JP2012107059A - Ｓ１ｐ受容体アゴニストの投与レジメン - Google Patents

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Abstract

【課題】 処置の最初の３から６日間に合計で標準１日用量のＲ倍（Ｒは蓄積率である）の１日用量を投与できるように上げ、その後標準１日用量または標準１日用量よりも低い１日用量で続ける投与レジメンで投与するＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストを提供すること。
【解決手段】 Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストを、処置の最初の３から６日間に合計で標準１日用量のＲ倍（Ｒは蓄積率である）の１日用量を投与できるように上げ、その後標準１日用量または標準１日用量よりも低い１日用量で続ける投与レジメンで投与することを見いだした。
【選択図】なし

Description

本発明は、特に移植患者または自己免疫性疾患または障害を有する患者の処置の過程におけるＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの投与レジメンに関する。
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストは、１種またはそれ以上のスフィンゴシン−１リン酸受容体、例えばＳ１Ｐ１からＳ１Ｐ８でアゴニストとしてシグナリングする化合物である。Ｓ１Ｐ受容体に結合するアゴニストは、例えば細胞内ヘテロ三量体Ｇ−タンパク質からＧα−ＧＴＰおよびＧβγ−ＧＴＰへの解離、および／またはアゴニスト占有受容体のリン酸化の増大および下流シグナル経路／キナーゼの活性化をもたらし得る。
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストは、哺乳類、とりわけヒトの様々な状態の処置のための薬剤の製造のために重要な化合物である。例えば、移植の有効性はラット（皮膚、心臓、肝臓、小腸）、イヌ（腎臓）、およびサル（腎臓）モデルで証明されている。シクロスポリンＡとの組合せ実験は、ラットの皮膚および心臓移植モデルおよびサルの腎臓移植において相乗効果を示した。エベロリムスと組み合わせたＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターは、心臓（ラット）および腎臓（サル）同種移植の生存を延長する。それらの免疫調節効力のため、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストはまた炎症性および自己免疫性疾患の処置のために有用である。さらにＳ１Ｐ受容体アゴニストの特徴は下記の文献で発見できる：
Brinkmann V, Chen S, Feng L, et al (2001) FTY720 alters lymphocyte homing and protects allografts without inducing general immunosuppression. Transplant Proc; 33:530-531.
Brinkmann V, Pinschewer D, Feng L, et al (2001) FTY720: altered lymphocyte traffic results in allograft protection (review). Transplantation; 72:764-769.
Pinschewer DD, Ochsenbein AF, Odermatt B, et al (2000) FTY720 immunosuppression impairs effector T-cell peripheral homing without affecting induction, expansion, and memory. J Immunol; 164:5761.
Yanagawa Y, Sugahara K, Kataoka H, et al (1998) FTY720, a novel immunosuppressant, induces sequestration of circulating mature lymphocytes by acceleration of lymphocyte homing in rats. II. FTY720 prolongs skin allograft survival by decreasing T cell infiltration into grafts but not cytokine production in vivo. J Immunol.; 160(11):5493-9.
今回驚くべきことに、特定の投与レジメン、例えば負荷用量がさらなる期待していない利点を提供することを見いだした。
個々のヒトＳ１Ｐ受容体へのＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターの結合親和力は、下記のアッセイで測定し得る：
化合物のＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーター活性をヒトＳ１Ｐ受容体、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５で試験する。機能的受容体活性化は、安定に適当なヒトＳ１Ｐ受容体を発現するトランスフェクトＣＨＯまたはＲＨ７７７７細胞から生成される膜タンパク質への、化合物が誘発するＧＴＰ［γ−３５Ｓ］結合を定量することにより評価する。使用されるアッセイ技術はＳＰＡ（シンチレーション近接ベースアッセイ）である。簡潔に、ＤＭＳＯ溶解化合物を連続的に希釈し、そして５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭ ＧＤＰ、０．１％ 無脂肪ＢＳＡおよび０．２ｎＭ ＧＴＰ［γ−３５Ｓ］（１２００ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の存在下、Ｓ１Ｐ受容体発現膜タンパク質（１０−２０μｇ／ウェル）を固定化したＳＰＡ−ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に加える。室温で１２０分間９６ウェルマイクロタイタープレートにおいてインキュベーション後、非結合ＧＴＰ［γ−３５Ｓ］を遠心分離段階により分離する。膜結合ＧＴＰ［γ−３５Ｓ］により引き起こされるＳＰＡビーズの発光をＴＯＰカウントプレートリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ）で定量化する。ＥＣ５０を標準曲線適合ソフトウェアを使用し計算する。このアッセイにおいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストは、好ましくはＳ１Ｐ受容体に対して＜５０ｎＭの結合親和性を有する。
好ましいＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターは、例えばそれらのＳ１Ｐ結合特性に加えて、また加速的なリンパ球のホーミング特性を有する化合物、例えば全身性免疫抑制を引き起こすことなしに、循環から二次リンパ組織へのリンパ球の再分布（好ましくは可逆的）によりもたらされるリンパ球減少症を引き起こす化合物である。未処理細胞を隔離する；血液由来ＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ−細胞およびＢ−細胞を刺激して、リンパ節（ＬＮ）およびパイエル板（ＰＰ）に移動させる。
リンパ球のホーミング特性は、下記の血液リンパ球涸渇アッセイで測定し得る：
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストもしくはモジュレーターまたはビヒクルをラットに胃管栄養法により経口投与する。血液学的モニタリングのために、尾血液を個々の基準値を得るための−１日目に、そして適用後２、６、２４、４８および７２時間に得る。このアッセイにおいて、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターは、例えば＜２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与したとき末梢血リンパ球を、例えば５０％まで涸渇させる。
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストは、一般的に２−置換２−アミノ−プロパン−１，３−ジオールまたは２−アミノ−プロパノール誘導体、例えば、式Ｘ
Figure 2012107059
 ［式中、ＺはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、ＯＨにより置換されているフェニル、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨにより置換されているフェニルからなる群から選択される１から３個の置換基により置換されているＣ１−６アルキル、またはＣＨ２−Ｒ４ｚ｛Ｒ４ｚはＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）
Figure 2012107059
 （式中、Ｚ１は直接結合またはＯ、好ましくはＯであり；
Ｒ５ｚおよびＲ６ｚはそれぞれ、独立して、Ｈ、または所望により１、２または３個のハロゲン原子により置換されているＣ１−４アルキルである。）
の残基である。｝であり
