CN101068536B - S1p受体激动剂的剂量方案 - Google Patents

S1p受体激动剂的剂量方案 Download PDF

Info

Publication number
CN101068536B
CN101068536B CN2005800409686A CN200580040968A CN101068536B CN 101068536 B CN101068536 B CN 101068536B CN 2005800409686 A CN2005800409686 A CN 2005800409686A CN 200580040968 A CN200580040968 A CN 200580040968A CN 101068536 B CN101068536 B CN 101068536B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
agonist
substituted
group
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2005800409686A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101068536A (zh
Inventor
J·M·科瓦里克
S·阿佩尔-丁厄曼斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36046868&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101068536(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN101068536A publication Critical patent/CN101068536A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101068536B publication Critical patent/CN101068536B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

S1P受体调节剂或激动剂按照一种剂量方案被给药，其中在治疗的最初3至6天期间，日剂量增加从而使得共计R-倍(R是累积因子)标准日剂量被给药，并且其后以标准日剂量或低于标准日剂量的日剂量继续治疗。

Description

S1P受体激动剂的剂量方案
本发明涉及S1P受体调节剂或激动剂的剂量方案，特别是在治疗移植患者或患有自身免疫性疾病或病症的患者的过程中的剂量方案。
S1P受体调节剂或激动剂是作为激动剂于一种或多种磷酸鞘氨醇-1受体、例如S1P1至S1P8发信号的化合物。与S1P受体结合的激动剂例如可以导致细胞内异源三聚体G-蛋白解离成Gα-GTP和Gβγ-GTP，和/或被激动剂占据的受体的磷酸化增加和下游信号途径/激酶的活化。
对于用于治疗哺乳动物、尤其是人的各种病症的药物的制备而言，S1P受体调节剂或激动剂是有价值的化合物。例如，已经在大鼠(皮肤、心、肝、小肠)、狗(肾)和猴子(肾)模型中证明了其在移植中的功效。与环孢菌素A的联合试验显示在大鼠的皮肤和心脏移植模型以及猴子的肾移植模型中存在协同作用。S1P受体激动剂或调节剂与依维莫司(everolimus)联合可延长心脏(大鼠)和肾(猴子)同种移植物的存活。由于其免疫调节功效，S1P受体调节剂或激动剂还可用于治疗炎症和自身免疫疾病。在以下公开物中可以发现S1P受体激动剂的其它特性：
BrinkmannV，Chen S，Feng L等人(2001)，“FTY720在不诱导全身免疫抑制的情况下改变淋巴细胞归巢并保护同种移植物”，Transplant Proc；33：530-531。
BrinkmannV，Pinschewer D，Feng L等人(2001)，“FTY720：通过改变淋巴细胞运输而导致同种移植物保护(综述)”，Transplantation；72：764-769。
Pinschewer DD，Ochsenbein AF，Odermatt B等人(2000)，“FTY720免疫抑制在不影响感应、膨胀和存储的情况下损害了效应器T-细胞外周归巢”，J Immunol；164：5761。
Yanagawa Y，Sugahara K，Kataoka H等人(1998)，“一种新型免疫抑制剂FTY720通过加速大鼠体内淋巴细胞归巢而诱导循环的成熟淋巴细胞的隔离II.FTY720通过降低T细胞浸润至移植物但不产生细胞因子而延长皮肤同种移植物的存活”，J Immunol.；160(11)：5493-9。
现已令人惊讶地发现：特定的剂量方案、例如负荷剂量(loading dose)将提供进一步预想不到的益处。
可以在以下试验中测定S1P受体激动剂或调节剂对各个人S1P受体的结合亲合性：
就化合物对人S1P受体S1P1、S1P2、S1P3、S1P4和S1P5的S1P受体激动剂或调节剂活性进行了试验。通过对化合物诱导的GTP[γ-35S]与膜蛋白的结合进行定量来对功能受体活化进行评估，所述膜蛋白由稳定表达适合人S1P受体的被转染的CHO或RH7777细胞制得。所用的试验技术是SPA(闪烁亲近测定法)。简言之，将用DMSO溶解的化合物系列稀释，并在50mM Hepes、100mM NaCl、10mM MgCl2、10μM GDP、0.1％无脂肪BSA和0.2nM GTP[γ-35S](1200Ci/mmol)存在下将其加入到SPA-小珠(Amersham-Pharmacia)固定的表达S1P受体的膜蛋白中(10-20μg/孔)。在96孔微量滴定板中于RT培养120分钟后，通过离心步骤分离未结合的GTP[γ-35S]。用TOPcount板式读数器(Packard)对由膜结合的GTP[γ-35S]触发的SPA小珠的荧光进行定量。用标准曲线拟合软件计算EC50。在该试验中，S1P受体调节剂或激动剂对S1P受体优选具有<50nM的结合亲合性。
优选的S1P受体激动剂或调节剂是例如除其S1P结合性质外还具有加速淋巴细胞归巢性质的化合物，例如引起淋巴细胞减少——由淋巴细胞从循环向次级淋巴组织的再分配、优选可逆再分配而产生——但是不会引起广泛性免疫抑制的化合物。原初细胞被隔离；血液的CD4和CD8T-细胞以及B-细胞被刺激而迁移到淋巴结(LN)和集合淋巴小结(PP)中。
可以在以下血液淋巴细胞消耗试验中测量其淋巴细胞归巢性：
通过管饲法将S1P受体激动剂或调节剂或基质口服给药于大鼠。
在第1天取尾血用于血液学监测，获得各基线值，并且在应用后第2、6、24、48和72小时取尾血。在该试验中，当以例如<20mg/kg的剂量给药时，S1P受体激动剂或调节剂将外周血淋巴细胞消耗了例如50％。
S1P受体调节剂或激动剂通常是鞘氨醇类似物，如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式X基团的化合物，
其中Z是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基、被OH取代的苯基、被1至3个选自卤素、C3-8环烷基、苯基和被OH取代的苯基的取代基取代的C1-6烷基，或CH2-R4z，其中R4z是OH、酰氧基或式(a)的残基，
Figure S05840968620070531D000032
其中Z1是直连键或O，优选O；
R5z和R6z各自独立地是H，或任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基；
R1z是OH、酰氧基或式(a)的残基；且R2z和R3z各自独立地是H、C1-4烷基或酰基。
式X的基团是作为末端基团连接到可以是亲水性或亲脂性并且包含一个或多个脂族、脂环族、芳族和/或杂环族残基的部分上的官能团，其被连接的程度使得其中Z和R1z中至少一个是或者包含式(a)残基的所得分子作为激动剂对多种磷酸鞘氨醇-1受体之一发送信号。
适合的S1P受体激动剂或调节剂的实例有例如：
-如EP627406A1中所公开的化合物，例如式I化合物
Figure S05840968620070531D000033
其中R1是直链或支链(C12-22)链，
