ved en lavere daglig dosering, for eksempel 0,1 til 0,5 mg.
Ved en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen kan et foretrukket metningsregime for en SIP-reseptoragonist eller -modulator, for eksempel den foretrukne SlP-reseptormodulatoren FTY720, for eksempel også være 0,5 mg/l mg/1,5 mg/2 mg i løpet av den innledende perioden på 4 dager. Deretter fortsettes behandlingen med vedlikeholdsterapien, for eksempel en daglig dosering på 0,5 mg.
I en serie av ytterligere spesifikke eller alternative utførelsesformer tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen også: 1.1 Anvendelsen av en S lP-reseptormodulator eller -agonist, for eksempel FTY720, ved fremstillingen av et medikament, hvorved nevnte medikament administreres på en slik måte til et subjekt at det stabil tilstand av SlP-reseptormodulator- eller agonistblodnivåene oppnås i løpet av mindre enn 1 uke.
Den stabile tilstanden som oppnås er slik at subjektet er tilstrekkelig immun-undertrykt, det vil si det viser ingen tegn eller symptomer på akutt transplantatawisning eller tilbakefall eller slag av den autoimmune sykdommen. I løpet av de innledende 3 til 6 dagene, fortrinnsvis 4 til 5 dagene, helst 4 dagene, av behandlingen økes den daglige doseringen av SIP-resptormodulatoren eller - agonisten trinnvis opp til 3- til 21 ganger den standard daglige doseringen av nevnte SlP-reseptormodulator eller agonist og deretter fortsettes behandlingen med standard daglig dosering av nevnte SlP-resptormodulator eller -agonist.
1.2 Anvendelsen av en S lP-reseptormodulator eller -agonist, for eksempel FTY720,
med fremstillingen av et medikament, hvorved nevnte medikament administreres på en slik måte til et subjekt at en stabil tilstand av SlP-reseptormodulator eller - agonistblodnivåene oppnås i løpet av mindre enn en uke, og deretter fortsettes
behandlingen ved en dosering som er lavere enn standard daglig dosering.
1.3 Anvendelsen av en S lP-reseptormodulator eller -agonist, for eksempel FTY720,
ved fremstillingen av et medikament, hvorved nevnte medikament administreres på en slik måte at under de innledende 4 dagene av behandlingen er doseringen av SlP-reseptormodulatoren eller -agonisten henholdsvis 1; 1,5-2; 2-3; og 3-4 ganger standard daglig dosering, og deretter fortsettes behandlingen med standard daglig dosering av SlP-reseptormodulatoren eller -agonisten, eller ved en lavere daglig dosering.
1.4 Anvendelsen av en SlP-reseptormodulator eller -agonist, for eksempel FTY720,
ved fremstillingen av et medikament, hvorved nevnte medikament administreres på en slik måte at under de innledende 4 dagene av behandlingen er doseringen av SlP-reseptormodulatoren eller -agonisten henholdsvis 1/4; 1/2 og 3/4 av den høyeste tilførselsdosen av SlP-reseptormodulatoren eller -agonisten; og 4 ganger vedlikeholdsdosen av SlP-reseptormodulatoren eller -agonisten, og deretter fortsettes behandlingen med vedlikeholdsdosen eller eventuelt ved en lavere daglig dosering av SlP-reseptormodulatoren eller -agonisten.
1.5 Anvendelsen av en SlP-resetpromodulator eller -agonist, for eksempel FTY720,
ved fremstillingen av et medikament, hvorved det nevnte medikamentet administreres på en slik måte at i løpet av de innledende 3 til 6 dagene fortrinnsvis 4 eller 5 dagene, mer foretrukket 4 dagene, av behandlingen økes doseringen av nevnte SlP-reseptormodulator eller -agonist slik at den samlede R ganger standard daglige doseringen av den nevnte SlP-reseptormodulatore eller -agonist administreres og deretter fortsettes behandlingen med standard daglig dosering av nevnte SIP-resptoragonist eller ved en lavere daglig dosering.
1.6 Anvendelsen av en SlP-reseptormodulator eller -agonist, for eksempel FTY720,
ved fremstillingen av et medikament, hvorved nevnte medikament administreres,
etter et metrungsregime, ved en daglig dosering som er lavere enn den standard daglige doseringen.