Ｒ１ｚはＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）の残基であり；そしてＲ２ｚおよびＲ３ｚはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。］の基を含む化合物のような、スフィンゴシン類似体である。
式Ｘの基は、ＺおよびＲ１ｚの少なくとも１個が式（ａ）の残基であるかまたは該残基を含む得られた分子が、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の１種またはそれ以上でアゴニストとしてシグナリングする限り、親水性または親油性であり得、そして１個またはそれ以上の脂肪族、脂環、芳香族および／またはヘテロ環残基を含み得る部分に末端基として結合している官能基である。
適当なＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターの例は、例えば：
−ＥＰ６２７４０６ Ａ１に記載の化合物、例えば式Ｉ
Figure 2012107059
 ［式中、Ｒ１は直鎖または分岐鎖（Ｃ１２−２２）であり
−これらは鎖内に二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６（Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、アシルまたは（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニルである）、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有し得、そして／または
−これらは、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ、アリールＣ１−４アルキル−オキシ、アシル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、アシルアミノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−４アルコキシ）−カルボニルアミノ、アシルオキシ、（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを置換基として有し得るか；または
Ｒ１は
−アルキルが直鎖または分岐鎖（Ｃ６−２０）炭素であるフェニルアルキル；または
−アルキルは直鎖または分岐鎖（Ｃ１−３０）炭素であるフェニルアルキルであり、該フェニルアルキルは
−所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖（Ｃ６−２０）炭素、
−所望によりハロゲンにより置換されている直鎖または分岐鎖（Ｃ６−２０）アルコキシ、
−直鎖または分岐鎖（Ｃ６−２０）アルケニルオキシ、
−フェニル−Ｃ１−１４アルコキシ、ハロフェニル−Ｃ１−４アルコキシ、フェニル−Ｃ１−１４アルコキシ−Ｃ１−１４アルキル、フェノキシ−Ｃ１−４アルコキシもしくはフェノキシ−Ｃ１−４アルキル、
−Ｃ６−２０アルキルにより置換されているシクロアルキルアルキル、
−Ｃ６−２０アルキルにより置換されているヘテロアリールアルキル、
−ヘテロ環式Ｃ６−２０アルキル、または
−Ｃ２−２０アルキルにより置換されているヘテロ環式アルキルにより置換されており、
そして
該アルキル部分は
−炭素鎖内に、結合またはヘテロ原子は、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、またはＮＲ６（Ｒ６は上記定義のとおりである）から選択され、そして
−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ、アリールＣ１−４アルキルオキシ、アシル、Ｃ１−４アルキル−アミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、アシルアミノ、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−４アルコキシ）カルボニルアミノ、アシルオキシ、（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを置換基として有し得、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。］
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩または水和物；
−ＥＰ １００２７９２ Ａ１に記載の化合物、例えば式ＩＩ
Figure 2012107059
 ［式中、ｍは１から９であり、そしてＲ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはアシルである。］
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩または水和物；
−ＥＰ０７７８２６３ Ａ１に記載の化合物、例えば式ＩＩＩ
Figure 2012107059
 ［式中、ＷはＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；非置換もしくはＯＨ置換フェニル；Ｒ’’４Ｏ（ＣＨ２）ｎ；またはハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨにより置換されているフェニルからなる群から選択される１から３個の置換基により置換されているＣ１−６アルキルであり；
ＸはＨまたは、例えば、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、非置換フェニルおよびＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１から３個の置換基により置換されているフェニルからなる群から選択される１から３個の置換基により置換されている、非置換もしくはｐ個の炭素原子を有する置換直鎖アルキルまたは非置換もしくは（ｐ−１）個の炭素原子を有する置換直鎖アルコキシであり；ＹはＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロゲンであり、Ｚ２は単結合またはｑ個の炭素原子を有する直鎖アルキレンであり、
ｐおよびｑはそれぞれ、独立して、１から２０の整数であり（ただし６＜ｐ＋ｑ＜２３である）、ｍ’は１、２または３であり、ｎは２または３であり、
Ｒ’’１、Ｒ’’２、Ｒ’’３およびＲ’’４はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。］
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩または水和物；
−ＷＯ０２／１８３９５に記載の化合物、例えば式ＩＶａまたはＩＶｂ
Figure 2012107059
 ［式中、ＸａはＯ、Ｓ、ＮＲ１ｓまたは基−（ＣＨ２）ｎａ−（該基は非置換または１から４個のハロゲンにより置換されている）であり；ｎａは１または２であり、Ｒ１ｓはＨまたはアルキルが非置換またはハロゲンにより置換されている（Ｃ１−４）アルキルであり；Ｒ１ａはＨ、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたはアルキルが非置換または１から３個のハロゲンにより置換されているＯ（Ｃ１−４）アルキルであり；Ｒ１ｂはＨ、ＯＨまたはアルキルは非置換またはハロゲンにより置換されている（Ｃ１−４）アルキルであり；Ｒ２ａはそれぞれ、独立してＨまたはアルキルは非置換またはハロゲンにより置換されている（Ｃ１−４）アルキルから選択される；Ｒ３ａはＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはアルキルは非置換またはハロゲンにより置換されているＯ（Ｃ１−４）アルキルであり；そしてＲ３ｂはＨ、ＯＨ、ハロゲン、アルキルは非置換またはヒドロキシにより置換されている（Ｃ１−４）アルキル、またはアルキルは非置換またはハロゲンにより置換されているＯ（Ｃ１−４）アルキル；Ｙａは−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、ＯまたはＳであり、そしてＲ４ａは（Ｃ４−１４）アルキルまたは（Ｃ４−１４）アルケニルである。］
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩または水和物；
−ＷＯ ０２／０７６９９５に記載の化合物、例えば式Ｖ
Figure 2012107059
 ［式中、
ｍｃは１、２または３であり；
ＸｃはＯまたは直接結合であり；
Ｒ１ｃはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンにより置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；または所望によりＯＨにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２ｃは
Figure 2012107059
 ｛式中、Ｒ５ｃはＨまたは所望により１、２または３個のハロゲン原子により置換されているＣ１−４アルキルであり、そしてＲ６ｃはＨまたは所望によりハロゲンにより置換されているＣ１−４アルキルである。｝であり
Ｒ３ｃおよびＲ４ｃはそれぞれ、独立して、Ｈ、所望によりハロゲンにより置換されているＣ１−４アルキル、またはアシルであり、そして
Ｒｃは所望により鎖内に酸素原子を有してもよく、そして所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されていてもよいＣ１３−２０アルキルであるか；または式（ａ）
Figure 2012107059