-其可以在该链中具有键或杂原子，选自双键、三键、O、S、NR6，其中R6是H、C1-4烷基、芳基-C1-4烷基、酰基或(C1-4烷氧基)羰基，和羰基，和/或
-其可以具有作为取代基的C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、C2-4炔氧基、芳基C1-4烷氧基、酰基、C1-4烷基氨基、C1-4烷硫基、酰基氨基、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)-羰基氨基、酰氧基、(C1-4烷基)氨基甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基亚氨基、羟基或羧基；或
R1是
-苯基烷基，其中烷基是直链或支链(C6-20)碳链；或
-苯基烷基，其中烷基是直链或支链(C1-30)碳链，其中所述苯基烷基被以下基团取代：
-任选地被卤素取代的直链或支链(C6-20)碳链，
-任选地被卤素取代的直链或支链(C6-20)烷氧基链，
-直链或支链(C6-20)链烯氧基，
-苯基-C1-14烷氧基、卤代苯基-C1-4烷氧基、苯基-C1-14烷氧基-C1-14烷基、苯氧基-C1-4烷氧基或苯氧基-C1-4烷基，
-被C6-20烷基取代的环烷基烷基，
-被C6-20烷基取代的杂芳基烷基，
-杂环C6-20烷基或
-被C2-20烷基取代的杂环烷基，
并且其中
烷基部分可以具有
-在碳链中的键或杂原子，选自双键、三键、O、S、亚硫酰基、磺酰基或NR6，其中R6如上所定义，和
-作为取代基的C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、C2-4炔氧基、芳基C1-4烷氧基、酰基、C1-4烷基-氨基、C1-4烷硫基、酰基氨基、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)羰基氨基、酰氧基、(C1-4烷基)氨基甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基或羧基，且
R2、R3、R4和R5各自独立地是H、C1-4烷基或酰基，或其可药用的盐或水合物；
-如EP1002792A1中所公开的化合物，例如式II化合物，
Figure S05840968620070531D000051
其中m是1至9且R′2、R′3、R′4和R′5各自独立地是H、C1-6烷基或酰基，或其可药用的盐或水合物；
-如EP0778263A1中所公开的化合物，例如式III化合物
Figure S05840968620070531D000052
其中W是H；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；未被取代或被OH取代的苯基；R＂4O(CH2)n；或被1至3个选自卤素、C3-8环烷基、苯基和被OH取代的苯基的取代基取代的C1-6烷基；
X是H或未被取代或被取代的碳原子数为p的直链烷基或未被取代或被取代的碳原子数为(p-1)的直链烷氧基，例如其被1至3个选自下组的取代基取代：C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、酰基氨基、氧代、卤代C1-6烷基、卤素、未被取代的苯基和被1至3个选自下组的取代基取代的苯基：C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、酰基氨基、卤代C1-6烷基和卤素；Y是H、C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、酰基氨基、卤代C1-6烷基或卤素，Z2是单键或碳原子数为q的直链亚烷基，p和q各自独立地是1至20的整数，条件是6≤p+q≤23，m’是1、2或3，n是2或3，
R＂1、R＂2、R＂3和R＂4各自独立地是H、C1-4烷基或酰基，或其可药用的盐或水合物，
-如WO02/18395中所公开的化合物，例如式IVa或IVb的化合物
Figure S05840968620070531D000061
或
Figure S05840968620070531D000062
其中Xa是O、S、NR1s或-(CH2)na-，该基团未被取代或被1至4个卤素取代；na是1或2，R1s是H或(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被卤素取代；R1a是H、OH、(C1-4)烷基或O(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被1至3个卤素取代；R1b是H、OH或(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被卤素取代；各R2a独立地选自H或(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或者被卤素取代；R3a是H、OH、卤素或O(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或者被卤素取代；且R3b是H、OH、卤素、(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被羟基取代，或O(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或者被卤素取代；Ya是-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(＝NOH)-、O或S，且R4a是(C4-14)烷基或(C4-14)链烯基；
或其可药用的盐或水合物；
-如WO02/076995中所公开的化合物，例如式V的化合物
Figure S05840968620070531D000063
其中：
mc是1、2或3；
Xc是O或直连键；
R1c是H；任选地被OH、酰基、卤素、C3-10环烷基、苯基或羟基亚苯基取代的C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；或任选地被OH取代的苯基；
R2c是
Figure S05840968620070531D000071
其中R5c是H或任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基，且R6c是H或任选地被卤素取代的C1-4烷基；
R3c和R4c各自独立地是H、任选地被卤素取代的C1-4烷基，或酰基，且
Rc是C13-20烷基，其可任选地在链中具有氧原子并且可以任选地被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代；或式(a)的残基
Figure S05840968620070531D000072
其中R7c是H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且R8c是被取代的C1-20烷酰基、其中C1-14烷基任选地被卤素或OH取代的苯基C1-14烷基、其中环烷基或苯基环任选地被卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代的环烷基C1-14烷氧基或苯基C1-14烷氧基、苯基C1-14烷氧基-C1-14烷基、苯氧基C1-14烷氧基或苯氧基C1-14烷基，
Rc也可以是式(a)的残基，其中当R1c是C1-4烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基时，R8c是C1-14烷氧基，
或式VI的化合物
Figure S05840968620070531D000073
其中：
nx是2、3或4；
R1x是H；任选地被OH、酰基、卤素、环烷基、苯基或羟基-亚苯基取代的C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；或任选地被OH取代的苯基；
R2x是H、C1-4烷基或酰基；
R3x和R4x各自独立地是H、任选地被卤素或酰基取代的C1-4烷基，
R5x是H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且
