ES2495690T3 - Régimen de dosificación de un agonista del receptor S1P - Google Patents
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Abstract
Un modulador o agonista de receptores S1P para uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno autoinmune, en donde la dosificación diaria de dicho modulador o agonista del receptor S1P, el cual es seleccionado de 2-amino- 2-[2-(4-octilfenil) etil]propano-1,3-diol en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable y del compuesto de la fórmula VIa en donde R2a es H, R3a es OH, Xa es O, R1a y R1b son OH, se incrementa etapa por etapa en un régimen de carga con una aplicación de dosis de régimen de carga más alta de 4x o 4 veces la dosis de mantenimiento (estándar) del modulador o agonista del receptor S1P durante el periodo inicial de tratamiento de los primeros 3 días (días 1 - 3) a los primeros 6 días de tratamiento (días 1 - 6), en donde la dosificación diaria estándar es la dosificación necesaria para una concentración en nivel sanguíneo estable de la medicación que provee tratamiento efectivo, y después de esto el tratamiento se continúa con la dosificación diaria estándar o con una dosificación diaria inferior.
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DESCRIPCIÓN
Régimen de dosificación de un agonista del receptor S1P
La presente invención, la cual está definida en las reivindicaciones independientes y como realizaciones específicas en las dependientes referentes a las reivindicaciones independientes, se relaciona con un modulador o agonista del receptor S1P para uso en un método para el tratamiento de pacientes que sufren de enfermedades o trastornos autoinmunes utilizando un régimen de carga, así como con kits para dicho uso. Las reivindicaciones se incorporan en la presente descripción como referencia.
Los moduladores o agonistas del receptor S1P son compuestos que señalizan como agonistas en uno o más receptores de la esfingosina-1 fosfato, por ejemplo, SIP1 a SIP8. El enlazamiento del agonista a un receptor S1P puede, por ejemplo, dar como resultado la disociación de las proteínas G heterotriméricas intracelulares en Gα-GTP y Gpγ-GTP, y/o fosforilación incrementada del receptor ocupado por el agonista y activación de las rutas/quinasas de señalización corriente abajo.
Los moduladores o agonistas del receptor S1P son compuestos valiosos para la manufactura de medicaciones para el tratamiento de diversas condiciones en mamíferos, especialmente en seres humanos. Por ejemplo, la eficacia en el trasplante ha sido demostrada en ratas (piel, corazón, hígado, intestino delgado), perros (riñones) y monos (riñones) modelos. Los experimentos de combinación con ciclosporina A mostraron sinergia en modelos de trasplante de piel y corazón en ratas y en trasplantes renales de monos. Los agonistas o moduladores del receptor S1P combinados con everolimus prolongan la supervivencia de aloinjertos cardíacos (ratas) y renales (monos). Debido a su potencia moduladora inmune, los moduladores o agonistas del receptor S1P también son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias autoinmunes. Pueden encontrarse características adicionales de los agonistas del receptor S1P en las siguientes publicaciones:
Brinkmann V, Chen S, Feng L, et al (2001) FTY720 alters lymphocyte homing and protects allografts without inducing general immunosuppression. Transplant Proc; 33:530-531.
Brinkmann V, Pinschewer D, Feng L, et al (2001) FTY720: altered lymphocyte traffic results in allograft protection (review). Transplantation; 72:764-769.
Pinschewer DD, Ochsenbein AF, Odermatt B, et al (2000) FTY720 immunosuppression impairs effector T-cell periferal homing without affecting induction, expansion, and memory. J Immunol; 164:5761.
Yanagawa Y, Sugahara K, Kataoka H, et al (1998) FTY720, a novel immunosuppressant, induces sequestration of circulating mature lymphocytes by acceleration of lymphocyte homing in rats. II. FTY720 prolongs squin allograft survival by decreasing T cell infiltration into grafts but not cytoquine production in vivo. J Immunol.; 160(11):5493-9.
Skerjanec et al., Am. J. Transplant. (Suppl. 3), Vol. 2, Abstract 964, se relaciona con pacientes de trasplantes renales de novo que reciben una dosificación de carga sencilla de FTY720 durante la cirugía de trasplante y en combinación con Neoral® y corticosteroides. Las WO 2003/061567A y WO 2003/062252 se refieren a moduladores S1P diferentes de FTY y no proveen régimen de carga.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que un régimen de dosificación específico proveerá beneficios inesperados adicionales.
La afinidad de enlazamiento de los agonistas o moduladores del receptor S1P a receptores S1P humanos individuales puede determinarse mediante el siguiente ensayo:
Las actividades del agonista o modulador del receptor S1P de compuestos se prueba en los receptores S1P humanos S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 y S1P5. La activación funcional del receptor se establece cuantificando el enlazamiento de GTP [γ-35S] inducido por el compuesto a la proteína de la membrana preparada a partir de células transfectadas CHO o RH7777 que expresan el receptor S1P humano apropiado. La tecnología de ensayo usada es SPA (ensayo basado en proximidad de centelleo). En resumen, los compuestos disueltos en DMSO son diluidos en serie y agregados a la proteína de la membrana de expresión del receptor S1P inmovilizadas en perlas de SPA (Amersham-Pharmacia) (10-20 µg/pozo) en la presencia de Hepes 50 mM, NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, GDP 10 µM, BSA al 0.1% libre de grasa y GTP [γ-35S] 0.2 nM (1200 Ci/mmol). Después de la incubación en microplacas de 96 pozos a temperatura ambiente durante 120 minutos, el GTP [γ-35S] no enlazado es separado por una etapa de centrifugación. La luminiscencia de las perlas de SPA disparada por el enlazamiento membrana de GTP [γ-35S] es cuantificado con un lector de placas de recuento TOP (Packard). Las EC50 se calculan utilizando un software de ajuste de curva estándar. En esta prueba, los moduladores o agonistas del receptor S1P tienen preferiblemente una afinidad de enlazamiento al receptor S1P <50 nM.
Los agonistas o moduladores del receptor S1P preferidos son, por ejemplo, compuestos en los cuales además de sus propiedades de enlazamiento a S1P tienen también propiedades de alojamiento de linfocitos, por ejemplo,
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compuestos que suscitan una lifofenia resultante de una redistribución, preferiblemente reversible, de los linfocitos desde la circulación a tejido linfático secundario, sin evocar una inmunosupresión generalizada. Las células inocentes son secuestradas; las células T CD4 y CD8 y las células B de la sangre son estimuladas para migrar hacia nódulos linfáticos (LN) y a los parches de Peyer (PP).