 ｛式中、Ｒ７ｃはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そしてＲ８ｃは置換Ｃ１−２０アルカノイル、Ｃ１−１４アルキルが所望によりハロゲンまたはＯＨにより置換されているフェニルＣ１−１４アルキル、シクロアルキルまたはフェニル環が所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシにより置換されているシクロアルキルＣ１−１４アルコキシまたはフェニルＣ１−１４アルコキシ、フェニルＣ１−１４アルコキシ−Ｃ１−１４アルキル、フェノキシＣ１−１４アルコキシまたはフェノキシＣ１−１４アルキルである。｝の残基であり
Ｒｃはまた、Ｒ１ｃがＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであるとき、Ｒ８ｃがＣ１−１４アルコキシである式（ａ）の残基である。］
の化合物または、
式ＶＩ
Figure 2012107059
 ［式中、
ｎｘは２、３または４であり
Ｒ１ｘはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンにより置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；または所望によりＯＨにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２ｘはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルであり
Ｒ３ｘおよびＲ４ｘはそれぞれ、独立してＨ、所望によりハロゲンにより置換されているＣ１−４アルキルまたはアシルであり
Ｒ５ｘはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そして
Ｒ６ｘはシクロアルキルにより置換されているＣ１−２０アルカノイル；シクロアルキル環が所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシにより置換されているシクロアルキルＣ１−１４アルコキシ；フェニル環が所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシにより置換されているフェニルＣ１−１４アルコキシであり、
Ｒ６ｘはまた、Ｒ１ｘがＯＨにより置換されているＣ２−４アルキルであるとき、Ｃ４−１４アルコキシであるか、またはＲ１ｘがＣ１−４アルキルであるとき、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシであり
ただし、Ｒ６ｘはＲ５ｘがＨであるか、またはＲ１ｘがメチルであるとき、フェニル−ブチレンオキシ以外である。］
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩または水和物；
−ＷＯ ０２／０６２６８Ａ１に記載の化合物、例えば式ＶＩＩ
Figure 2012107059
 ［式中、Ｒ１ｄおよびＲ２ｄはそれぞれ、独立して、Ｈまたはアミノ−保護基であり；
Ｒ３ｄは水素、ヒドロキシ−保護基または式
Figure 2012107059
 の基であり
Ｒ４ｄはＣ１−４アルキルであり；
ｎｄは１から６の整数であり；
Ｘｄはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−Ｄ−ＣＨ２−（Ｄはカルボニル、−ＣＨ（ＯＨ）−、Ｏ、ＳまたはＮである）を有する基、アリールまたは上記定義のとおりの群から選択される３個までの置換基により置換されているアリールであり；
Ｙｄは単結合、Ｃ１−１０アルキレン、群ａおよび群ｂから選択される３個までの置換基により置換されているＣ１−１０アルキレン、炭素鎖の中または末端にＯまたはＳを有するＣ１−１０アルキレン、または群ａおよび群ｂから選択される３個までの置換基により置換されている炭素鎖の中または末端にＯまたはＳを有するＣ１−１０アルキレンであり；
Ｒ５ｄは水素、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環式基、群ａおよび群ｂから選択される３個までの置換基により置換されているＣ３−６シクロアルキル、群ａおよび群ｂから選択される３個までの置換基により置換されているアリール、または群ａおよび群ｂから選択される３個までの置換基により置換されているヘテロ環式基であり；
Ｒ６ｄおよびＲ７ｄはそれぞれ、独立して、Ｈまたは群ａから選択される置換基であり；
Ｒ８ｄおよびＲ９ｄはそれぞれ、独立して、Ｈまたは所望によりハロゲンにより置換されているＣ１−４アルキルであり；
＜群ａ＞は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノまたはニトロであり；そして
＜群ｂ＞は、それぞれ、所望により群ａから選択される３個までの置換基により置換されているＣ３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式基であり；
ただしＲ５ｄが水素であるとき、Ｙｄは単結合または直鎖Ｃ１−１０アルキレンである。］
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩または水和物；
−特開２００２−３１６９８５に記載の化合物、例えば式ＶＩＩＩ
Figure 2012107059
 ［式中、Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅ、Ｒ３ｅ、Ｒ４ｅ、Ｒ５ｅ、Ｒ６ｅ、Ｒ７ｅ、ｎｅ、ＸｅおよびＹｅは、ＪＰ−１４３１６９８５に記載されている。］；
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩または水和物；
−ＷＯ ０３／２９１８４およびＷＯ ０３／２９２０５に記載の化合物、例えば式ＩＸ
Figure 2012107059
 ［式中、ＸｆはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり
Ｒ１ｆはハロゲン、トリハロメチル、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロまたはシアノ、またはフェニル、フェニルＣ１−４アルキルまたはフェニル−Ｃ１−４アルコキシ（フェニル基はそれぞれ、所望によりハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されている）であり；
Ｒ２ｆはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ３ｆはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルオキシまたはＣ１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ４ｆおよびＲ５ｆはそれぞれ、独立してＨまたは式
Figure 2012107059
 ｛式中、Ｒ８ｆおよびＲ９ｆはそれぞれ、独立して、Ｈまたは所望によりハロゲンにより置換されているＣ１−４アルキルである。｝の基であり；そして
ｎｆは１から４の整数である。］の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩または水和物、
例えば２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパン−ジオール、２−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパン−ジオール、２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオールまたは２−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパン−ジオール
または薬学的に許容されるそれらの塩または水和物；
−ＷＯ ０３／０６２２５２Ａ１に記載の化合物、例えば式Ｘ
Figure 2012107059
 ［式中、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；ｍｇおよびｎｇはそれぞれ、独立して０または１であり；ＡはＣＯＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（Ｃ１−３アルキル）ＯＨおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；Ｒ１ｇおよびＲ２ｇはそれぞれ、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨまたは所望によりハロゲンにより置換されているＣ１−４アルキルであり；Ｒ３ｇはＨまたは所望によりハロゲンまたはＯＨにより置換されているＣ１−４アルキルであり；Ｒ４ｇはそれぞれ、独立してハロゲン、または所望によりハロゲン置換Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；そしてＲｇおよびＭはそれぞれ、ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１のＢおよびＣそれぞれに示すとおりの意味の１つを有する。］
の化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物または水和物；
−ＷＯ ０３／０６２２４８Ａ２に記載の化合物、例えば式ＸＩ
Figure 2012107059