1.7 Anvendelsen av FTY720 ved fremstillingen av et medikament, hvorved nevnte medikament administreres, etter et metningsregime, ved en daglig dosering på 0,1 til 0,5 mg. 2. En fremgangsmåte for å inhibere transplantatawisning eller behandling av en autoimmun sykdom hos et subjekt som har behov for dette, som omfatter å administrere en SlP-reseptormodulator eller -agonist, for eksempel FTY720, til subjektet i en slik farmasøytisk effektiv mengde at en stabil tilstand av SlP-reseptormodulator eller -agonistblodnivåer oppnås hos subjektet i løpet av mindre enn en uke. Deretter fortsettes behandlingen med standard daglig dosering av nevnte SlP-reseptormodulator- eller -agonist eller ved en lavere daglig dosering.
2.1 En fremgangsmåte for å frembringe en stabil tilstand av S lP-reseptormodulator-eller -agonistblodnivåer hos et subjekt i løpet av mindre enn en uke som omfatter å administrere en voksende daglig dosering av opptil 3- til 21 ganger den standard daglige doseringen av nevnte SlP-reseptormodulator eller -agonist i løpet av de innledende 3 til 6 dagene, fortrinnsvis 4 eller 5 dagene, helst 4 dagene.
2.2 Ven en behandlingsmetode med en S lP-reseptormodulator eller -agonist, for eksempel FTY720, der forbedringen er at SIP-resptormodulatoren eller - agonisten administreres på en slik måte at under de innledende 3 til 6 dagene, fortrinnsvis 4 eller 5 dagene, mest foretrukket 4 dagene, av behandlingen økes doseringen slik at den totale R ganger standard daglige doseringen administreres. Deretter fortsettes behandlingen med den standard effektive daglige doseringen eller ved en lavere daglig dosering.
2.3 En fremgangsmåte for å tilveiebringe forlengede transplantasjonsoverlevelses-rater hos et subjekt, hvorved en SIP-resptormodulator eller -agonist administreres på en slik måte at i løpet av de innledende 3 til 6 dagene, fortrinnsvis 4 eller 5 dager, helst 4 dager, av behandlingen økes doseringen trinnvis slik at den totale R ganger standard daglige doseringen administreres og deretter fortsettes
behandlingen med den standard daglige doseringen eller ved en lavere daglig dosering.
2.4 En fremgangsmåte for å inhibere transplantatawisning eller behandling av en autoimmun sykdom hos et subjekt som har behov for dette, som omfatter å administrere en SlP-reseptormodulator eller agonist, for eksempel FTY720, ved en daglig dosering som er lavere enn standard daglig dosering til subjektet etter et metningsregime.
2.5 En fremgangsmåte for å behandle en autoimmun sykdom hos et subjekt som har behov for dette, som omfatter å administrere en daglig dosering av FTY720 har omtrent 0,1 til 0,5 mg til subjektet etter et metningsregime.
3 Et sett som inneholder daglige medikamentenheter av en S lP-reseptormoulator eller -agonist, for eksempel FTY720, av varierende daglig dosering, hvorved den daglige doseringen av nevnte SlP-reseptormodulator eller -agonist for de innledende 3 til 6 dagene, fortrinnsvis 4 eller 5 dager, helst 4 dager, av behandlingen øker gradvis slik at den totale mengden som er til stede i de daglige enhetene tilsvarer R ganger standard daglig dosering av nevnte SlP-reseptormodulator eller -agonist for denne innledende tidsperioden. 3.1 Et sett som inneholder daglige medikamentenheter av en S lP-reseptormodulator eller -agonist, for eksempel FTY720, av varierende daglig dosering, hvorved den daglige doseringen av SlP-reseptormodulator eller -agonist for de innledende 4 dagene med behandling er henholdsvis 1; 1,5-2; 2-3; og 3-4 ganger standard daglig dosering. Settet kan videre oppfatte enheter for standard daglig dosering av SlP-reseptormodulatoren eller -agonisten, for eksempel FTY720, eller for påfølgende behandling med en lavere daglig dosering. Settet kan også inneholde instruksjoner for bruk. 3.2 Et sett som inneholder daglige medikamentenheter av en SlP-reseptormodulator eller -agonist, for eksempel FTY720, av varierende daglig dosering, hvorved den daglige doseringen av SlP-reseptormodulator eller -agonist for de innledende dagene med behandling er henholdsvis 1/4; 1/2; og 3/4 av den høyeste tilførsels-dosen av SlP-reseptormodulatoren eller -agonisten; og 4 ganger vedlikeholdsdosen av SlP-reseptormodulatoren eller -agonisten. Settet kan videre omfatte enheter for standard daglig dosering av SlP-reseptormodulatoren eller -agonisten, for eksempel FTY720, eller for den påfølgende behandlingen med en lavere daglig dosering. Settet kan også inneholde instruksjoner for bruk.