La propiedad de alojamiento del linfocito puede ser medida en el siguiente ensayo de disminución de linfocitos en sangre:
Un agonista o modulador del receptor S1P o vehículo se administra oralmente por ingesta a ratas. Se obtiene sangre de la cola para monitoreo hematológico en el día -1 para dar los valores individuales de línea base, y a las 2, 6, 24, 48 y 72 horas después de la aplicación. En esta prueba, el agonista o modulador del receptor S1P disminuye los linfocitos en la sangre periférica, por ejemplo, en un 50%, cuando se administra a una dosis de por ejemplo < 20 mg/kg.
Para propósitos de referencia, los moduladores o agonistas del receptor S1P son típicamente análogos de la esfingosina, tales como derivados de 2-amino-propano-1,3-diol o 2-amino-propanol sustituidos en 2, por ejemplo, un compuesto que comprende un grupo de la fórmula X
en donde Z es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, fenilo sustituido con OH, alquilo C1-6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, cicloalquilo C38, fenilo y fenilo sustituido por OH, o CH2-R4Z, en donde R4Z es OH, aciloxi o un residuo de fórmula (a)
en donde Z1 es un enlace directo u O, preferiblemente O;
cada uno de R5Z y R6Z, independientemente, es H, o alquilo C1-4 sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 átomos de halógeno;
R1Z es OH, aciloxi o un residuo de la fórmula (a); y cada uno de R2Z y R3Z independientemente es H, alquilo C1-4 o acilo.
El grupo de la fórmula X es un grupo funcional enlazado como grupo terminal a una unidad estructural la cual puede ser hidrofílica o lipofílica y comprende uno o más residuos alifáticos, alicíclicos, aromáticos y/o heterocíclicos, hasta el grado de que la molécula resultante en donde al menos uno de Z y R1Z es o comprende un residuo de la fórmula
(a) señala como un agonista en uno o más receptores de esfingosina 1-fosfato. Ejemplos de agonistas o moduladores del receptor S1P son, por ejemplo: -Compuestos como los divulgados en EP627406A1, por ejemplo un compuesto de la fórmula I
en donde R1 es una cadena (C12-22) recta o ramificada
-la cual puede tener en la cadena un enlace o un heteroátomo seleccionado de un doble enlace, un triple enlace, O, S, NR6, en donde R6 es H, alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4, acilo o (Alcoxi C1-4)carbonilo, y carbonilo, y/o
-el cual puede tener como un sustituyente alcoxi C1-4, C2-4alqueniloxi, C2-4alquiniloxi, arilalquiloxi C1-4, acilo, C14alquilamino, C1-4alquiltio, acilamino, (alcoxi C1-4)carbonilo, (alcoxi C1-4)-carbonilamino, aciloxi, (alquil C1-4)carbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxiimino, hidroxi o carboxi; o
R1 es
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-un fenilalquilo cuando alquilo es una cadena de carbonos (C6-20) recta o ramificada; o
-un fenilalquilo cuando alquilo es una cadena de carbonos (C1-30) recta o ramificada en donde dicho fenilalquilo esta
sustituido por
-una cadena de carbonos (C6-20) recta o ramificadas sustituida opcionalmente por halógeno,
-una cadena alcoxi (C6-20) recta o ramificadas sustituida opcionalmente con halógeno,
-un alqueniloxi (C6-20) recto o ramificado, una cadena alquenicoxi?
-fenil-C1-14alcoxi, halofenil-Alcoxi C1-4, fenil-C1-14alcoxi-C1-14alquilo, fenoxi-Alcoxi C1-4 o fenoxi alquilo C1-4,
-cicloalquilalquilo sustituido con alquilo C6-20,
-heteroarilalquilo sustituido con alquilo C6-20,
-alquilo C6-20 heterocíclico o
-alquilo heterocíclico sustituido con alquilo C2-20,
y en donde,
una unidad estructural alquilo puede tener
-en la cadena carbonada, un enlace o un heteroátomo seleccionado de un doble enlace, un triple enlace, O, S,
sulfinilo, sulfonilo, o NR6, en donde R6 es como se definió anteriormente, y -como sustituyente alcoxi C1-4, C2-4alqueniloxi, C2-4alquiniloxi, arilalquiloxi C1-4, acilo, C1-4alquilamino, alquiltio C1-4,
acilamino, (alcoxi C1-4)carbonilo, (alcoxi C1-4)carbonilamino, aciloxi, (alquil C1-4)carbamoilo, nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y cada uno de R2, R3, R4 y R5, independientemente, es H, alquilo C1-4 o acilo
o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptables de los mismos; -Compuestos como los divulgados en EP 1002792A1, por ejemplo, un compuesto de la fórmula II
en donde m es 1 a 9 y cada uno de R´2, R´3, R´4 y R´5, independientemente, es H, alquilo o acilo C1-6, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptables de los mismos;
-Compuestos como los divulgados en EP 0778263 A1, por ejemplo, un compuesto de la fórmula III
en donde W es H; alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; no sustituido o sustituido por fenilo sustituido con OH; R"4O(CH2)n; o alquilo C1-6 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C38cicloalquilo, fenilo y fenilo sustituido con OH;
X es H o una cadena alquilo recta no sustituida o sustituida que tiene un número p de átomos de carbono o no sustituido o alcoxi de cadena recta sustituido que tiene un número (p-1) de átomos de carbono, e.g. sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo C1-6, OH, alcoxi C1-6, aciloxi, amino, alquilamino C16, acilamino, oxo, haloalquilo C1-6, halógeno, fenilo no sustituido y fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo C1-6, OH, alcoxi C1-6, acilo, aciloxi, amino, alquilamino C1-6, acilamino,
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haloalquilo C1-6 y halógeno; Y es H, alquilo C1-6, OH, alcoxi C1-6, acilo, aciloxi, amino, alquilamino C1-6, acilamino, haloalquilo C1-6 o halógeno, Z2 es un enlace sencillo o un alquileno de cadena recta que tiene un número de átomos de carbono de q, cada uno de p y q, independientemente, es un entero de 1 a 20, con la condición de que 6≤p+q≤23, m’ es 1, 2 o 3, n es 2 o 3, cada uno de R"1, R"2, R"3 y R"4, independientemente, es H, Alquilo C1-4 o acilo, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptables de los mismos,
-Compuestos como los divulgados en WO 002/18395, por ejemplo, un compuesto de la fórmula IVa o IVb
en donde Xa es O, S, NR1S o un grupo –(CH2)na-, que es no sustituido o sustituido por 1 a 4 halógenos; na es 1 o 2, R1s es H o (C1-4)alquilo, aquilo que es no sustituido o sustituido por halógeno; R1a es H, OH, (C1-4)alquilo o O(C110 4)alquilo en donde alquilo es no sustituido o sustituido por 1 a 3 halógeno; R1b es H, OH o (C1-4)alquilo, en donde alquilo es no sustituido o sustituido por halógeno; cada R2a es seleccionado independientemente entre H o (C14)alquilo, aquilo que es no sustituido o sustituido por halógeno; R3a es H, OH, halógeno o O(C1-4)alquilo en donde alquilo es no sustituido o sustituido por halógeno; y R3b es H, OH, halógeno, (C1-4)alquilo en donde alquilo es no sustituido o sustituido por hidroxi, o O(C1-4)alquilo en donde alquilo es no sustituido o sustituido por halógeno; Ya es