 ［式中、Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；ｎは２、３または４であり；ＡはＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ２Ｈ２、−ＳＯ３ＨまたはＰＯ（Ｒ５ｈ）ＯＨ（Ｒ５ｈはＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フェニル、−ＣＯ−Ｃ１−３アルコキシおよび−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル（該フェニルまたはフェニル部分は所望により置換されている）から選択される）であり；Ｒ１ｈおよびＲ２ｈはそれぞれ、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、または所望によりハロゲノ置換Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり；Ｒ３ｈはＨまたは所望によりハロゲンおよび／もしくはＯＨにより置換されているＣ１−４アルキル；Ｒ４ｈはそれぞれ、独立してハロゲノ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）０，１または２Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アリールまたはアラルコキシ（ａｒａｌｋｏｘｙ）（アルキル部分は所望により１−３個のハロゲンにより置換されていてもよい）；ならびにＲｈおよびＭはそれぞれ、ＷＯ０３／０６２２４８Ａ２のＢおよびＣそれぞれに示すとおりの意味の１つを有する。］
の化合物または薬理学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物または水和物；
−ＷＯ ０４／１０３３０６Ａ、ＷＯ ０５／０００８３３、ＷＯ ０５／１０３３０９またはＷＯ ０５／１１３３３０に記載の化合物、例えば式ＸＩＩａまたはＸＩＩｂ
Figure 2012107059
 ［式中、
ＡｋはＣＯＯＲ５ｋ、ＯＰＯ（ＯＲ５ｋ）２、ＰＯ（ＯＲ５ｋ）２、ＳＯ２ＯＲ５ｋ、ＰＯＲ５ｋＯＲ５ｋまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イル（Ｒ５ｋはＨまたはＣ１−６アルキルである）であり；
Ｗｋは結合、Ｃ１−３アルキレンまたはＣ２−３アルケニレンであり；
Ｙｋは所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシから選択される１から３個の基により置換されているＣ６−１０アリールまたはＣ３−９ヘテロアリール；ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシであり；
ＺｋはＷＯ ０４／１０３３０６Ａに示すとおりのヘテロ環式群、例えばアゼチジンであり；
Ｒ１ｋは所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−９ヘテロアリール、Ｃ３−９ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−４アルキルにより置換されているＣ６−１０アリールまたはＣ３−９ヘテロアリール（Ｒ１ｋの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシから選択される１から５個の基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ２ｋはＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり：そして
Ｒ３ｋまたはＲ４ｋはそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロ置換Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシである。］
の化合物およびそれらのＮ−オキシド誘導体またはプロドラッグ、または薬理学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物または水和物である。
本発明のさらなる態様にしたがって、本発明の組合せ剤において使用するためのＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターはまた、選択的Ｓ１Ｐ１受容体、例えば３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイで評価したＳ１Ｐ１受容体に対するＥＣ５０対Ｓ１Ｐ３受容体に対するＥＣ５０の比により判断して、Ｓ１Ｐ３受容体より少なくとも２０倍、例えば１００、５００、１０００または２０００倍のＳ１Ｐ１受容体に対する選択性を有する化合物であり得、該化合物は３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイにより評価されるとき１００ｎＭまたはそれ以下のＳ１Ｐ１受容体への結合に対してＥＣ５０を有する。Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストまたはモジュレーターの代表例は、例えばＷＯ ０３／０６１５６７に記載の化合物であり（この全体を出典明示により本明細書に包含させる）、例えば式ＸＩＩＩまたはＸＩＶ
Figure 2012107059
 の化合物である。
式ＩからＸＩＶの化合物が分子内に１個またはそれ以上の不斉中心を有するとき、本発明は様々な光学異性体を包含すると理解するべきであり、同様にラセミ体、ジアステレオ異性体および混合物を包含する。アミノ基をもつ炭素原子が不斉であるとき、式ＩＩＩまたはＩＶｂの化合物は、好ましくはこの炭素原子でＲ−配置を有する。
式ＩからＸＩＶの化合物は遊離または塩形で存在し得る。式ＩからＸＩＶの化合物の薬学的に許容される塩の例は、無機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素塩および硫酸塩、有機酸との塩、例えば酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、または適当なとき、金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムとの塩、アミン、例えばトリエチルアミンとの塩、および二塩基アミノ酸、例えばリシンとの塩を含む。本発明の組合せ剤の化合物および塩は、水和物および溶媒和物形を含む。
上記のアシルはＲｙがＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルである基Ｒｙ−ＣＯ−であり得る。特に明記しない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは直鎖または分岐鎖であり得る。
アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。
式Ｉの化合物において、Ｒ１としての炭素鎖が置換されているとき、それは好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されている。炭素鎖が所望により置換されているフェニレンにより妨げられているとき、炭素鎖は好ましくは非置換である。フェニレン部分が置換されているとき、それは好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されている。
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１が、所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換されているＣ１３−２０アルキルであるものであり、そして、より好ましくはＲ１が、所望によりハロゲンにより置換されているＣ６−１４−アルキル鎖により置換されているフェニルアルキルであり、そしてアルキル部分が所望によりヒドロキシにより置換されているＣ１−６アルキルであるものである。より好ましくは、Ｒ１が直鎖または分岐鎖、好ましくは直鎖Ｃ６−１４アルキルより置換されているフェニルで置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキルである。Ｃ６−１４アルキル鎖はオルト、メタまたはパラ、好ましくはパラであり得る。
好ましくはＲ２からＲ５のそれぞれはＨである。
上記式ＶＩＩにおいて、“ヘテロ環式基”は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から７員ヘテロ環式基を示す。このようなヘテロ環式基の例は、上記で示されたヘテロアリール基、および部分的にまたは完全に水素化されたヘテロアリール基、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニルまたはピラゾリジニルに対応するヘテロ環式化合物を含む。
好ましいヘテロ環式基は、５−または６−員ヘテロアリール基であり、そしてもっとも好ましいヘテロ環状基は、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペリジニル基である。
好ましい式Ｉの化合物は、２−アミノ−２−テトラデシル−１，３−プロパン−ジオールである。特に好ましい式ＩのＳ１Ｐ受容体アゴニストは、ＦＴＹ７２０、すなわち遊離形または薬学的に許容される塩形の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（以後化合物Ａと呼ぶ）、例えば式：
Figure 2012107059
 で示されるとおりの塩酸塩である。
好ましい式ＩＩの化合物は、Ｒ’２からＲ’５はそれぞれ、Ｈであり、そしてｍは４であるものであり、すなわち遊離形または薬学的に許容される塩形の２−アミノ−２−｛２−［４−（１−オキソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール（以後化合物Ｂと呼ぶ）、例えば塩酸塩である。