R6x是被环烷基取代的C1-20烷酰基；其中环烷基环任选地被卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代的环烷基C1-14烷氧基；其中苯基环任选地被卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代的苯基C1-14烷氧基，
当R1x是被OH取代的C2-4烷基时，R6x也可以是C4-14烷氧基，或者当R1x是C1-4烷基时，R6x也可以是戊氧基或己氧基，
条件是当R5x是H或者R1x是甲基时，R6x不是苯基-丁烯氧基，或其可药用的盐或水合物；
-如WO02/06268A1中所公开的化合物，例如式VII的化合物
其中R1d和R2d各自独立地是H或氨基-保护基团；
R3d是氢、羟基保护基团或下式的残基，
Figure S05840968620070531D000082
R4d是C1-4烷基；
nd是1至6的整数；
Xd是亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、具有式-D-CH2-(其中D是羰基、-CH(OH)-、O、S或N)的基团、芳基或被至多三个选自如下所定义基团a的取代基取代的芳基；
Yd是单键、C1-10亚烷基、被至多三个选自基团a和b的取代基取代的C1-10亚烷基、在碳链中间或末端具有O或S的C1-10亚烷基，或在碳链中间或末端具有O或S、被至多三个选自基团a和b的取代基取代的C1-10亚烷基；
R5d是氢、C3-6环烷基、芳基、杂环基团、被至多三个选自基团a和b的取代基取代的C3-6环烷基、被至多三个选自基团a和b的取代基取代的芳基，或被至多三个选自基团a和b的取代基取代的杂环基团；
R6d和R7d各自独立地是H或选自基团a的取代基；
R8d和R9d各自独立地是H或任选地被卤素取代的C1-4烷基；
<基团a>是卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧基羰基、羟基、低级脂族酰基、氨基、单-低级烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、酰基氨基、氰基或硝基；且
<基团b>是C3-6环烷基、芳基或杂环基团，其各自任选地被至多三个选自基团a的取代基取代；
条件是当R5d是氢时，Yd是单键或直链C1-10亚烷基，或其可药用的盐、酯或水合物；
-如JP-14316985(JP2002316985)中所公开的化合物，例如式VIII的化合物
Figure S05840968620070531D000091
其中R1e、R2e、R3e、R4e、R5e、R6e、R7e、ne、Xe和Ye如JP-14316985所公开；或其可药用的盐、酯或水合物；
-如WO 03/29184和WO 03/29205中所公开的化合物，例如式IX的化合物
Figure S05840968620070531D000092
其中Xf是O、S、SO或SO2；
R1f是卤素、三卤代甲基、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲氧基、吡啶基甲氧基、肉桂氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2-OH、CH2-CH2-OH、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基，或苯基、苯基C1-4烷基或苯基-C1-4烷氧基，其各个苯基任选地被卤素、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
R2f是H、卤素、三卤代甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或苄氧基；
R3f是H、卤素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、苄氧基或C1-4烷氧基甲基；
R4f和R5f各自独立是H或下式的残基
Figure S05840968620070531D000101
其中R8f和R9f各自独立地是H或任选地被卤素取代的C1-4烷基；且
nf是1至4的整数；
例如2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯氧基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙烷-二醇、2-氨基-2-[4-(苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙烷-二醇、2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙烷-二醇或2-氨基-2-[4-(苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙烷-二醇，
或其可药用的盐、溶剂化物或水合物；
-如WO03/062252A1中所公开的化合物，例如式X的化合物
Figure S05840968620070531D000102
其中：
Ar是苯基或萘基；mg和ng各自独立地是0或1；A选自COOH、PO3H2、PO2H、SO3H、PO(C1-3烷基)OH和1H-四唑-5-基；R1g和R2g各自独立地是H、卤素、OH、COOH或任选地被卤素取代的C1-4烷基；R3g是H或任选地被卤素或OH取代的C1-4烷基；各个R4g独立地是卤素、或任选地被卤素取代的C1-4烷基或C1-3烷氧基；且各个Rg和M分别具有WO03/062252A1中对B和C所示的含义之一；
或其可药用的盐、溶剂化物或水合物；
-如WO03/062248A2中所公开的化合物，例如式XI的化合物
Figure S05840968620070531D000111
其中Ar是苯基或萘基；n是2、3或4；A是COOH、1H-四唑-5-基、PO3H2、PO2H2、-SO3H或PO(R5h)OH，其中R5h选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、-CO-C1-3烷氧基和-CH(OH)-苯基，其中所述苯基或苯基部分任选地被取代；R1h和R2h各自独立地是H、卤素、OH、COOH、或任选地被卤素取代的C1-6烷基或苯基；R3h是H或任选地被卤素和/OH取代的C1-4烷基；各个R4h独立地是卤素、OH、COOH、C1-4烷基、S(O)0-1或2C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、芳基或芳烷氧基，其中烷基部分可任选地被1-3个卤素取代；且Rh和M各自分别具有WO03/062248A2中对B和C所示的含义之一；
或其可药用的盐、溶剂化物或水合物；
-如WO 04/103306A、WO 05/000833、WO 05/103309或WO 05/113330中所公开的化合物，例如式XIIa或XIIb的化合物
Figure S05840968620070531D000112
其中：
Ak是COOR5K、OPO(OR5K)2、PO(OR5K)2、SO2OR5K、POR5KOR5K或1H-四唑-5-基，R5K是H或C1-6烷基；
Wk是键、C1-3亚烷基或C2-3亚链烯基；
Yk是C6-10芳基或C3-9杂芳基，任选地被1至3个选自卤素、OH、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基团取代；卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
Zk是如WO 04/103306A中所示的杂环基团，例如氮杂环丁烷；
R1k是C6-10芳基或C3-9杂芳基，任选地被C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C3-9杂芳基、C3-9杂芳基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-8杂环烷基或C3-8杂环烷基C1-4烷基取代；其中R1k的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以被1至5个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的基团取代；