Metningsregimet med SlP-reseptormodulator eller -agonist som administreres til subjektet i henhold til oppfinnelsen kan gis enten i løpet av de innledende 3 til 6 dagene etter transplantasjon eller kan starte til og med før den kirurgiske transplantasjons-inngrepet, eller ved starten av en autoimmun sykdomsterapi, eller etter et avbrudd av SlP-reseptormodulator- eller agonistterapi.
Nytten av et SlP-reseptormodulator- eller -agonistdoseringsregime ved behandling av sykdommer og tilstander som er beskrevet over kan demonstreres ved standard dyre-eller kliniske forsøk, for eksempel i henhold til metodene som er beskrevet nedenfor.
2-fasemetningsregime-studie:
Innledende grunnlinje ( dag - 2 ) : på dag-2, kommer pasientene til studiesenteret minst 12 timer før dosering for kontroll av inklusjon/eksklusjonskriterier og grunnlinje-vurderinger.
Placebo innkjørin<g>( dag - IV på dag-1 mottar subjekter en enkel, placebodose av FTY720.
FTY720 behandling ( dag 1- 7Valle subjekter mottar FTY720 en gang pr dag i 7 påfølgende dager som følger: Dag 1: Subjekter mottar en enkelt 5 mg FTY720 oral doser med eksakte tidspunkt som dag -1 dosen ble administrert.
Dag 2-4: Subjekt mottar en enkel 10 mg FTY720 oral dose på dag 2, en enkel 15 mg FTY720 oral dose på dag 3, og en enkel 20 mg FTY720 oral dose på dag 4, for å oppnå FTY720 stabil tilstandkonsentrasjonen som typisk måles hos pasienter på kronisk dosering av FTY720 5 mg qd.
Dag 5-7: Subjekter mottar enkel 5 mg FTY720 orale doser en gang pr dag.
Farmakokinetiske, farmakodynamiske og trygghetsvurderinger utføres med spesifikke tidspunkter i løpet av flerdosestudie. Subjekter slippes fri fra studiesenteret tilnærmet 24 timer etter den siste legemiddeladministreringen dag 7, etter trygghetsevalueringene er fullført (det vil si dag 8).
• Analvter. medier og metoder:
FTY720 måles i hele blodet ved å benytte LC/MS/MS (LLOQ = 0,080 ng/mL)
PK- evalueringer: Nonkompartmentanalyse for å utlede tmax, Cmax, AUC(0-24) på
dag 1. Topp- og gjennom konsentrasjoner summeres fra dag 2 til 7 for å estimere legemiddelakkumulering og oppnåelse av stabil tilstand.
Lymfocyttvurdering
Blodprøver fra absolutte lymfocyttellinger samles ved screening, ved innledende grunnlinje (dag -2), dag 1 (6 timer etter dose), dag 3 (før dose), dag 5 (før dose) og dag 7 (før dose).
Prøvene analyseres med hensyn på farmakodynamikk.
Prosedyren over kan gjentas og pasientene blir så behandlet dag 5 og oppfølginger med en daglig vedlikeholdsdose på 0,5 mg/kg. Pasientene har lavere stabile tilstandsnivåer.
Prosedyren over kan gjentas med følgende metningsbehandlinger:
1. Dag 1: Subjekter mottar en enkel 2,5 mg FTY720 oral dose ved eksakt samme tidspunkt som dag -1 dosen ble administrert.
Dag 2-4: Subjektet mottar en enkel 5 mg FTY720 oral dose på dag 2, en enkel 7,5 mg FTY720 oral dose på dag 3, og en enkel 10 mg FTY720 oral dose på dag 4, for å oppnå FTY720 stabil tilstand konsentrasjon som typisk måles hos pasienter på kronisk dosering av FTY720 2,5 mg qd.