好ましい式ＩＩＩの化合物は、ＷはＣＨ３であり、Ｒ’’１からＲ’’３はそれぞれ、Ｈであり、Ｚ２はエチレンであり、Ｘはヘプチルオキシであり、そしてＹはＨであるものであり、すなわち遊離形または薬学的に許容される塩形の２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチル−ブタノール（以後化合物Ｃと呼ぶ）、例えば塩酸塩である。Ｒ−エナンチオマーが特に好ましい。
好ましい式ＩＶａの化合物は、（Ｒ２ａはＨであり、Ｒ３ａはＯＨであり、ＸａはＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはＯＨである）ＦＴＹ７２０−リン酸塩である。好ましい式ＩＶｂの化合物は、（Ｒ２ａはＨであり、Ｒ３ｂはＯＨであり、ＸａはＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはＯＨであり、ＹａはＯであり、そしてＲ４ａはヘプチルである）化合物Ｃ−リン酸塩である。好ましい式Ｖの化合物は化合物Ｂ−リン酸塩である。
好ましい式Ｖの化合物は、リン酸モノ−［（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（４−ペンチルオキシ−フェニル）−ブチル］エステルである。
好ましい式ＶＩＩＩの化合物は、（２Ｒ）−２−アミノ−４−［３−（４−シクロヘキシルオキシブチル）−ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル］−２−メチルブタン−１−オールである。
好ましい式ＸＩＩａの化合物は、例えば１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、またはそのプロドラッグである。
本発明にしたがって、処置の最初の３から６日間、好ましくは４または５日間、最も好ましくは４日間に該Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの用量を合計で該Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの標準１日用量のＲ倍（Ｒは蓄積率である）を投与できるように上げ、その後処置を標準またはそれより低い１日用量の該Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストで続ける方法で投与する薬剤の製造におけるＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの使用を提供する。
好ましい薬剤は、移植患者のために、とりわけ腎臓、心臓、肺もしくは肝臓移植のための生存率の延長、特に同種移植生存率の延長を提供する、または自己免疫性疾患、例えば多発性硬化症、ループス腎炎、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患もしくは乾癬を有する患者のための薬剤を含む。
通常長期間の薬剤摂取を考慮して、標準１日用量（維持量とも呼ばれる）は、有効な処置を提供する薬剤またはその活性な代謝物の定常状態のトラフ血中濃度のために必要であるＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの用量に言及する。該用量は蓄積率（Ｒ）に依存する。血中濃度は任意の時点の血中の薬剤濃度を意味する。トラフ血中濃度は投与前の血中濃度に対応する。定常状態はトラフであれ血中濃度であれ長期的に安定であることを意味する。定常状態トラフ血中濃度は、例えば、３ヶ月以降いつでも投与前血液サンプルを得ることにより評価され得る。蓄積率（Ｒ）は定常状態トラフの２回目の投与直前のトラフに対する比率で計算される。
好ましくは、処置の最初の３から６日間にＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの用量は段階的に増加する。その後処置を標準１日用量または１日用量よりも低い用量の維持療法で続ける。処置を１日用量よりも低い用量で続けるとき、それは例えばＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの標準１日用量の約１／５０から１／２、好ましくは１／５０から１／１０であり得る。
好ましくは、処置の最初の３から６日間、好ましくは４または５日間、最も好ましくは４日間に該Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの全量は、該Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの標準１日用量の３から２１倍、より好ましくは４から１２倍、特に約１０倍まで段階的に増加する。例えば、１、２、３および４日目のそれぞれの負荷用量は標準１日用量の１；１．５−２；２−３；および３−４倍であり得る。
本発明の好ましい態様にしたがって、負荷レジメンの最後の日、例えば４日目の高い負荷レジメンの１回分の用量は、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの維持量の４倍である。負荷レジメンの１、２および３日目の分割用量は、例えばＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの最も高い１回分の用量の約１／４；１／２；および３／４であり得る。
特にＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト、例えば好ましいＳ１Ｐ受容体モジュレーターＦＴＹ７２０の好ましい用量は、最初の期間の４日間にそれぞれ例えば２−５、５−１０、１０−１５および１５−２０ｍｇ、例えば２．５ｍｇ／５ｍｇ／７．５ｍｇ／１０ｍｇまたは５ｍｇ／１０ｍｇ／１５ｍｇ／２０ｍｇのレジメンである。その後処置を、例えば２．５ｍｇまたは５ｍｇの１日用量、またはそれより低い１日用量、例えば０．１から０，５ｍｇの維持療法で続ける。
本発明のさらなる態様において、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーター、例えば好ましいＳ１Ｐ受容体モジュレーターＦＴＹ７２０の好ましい負荷レジメンは、例えば最初の期間の４日間、それぞれ０．５ｍｇ／１ｍｇ／１．５ｍｇ／２ｍｇであり得る。その後処置を維持療法、例えば０，５ｍｇの１日用量で続ける。
一連のさらなる特定のまたは別の態様において、本発明はまた以下を提供する：
１．１ １週間以内にＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト血中濃度の定常状態に到達する方法で対象に投与する薬剤の製造における、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト、例えばＦＴＹ７２０の使用。
到達される定常状態は、対象が十分に免疫抑制されている、例えば急性移植拒絶反応の徴候もしくは症状または自己免疫疾患の再発もしくはリバウンドを示さないことである。処置の最初の３から６日間、好ましくは４または５日間、最も好ましくは４日間にＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの１日用量を該Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの標準１日用量の３から２１倍まで段階的に増加させ、その後処置を標準１日用量のＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストで続ける。
１．２ １週間以内にＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト血中濃度の定常状態に到達し、そしてその後処置を標準１日用量よりも低い用量で続ける方法で対象に投与する薬剤の製造における、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト、例えばＦＴＹ７２０の使用。
１．３ 処置の最初の４日間にＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの用量がそれぞれ標準１日用量の１；１．５−２；２−３；および３−４倍であり、そしてその後処置をＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの標準１日用量で、またはそれより低い１日用量で続けるような方法で投与する薬剤の製造における、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト、例えばＦＴＹ７２０の使用。
１．４ 処置の最初の４日間中、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの用量がそれぞれＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの最も高い１回分の用量の１／４；１／２；および３／４；ならびにＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの維持量の４倍、そしてその後処置をＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの維持量で、または所望によりそれより低い１日用量で続ける方法で投与する薬剤の製造における、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト、例えばＦＴＹ７２０の使用。