R2k是H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；且
R3k或R4k各自独立地是H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
以及其N-氧化物衍生物或其前体药物，或其可药用的盐、溶剂化物或水合物。
根据本发明的另一个实施方案，用于本发明组合的S1P受体激动剂或调节剂还可以是选择性S1P1受体，例如对S1P1受体的选择性比对S1P3受体高至少20倍，例如100、500、1000或2000倍的化合物，如在35S-GTPγS结合试验中所评估、以对S1P1受体的EC50与对S1P3受体的EC50的比例来测量的那样，如通过35S-GTPγS试验所评估，所述化合物结合S1P1受体的EC50为100nM或更低。代表性S1P1受体激动剂或调节剂有例如其内容在这里被引入作为参考的WO03/061567中所列的化合物，例如式XIII或XIV的化合物
Figure S05840968620070531D000121
或
Figure S05840968620070531D000122
当式I至XIV的化合物在分子中具有一个或多个不对称中心时，本发明应被理解为包括其各种光学异构体以及外消旋体、非对映异构体以及其混合物。当携带氨基的碳原子是不对称碳原子时，式III或IVb的化合物优选地在该碳原子上具有R-构型。
式I至XIV的化合物可以以游离形式或盐形式存在。式I至XIV化合物的可药用盐的实例包括与无机酸形成的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐，与有机酸形成的盐，如醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐，或者适合时与金属如钠、钾、钙和铝形成的盐、与胺如三乙胺形成的盐和与二元氨基酸如赖氨酸形成的盐。本发明组合的化合物以及盐包括水合物和溶剂化物形式。
以上所示的酰基可以是残基Ry-CO-，其中Ry是C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苯基-C1-4烷基。除非特别说明，烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以是直链或支链的。
芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。
当在式I化合物中，作为R1的碳链被取代时，其优选地被卤素、硝基、氨基、羟基或羧基取代。当碳链被任选地被取代的亚苯基中断时，该碳链优选地未被取代。当亚苯基部分被取代时，其优选地被卤素、硝基、氨基、甲氧基、羟基或羧基取代。
优选的式I化合物是其中R1是任选地被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代的C13-20烷基的那些，并且更优选其中R1是被任选地被卤素取代的C6-14-烷基链取代并且其烷基部分是任选地被羟基取代的C1-6烷基的苯基烷基的那些。更优选地，R1是在苯基上被直链或支链、优选直链C6-14烷基链取代的苯基-C1-6烷基。C6-14烷基链可以位于邻、间或对位，优选地位于对位。
优选地，R2至R5各自是H。
在上式VII中，“杂环基团”表示具有1至3个选自S、O和N的杂原子的5-至7员杂环。该类杂环基团的实例包括以上所示杂芳基基团，和与部分或完全氢化的杂芳基基团相应的杂环化合物，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂革基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基或吡唑烷基。优选的杂环基团是5-或6-元杂芳基并且最优选的杂环基团是吗啉基、硫吗啉基或哌啶基。
优选的式I化合物是2-氨基-2-十四烷基-1，3-丙烷二醇。特别优选的式I的S1P受体激动剂是FTY720，即游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇(在下文被称为化合物A)，例如如下所示的盐酸盐：
Figure S05840968620070531D000141
优选的式II化合物是其中R′2至R′5各自是H且m是4的化合物，即2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙烷-1，3-二醇，其为游离形式或可药用盐的形式(在下文被称为化合物B)，例如盐酸盐。
优选的式III化合物是其中W是CH3、R″1至R″3各自是H、Z2是亚乙基、X是庚氧基且Y是H的化合物，即2-氨基-4-(4-庚氧基苯基)-2-甲基-丁醇，其为游离形式或可药用盐的形式(在下文被称为化合物C)，例如盐酸盐。特别优选R-对映异构体。
优选的式IVa化合物是FTY720-磷酸(R2a是H，R3a是OH，Xa是O，R1a和R1b是OH)。优选的式IVb化合物是化合物C-磷酸(R2a是H，R3b是OH，Xa是O，R1a和R1b是OH，Ya是O且R4a是庚基)。优选的式V化合物是化合物B-磷酸。
优选的式V化合物是磷酸单-[(R)-2-氨基-2-甲基-4-(4-戊氧基-苯基)-丁基]酯。
优选的式VIII化合物是(2R)-2-氨基-4-[3-(4-环己氧基丁基)-苯并[b]噻吩-6-基]-2-甲基丁-1-醇。
优选的式XIIa化合物是例如1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其前体药物。
本发明提供了S1P受体调节剂或激动剂在制备药物中的用途，其中所述药物以如下方式被给药：在治疗的最初3至6天、优选4或5天、最优选4天期间，所述S1P受体调节剂或激动剂的剂量被增加从而使得共计R-倍(R是累积因子)所述S1P受体调节剂或激动剂的标准日剂量被给药，其后以所述S1P受体调节剂或激动剂的标准日剂量或更低的日剂量继续治疗。
优选的药物包括用于移植患者的药物，其提供延长的存活率，特别是延长的同种异体移植物存活率，尤其对于肾、心、肺或肝移植物，或者用于患有自身免疫疾病的患者的药物，所述自身免疫疾病例如多发性硬化、狼疮性肾炎、类风湿性关节炎、炎性肠病或银屑病。
由于通常要长期服用所述药物，标准日剂量(也被称为维持剂量)指的是提供有效治疗的所述药物或其活性代谢物稳态波谷血液水平(Troughblood level)所必需的S1P受体调节剂或激动剂的剂量。所述剂量取决于累积因子(R)。血液水平指的是在任何时间血液中的药物浓度。波谷血液水平相当于给药前的血液水平。稳态指的是不管是波谷还是血液水平随时间都是稳定的。例如，通过在3个月后任何时间获得给药前血样，可以评估稳态波谷血液水平。用稳态波谷与在第二次给药前的波谷的比例计算累积因子(R)。
优选地，在治疗的最初3至6天期间S1P受体调节剂或激动剂的剂量是逐步增加的。其后，以使用标准日剂量或更低日剂量的维持治疗继续进行治疗。当以更低的日剂量继续治疗时，其可以为例如S1P受体调节剂或激动剂标准日剂量的约1/50至1/2，优选地为1/50至1/10。
优选地，在治疗的最初3至6天、优选4或5天、最优选4天期间，所述S1P受体调节剂或激动剂的总剂量被增量增加至所述S1P受体调节剂或激动剂标准日剂量的3-至21-倍、更优选4至12-倍、特别是约10-倍。例如，在第1、2、3和4天，负荷剂量可以分别为标准日剂量的1；1.5-2；2-3；和3-4倍。
根据本发明一个优选实施方案，在负载方案(loading regimen)的最后一天，例如第4天，最高的负载方案剂量的分剂量(instalment)为4x所述S1P受体调节剂或激动剂的维持剂量。负载方案第1、2和3天的分剂量(instalment dose)可以是例如S1P受体调节剂或激动剂最高分剂量的约1/4；1/2；和3/4。
S1P受体调节剂或激动剂、例如优选的S1P受体调节剂FTY720的特别优选的剂量是例如在最初4天期间分别为2-5、5-10、10-15和15-20mg，例如2.5mg/5mg/7.5mg/10mg或5mg/10mg/15mg/20mg的方案。其后，以维持治疗继续进行治疗，例如2.5mg或5mg的日剂量，或更低的日剂量，例如0.1至0.5mg。