o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos;
-Compuestos como los divulgados en WO 02/076995, por ejemplo, un compuesto de la fórmula V
en donde
20 mc es1,2o3; Xc es O o un enlace directo; R1c es H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por OH, acilo, halógeno, cicloalquilo C3-10, fenilo o hidroxi fenileno;
alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; o un fenilo opcionalmente sustituido por OH; R2c es
en donde R5c es H o alquilo C1-4 sustituido opcionalmente por 1, 2 o 3 átomos de halógeno, y R6c es H o alquilo C1-4 sustituido opcionalmente por halógeno;
cada uno de R3c y R4c, independientemente, es H, alquilo C1-4 sustituido opcionalmente por halógeno, o acilo, y
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Rc es alquilo C13-20 el cual puede tener opcionalmente en la cadena un átomo de oxígeno y el cual puede estar opcionalmente sustituido por nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi; o un residuo de la fórmula (a)
en donde R7c es H, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, y R8c es substituted alcanoilo C1-20, fenil alquilo C1-14 en donde the
5 alquilo C1-14 es opcionalmente sustituido con halógeno u OH, cicloalquil alcoxi C1-14 o fenil alcoxi C1-14 en donde el anillo cicloalquilo o fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-4 y/o alcoxi C1-4, fenil alcoxi C1-4alquilo C1-14, fenoxi alcoxi C1-14 o fenoxi alquilo C1-14,
Rc siendo también un residuo de fórmula (a) en donde R8c es alcoxi C1-14 cuando R1c es alquilo C1-4, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6,
10 o un compuesto de la fórmula VI
en donde
nxes 2, 3o 4
R1x es H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OH, acilo, halógeno, cicloalquilo, fenilo o hidroxi-fenileno; 15 alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; o fenilo opcionalmente sustituido con OH;
R2x es H, alquilo C1-4 o acilo
cada uno de R3x y R4x, independientemente es H, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halógeno o acilo,
R5x es H, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, y
R6x es C1-20 alcanoilo sustituido con cicloalquil; cicloalquilo alcoxi C1-14 en donde el anillo cicloalquilo es
20 opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-4 y/o alcoxi C1-4; fenil alcoxi C1-14
en donde el anillo fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno, Alquilo C1-4 y/o Alcoxi C1-4, R6x siendo también C4-14alcoxi cuando R1x es alquilo C2-4 sustituido con OH, o pentiloxi o hexiloxi cuando R1x es C1-4aquilo, con la condición de que R6x es diferente de fenil-butilenoxi bien sea cuando R5x es H o R1x es metilo,
o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptables de los mismos; 25 -Compuestos como los divulgados en WO 02/06268A1, por ejemplo, un compuesto de la fórmula VII
en donde cada uno de R1d y R2d, independientemente, es H o un grupo protector de amino; R3d es hidrógeno, un grupo protector de hidroxi o un residuo de la fórmula
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R4d es alquilo C1-4 ;
nd es unentero de1 a6;
Xd es etileno, vinileno, etinileno, un grupo que tiene una fórmula -D-CH2-(donde D es carbonilo, -CH(OH)-, O, S o N), arilo o arilo sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de un grupo como se define aquí en adelante;
Yd es un enlace sencillo, alquileno C1-10, alquileno C1-10 el cual está sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de grupos a y b, alquileno C1-10 que tiene O u S en la mitad o en el extremo de la cadena de carbonos, alquileno C1-10 que tiene O u S en la mitad o en el extremo de la cadena de carbonos el cual esta sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de los grupos a y b;
R5d es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, arilo, grupo heterocíclico, cicloalquilo C3-6 sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de los grupos a y b, arilos sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados de los grupos a y b,
o grupo heterocíclico sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de los grupos a y b; cada uno de R6d y R7d, independientemente, es H o un sustituyente seleccionado del grupo a; cada uno de R8d y R9d, independientemente, es H o alquilo C1-4 sustituido opcionalmente por halógeno; <grupo a > es halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halógeno, alcoxi inferior, alquiltio inferior, carboxilo, alcoxi
carbonilo inferior, hidroxi, acilo alifático inferior, amino, mono alquil amino inferior, dialquil amino C1-4, acilamino,
ciano o nitro; y <grupo b > es cicloalquilo C3-6, arilo o grupo heterocíclico, siendo cada uno sustituido opcionalmente por hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo a;
con la condición de que cuando R5d es hidrógeno, Yd es bien sea un enlace sencillo o un alquileno C1-10 lineal, o una sal, éster o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo. -Compuestos como los divulgados en JP-14316985 (JP2002316985), por ejemplo un compuesto de la fórmula VIII
en donde R1e,R2e,R3e,R4e,R5e,R6e,R7e, ne, Xe e Ye son como se divulga en JP-14316985; o una sal, éster o hidrato farmacéuticamente aceptables de los mismos;
-Compuestos como los divulgados en WO 03/29184 y WO 03/29205, por ejemplo, compuestos de la fórmula IX
en donde Xf es O, S, SO o SO2
R1f es halógeno, trihalometilo, OH, alquilo C1-7, alcoxi C1-4, trifluorometoxi, fenoxi, ciclohexilmetiloxi, piridilmetoxi, cinamiloxi, naftilmetoxi, fenoximetilo, CH2-OH, CH2-CH2-OH, alquiltio C1-4, alquilo C1-4sulfinilo, alquilo C1-4sulfonilo, benciltio, acetilo, nitro o ciano, o fenilo, fenil alquilo C1-4 o fenil-alcoxi C1-4 siendo cada grupo fenilo del mismo opcionalmente sustituido con halógeno, CF3, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;
R2f es H, halógeno, trihalometilo, Alcoxi C1-4, C1-7alquilo, fenrtilo o benciloxi;
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R3f H, halógeno, CF3, OH, C1-7alquilo, alcoxi C1-4, benciloxi o C1-4 alcoxi metilo; cada uno de R4f y R5f, independientemente es H o un residuo de fórmula
en donde cada uno de R8f y R9f, independientemente, es H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halógeno; y 5 nf es unentero de1 a4;