１．５ 処置の最初の３から６日間、好ましくは４または５日間、最も好ましくは４日間にＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの用量を合計で標準１日用量のＲ倍のＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストを投与できるように上げ、そしてその後処置をＳ１Ｐ受容体アゴニストの標準１日用量でまたはそれより低い１日用量で続ける方法で投与する薬剤の製造における、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト、例えばＦＴＹ７２０の使用。
１．６ 負荷レジメン後、標準１日用量よりも低い１日用量で投与する薬剤の製造における、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト、例えばＦＴＹ７２０の使用。
１．７ 負荷レジメン後、１日用量０．１から０．５ｍｇで投与する薬剤の製造における、ＦＴＹ７２０の使用。
２． １対象で週間以内にＳ１Ｐ受容体アゴニスト血中濃度が定常状態に到達する薬学的に有効量のＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト、例えばＦＴＹ７２０を対象に投与することを含む、処置を必要とする対象における移植拒絶反応を阻害するまたは自己免疫疾患を処置するための方法。その後処置をＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの標準１日用量でまたはそれより低い用量で続ける。
２．１ 最初の３から６日間、好ましくは４または５日間、最も好ましくは４日間に該Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの３から２１倍の増加の１日用量を投与することを含む、１週間以内に対象のＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト血中濃度の定常状態を産生する方法。
２．２ 処置の最初の３から６日間、好ましくは４または５日間、最も好ましくは４日間中、合計で標準１日用量のＲ倍を投与できるように用量を増加させるような方法でＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストを投与し改善する、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト、例えばＦＴＹ７２０での処置法。その後処置を標準有効１日用量でまたは１日用量よりも低い用量で続ける。
２．３ 処置の最初の３から６日間、好ましくは４または５日間、最も好ましくは４日間に用量を合計で標準１日用量のＲ倍を投与できるように段階的に増加させ、そしてその後処置を標準１日用量でまたはそれよりも低い１日用量で続けるような方法でＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストを投与する、対象の延長された移植生存率を提供するための方法。
２．４ 負荷レジメン後、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト、例えばＦＴＹ７２０を標準１日用量よりも低い１日用量で、対象に投与することを含む、処置を必要とする対象における移植拒絶反応を阻害するまたは自己免疫疾患を処置するための方法。
２．５ 負荷レジメン後、ＦＴＹ７２０を１日用量約０．１から０．５ｍｇで、対象に投与することを含む、処置を必要とする対象における自己免疫疾患を処置するための方法。
３． 処置の最初の３から６日間、好ましくは４または５日間、最も好ましくは４日間にＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの１日用量が徐々に増加し、そのためこの最初の期間について１日単位に存在する全量が標準１日用量のＲ倍の該Ｓ１Ｐ受容体アゴニストに対応する、様々な１日用量のＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト、例えばＦＴＹ７２０の薬剤の１日単位を含むキット。
３．１ 処置の最初の４日間にＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの１日用量がそれぞれ標準１日用量の１；１．５−２；２−３；および３−４倍である、様々な１日用量のＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト、例えばＦＴＹ７２０の薬剤の１日単位を含むキット。キットはさらにＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト、例えばＦＴＹ７２０の標準１日用量の単位、または標準より低い１日用量でのその後の処置のための単位を含み得る。キットはまた指示書を含み得る。
３．２ 処置の最初の４日間中、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの１日用量がそれぞれＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの最も高い１回分の用量の１／４；１／２；および３／４；ならびにＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの維持量の４倍である、様々な１日用量のＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト、例えばＦＴＹ７２０の薬剤の１日単位を含むキット。キットはさらにＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト、例えばＦＴＹ７２０の標準１日用量の単位、または標準より低い１日用量でのその後の処置のための単位を含み得る。キットはまた指示書を含み得る。
本発明にしたがって対象に投与するＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの負荷レジメンは、移植後最初の３−６日間に投与するか、移植手術前にさえ開始してよく、または自己免疫疾患治療の開始時、またはＳ１Ｐ受容体モジュレーターもしくはアゴニスト治療の中断後に投与する。
上記定義の疾患および状態におけるＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの用法の有用性は、標準動物試験または例えば下記の方法にしたがう臨床試験で証明し得る。
２相の負荷レジメン試験：
最初の基線（−２日目）：−２日目、包含／除外基準確認および基線評価のために、対象は少なくとも投与１２時間前に試験センターに入る。
プラセボ導入（−１日目）：−１日目、対象に１回、ＦＴＹ７２０のプラセボを与える。
ＦＴＹ７２０処置（１−７日間）：すべての対象に下記のとおりに７日間連続的に１日１回ＦＴＹ７２０を経口投与で与える。
１日目：−１日目に投与したまさにその時間に、対象に１個の５ｍｇのＦＴＹ７２０を経口投与する。
２−４日目：一般的に継続的ＦＴＹ７２０の５ｍｇをｑｄ投与した患者で測定されるＦＴＹ７２０の定常状態濃度に到達するために、対象に、２日目に１個の１０ｍｇのＦＴＹ７２０を経口投与し、３日目に１個の１５ｍｇのＦＴＹ７２０を経口投与し、そして４日目に１個の２０ｍｇのＦＴＹ７２０を経口投与する。
５−７日目：対象に１個の５ｍｇのＦＴＹ７２０を経口投与する。
薬物動態的、薬力学的および安全性評価を複数回投与試験中、記載の時間行う。対象を７日目の最後の薬剤投与後約２４時間の、安全評価完了後（すなわち、８日目）に試験センターから出す。
・分析、媒体および方法：
ＦＴＹ７２０をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用し全血で測定する（ＬＬＯＱ＝０．０８０ｎｇ／ｍＬ）。
・ＰＫ評価：１日目にｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−２４）を得るためのノンコンパートメント解析。薬剤蓄積および定常状態の達成を見積もるために、ピークおよびトラフ濃度を２日目から７日目までまとめる。
リンパ球評価
リンパ球絶対数のための血液サンプルを、スクリーニング時、すなわち最初の基線（−２日目）、１日目（投与６時間前）、３日目（投与前）、５日目（投与前）および７日目（投与前）に回収する。
該サンプルを薬力学のために分析する。
上記方法を繰り返してよく、そして次いで患者を５日処置し、次いで０．５ｍｇ／ｋｇの一日維持量で処置する。患者はより低い定常状態血中濃度を有する。
上記方法を下記の負荷処置を用いて繰り返し得る：
１． １日目：−１日目に投与したまさにその時間に、対象に１個の２．５ｍｇのＦＴＹ７２０を経口投与する。
２−４日目：一般的に継続的にＦＴＹ７２０の２．５ｍｇをｑｄ投与した患者で測定されるＦＴＹ７２０の定常状態濃度に到達するために、対象に、２日目に１個の５ｍｇのＦＴＹ７２０を経口投与し、３日目に１個の７．５ｍｇのＦＴＹ７２０を経口投与し、そして４日目に１個の１０ｍｇのＦＴＹ７２０を経口投与する。
５−７日目およびそれ以降：対象に１個の２．５ｍｇのＦＴＹ７２０を経口投与する。
２． １日目：−１日目に投与したまさにその時間に、対象に１個の１．２５ｍｇのＦＴＹ７２０を経口投与する。
２−４日目：一般的に継続的にＦＴＹ７２０の１．２５ｍｇをｑｄ投与した患者で測定されるＦＴＹ７２０の定常状態濃度に到達するために、対象に、２日目に１個の２．５ｍｇのＦＴＹ７２０を経口投与し、３日目に１個の３．７５ｍｇのＦＴＹ７２０を経口投与し、そして４日目に１個の５ｍｇのＦＴＹ７２０を経口投与する。
５−７日目およびそれ以降：対象に１個の１．２５ｍｇのＦＴＹ７２０を経口投与する。

Claims (12)