在本发明的另一个实施方案中，S1P受体激动剂或调节剂、例如优选的S1P受体调节剂FTY720的优选负载方案也可以是例如在最初4天期间为0.5mg/1mg/1.5mg/2mg。其后，以维持治疗、例如0.5mg的日剂量继续治疗。
在一系列其它特定的或供选择的实施方案中，本发明还提供了：1.1S1P受体调节剂或激动剂、例如FTY720在制备药物中的用途，其中所述药物以在不到1周内达到S1P受体调节剂或激动剂血液水平稳态的方式被给药于个体。
所获得的稳态使得个体被充分地免疫抑制，例如其未表现出急性移植排斥的迹象或症状或自身免疫疾病的复发或反弹。在治疗的最初3至6天、优选4或5天、最优选4天期间，S1P受体调节剂或激动剂的日剂量逐步增加至所述S1P受体调节剂或激动剂标准日剂量的3-至21-倍，并且其后以所述S1P受体调节剂或激动剂的标准日剂量继续治疗。
1.2S1P受体调节剂或激动剂、例如FTY720在制备药物中的用途，其中所述药物以在不到1周内达到S1P受体调节剂或激动剂血液水平稳态、其后以低于标准日剂量的剂量继续治疗的方式被给药于个体。
1.3S1P受体调节剂或激动剂、例如FTY720在制备药物中的用途，其中所述药物以如下方式被给药：在治疗的最初4天期间，S1P受体调节剂或激动剂的剂量分别为标准日剂量的1；1.5-2；2-3；和3-4倍，并且其后以S1P受体调节剂或激动剂的标准日剂量或更低的日剂量继续治疗。
1.4S1P受体调节剂或激动剂、例如FTY720在制备药物中的用途，其中所述药物以如下方式被给药：在治疗的最初4天期间，S1P受体调节剂或激动剂的剂量分别为S1P受体调节剂或激动剂最高分剂量的1/4；1/2；和3/4；和4x S1P受体调节剂或激动剂的维持剂量，并且其后以S1P受体调节剂或激动剂的维持剂量或任选地以更低的日剂量继续治疗。
1.5S1P受体调节剂或激动剂、例如FTY720在制备药物中的用途，其中所述药物以如下方式被给药：在治疗的最初3至6天、优选4或5天、最优选4天期间，所述S1P受体调节剂或激动剂的剂量增加使得共计R倍所述S1P受体调节剂或激动剂的标准日剂量被给药，并且其后以所述S1P受体激动剂的标准日剂量或以更低的日剂量继续治疗。
1.6S1P受体调节剂或激动剂、例如FTY720在制备药物中的用途，其中所述药物在负载方案后以低于标准日剂量的日剂量被给药。
1.7FTY720在制备药物中的用途，其中所述药物在负载方案后以0.1至0.5mg的日剂量被给药。
2在有需要的个体中抑制移植物排斥或治疗自身免疫疾病的方法，其包括向个体给予药学有效量的S1P受体调节剂或激动剂、例如FTY720，所述药学有效量使得在不到1周内于个体中达到S1P受体调节剂或激动剂血液水平稳态。其后，以所述S1P受体调节剂或激动剂的标准日剂量或更低的日剂量继续治疗。
2.1在不到1周内在个体中产生S1P受体调节剂或激动剂血液水平稳态的方法，其包括在最初的3至6天、优选4或5天、最优选4天期间给予所述S1P受体调节剂或激动剂标准日剂量的3-至21-倍的增量日剂量。
2.2在使用S1P受体调节剂或激动剂、例如FTY720的治疗方法中，所述改善为S1P受体调节剂或激动剂以如下方式被给药：在治疗的最初3至6天、优选4或5天、最优选4天期间，剂量被增加从而使得共计R-倍标准日剂量被给药。其后，以标准有效日剂量或更低的日剂量继续治疗。
2.3延长个体的移植物存活率的方法，其中S1P受体调节剂或激动剂以如下方式被给药：在治疗的最初3至6天、优选4或5天、最优选4天期间，剂量逐步增加从而使得共计R-倍标准日剂量被给药，并且其后以标准日剂量或更低的日剂量继续治疗。
2.4在有需要的个体中抑制移植物排斥或治疗自身免疫疾病的方法，其包括在负载方案后，向所述个体以低于标准日剂量的日剂量给予S1P受体调节剂或激动剂、例如FTY720。
2.5在有需要的个体中治疗自身免疫疾病的方法，其包括在负载方案中，以约0.1至0.5mg的FTY720日剂量向所述个体给药。
3一种药盒，含有变化日剂量的S1P受体调节剂或激动剂、例如FTY720的每日单位药物，其中治疗的最初3至6天、优选4或5天、最优选4天期间的所述S1P受体调节剂或激动剂的日剂量增量增加，从而使得对于该最初的时间段，日单位中存在的总量相当于R-倍所述S1P受体调节剂或激动剂的标准日剂量。
3.1一种药盒，含有变化日剂量的S1P受体调节剂或激动剂、例如FTY720的每日单位药物，其中治疗的最初4天的S1P受体调节剂或激动剂的日剂量分别为标准日剂量的1；1.5-2；2-3；和3-4倍。该药盒可进一步包括用于S1P受体调节剂或激动剂、例如FTY720的标准日剂量的单位或用于随后以更低日剂量治疗的单位。该药盒还可包含使用说明。
3.2一种药盒，含有变化日剂量的S1P受体调节剂或激动剂、例如FTY720的每日单位药物，其中治疗的最初4天的S1P受体调节剂或激动剂的日剂量分别为S1P受体调节剂或激动剂最高分剂量的1/4；1/2；和3/4；和4x S1P受体调节剂或激动剂的维持剂量。该药盒可进一步包括用于S1P受体调节剂或激动剂、例如FTY720的标准日剂量的单位或用于随后以更低日剂量治疗的单位。该药盒还可包含使用说明。
根据本发明被给药于个体的S1P受体调节剂或激动剂的负载方案可以在移植后的最初3-6天期间被给予，或者甚至可以在移植手术之前开始，或者在自身免疫疾病的治疗开始时，或者在S1P受体调节剂或激动剂治疗中断后。
S1P受体调节剂或激动剂的剂量方案在治疗上述疾病和病症中的效用可在标准动物试验或临床试验中、例如按照下述方法证明。
2-期负载方案-研究：
最初的基线(第2天)：在第2天，个体在给药前至少12小时进入研究中心进行包括/排除标准验证和基线评估。
安慰剂导入(run-in)-(第1天)：在第1天，个体接受FTY720的单一安慰剂剂量。
FTY720治疗(第1-7天)：所有个体如下每天接受一次FTY720，连续7天，
第1天：个体在给予第1天剂量的精确时间接受5mg FTY720的单一口服剂量。
第2-4天：个体在第2天接受10mg FTY720的单一口服剂量，在第3天接受15mg FTY720的单一口服剂量，和在第4天接受20mg FTY720的单一口服剂量，从而获得通常在5mg FTY720qd长期给药患者中测量到的FTY720稳态浓度。
第5-7天：个体每天一次接受5mg FTY720的单一口服剂量。
在多次给药研究期间的特定时间进行药动学、药效学和安全性评估。在第7天最后一次给药后约24小时，在已经完成安全性评估后(即第8天)，这些个体离开研究中心。
分析物、介质和方法：
使用LC/MS/MS在全血中测量FTY720(LLOQ＝0.080ng/mL)
PK评估：在第1天进行无隔室分析获得tmax、Cmax、AUC(0-24)。
从第2至7天总结峰和波谷浓度以评估药物积聚和稳态获得。
淋巴细胞评估
在筛选时、在最初的基线(第2天)、第1天(给药后6小时)、第3天(给药前)、第5天(给药前)和第7天(给药前)收集血样进行绝对淋巴细胞计数。
对这些样品进行药效学分析。
可以重复上面的操作，然后在第5天对患者进行治疗，随后使用0.5mg/kg的日维持剂量。患者具有较低的稳态血液水平。
可以用以下负载治疗重复以上操作：
1.第1天：个体在给予第1天剂量的精确时间接受2.5mg FTY720的单一口服剂量。
第2-4天：个体在第2天接受5mg FTY720的单一口服剂量，在第3天接受7.5mg FTY720的单一口服剂量，在第4天接受10mg FTY720的单一口服剂量，从而获得通常在FTY7202.5mg qd长期给药患者中测量到的FTY720稳态浓度。
第5-7天和以后：个体每天一次接受2.5mg FTY720的单一口服剂量。
2.第1天：个体在给予第1天剂量的精确时间接受1.25mg FTY720的单一口服剂量。
第2-4天：个体在第2天接受2.5mg FTY720的单一口服剂量，在第3天接受3.75mg FTY720的单一口服剂量，在第4天接受5mg FTY720的单一口服剂量，从而获得通常在FTY7201.25mg qd长期给药患者中测量到的FTY720稳态浓度。
第5-7天以及以后：个体每天一次接受1.25mg FTY720的单一口服剂量。