Dag 5-7 og følgende: Subjekter mottar enkel 2,5 mg FTY720 orale doser en gang pr dag. 2. Dag 1: Subjekter mottar en enkel 1,25 mg FTY720 oral dose ved eksakt tidspunkt som dag -1 dosen ble administrert.
Dag 2-4: Subjekter mottar en enkel 2,5 mg FTY720 oral dose på dag 2, en enkelt 3,75 mg FTY720 oral dose på dag 3, og en enkel 5 mg FTY720 oral dose på dag 4, for å oppnå FTY720 stabil tilstand konsentrasjon som typisk måles hos pasienter på kronisk dosering av FTY720 1,25 mg qd.
Dag 5-7 og følgende: Subjekter mottar enkel 1,25 mg FTY720 orale doser en gang pr dag.
Claims (12)
1.
Forbindelse som er 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)etyl]propan-l,3-diol (FTY720) på fri form eller på en farmasøytisk akseptabel saltform, for behandling av en autoimmun sykdom ved adrninistrering av en daglig vedlikeholdsterapi på 0,5 mg.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, hvorved administreringen er et metningsregime.
3.
Forbindelse ifølge krav 2, hvorved administreringen er et metningsregime bestående av 0,5 mg/l mg/1,5 mg/2 mg i løpet av den innledende perioden av behandlingen på 4 dager.
4.
Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 2 eller 3, hvorved metningsregimet administreres ved starten av den autoimmune sykdomsterapi, eller etter et avbrudd av terapi.
5.
Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 4, der forbindelsen er hydrokloirdformen av 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)etyl]propan-l,3-diol.
6.
Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, for behandling av multiple sklerose, lupus nefritt, reumatoid artritt, inflammatoriske tarmsykdommer eller psoriasis.
7.
Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 4, for behandling av multiple sklerose.
8.
Forbindelse ifølge krav 5, for behandling av multiple sklerose.
9.
Anvendelse av en forbindelse som er 2-arnmo-242-(4-oktylfeiryl)etyl]rwpan-l,3-diol (FTY720) på fri form eller på én farmasøytisk akseptabel saltform, for fremstilling av er medikament for behandling av en autoimmun sykdom, hvorved behandlingen omfatter administrering aven daglig vedlikeholdsterapi på 0,5 mg.
10.
Anvendelse ifølge krav 9, der forbindelsen er hydrokloridformen av 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)étyl]propan-l(3-diol.
11.
Anvendelse ifølge krav 9 eller 10, der den autoimmune sykdommen er multiple sklerose, lupus nefritt, reumatoid artritt, inflammatoriske tarmsykdommer eller psoriasis.
12.
Anvendelse ifølge krav 9 eller 10, der den autoimmune sykdommen er multiple sklerose.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63148304P | 2004-11-29 | 2004-11-29 | |
| PCT/US2005/043044 WO2006058316A1 (en) | 2004-11-29 | 2005-11-28 | Dosage regimen of an s1p receptor agonist |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20121305L true NO20121305L (no) | 2007-06-22 |
Family
ID=36046868
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20072401A NO20072401L (no) | 2004-11-29 | 2007-05-10 | Doseringsregime for en S1P-reseptoragonist |
| NO20121305A NO20121305L (no) | 2004-11-29 | 2012-11-06 | Doseringsregime for en S1P-reseptoragonist |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20072401A NO20072401L (no) | 2004-11-29 | 2007-05-10 | Doseringsregime for en S1P-reseptoragonist |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20090275553A1 (no) |
| EP (3) | EP2359821A1 (no) |
| JP (4) | JP2008521827A (no) |
| KR (4) | KR20070085465A (no) |
| CN (2) | CN101068536B (no) |
| AU (1) | AU2005309378B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0518674A2 (no) |
| CA (1) | CA2589265A1 (no) |
| ES (1) | ES2495690T3 (no) |
| HK (1) | HK1109057A1 (no) |
| IL (2) | IL183134A0 (no) |
| MA (1) | MA29034B1 (no) |
| MX (1) | MX2007006373A (no) |
| NO (2) | NO20072401L (no) |