  1. １週間以内にＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト血中濃度の定常状態に到達する方法で対象に投与する薬剤の製造における、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの使用。
  2. １週間以内にＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト血中濃度の定常状態に到達し、そしてその後処置を標準１日用量よりも低い用量で続ける方法で対象に投与する薬剤の製造における、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの使用。
  3. 処置の最初の３から６日間に該Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの用量を該Ｓ１Ｐ受容体アゴニストの標準１日用量の３から２１倍まで段階的に増加させる、請求項１または２に記載の使用。
  4. 最初の期間が４または５日間である、請求項１、２または３に記載の使用。
  5. 処置の最初の３から６日間に合計で標準１日用量のＲ倍を投与できるように用量を増加させ、そしてその後処置を標準１日用量または標準１日用量よりも低い１日用量で続ける方法で該Ｓ１Ｐ受容体アゴニストを投与する、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト処置を提供するための方法。
  6. 対象で１週間以内にＳ１Ｐ受容体アゴニスト血中濃度が定常状態に到達する薬学的に有効量のＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストを対象に投与することを含む、処置を必要とする対象における移植拒絶反応を阻害するまたは自己免疫疾患もしくは障害を処置するための方法。
  7. Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストでの処置法において、処置の最初の３から６日間に合計で標準１日用量のＲ倍を投与できるように用量を増加させる方法でＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストを投与するのが改善である。
  8. 負荷レジメン後、標準１日用量よりも低い１日用量でＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストを対象に投与することを含む、処置を必要とする対象における移植拒絶反応を阻害するまたは自己免疫疾患を処置するための方法。
  9. 処置の最初の３から６日間にＳ１Ｐ受容体アゴニストの１日用量が徐々に増加し、そのためこの最初の期間について１日単位に存在する全量が標準１日用量のＲ倍の該Ｓ１Ｐ受容体アゴニストに対応する、様々な１日用量のＳ１Ｐ受容体アゴニストの薬剤の１日単位を含むキット。
  10. Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの１日用量がそれぞれＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの最も高い１回分の用量の１／４；１／２；および３／４；ならびにＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの維持量の４倍である、様々な１日用量のＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの薬剤の１日単位、および標準１日用量のＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの単位、または標準１日用量よりも低い１日用量でのその後の処置のための単位を含むキット。
  11. Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストが、式Ｘ
    Figure 2012107059
     ［式中、ＺはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、ＯＨにより置換されているフェニル、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨにより置換されているフェニルからなる群から選択される１から３個の置換基により置換されているＣ１−６アルキル、またはＣＨ２−Ｒ４ｚ｛Ｒ４ｚはＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）
    Figure 2012107059
     （式中、Ｚ１は直接結合またはＯ、好ましくはＯであり；
    Ｒ５ｚおよびＲ６ｚはそれぞれ、独立して、Ｈ、または所望により１、２または３個のハロゲン原子により置換されているＣ１−４アルキルである。）
    の残基である。｝であり
    Ｒ１ｚはＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）の残基であり；そしてＲ２ｚおよびＲ３ｚはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。］の基を含む、請求項１から１１のいずれかに記載の使用、方法またはキット。
  12. Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストが遊離形または薬学的に許容される塩形の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパン−ジオール、２−アミノ−２−［４−（ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパン−ジオールまたは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸である、請求項１３に記載の使用、方法またはキット。
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006020951A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor activity
NZ554720A (en) * 2004-11-29 2011-04-29 Novartis Ag Compositions and uses of fingolimod (2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol)
EP2295049B1 (en) * 2005-09-09 2014-11-26 Novartis AG Treatment of autoimmune diseases
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
RU2498796C2 (ru) 2007-05-04 2013-11-20 Новартис Аг Использование модулятора рецептора s1p
SI2278960T2 (sl) * 2008-03-17 2020-02-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Režim odmerjanja za selektivni agonist receptorja sip1
US20110152275A1 (en) * 2008-05-20 2011-06-23 Kazuhiko Kuriyama Agent for maintenance of induced remission
CA2730751A1 (en) * 2008-07-23 2010-01-28 Novartis Ag Sphingosine 1 phosphate receptor modulators and their use to treat muscle inflammation
CA2733508A1 (en) 2008-08-18 2010-02-25 David Leppert Compounds for the treatment of peripheral neuropathies
BRPI0922457A2 (pt) * 2008-12-18 2015-12-15 Novartis Ag forma polimórfica de ácido 1-(4-{1-[(e)-4-ciclo-hexil-3-trifluormetil-benziloxi-imino]-etil)-2-etil-benzil)-azetidino-3-carboxílico"
RU2518114C3 (ru) * 2008-12-18 2021-11-24 Новартис Аг Гемифумаратная соль 1-[4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил] азетидин-3-карбоновой кислоты
KR20110101159A (ko) 2008-12-18 2011-09-15 노파르티스 아게 신규 염
MA32981B1 (fr) * 2008-12-22 2012-01-02 Novartis Ag Regime posologique pour un agoniste du recepteur s1p
AU2015275246B2 (en) * 2008-12-22 2018-02-01 Novartis Ag Dosage regimen for a S1P receptor agonist
MX367667B (es) * 2008-12-22 2019-08-30 Novartis Ag Régimen de dosificación de un agonista de los receptores de s1p.