Claims (4)

1.药物，含有(a)第一剂量单位，包含S1P受体激动剂，用于治疗的最初4天的变化每日剂量，和(b)第二剂量单位，包含0.1mg至0.5mg S1P受体激动剂，用于维持剂量，其中所述S1P受体激动剂为游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇，其中第一剂量单位含有4个剂量单位用于变化每日剂量，其中第一单位包含2mg至5mgS1P受体激动剂，第二单位包含5mg至10mg S1P受体激动剂，第三单位包含10mg至15mg S1P受体激动剂，第四单位包含15mg至20mg S1P受体激动剂。
2.权利要求1的药物，其中第一剂量单位含有4个剂量单位用于变化每日剂量，其中第一单位包含5mg所述S1P受体激动剂，第二单位包含10mg所述S1P受体激动剂，第三单位包含15mg所述S1P受体激动剂，且第四单位包含20mg所述S1P受体激动剂。
3.权利要求1或权利要求2的药物，为药盒的形式。
4.权利要求1的药物，其中的第二剂量单位包含0.5mg所述S1P受体激动剂。
CN2005800409686A 2004-11-29 2005-11-28 S1p受体激动剂的剂量方案 Expired - Fee Related CN101068536B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63148304P 2004-11-29 2004-11-29
US60/631,483 2004-11-29
PCT/US2005/043044 WO2006058316A1 (en) 2004-11-29 2005-11-28 Dosage regimen of an s1p receptor agonist