| NZ (2) | NZ554720A (no) |
| PL (1) | PL1819326T3 (no) |
| PT (1) | PT1819326E (no) |
| RU (2) | RU2478384C2 (no) |
| SG (2) | SG158096A1 (no) |
| TN (1) | TNSN07209A1 (no) |
| WO (1) | WO2006058316A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200703328B (no) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2007109207A (ru) | 2004-08-13 | 2008-09-20 | Прикис Фамэсьютикэлс, Инк. (US) | Соединения-модуляторы активности рецептора сфингозин-1-фосфата (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения, и способ лечения нарушения, ассоциированного со сфингозин-1-фосфатом |
| SG158096A1 (en) * | 2004-11-29 | 2010-01-29 | Novartis Ag | Dosage regimen of an s1p receptor agonist |
| PT2295049E (pt) * | 2005-09-09 | 2015-03-02 | Novartis Ag | Tratamento de doenças auto-imunes |
| GB0612721D0 (en) | 2006-06-27 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
| KR20100021430A (ko) * | 2007-05-04 | 2010-02-24 | 노파르티스 아게 | Ｓ1ｐ 수용체 조절제의 용도 |
| AR070842A1 (es) | 2008-03-17 | 2010-05-05 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Regimen de dosificacion para un agonista de receptor selectivo de s1p1 |
| TW201000109A (en) * | 2008-05-20 | 2010-01-01 | Kyorin Seiyaku Kk | Agent for induction/maintenance of remission |
| WO2010010127A1 (en) | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Novartis Ag | Sphingosine 1 phosphate receptor modulators and their use to treat muscle inflammation |
| ES2526119T3 (es) * | 2008-08-18 | 2015-01-07 | Novartis Ag | Derivado de azetidina para el tratamiento de neuropatías periféricas |
| PE20120336A1 (es) * | 2008-12-18 | 2012-04-30 | Novartis Ag | Sal de hemi-fumarato del acido 1-[4-[1-(4-ciclohexil-3-triflouro-metil-benciloxi-imino)-etil)-2-etil-bencil]-azetidin-3-carboxilico |
| AU2009335887A1 (en) | 2008-12-18 | 2011-06-30 | Novartis Ag | New salts |
| BRPI0922457A2 (pt) * | 2008-12-18 | 2015-12-15 | Novartis Ag | forma polimórfica de ácido 1-(4-{1-[(e)-4-ciclo-hexil-3-trifluormetil-benziloxi-imino]-etil)-2-etil-benzil)-azetidino-3-carboxílico" |
| AU2015275246B2 (en) * | 2008-12-22 | 2018-02-01 | Novartis Ag | Dosage regimen for a S1P receptor agonist |
| KR101660555B1 (ko) * | 2008-12-22 | 2016-09-27 | 노파르티스 아게 | Ｓ１ｐ 수용체 효능제의 투여 요법 |
| EP4098256A1 (en) * | 2008-12-22 | 2022-12-07 | Novartis AG | Dosage regimen for a s1p receptor agonist |
| WO2011041146A2 (en) * | 2009-09-29 | 2011-04-07 | Novartis Ag | Dosage regimen of an s1p receptor modulator |
| US20110124605A1 (en) * | 2009-11-20 | 2011-05-26 | Shreeram Aradhye | Use of an S1P Receptor Agonist |
| US8791100B2 (en) | 2010-02-02 | 2014-07-29 | Novartis Ag | Aryl benzylamine compounds |
| MX2012012925A (es) * | 2010-05-06 | 2012-12-17 | Novartis Ag | Regimen de dosificacion de derivados de sulfuro de diarilo. |
| WO2013057212A1 (en) * | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Novartis Ag | Dosage regimen for an s1p receptor modulator or agonist |
| EP2885266B1 (en) | 2012-08-17 | 2020-03-18 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of (2z,5z)-5-(3-chloro-4-((r)-2,3-dihydroxypropoxy)benzylidene)-2-(propylimino)-3-(o-tolyl)thiazolidin-4-one and intermediate used in said process |
| CN102887829B (zh) * | 2012-09-05 | 2014-07-02 | 中国科学院上海药物研究所 | 芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途 |
| WO2015053878A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Topical sphingosine-1-phosphate receptor agonist formulations and methods of using the same |
| US10675254B2 (en) | 2013-10-11 | 2020-06-09 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | Sphingosine-1-phosphate receptor agonist iontophoretic devices and methods of using the same |
| UA122064C2 (uk) | 2014-12-11 | 2020-09-10 | Актеліон Фармасьютікалз Лтд | Схема дозування для селективного агоніста рецептора s1p1 |