EP3831371A1 (en) 2009-09-29 2021-06-09 Novartis AG Dosage regimen of an s1p receptor modulator
US20110124605A1 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Shreeram Aradhye Use of an S1P Receptor Agonist
US8791100B2 (en) 2010-02-02 2014-07-29 Novartis Ag Aryl benzylamine compounds
EA201201515A1 (ru) * 2010-05-06 2013-08-30 Новартис Аг Схема приема производных диарилсульфидов
CA2852142A1 (en) * 2011-10-21 2013-04-25 Novartis Ag Dosage regimen for an s1p receptor modulator or agonist
RS60408B1 (sr) 2012-08-17 2020-07-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Postupak za pripremanje (2z,5z)-5-(3-hloro-4-((r)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona i međujedinjenja upotrebljena u pomenutom postupku
CN102887829B (zh) * 2012-09-05 2014-07-02 中国科学院上海药物研究所 芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途
US10675254B2 (en) 2013-10-11 2020-06-09 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Sphingosine-1-phosphate receptor agonist iontophoretic devices and methods of using the same
JP6401257B2 (ja) 2013-10-11 2018-10-10 テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド 局所用スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニスト製剤及びその使用方法
WO2016091996A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist
WO2016135644A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 Novartis Ag Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker
US10250466B2 (en) * 2016-03-29 2019-04-02 Juniper Networks, Inc. Application signature generation and distribution
US11629124B2 (en) 2017-03-09 2023-04-18 Novartis Ag Solid forms comprising an oxime ether compound, compositions and methods of use thereof
MX2022005014A (es) 2019-10-31 2022-05-16 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combinacion de un antagonista de cxcr7 con un modulador del receptor s1p1.

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11116479A (ja) * 1997-10-10 1999-04-27 Sugen Inc 脳癌のための組み合わせ化学療法処置
WO2002078766A2 (en) * 2001-04-02 2002-10-10 Genentech, Inc. Combination therapy
WO2002080902A1 (en) * 2001-04-02 2002-10-17 Astrazeneca Ab Solid pharmaceutical composition comprising 4 -cyano-trifluoro-3-(4-fluorophenylsulphonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono- m toluidide and pvp
WO2004028521A2 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Novartis Ag Sphingosine-1-phosphate receptor agonists in the treatment of demyelinating disorders
JP2008521827A (ja) * 2004-11-29 2008-06-26 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｓ１ｐ受容体アゴニストの投与レジメン

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE122011100012I1 (de) 1992-10-21 2011-10-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 2-Amino-1, 3-propandiolverbindung und immunosuppressium.
ATE211726T1 (de) 1994-08-22 2002-01-15 Welfide Corp Benzolderivate und deren medizinische verwendung
CA2213989C (en) * 1995-12-28 2007-05-29 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. External preparation for topical administration
US6476004B1 (en) * 1996-07-18 2002-11-05 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical composition
EP0990440B1 (en) * 1997-02-27 2008-10-29 Novartis AG Pharmaceutical composition comprising 2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol, a lecithin and a saccharide
CN1137086C (zh) 1997-04-04 2004-02-04 三菱制药株式会社 2-氨基丙烷-1,3-二醇化合物、其作为医药的用途及其合成中间体
JPH1180026A (ja) * 1997-09-02 1999-03-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法
CN1328387C (zh) 2000-07-13 2007-07-25 三共株式会社 氨基醇衍生物
AU8533101A (en) 2000-08-31 2002-03-13 Merck & Co Inc Phosphate derivatives as immunoregulatory agents
DE60208355T2 (de) 2001-03-26 2006-07-27 Novartis Ag 2-amino-propanol derivate
JP2002316985A (ja) 2001-04-20 2002-10-31 Sankyo Co Ltd ベンゾチオフェン誘導体
BR0209319A (pt) * 2001-06-08 2004-07-20 Novartis Ag Tratamento ou profilaxia de rejeição de enxerto de célula produtora de insulina
DK1431284T3 (da) 2001-09-27 2008-02-18 Kyorin Seiyaku Kk Diarylsulfidderivat, additionssalt deraf samt immunundertrykkende middel
DE60235900D1 (de) * 2001-09-27 2010-05-20 Kyorin Seiyaku Kk Osuppressivum
CA2472680A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
JP4709488B2 (ja) 2002-01-18 2011-06-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｅｄｇ受容体作動薬としてのＮ−（ベンジル）アミノアルキルカルボン酸化合物、ホスフィン酸化合物、ホスホン酸化合物およびテトラゾール類
CA2472715A1 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
PE20050158A1 (es) 2003-05-19 2005-05-12 Irm Llc Compuestos inmunosupresores y composiciones
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
UA74941C2 (en) 2004-04-26 2006-02-15 Fos Internat S A A metal-thermal process for producing magnesium and vacuum induction furnace for realizing the same
WO2005113330A1 (en) 2004-05-05 2005-12-01 Adler, Richard, S. Systems and methods for protecting ship from attack on the surface or under water
JPWO2006041015A1 (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 杏林製薬株式会社 アミノアルコール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
GT200600350A (es) * 2005-08-09 2007-03-28 Formulaciones líquidas

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11116479A (ja) * 1997-10-10 1999-04-27 Sugen Inc 脳癌のための組み合わせ化学療法処置
WO2002078766A2 (en) * 2001-04-02 2002-10-10 Genentech, Inc. Combination therapy
WO2002080902A1 (en) * 2001-04-02 2002-10-17 Astrazeneca Ab Solid pharmaceutical composition comprising 4 -cyano-trifluoro-3-(4-fluorophenylsulphonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono- m toluidide and pvp
WO2004028521A2 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Novartis Ag Sphingosine-1-phosphate receptor agonists in the treatment of demyelinating disorders
JP2008521827A (ja) * 2004-11-29 2008-06-26 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｓ１ｐ受容体アゴニストの投与レジメン

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6011050780; ＫＡＨＡＮ，Ｂ．Ｄ．: Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ Ｖｏｌ．３３，　Ｎｏ．７-８, 2001, ｐ．３０８１-３ *
JPN6011050782; ＳＫＥＲＪＡＮＥＣ，Ａ．　ｅｔ　ａｌ: Ａｍ　Ｊ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｖｏｌ．２，　Ｓｕｐｐｌ．３, 2002 *
JPN6011050786; ＦＵＪＩＮＯ，Ｍ．　ｅｔ　ａｌ: Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｖｏｌ．３０５，　Ｎｏ．１, 2003, ｐ．７０-７ *
JPN6011050788; ＷＥＢＢ，Ｍ．　ｅｔ　ａｌ: Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．１５３，　Ｎｏ．１-２, 200408, ｐ．１０８-２１ *
JPN6011050790; ＯＧＩＬＶＩＥ，Ｒ．Ｉ．: Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｖｏｌ．３６，　Ｎｏ．１, 1983, ｐ．１２１-７ *
JPN6012057356; ＲＥＣＯＲＤ，Ｋ．Ｅ．　ｅｔ　ａｌ: Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．５，　Ｎｏ．３, 1979, ｐ．２６８-７０ *
JPN6012057359; ＣＵＴＬＥＲ，Ｎ．Ｒ．　ｅｔ　ａｌ: Ｌｉｆｅ　ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏｌ．６２，　Ｎｏ．１６, 1998, ｐ．１４３３-４１ *

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