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012100846463A Division CN102600472A (zh) 2004-11-29 2005-11-28 S1p受体激动剂的剂量方案

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101068536A CN101068536A (zh) 2007-11-07
CN101068536B true CN101068536B (zh) 2012-12-05

Family

ID=36046868

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012100846463A Pending CN102600472A (zh) 2004-11-29 2005-11-28 S1p受体激动剂的剂量方案
CN2005800409686A Expired - Fee Related CN101068536B (zh) 2004-11-29 2005-11-28 S1p受体激动剂的剂量方案

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012100846463A Pending CN102600472A (zh) 2004-11-29 2005-11-28 S1p受体激动剂的剂量方案

Country Status (22)

Country Link
US (3) US20090275553A1 (zh)
EP (3) EP2359821A1 (zh)
JP (4) JP2008521827A (zh)
KR (4) KR20070085465A (zh)
CN (2) CN102600472A (zh)
AU (1) AU2005309378B2 (zh)
BR (1) BRPI0518674A2 (zh)
CA (1) CA2589265A1 (zh)
ES (1) ES2495690T3 (zh)
HK (1) HK1109057A1 (zh)
IL (2) IL183134A0 (zh)
MA (1) MA29034B1 (zh)
MX (1) MX2007006373A (zh)
NO (2) NO20072401L (zh)
NZ (2) NZ554720A (zh)
PL (1) PL1819326T3 (zh)
PT (1) PT1819326E (zh)
RU (2) RU2478384C2 (zh)
SG (2) SG187468A1 (zh)
TN (1) TNSN07209A1 (zh)
WO (1) WO2006058316A1 (zh)
ZA (1) ZA200703328B (zh)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7241812B2 (en) 2004-08-13 2007-07-10 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity
KR20070085465A (ko) * 2004-11-29 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｓ１ｐ 수용체 효능제의 투여 용법
SI1926483T1 (sl) * 2005-09-09 2011-04-29 Novartis Ag Zdravljenje avtoimunskih bolezni
GB0612721D0 (en) * 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
JP2010526116A (ja) * 2007-05-04 2010-07-29 ノバルティス アーゲー Ｓ１ｐ受容体調節因子の使用
AU2009227629B2 (en) 2008-03-17 2014-09-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective S1P1 receptor agonist
US20110152275A1 (en) * 2008-05-20 2011-06-23 Kazuhiko Kuriyama Agent for maintenance of induced remission
US9149459B2 (en) 2008-07-23 2015-10-06 Novartis Ag Sphingosine 1 phosphate receptor modulators and their use to treat muscle inflammation
CA2733508A1 (en) 2008-08-18 2010-02-25 David Leppert Compounds for the treatment of peripheral neuropathies
IL294514A (en) * 2008-12-18 2022-09-01 Novartis Ag 1-[4-[1[(4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino)-ethyl]-2-ethyl-benzyl]-azetidine-3-carboxylic acid mipomarate salt
CA2747558A1 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag New salts
WO2010071794A1 (en) 2008-12-18 2010-06-24 Novartis Ag New polymorphic form of 1- (4- { l- [ (e) -4-cyclohexyl--3-trifluoromethyl-benzyloxyimino] -ethyl) -2-ethyl-benzy l) -azetidine-3-carboxylic
WO2010072703A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 Novartis Ag Dosage regimen of an s1p receptor agonist
AU2015275246B2 (en) * 2008-12-22 2018-02-01 Novartis Ag Dosage regimen for a S1P receptor agonist
RS59857B1 (sr) * 2008-12-22 2020-02-28 Novartis Ag Režim doziranja agonista s1p receptora
MX2012003740A (es) 2009-09-29 2012-04-30 Novartis Ag Regimen de dosificacion de un modulador del receptor s1p.
US20110124605A1 (en) * 2009-11-20 2011-05-26 Shreeram Aradhye Use of an S1P Receptor Agonist
US8791100B2 (en) 2010-02-02 2014-07-29 Novartis Ag Aryl benzylamine compounds
EA201201515A1 (ru) * 2010-05-06 2013-08-30 Новартис Аг Схема приема производных диарилсульфидов
EP2768494A1 (en) * 2011-10-21 2014-08-27 Novartis AG Dosage regimen for an s1p receptor modulator or agonist
DK2885266T3 (da) 2012-08-17 2020-06-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af (2z,5z)-5-(3-chlor-4-((r)-2,3-dihydroxypropoxy)benzyliden)-2-(propylimino)-3-(o-tolyl)thiazolidin-4-on og mellemprodukt, der anvendes i fremgangsmåden
CN102887829B (zh) * 2012-09-05 2014-07-02 中国科学院上海药物研究所 芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途
US10022340B2 (en) 2013-10-11 2018-07-17 Teikoku Pharma Usa, Inc. Topical sphingosine-1-phosphate receptor agonist formulations and methods of using the same
US10675254B2 (en) 2013-10-11 2020-06-09 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Sphingosine-1-phosphate receptor agonist iontophoretic devices and methods of using the same
ES2909071T3 (es) 2014-12-11 2022-05-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Posología para ponesimod, un agonista selectivo del receptor de S1P1
WO2016135644A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 Novartis Ag Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker
US10250466B2 (en) * 2016-03-29 2019-04-02 Juniper Networks, Inc. Application signature generation and distribution
US11629124B2 (en) 2017-03-09 2023-04-18 Novartis Ag Solid forms comprising an oxime ether compound, compositions and methods of use thereof
KR20220093330A (ko) 2019-10-31 2022-07-05 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Cxcr7 안타고니스트와 s1p1 수용체 조절인자의 조합

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030003099A1 (en) * 2001-06-08 2003-01-02 Philip Lake Immunosuppressive combination and its use in the treatment or prophylaxis of insulin-producing cell graft rejection
WO2003062252A1 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
WO2003061567A2 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5604229A (en) 1992-10-21 1997-02-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-amino-1,3-propanediol compound and immunosuppressant
KR100358922B1 (ko) 1994-08-22 2003-01-24 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 벤젠화합물및그의의약으로서의용도
HU224814B1 (en) * 1995-12-28 2006-02-28 Mitsubishi Pharma Corp Use of propane-1,3-diol derivative for the preparation of a medicament useful for the topical treating of inflammatory and immune diseases
US6476004B1 (en) * 1996-07-18 2002-11-05 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical composition
DE69840169D1 (de) * 1997-02-27 2008-12-11 Novartis Ag Arzneimittel zubereitung enthaltend 2-amino-2-ä2-(4-octylphenyl)ethylüpropane-1,3-diol, ein lecithin und ein saccharid
EP1319651B1 (en) 1997-04-04 2005-06-29 Mitsubishi Pharma Corporation 2-Aminopropane-1,3-diol compound, pharmaceutical use thereof and synthetic intermediates therefor
JPH1180026A (ja) * 1997-09-02 1999-03-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法
JPH11116479A (ja) * 1997-10-10 1999-04-27 Sugen Inc 脳癌のための組み合わせ化学療法処置
CN1267429C (zh) 2000-07-13 2006-08-02 三共株式会社 氨基醇衍生物
AU8533101A (en) 2000-08-31 2002-03-13 Merck & Co Inc Phosphate derivatives as immunoregulatory agents
US7326801B2 (en) 2001-03-26 2008-02-05 Novartis Ag 2-amino-propanol derivatives
ES2364816T3 (es) * 2001-04-02 2011-09-14 Genentech, Inc. Terapia de combinación.
CZ20032647A3 (cs) * 2001-04-02 2004-09-15 Astrazeneca Ab Pevná farmaceutická kompozice obsahující 4-kyanotrifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidin a PVP
JP2002316985A (ja) 2001-04-20 2002-10-31 Sankyo Co Ltd ベンゾチオフェン誘導体
WO2003029184A1 (fr) 2001-09-27 2003-04-10 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'ether de diaryle, son sel d'addition et son immunosuppresseur
ES2292809T3 (es) 2001-09-27 2008-03-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de sulfuro de diarilo, sal de adicion del mismo, y agente inmunosupresor.
WO2003062248A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as edg receptor agonists
JP4509028B2 (ja) * 2002-09-24 2010-07-21 ノバルティス アーゲー 有機化合物
JP4944613B2 (ja) 2003-05-19 2012-06-06 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
UA74941C2 (en) 2004-04-26 2006-02-15 Fos Internat S A A metal-thermal process for producing magnesium and vacuum induction furnace for realizing the same
WO2005113330A1 (en) 2004-05-05 2005-12-01 Adler, Richard, S. Systems and methods for protecting ship from attack on the surface or under water
JPWO2006041015A1 (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 杏林製薬株式会社 アミノアルコール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
KR20070085465A (ko) * 2004-11-29 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｓ１ｐ 수용체 효능제의 투여 용법
GT200600350A (es) * 2005-08-09 2007-03-28 Formulaciones líquidas