e.g. 2-amino-2-[4-(3-benciloxifenoxi)-2-clorofenil]etil-1,3-propano-diol, 2-amino-2-[4-(benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil1 ,3-propano-diol, 2-amino-2-[4-(3-benciloxifenoxi)-2-clorofenil] propil-1,3-propano-diol o 2-amino-2-[4(benciloxifeniltio)-2-clorofenil]propil-1,3-propano-diol,
o una sal, solvato o hidrato farmacológico de los mismos; 10 -Compuestos como los divulgados en WO 03/062252A1, por ejemplo un compuesto de la fórmula X
en donde
Ar es fenil o naftilo; cada uno de mg y ng independientemente es 0 o 1; A es seleccionado de COOH, PO3H2, PO2H, SO3H, PO(C1-3alquil)OH y 1 H-tetrazol-5-ilo; cada uno de R1g y R2g independientemente es H, halógeno, OH, COOH 15 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halógeno; R3g es H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halógeno
- o OH; cada R4g independientemente es halógeno, o alquilo C1-4 o alcoxi C1-3 opcionalmente sustitido con halógeno; y cada uno de R9 y M tiene uno de los significados como se indican para B y C, respectivamente, en WO 03/062252A1;
- o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de los mismos;
20 -Compuestos como los divulgados en WO 03/062248A2, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XI
En donde Ar es fenil o naftilo; n es 2, 3 o 4; A es COOH, 1 H-tetrazol-5-ilo, PO3H2, PO2H2, -SO3H o PO(R5h)OH en donde R5h es seleccionado de alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, fenilo, -CO-alcoxi C1-3 y -CH(OH)-fenilo en donde dicho fenilo o unidad estructural fenilo está opcionalmente sustituida; cada uno de R1h y R2h independientemente es
25 H, halógeno, OH, COOH, o alquilo C1-6 o fenilo opcionalmente sustituidos con halógeno; R3h es H o Alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halógeno y/o OH; cada R4h independientemente es halógenoo, OH, COOH, alquilo C14, S(O)0,1 o alquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalcoxi C3-6, aril o aralcoxi, en donde todas las porciones alquilo pueden ser sustituidas opcionalmente por 1 -3 halógenos; y cada uno de Rh y M tiene uno de los significados indicados para B y C, respectivamente, en WO 03/062248A2;
30 o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptables de los mismos;
-Compuestos como los divulgados en WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 o WO 05/113330, por ejemplo compuestos de las fórmulas XIIa o XIIb
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en donde Ak es COOR5k, OPO(OR5k)2, PO(OR5k)2, SO2OR5k, POR5kOR5k o 1 H-tetrazol-5-ilo, siendo R5k H o alquilo C1-6; Wk es un enlace, alquileno C1-3 o alquenileno C2-3; Yk es arilo C6-10 o heteroarilo C3-9, opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados de halógeno, OH,
NO2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6; alquilo C1-6 halosustituido y alcoxi C1-6 halosustituido; Zk es un grupo heterocíclico como se indica en WO 04/103306A, e.g. azetidina; R1k es arilo C6-10 o heteroarilo C3-9, opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, arilo C6-10, arilo C6-10, alquilo C1-4,
heteroarilo C3-9, heteroarilo C3-9 alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquilC3-8 alquilo C1-4, heterocicloalquilo C3-8 o heterocicloalquilC3-8 alquilo C1-4; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R1k puede ser sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 halosustituidos;
R2k es H, alquilo C1-6, Alquilo C1-6, Alquenilo C2-6 o C2-6alquinilo halosustituidos: y
cada uno de R3k o R4k, independientemente, es H, halógeno, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 halosustituidos; y los derivados N-óxido de los mismos o profármacos de los mismos,
o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable de los mismos.
Para propósitos de referencia, el agonista o modulador del receptor S1P para uso en una combinación de la invención puede también ser un receptor selectivo S1P1, un compuesto que posea una selectividad para el receptor S1P1 sobre el receptor S1P3 de al menos 20 veces, por ejemplo, 100, 500, 1000 o 2000 veces, según se mide mediante la relación de EC50 para el receptor S1P1 al EC50 para el receptor S1P3 según se evalúa en un ensayo de enlazamiento 35S-GTPγS, teniendo dicho compuesto una EC50 para enlazamiento al receptor S1P1 de 100 nM o menos según se evalúa mediante el ensayo de enlazamiento 35S-GTPγS. Agonistas o moduladores representativos del receptor S1P1 son, por ejemplo, los compuestos listados en WO 03/061567, por ejemplo un compuesto de la fórmula XIII o XIV
Cuando los compuestos de las fórmulas I a XIV tienen uno o más centros asimétricos en la molécula, la presente divulgación, para referencia, debe entenderse como abarcando los diversos isómeros ópticos, así como racematos, diastereoisómeros, y mezclas de los mismos se abarcan aquí. Los compuestos de la fórmula III o IVb, cuando el átomo de carbono que porta el grupo amino es asimétrico, tienen preferiblemente la configuración R en su átomo de carbono.
Los compuestos de las fórmulas I a XIV pueden existir en forma libre o de sal. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas I a XIV incluyen sales con ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato y sulfato, sales con ácidos orgánicos, tales como sales de acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanosulfonato y benceno sulfonato, o, cuando es apropiado, sales con metales tales como sodio, potasio, calcio y aluminio, sales con aminas, tales como trietilamina y sales con aminoácidos dibásicos, tales como lisina. Los compuestos y sales de la combinación abarcan formas hidrato y solvato.
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Acilo como se indica anteriormente puede ser un residuo Rγ-CO en donde Ry es alquilo C1-6, cicloalquilo es C3-6, fenilo o fenil alquilo es C1-4. Al menos que se establezca otra cosa, alquilo, alcoxi, alquenilo o alquinilo pueden ser rectos o ramificados.
Arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo.
Cuando en los compuestos de la fórmula I la cadena carbonada como R1 es sustituida, preferiblemente es sustituida por halógeno, nitro, amino, hidróxido o carboxi. Cuando la cadena carbonada es interrumpida por un fenileno opcionalmente sustituido, la cadena carbonada es preferiblemente no sustituida. Cuando la unidad estructural fenileno esta sustituida, preferiblemente está sustituida por halógeno, nitro, amino, metoxi, hidroxi o carboxi.
Compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde R1 es alquilo C13-20, opcionalmente sustituido por nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y más preferiblemente aquellos en donde R1 es fenil alquilo sustituido por una cadena alquilo C6-14 opcionalmente sustituida por halógeno y la unidad estructural alquilo es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por hidroxi. Más preferiblemente, R1 es fenil sustituido por alquilo C1-6 sobre el fenilo mediante una cadena alquilo C6-14 recta o ramificada, preferiblemente recta. La cadena alquilo C6-14 puede estar en posición orto, meta o para, preferiblemente en para.
Preferiblemente cada uno de R2 a R5 es H.
En la fórmula anterior de VII “grupo heterocíclico” representa un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de S, O y N. Ejemplos de tales grupos heterocíclicos incluyen los grupos heteroarilo indicados anteriormente, y los compuestos heterocíclicos correspondientes a grupos heteroarilo parcial o completamente hidrogenados, por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, azepinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo o pirazolidinilo. Grupos heterocíclicos preferidos son grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros y el grupo heterocíclico más preferidos es un grupo morfolinilo, tiomorfonililo o piperidinilo.
Un compuesto de referencia de la fórmula I es 2-amino-2-tetradecil-1,3-propanodiol. Un agonista del receptor S1P preferido de la fórmula I para uso en los kits para uso de acuerdo con la invención, respectivamente, es FTY720, esto es, 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil]propano-1 ,3-diol en forma libre o una forma de sal farmacéuticamente aceptable (denominado de aquí en adelante como Compuesto A), por ejemplo el clorhidrato, como se muestra:
Un compuesto de referencia de la fórmula II es aquel en donde cada uno de R´2 a R´5 es H y m es 4, esto es, 2amino-2-{2-[4-(1-oxo-5-fenilpentil)fenil}etil}propano-1,3-diol, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable (denominada de aquí en adelante como Compuesto B) por ejemplo el clorhidrato.
Un compuesto de referencia de la fórmula III es uno en donde W es CH3, cada uno de R´´1 a R´´3 es H, Z2 es etileno, X es heptiloxi y Y es H, esto es, 2-amino-4(4-heptiloxifenil)-2-metil-butanol, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable (denominada de aquí en adelante como Compuesto C), por ejemplo el clorhidrato. Se prefiere particularmente el enantiómero R.
Un compuesto para uso o en los kits para uso de acuerdo con la invención, respectivamente, de fórmula IVa es el fosfato de FTY720 (R2a es H, R3b es OH, Xa es O, R1a y R1b son OH). Un compuesto de referencia de fórmula IVb es el compuesto C-fosfato (R2a es H, R3b es OH, Xa es O, R1a y R1b son OH, Ya es O y R4a es heptilo). Un compuesto de referencia de la fórmula V es el compuesto B-fosfato.
Un compuesto de referencia de fórmula V es el mono-[(R)-2-amino-metil-4-(4-pentiloxi-fenil)-butil]éster del ácido fosfórico.
Un compuesto de referencia de la fórmula VIII es (2R)-2-amimo-4-[3-(4-ciclohexiloxibutil)-benzo[b]tien-6-2metilbutan-1-ol.
Un compuesto de referencia de la fórmula XIIa es, por ejemplo, el ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometilbenciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico, o un profármaco del mismo.
Para propósitos de referencia, la presente divulgación provee el uso de un modulador o agonista del receptor S1P en la manufactura de una medicación, en donde dicha medicación es administrada de tal manera que durante los 3 a 6 días iniciales, preferiblemente 4 a 5 días, lo más preferido 4 días, de tratamiento la dosificación de dicho
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modulador o agonista del receptor S1P se eleva de tal manera que en total se administra R veces (siendo R el factor de acumulación, de dosificación diaria estándar de dicho modulador o agonista del receptor S1P) y después de ello el tratamiento es continuado con el estándar o con una dosificación diaria inferior de dicho modulador o agonista del receptor S1P.
Medicaciones preferidas comprenden medicaciones para pacientes de trasplante que proveen ratas de supervivencia prolongadas, en particular ratas de supervivencia prolongadas a aloinjertos especialmente para trasplantes renales, de corazón, pulmón o hígado, o (de acuerdo con la invención para los compuestos para uso o kits para uso como se reivindican, respectivamente) para pacientes que sufren enfermedades autoinmunes, por ejemplo, esclerosis múltiple, lupus nefritis, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino o psoriasis.
A la vista de la toma normalmente prolongada de la medicación, la dosificación diaria estándar (también denominada dosis de mantenimiento) se refiere a la dosificación de un modulador o agonista del receptor S1P como se define en la reivindicación 1 necesaria para un estado de equilibrio en nivel sanguíneo en punto mínimo de la medicación o su metabolito o metabolitos activos que proveen tratamiento efectivo. Dicha dosificación es dependiente del factor de acumulación (R). Por nivel sanguíneo se entiende la concentración de un fármaco en la sangre en cualquier momento. El nivel en sangre del punto mínimo corresponde a un nivel en sangre predosis. Estado de equilibrio significa si el nivel mínimo en sangre es estable durante el tiempo. Los niveles en sangre mínimos en estado de equilibrio pueden establecerse, por ejemplo, obteniendo una muestra de sangre predosis en cualquier momento después del mes 3. El factor de acumulación (R) se calcula sobre la relación del estado de equilibrio mínimo hasta el mínimo justo antes de la segunda dosis.
La dosificación del modulador o agonista del receptor S1P para uso o en kit para uso de acuerdo con la invención, respectivamente, durante los 3 a 6 días iniciales del tratamiento se incrementa paso a paso como se define en las reivindicaciones. Después de esto el tratamiento se continúa con la terapia de mantenimiento con la dosificación diaria estándar o con una dosificación diaria inferior. Cuando el tratamiento se continúa a una dosificación diaria más baja, puede ser por ejemplo aproximadamente 1/50 a ½, preferiblemente de 1/50 a 1/10, de la dosificación diaria estándar del modulador o agonista del receptor S1P.
En una realización de la invención, la dosificación total de dicho modulador o agonista del receptor S1P tal como se define en las reivindicaciones durante los 3 a 6 días iniciales, preferiblemente 4 o 5 días, lo más preferido 4 días, de tratamiento se incrementa de manera creciente de 4 a 12 veces, particularmente alrededor de 10 veces, la dosis diaria estándar de dicho modulador o agonista del receptor S1P. Por ejemplo, la dosis de carga puede ser 1; 1.5 – 2; 2 – 3; y 3 – 4 veces la dosificación diaria estándar, en el día 1, 2, 3 y 4 respectivamente.
De acuerdo con la invención en concordancia con la reivindicación 1, la aplicación de la dosis en régimen de carga más alta en el último día del régimen de carga, esto es, en el día 4, es 4x la dosis de mantenimiento del modulador o agonista del receptor S1P. La dosis de aplicación en los días 1, 2 y 3 del régimen de carga puede ser, por ejemplo, aproximadamente ¼; ½; y ¾ de la dosis de aplicación más alta del modulador o agonista del receptor S1P.