| CA2973540A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | Novartis Ag | Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker |
| US10250466B2 (en) * | 2016-03-29 | 2019-04-02 | Juniper Networks, Inc. | Application signature generation and distribution |
| US11629124B2 (en) | 2017-03-09 | 2023-04-18 | Novartis Ag | Solid forms comprising an oxime ether compound, compositions and methods of use thereof |
| EP4051250A1 (en) | 2019-10-31 | 2022-09-07 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combination of a cxcr7 antagonist with an s1p1 receptor modulator |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0627406T3 (da) * | 1992-10-21 | 1999-07-12 | Taito Co | 2-Amino-1,3-propandiolforbindelser og immunundertrykkende midler |
| KR100358922B1 (ko) | 1994-08-22 | 2003-01-24 | 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 | 벤젠화합물및그의의약으로서의용도 |
| HU224814B1 (en) * | 1995-12-28 | 2006-02-28 | Mitsubishi Pharma Corp | Use of propane-1,3-diol derivative for the preparation of a medicament useful for the topical treating of inflammatory and immune diseases |
| US6476004B1 (en) * | 1996-07-18 | 2002-11-05 | Mitsubishi Pharma Corporation | Pharmaceutical composition |
| DK0990440T3 (da) * | 1997-02-27 | 2009-02-23 | Novartis Ag | Farmaceutisk sammensætning indeholdende 2-amino-2[2-(4-octylphenyl)-ethyl]-propan-1,3-diol, en lecithin og et saccharid |
| ATE271028T1 (de) | 1997-04-04 | 2004-07-15 | Mitsubishi Pharma Corp | 2-aminopropan-1,3-diol-verbindungen, ihre medizinische anwendung und zwischenprodukte zu ihrer synthese |
| JPH1180026A (ja) * | 1997-09-02 | 1999-03-23 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法 |
| JPH11116479A (ja) * | 1997-10-10 | 1999-04-27 | Sugen Inc | 脳癌のための組み合わせ化学療法処置 |
| SK152003A3 (en) | 2000-07-13 | 2004-07-07 | Sankyo Co | Amino alcohol derivatives |
| WO2002018395A1 (en) | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Merck & Co., Inc. | Phosphate derivatives as immunoregulatory agents |
| JP4012823B2 (ja) | 2001-03-26 | 2007-11-21 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ２−アミノ−誘導体 |
| ES2261655T3 (es) * | 2001-04-02 | 2006-11-16 | Astrazeneca Ab | Composicion farmaceutica solida que comprende 4'-ciano-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro y pvp. |
| ATE507839T1 (de) * | 2001-04-02 | 2011-05-15 | Genentech Inc | Kombinationstherapie |
| JP2002316985A (ja) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Sankyo Co Ltd | ベンゾチオフェン誘導体 |
| ATE424893T1 (de) * | 2001-06-08 | 2009-03-15 | Novartis Pharma Gmbh | Behandlung und vorbeugung von insulin- produzierende zelltransplantatabstossung |
| EP1431275B1 (en) * | 2001-09-27 | 2010-04-07 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Diaryl ether derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant |
| CN1329372C (zh) | 2001-09-27 | 2007-08-01 | 杏林制药株式会社 | 二芳基硫醚衍生物及其加成盐和免疫抑制剂 |
| DE60330047D1 (en) | 2002-01-18 | 2009-12-24 | Merck & Co Inc | "n-(benzyl)aminoalkyl carboxylate, phosphinate, phosphonate und tetrazole als edg rezeptoragonisten" |
| EP1469863A2 (en) * | 2002-01-18 | 2004-10-27 | Merck & Co., Inc. | Selective s1p1/edg1 receptor agonists |
| DE60329073D1 (de) | 2002-01-18 | 2009-10-15 | Merck & Co Inc | Edg-rezeptoragonisten |
| PL408347A1 (pl) * | 2002-09-24 | 2014-08-18 | Novartis Ag | Kombinacja, zastosowanie kombinacji oraz zastosowanie agonisty receptora S1P |
| MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| PE20050158A1 (es) | 2003-05-19 | 2005-05-12 | Irm Llc | Compuestos inmunosupresores y composiciones |
| UA74941C2 (en) | 2004-04-26 | 2006-02-15 | Fos Internat S A | A metal-thermal process for producing magnesium and vacuum induction furnace for realizing the same |