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030003099A1 (en) * 2001-06-08 2003-01-02 Philip Lake Immunosuppressive combination and its use in the treatment or prophylaxis of insulin-producing cell graft rejection
CN1524002A (zh) * 2001-06-08 2004-08-25 ��˹��ŵ�� 治疗或预防产胰岛素细胞的移植排斥反应
WO2003062252A1 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
WO2003061567A2 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Andrej Skerjanec et al.Systemic exposure and preliminary effeccacy of FTY720 in denovo renal transplant recipents.Am. J. Transplant2.2002,2380. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL223502A0 (en) 2013-02-03
EP2384749A1 (en) 2011-11-09
SG187468A1 (en) 2013-02-28
CN102600472A (zh) 2012-07-25
PT1819326E (pt) 2014-09-25
JP2015061883A (ja) 2015-04-02
US20150087720A1 (en) 2015-03-26
ES2495690T3 (es) 2014-09-17
KR20140095109A (ko) 2014-07-31
RU2012141951A (ru) 2014-04-10
IL183134A0 (en) 2008-04-13
HK1109057A1 (zh) 2008-05-30
KR20130041385A (ko) 2013-04-24
KR20150028858A (ko) 2015-03-16
RU2478384C2 (ru) 2013-04-10
JP2012107059A (ja) 2012-06-07
EP2359821A1 (en) 2011-08-24
JP2013129664A (ja) 2013-07-04
PL1819326T3 (pl) 2014-12-31
CA2589265A1 (en) 2006-06-01
AU2005309378A1 (en) 2006-06-01
US20120071446A1 (en) 2012-03-22
MX2007006373A (es) 2007-06-20
US20090275553A1 (en) 2009-11-05
EP1819326B1 (en) 2014-07-02
SG158096A1 (en) 2010-01-29
NO20072401L (no) 2007-06-22
TNSN07209A1 (en) 2008-11-21
NZ590054A (en) 2012-07-27
RU2007124327A (ru) 2009-01-10
WO2006058316A1 (en) 2006-06-01
MA29034B1 (fr) 2007-11-01
CN101068536A (zh) 2007-11-07
BRPI0518674A2 (pt) 2008-12-02
EP1819326A1 (en) 2007-08-22
ZA200703328B (en) 2008-08-27
NO20121305L (no) 2007-06-22
JP2008521827A (ja) 2008-06-26
KR20070085465A (ko) 2007-08-27
AU2005309378B2 (en) 2010-02-11
NZ554720A (en) 2011-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101068536B (zh) S1p受体激动剂的剂量方案
CN101237852B (zh) 液体制剂
DE60103556T2 (de) Zusammensetzungen zur behandlung von fettleibigkeit, welche antagonisten der cb1-rezeptoren und sibutramine enthalten
JP6624616B2 (ja) ｓＧＣ刺激剤
DE60200492T2 (de) Kombination eines Inhibitoren der Serotoninwiederaufnahme und eines atypischen Antipsychotikums zur Behandlung von Depression, Zwangsneurosen und Psychosen
CN1893934B (zh) 1-磷酸-鞘氨醇（s1p）受体激动剂用于制备治疗脑变性性疾病的药物的应用
KR20180022661A (ko) 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법
CN1938031A (zh) 作为钠通道阻滞剂的联芳取代的吡嗪酮类
EA032028B1 (ru) СТИМУЛЯТОРЫ рГЦ
JP2009520688A (ja) Ｓ１ｐ受容体調節化合物およびそれらの使用
RU2006135927A (ru) Бифенильные соединения, полезные в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
RU2007120454A (ru) Производные хинуклидина и их применение в качестве антагонистов мускариновых рецепторов м3
JP2008514718A (ja) 置換アゼチドノンおよびｃｂ１アンタゴニストの組み合わせ
CN102803214A (zh) 新化合物、与之相关的药物组合物和方法
JP2009539850A (ja) 認知機能を増強する方法
KR20060017763A (ko) 치료에 사용하는 아제티딘카르복스아미드 유도체의 용도
KR20190094167A (ko) sGC 자극제를 사용한 CNS 질환의 치료
JP2004507527A5 (zh)
US20210338642A1 (en) Compositions and methods for the treatment or prevention of pulmonary hypertension
WO1997021439A1 (fr) Medicament destine au traitement des troubles obsessifs compulsifs, de l&#39;apnee du sommeil, des dysfonctions sexuelles, de l&#39;emese et du mal des transports
DE69911373T2 (de) Azetidincarboxamidderivate zur behandlung von zns-erkrankungen
KR20010013387A (ko) 통증을 치료하기 위한 드라플라진-유사체의 용도
EA000925B1 (ru) Синергическая иммуносупрессорная композиция, содержащая 2,2&#39;-би-1h-пиррольное соединение
US6492387B2 (en) Isoindolyl and isoquinolinyl aroyl pyrrole compounds
US4904673A (en) Agent for treating bradycardia and bradyarrhythmia

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: NOVARTIS CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: NOVARTIS AG

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Basel

Patentee after: Novartis Ag

Address before: Basel

Patentee before: Novartis AG

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20121205

Termination date: 20141128

EXPY Termination of patent right or utility model