Una dosificación particularmente preferida del modulador o agonista del receptor S1P como se define en la reivindicación 1, por ejemplo el modulador FTY720 preferido del receptor S1P, es por ejemplo 2 – 5, 5 – 10, 10 – 15 y 15 – 20 mg, por ejemplo, un régimen de 2.5 mg/5 mg/7.5 mg/10 mg o 5 mg/10 mg/15 mg/20 mg, respectivamente, durante el periodo inicial de 4 días. Después de esto el tratamiento se continúa con la terapia de mantenimiento, por ejemplo una dosificación diaria de 2.5 mg o 5 mg, o una dosificación diaria inferior, por ejemplo 0.1 a 05 mg.
En una realización adicional d la invención, un régimen de carga preferido de un agonista o modulador del receptor S1P como se define en la reivindicación 1, por ejemplo el modulador preferido FTY720 del receptor S1P, también puede ser por ejemplo 0.5 mg/1 mg/1.5 mg/2 mg durante el periodo inicial de 4 días. Después de esto el tratamiento se continúa con la terapia de mantenimiento.
En una serie de realizaciones adicionales específicas o alternativas, la presente divulgación también provee:
1.1 (Para referencia) El uso de un modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo FTY720, en la manufactura de una medicación, con lo cual dicha medicación es administrada de tal manera a un sujeto que se alcanza un estado de equilibrio del modulador o agonista del receptor S1P en niveles en sangre en menos de una semana.
El estado de equilibrio alcanzado es tal que el sujeto está inmunosuprimido suficientemente, por ejemplo, no muestra signos o síntomas de rechazo agudo al injerto o recaída o reaparición de la enfermedad autoinmune. Durante los 3 a 6 días iniciales, preferiblemente 4 o 5 días, lo más preferido 4 días, de tratamiento la dosificación diaria del modulador o agonista del receptor S1P se eleva paso a paso hasta 3 a 21 veces la dosificación diaria estándar de dicho modulador o agonista del receptor S1P y después de esto el tratamiento se continua con la dosificación diaria estándar de dicho modulador o agonista del receptor S1P.
1.2 (Para referencia) El uso de un modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo FTY720, en la manufactura de una medicación, mediante lo cual dicha medicación es administrada de tal manera a un sujeto que se alcanza en
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menos de una semana un estado de equilibrio de los niveles en sangre del modulador o agonista del receptor S1P, y después el tratamiento se continua a un nivel de dosificación inferior a la dosificación diaria estándar.
1.3 (Como realización de la invención) El uso de un modulador o agonista del receptor S1P como se define en la reivindicación 1, por ejemplo FTY720, en la manufactura de una medicación, mediante lo cual dicha medicación se administrada de tal manera que durante los 4 días iniciales de tratamiento la dosificación del modulador o agonista del receptor S1P es 1; 1.5 – 2; 2 -3 y 3 – 4 veces la dosificación diaria estándar, respectivamente, y después de esto el tratamiento se continua con la dosificación diaria estándar del modulador o agonista del receptor S1P, o a una dosificación diaria inferior.
1.4 (Como realización de la invención) El uso de un modulador o agonista del receptor S1P como se define en la reivindicación 1, por ejemplo FTY720, en la manufactura de una medicación, con lo cual dicha medicación es administrada de tal manera que durante los 4 días iniciales de tratamiento la dosificación del modulador o agonista del receptor S1P es ¼ , ½ y ¾ de la dosis de aplicación más alta del modulador o agonista del receptor S1P; y 4x la dosis de mantenimiento del modulador o agonista del receptor S1P, respectivamente, y después de esto el tratamiento se continua con la dosis de mantenimiento u opcionalmente con una dosificación diaria inferior del modulador o agonista del receptor S1P.
1.5 (Para referencia) El uso de un modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo, FTY720, en la manufactura de una medicación, mediante lo cual dicha medicación es administrada de tal manera que durante los 3 a 6 días iniciales, preferiblemente 4 o 5 días, lo más preferido 4 días, de tratamiento la dosificación de dicho modulador o agonista del receptor S1P se eleva de tal forma que en total se administra la dosificación diaria estándar R veces de dicho modulador o agonista del receptor S1P y después de esto el tratamiento es continuado con la dosificación diaria estándar de dicho agonista del receptor S1P o a una dosificación diaria inferior.
1.6 (Para referencia) El uso de un modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo FTY720, en la manufactura de una medicación, mediante lo cual dicha medicación es administrada, después de un régimen de carga, a una dosificación diaria que es inferior a la dosificación diaria estándar.
- 1.7
- (Como realización de la invención) El uso del FTY720, en la manufactura de una medicación, con lo cual dicha medicación es administrada, después de un régimen de carga según se define en una cualquiera de las reivindicaciones, a una dosificación diaria de 0.1 a 0.5 mg.
- 2.
- (Para referencia) Un método para inhibir el rechazo a un injerto o tratar una enfermedad autoinmune en un sujeto que así lo requiere, que comprende administrar al sujeto un modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo FTY720 en tal cantidad farmacéuticamente efectiva que se alcanzan en el sujeto niveles de sangre del modulador o agonista del receptor S1P en menos de una semana. Después de esto el tratamiento se continúa con la dosificación diaria estándar de dicho modulador o agonista del receptor S1P o a una dosificación diaria inferior.
2.1 (Para referencia) Un método para producir un estado de equilibrio de los niveles en sangre de un modulador o agonista del receptor S1P en un sujeto en menos de una semana que comprende administrar durante los 3 a 6 días iniciales, preferiblemente 4 o 5 días, lo más preferido 4 días, una dosificación diaria creciente de hasta 3 a 21 veces la dosificación diaria estándar de dicho modulador o agonista del receptor S1P.
2.2 (Para referencia) En un método de tratamiento con un modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo FTY720, siendo la mejora que el modulador o agonista del receptor S1P es administrado de tal manera que durante los 3 a 6 días iniciales, preferiblemente 4 a 5 días, lo más preferido 4 días, de tratamiento la dosificación se eleva de tal forma que en total se administra la dosificación diaria estándar R veces. Después de esto el tratamiento continúa con la dosificación diaria efectiva estándar o a una dosificación diaria inferior.