| WO2005113330A1 (en) | 2004-05-05 | 2005-12-01 | Adler, Richard, S. | Systems and methods for protecting ship from attack on the surface or under water |
| JPWO2006041015A1 (ja) * | 2004-10-12 | 2008-05-15 | 杏林製薬株式会社 | アミノアルコール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤 |
| SG158096A1 (en) * | 2004-11-29 | 2010-01-29 | Novartis Ag | Dosage regimen of an s1p receptor agonist |
| GT200600350A (es) * | 2005-08-09 | 2007-03-28 | Formulaciones líquidas |
-
2005
- 2005-11-28 SG SG200907947-6A patent/SG158096A1/en unknown
- 2005-11-28 EP EP10179081A patent/EP2359821A1/en not_active Withdrawn
- 2005-11-28 CA CA002589265A patent/CA2589265A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-28 AU AU2005309378A patent/AU2005309378B2/en not_active Ceased
- 2005-11-28 SG SG2013002662A patent/SG187468A1/en unknown
- 2005-11-28 CN CN2005800409686A patent/CN101068536B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-28 EP EP05826219.7A patent/EP1819326B1/en not_active Revoked
- 2005-11-28 US US11/720,205 patent/US20090275553A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-28 WO PCT/US2005/043044 patent/WO2006058316A1/en active Application Filing
- 2005-11-28 NZ NZ554720A patent/NZ554720A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-11-28 KR KR1020077011969A patent/KR20070085465A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-11-28 NZ NZ590054A patent/NZ590054A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-11-28 CN CN2012100846463A patent/CN102600472A/zh active Pending
- 2005-11-28 ES ES05826219.7T patent/ES2495690T3/es active Active
- 2005-11-28 PL PL05826219T patent/PL1819326T3/pl unknown
- 2005-11-28 RU RU2007124327/15A patent/RU2478384C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-11-28 BR BRPI0518674-9A patent/BRPI0518674A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-11-28 KR KR1020147018084A patent/KR20140095109A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-11-28 KR KR20157005416A patent/KR20150028858A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-11-28 KR KR1020137008529A patent/KR20130041385A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-11-28 EP EP10179083A patent/EP2384749A1/en not_active Withdrawn
- 2005-11-28 MX MX2007006373A patent/MX2007006373A/es active IP Right Grant
- 2005-11-28 JP JP2007543584A patent/JP2008521827A/ja not_active Withdrawn
- 2005-11-28 PT PT58262197T patent/PT1819326E/pt unknown
-
2007
- 2007-04-24 ZA ZA200703328A patent/ZA200703328B/xx unknown
- 2007-05-10 NO NO20072401A patent/NO20072401L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-05-10 IL IL183134A patent/IL183134A0/en unknown
- 2007-05-22 MA MA29926A patent/MA29034B1/fr unknown
- 2007-05-28 TN TNP2007000209A patent/TNSN07209A1/fr unknown
- 2007-12-21 HK HK07114040.4A patent/HK1109057A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-11-22 US US13/302,881 patent/US20120071446A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-02-27 JP JP2012040574A patent/JP2012107059A/ja not_active Withdrawn
- 2012-10-02 RU RU2012141951/15A patent/RU2012141951A/ru unknown
- 2012-11-06 NO NO20121305A patent/NO20121305L/no not_active Application Discontinuation
- 2012-12-06 IL IL223502A patent/IL223502A0/en unknown
-
2013
- 2013-03-05 JP JP2013043351A patent/JP2013129664A/ja not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-10-16 US US14/516,153 patent/US20150087720A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-26 JP JP2014266267A patent/JP2015061883A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO20121305L (no) | Doseringsregime for en S1P-reseptoragonist | |
| EP1915130B1 (en) | Liquid formulations | |
| JP5764643B2 (ja) | Ｓ１ｐ受容体調節因子の使用 | |
| AU2012200503B2 (en) | "Use of S1P receptor modulator" |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC2A | Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application |