2.3 (Para referencia) Un método para proveer ratas de supervivencia a trasplante prolongadas en un sujeto, mediante el cual se administra un modulador o agonista del receptor S1P de tal manera que durante los 3 a 6 días iniciales, preferiblemente 4 a 5 días, lo más preferido 4 días, de tratamiento la dosificación se eleva paso a paso de tal forma que en total se administra la dosificación diaria estándar R veces y después de esto el tratamiento se continúa con la dosificación diaria estándar o a una dosificación diaria inferior.
2.4 (Para referencia) Un método para inhibir el rechazo a un injerto o tratamiento de una enfermedad autoinmune en un sujeto que así lo requiere, que comprende administrar al sujeto, después de un régimen de carga, un modulador
o agonista del receptor S1P, por ejemplo, FTY720, a una dosificación diaria que es inferior a la dosificación diaria estándar.
2.5 (Para referencia) Un método para tratar una enfermedad autoinmune en un sujeto que así lo requiere, que comprende administrar al sujeto, después de un régimen de carga, una dosificación diaria de FTY720 de aproximadamente 0.1 a 0.5 mg.
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3. (Para referencia) Un kit que contiene unidades diarias de medicación de un modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo FTY720, de dosificaciones diarias variables, mediante lo cual la dosificación diaria de dicho modulador o agonista del receptor S1P para los 3 a 6 días iniciales, preferiblemente 4 o 5 días, lo mas preferido 4 días, de tratamiento se incrementa gradualmente de tal manera que la cantidad total presente en las unidades diarias corresponde a las R veces de la dosificación diaria estándar de dicho modulador o agonista del receptor S1P para su periodo de tiempo inicial.
3.1 (Como realización de la invención) Un kit que contiene unidades diarias de medicación de un modulador o agonista del receptor S1P como se define en la reivindicación 1, por ejemplo FTY720, de una dosificación diaria variable, mediante lo cual la dosificación diaria del modulador o agonista del receptor S1P para los 4 días iniciales de tratamiento es 1; 1.5 – 2; 2 – 3; y 3 – 4 veces la dosificación diaria estándar, respectivamente. El kit puede comprender adicionalmente unidades para la dosificación diaria estándar del modulador o agonista del receptor S1P como se define en la reivindicación 1, por ejemplo FTY720, o para el tratamiento subsecuente con una dosificación diaria inferior. El kit también puede contener instrucciones para uso.
3.2. (Para referencia) Un kit que contiene unidades de medicación de un modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo FTY720, de dosificación diaria variable, con lo cual la dosificación diaria del modulador o agonista del receptor S1P para los 4 días iniciales de tratamiento es ¼; ½; ¾ de la dosis de aplicación más alta del modulador o agonista del receptor S1P; y 4x la dosis de mantenimiento del modulador o agonista del receptor S1P, respectivamente. El kit puede comprender adicionalmente unidades para la dosificación de área estándar del modulador o agonista del receptor S1P, por ejemplo el FTY720, o para el tratamiento subsecuente con una dosificación diaria inferior. El kit también puede contener instrucciones para uso.
El régimen de carga del modulador o agonista del receptor S1P que es administrado al sujeto de acuerdo con la invención puede ser dado al comienzo de una terapia para enfermedad autoinmune, o después de una interrupción de una terapia con modulador o agonista del receptor S1P.
La utilidad de un régimen de dosificación de un modulador o agonista del receptor S1P en el tratamiento de enfermedades y condiciones tal como se específico aquí más arriba puede ser demostrado en pruebas con animales estándar o clínicas, por ejemplo de acuerdo con los métodos descritos de aquí en adelante.
Estudio en régimen de carga de 2 fases:
Línea base inicial (día -2): En el día -2, los sujetos entran al centro de estudio al menos 12 horas antes de la dosificación para verificación de los criterios de inclusión/exclusión y la fijación de la línea base.
Recorrido con placebo (día -1): En el día -1, los sujetos reciben una dosis de placebo individual de FTY720.
Tratamiento con FTY720 (días 1 – 7): Todos los sujetos reciben FTY720 una vez al día durante 7 días consecutivos como sigue.
Día 1: Los sujetos reciben una dosis oral individual de 5 mg de FTY720 en la hora exacta en que la dosis del día -1 fue administrada.
Día 2 – 4: El sujeto recibe una dosis oral individual de 10 mg de FTY720 en el día 2, una dosis oral individual de 15 mg de FTY720 en el día 3, y una dosis oral individual de 20 mg de FTY720 en el día 4, con el fin de alcanzar la concentración en estado de equilibrio de FTY720 medida típicamente en pacientes con dosificación crónica de 5 mg qd de FTY720.
Día 5 – 7: Los sujetos reciben dosis orales individuales de 5 mg de FTY720 una vez al día.
Las mediciones de farmacocinética, farmacodinámica y seguridad se llevan a cabo a tiempos especificados durante el estudio en dosis múltiples. Los sujetos son liberados del centro de estudio aproximadamente 24 horas después de la última administración de fármaco en el día 7, después de que se han terminado las evaluaciones de seguridad (esto es, día 8).
- •
- Analitos, medias y métodos:
El FTY720 se mide en sangre entera utilizando LC/MS/MS (LLOQ = 0.080 ng/mL)
- •
- Evaluaciones PK: análisis no compartimental para derivar tmax, Cmax, AUC (0 – 24) en el día 1. Los picos y las concentraciones mínimas se resumen desde los días 2 a 7 para estimar la acumulación de fármaco y el alcance del estado de equilibrio.
Establecimiento de linfocitos
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Las muestras de sangre para conteo absoluto de linfocitos se recolectan en la selección, en la línea base inicial (día -2), día 1 (6 horas después de la dosis), día 3 (predosis), día 5 (predosis) y día 7 (predosis).
Las muestras se analizan en cuanto a la farmacodinámica.
El procedimiento anterior puede ser repetido y los pacientes son tratados entonces en el día 5 y los siguientes con 5 una dosis de mantenimiento diaria de 0.5 mg/kg. Los pacientes tienen niveles en sangre en estado de equilibrio más bajos.
El procedimiento anterior puede ser repetido con los siguientes tratamientos de carga:
1. Día 1: Los sujetos reciben una dosis oral individual de 2.5 mg de FTY720 a la hora exacta en que se administro la dosis en el día -1. Días 2 – 4: El sujeto recibe una dosis oral individual de 5 mg de FTY720 en el día 2, una dosis oral
10 individual de 7.5 mg de FTY720 en el día 3, y una dosis oral individual de 10 mg de FTY720 en el día 4 con el fin de alcanzar la concentración en estado de equilibrio de FTY720 medida típicamente en pacientes con dosificación crónica de 2.5 mg qd de FTY720.
Día 5 – 7 y siguientes: Los sujetos reciben dosis orales individuales de 2.5 mg de FTY720 una vez al día.
2. Día 1: Los sujetos reciben una dosis oral individual de 1.25 mg de FTY720 a la hora exacta en que fue
15 administrada la dosis del día -1. Días 2 – 4: El sujeto recibe una dosis oral individual de 2.5 mg de FTY720 en el día 2, una dosis oral individual de 3.75 mg de FTY720 en el día 3, y una dosis oral individual de 5 mg FTY720 en el día 4, con el fin de alcanzar la concentración de estado de equilibrio de FTY720 medida típicamente en pacientes con dosificación crónica de 1.25 mg qd de FTY720.
Día 5 – 7 y siguientes: Los sujetos reciben dosis orales individuales de 1.25 mg de FTY720 una vez al día.
Claims (17)
- E0582621925-08-2014REIVINDICACIONES1. Un modulador o agonista de receptores S1P para uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno autoinmune,en donde la dosificación diaria de dicho modulador o agonista del receptor S1P, el cual es seleccionado de 2-amino2-[2-(4-octilfenil) etil]propano-1,3-diol en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable y del compuesto de la fórmula VIa
imagen1 en donde R2a es H, R3a es OH, Xa es O, R1a y R1b son OH,se incrementa etapa por etapa en un régimen de carga con una aplicación de dosis de régimen de carga más alta de10 4x o 4 veces la dosis de mantenimiento (estándar) del modulador o agonista del receptor S1P durante el periodo inicial de tratamiento de los primeros 3 días (días 1 – 3) a los primeros 6 días de tratamiento (días 1 – 6), en dondela dosificación diaria estándar es la dosificación necesaria para una concentración en nivel sanguíneo estable de la medicación que provee tratamiento efectivo, y después de esto el tratamiento se continúa con la dosificación diaria estándar o con una dosificación diaria inferior.15 2. El modulador o agonista del receptor S1P para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el régimen de carga es de tal manera que se alcanza niveles en sangre en estado de equilibrio del modulador o agonista del receptor S1P en menos de una semana. - 3. Un modulador o agonista del receptor S1P para uso en un método para tratamiento de una enfermedad o trastorno autoinmune, en donde la dosificación diaria de dicho modulador o agonista del receptor S1P, el cual se20 selecciona de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil]propano-1,3-diol en la forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable y del compuesto de la fórmula VIa
imagen2 donde R2a es H, R3a es OH, Xa es O, R1a y R1b son OH,155101520253035404550E0582621925-08-2014se incrementa gradualmente de 4 a 12 veces la dosificación diaria estándar de dicho modulador o agonista del receptor S1P tal que se alcanza un estado de equilibrio de los niveles en sangre del modulador o agonista del receptor S1P en menos de una semana y en donde la dosificación diaria estándar es la dosificación necesaria para una concentración del nivel en sangre estable de la medicación que provee un tratamiento efectivo, y después de lo cual el tratamiento es continuado con la dosificación diaria estándar o con una dosificación inferior. -
- 4.
- El modulador o agonista del receptor S1P de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 o reivindicación 3, en donde el periodo inicial de tratamiento es 4 días.
-
- 5.
- El modulador o agonista del receptor S1P de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el modulador o agonista del receptor S1P es 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil]propano-1,3-diol en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y se administra, después del régimen de carga, a una dosificación diaria de 0.1 a 0.5 mg.
-
- 6.
- El modulador o agonista del receptor S1P para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la dosificación de carga de 1; 1.5 – 2; 2 – 3; y 3 – 4 veces la dosificación diaria estándar se utiliza en los días 1, 2, 3 y 4, respectivamente.
-
- 7.
- El modulador o agonista del receptor S1P para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde las dosis de aplicación del régimen de carga en los días 1, 2 y 3 son ¼; ½; y ¾ de la dosis de aplicación más alta del modulador
o agonista del receptor S1P. -
- 8.
- El modulador o agonista del receptor S1P para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la dosificación del modulador del receptor S1P es 2 – 5, 5 – 10, 10 – 15 y 15 – 20 mg durante el periodo inicial de 4 días.
-
- 9.
- El modulador o agonista del receptor S1P para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el régimen es
- 2.5 mg/5 mg/7.5 mg/10 mg durante los primeros 4 días y después de esto el tratamiento se continua después del periodo inicial de 4 días con una terapia de mantenimiento a una dosificación diaria de 2.5 mg o 5 mg, o a una dosificación diaria inferior de 0.1 a 0.5 mg.
- 10. El modulador o agonista del receptor S1P para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde le régimen es
- 2.5 mg/5 mg/7.5 mg/10 mg durante los primeros 4 días y después de esto el tratamiento se continua después del periodo inicial de 4 días con una dosificación de 0.1 a 0.5 mg.
-
- 11.
- El modulador o agonista del receptor S1P para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el régimen es 5 mg/10 mg/15 mg/20 mg durante los primeros 4 días y después de esto el tratamiento es continuado después del periodo inicial de 4 días con una terapia de mantenimiento a una dosificación diaria de 2.5 o 5 mg.
-
- 12.
- El modulador o agonista del receptor S1P para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el modulador o agonista del receptor S1P es 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil]propano-1,3-diol en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
-
- 13.
- El modulador o agonista del receptor S1P para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno autoinmune de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el modulador o agonista del receptor S1P es 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil]propano-1,3-diol.
-
- 14.
- El modulador o agonista del receptor S1P para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno autoinmune en un sujeto que así lo requiere de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde la enfermedad o trastorno es esclerosis múltiple, lupus nefritis, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino o psoriasis.
-
- 15.
- Un kit para uso de acuerdo con la reivindicación 1 que contiene unidades diarias de medicación de un modulador
o agonista del receptor S1P de dosificación diaria variable, con lo cual la dosificación diaria del modulador o agonista del receptor S1P para los 4 días iniciales del tratamiento es 1; 1.5 – 2; 2 – 3; y 3 – 4 veces la dosificación diaria estándar, respectivamente, y opcionalmente unidades para el tratamiento subsecuente con la dosificación diaria estándar del modulador o agonista del receptor S1P, o con una dosificación diaria inferior, y en donde la dosificación diaria estándar es la dosificación necesaria para una concentración del nivel en sangre estable de la medicación que provee tratamiento efectivo, en donde el modulador o agonista del receptor S1P es seleccionado de 2-amino-2-[2(4-octilfenil) etil]propano-1,3-diol en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable y del compuesto de la fórmula VIa16E0582621925-08-2014imagen3 en donde R2a es H, R3a es OH, Xa es O, R1a y R1b son OH. - 16. El kit de acuerdo con la reivindicación 15 para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el modulador o agonista del receptor S1P es 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil]propano-1,3-diol en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable.17
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