TW202131921A - Cxcr7拮抗劑與s1p1受體調節劑之組合 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於化合物(3S,4S)-1-環丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-異噁唑-3-羰基]-胺基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-環丙基)-醯胺：

Description

CXCR7拮抗劑與S1P1受體調節劑之組合
本發明係關於化合物(3S,4S)-1-環丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-異噁唑-3-羰基]-胺基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-環丙基)-醯胺(下文中亦稱為「化合物」)：
Figure 02_image006
， 及其作為CXCL11/CXCL12受體CXCR7之調節劑，與包含神經鞘胺醇-1-磷酸受體1調節劑(S1P1受體調節劑)之其他活性成分或治療劑組合於預防/防治或治療其中CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用之疾病及疾患之用途。本發明進一步係關於包含化合物與該(等)其他活性成分或治療劑之組合之醫藥組合物。本發明進一步係關於當(例如)每天一次或每天兩次投與時可良好耐受且醫藥有效預防/防治或治療其中CXCR7表現或其配體發揮作用之疾病及疾患之化合物之每日劑量。
自WO2018/019929已知化合物為CXCL11/CXCL12受體CXCR7之調節劑。自WO2019/145460已知化合物之結晶形式。化合物可潛在用於預防/防治或治療涉及CXCR7受體或其配體之某些疾病及疾患，其等包括： =      癌症，諸如腦腫瘤，包括惡性神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤；神經母細胞瘤；胰臟癌，包括胰臟腺癌/胰管腺癌；腸胃癌，包括結腸癌、肝細胞癌及胃癌；卡波濟肉瘤(Kaposi’s sarcoma)；白血病，包括成人T細胞白血病；淋巴瘤；肺癌；乳癌；橫紋肌肉瘤；前列腺癌；食管鱗癌；口腔鱗狀細胞癌；子宮內膜癌；甲狀腺癌，包括甲狀腺乳頭狀癌；轉移性癌症；肺轉移；皮膚癌，包括黑色素瘤及轉移性黑色素瘤；膀胱癌；多發性骨髓瘤；骨肉瘤；頭頸癌；及腎癌，包括腎透明細胞癌、轉移性腎透明細胞癌； =      發炎性疾病，諸如慢性鼻竇炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾患、動脈粥樣硬化、心肌炎、急性肺損傷、子宮內膜異位症、葡萄膜炎、糖尿病性視網膜病變及結節病； =      自體免疫疾患，諸如(發炎性)脫髓鞘疾病；多發性硬化症(MS)；格林巴利症候群(Guillain Barré syndrome)；類風濕性關節炎(RA)；發炎性腸病(IBD，尤其包含克羅恩氏病(Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎)；全身性紅斑狼瘡(SLE)，包括神經精神全身性紅斑狼瘡及狼瘡性腎炎；間質性膀胱炎；乳糜瀉；自體免疫腦脊髓炎；骨關節炎；I型糖尿病；牛皮癬；自體免疫甲狀腺炎；舍格倫症候群(Sjögren’s Syndrome)；強直性脊柱炎及白癜風； =      神經退化性疾患，諸如肌萎縮性側索硬化； =      移植排斥(尤其腎同種異體移植排斥、心臟同種異體移植排斥及由造血幹細胞移植引起之移植物抗宿主疾病)； =      纖維化(尤其肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、心臟纖維化，尤其特發性肺纖維化；及 =      缺血性損傷，諸如腎缺血或大腦缺血。
趨化因子受體係以高親和力結合肽趨化因子配體之G蛋白偶合受體(GPCR)之組。趨化因子受體之主要功能係在靜息狀態下及在發炎期間引導白血球運輸至淋巴器官及組織，但亦已識別某些趨化因子受體對非造血細胞及其等祖細胞之作用。
CXCR7 (亦稱ACKR3，亦稱RDC1，亦稱CMKOR1，亦稱GPR159)具有兩個已知的趨化因子配體：CXCL12 (亦稱基質細胞衍生因子1，SDF-1；亦稱前B細胞生長刺激因子，PBSF)及CXCL11 (亦稱l-TAC，亦稱IFN-g誘導型T細胞化學吸引劑)。CXCL11或CXCL12結合至CXCR7導致CXCR7-配體複合物之內化(Burns JM等人，J Exp Med 2006, 203(9):2201-13)及配體之降解(Naumann U等人，PLoS One 2010, 5(2):e9175)。此清除活性有助於建立並維持自血管向組織之CXCL11及CXCL12濃度梯度。
基質衍生之化學吸引劑CXCL12參與免疫監視及發炎性反應之調節。CXCL12係由骨髓基質細胞、內皮細胞、心臟、骨骼肌、肝、腦、腎、胸腺、淋巴結、實質細胞分泌並在幹細胞增生、存活及造血細胞/祖細胞歸巢至骨髓中發揮重要作用(Rankin SM等人；Immunol let. 2012, 145(1-2):47-54)。CXCL12係在某些病理性疾患(包括缺血、發炎、缺氧、癌症、神經退化性疾病及自體免疫疾病)下誘導(Juarez J等人，Curr Pharm Des 2004, 10(11):1245-59)。
CXCL12亦將來源於骨髓之祖細胞募集至脈管系統形成之位點。此外，其在致癌作用中發揮顯著作用。CXCL12促進將內皮祖細胞及來源於骨髓之抑制細胞募集至腫瘤位點及來源於骨髓之其他細胞。CXCL12亦在發炎期間對細胞遷移、黏附及存活發揮作用(Kumar R等人，Cell Immunol. 2012, 272(2):230-41)。CXCL12亦驅動細胞(諸如寡樹突膠細胞祖細胞)之分化、成熟(Gottle P等人，Ann Neurol. 2010, 68(6):915-24)。
CXCL11係主要表現於胰、外周血白血球、胸腺、肝、脾及肺中。此趨化因子係由干擾素誘導並在感染或癌症過程期間上調(Cole等人，J Exp Med. 1998, 187(12):2009-21)。
除CXCR7外，CXCL12結合並活化CXCR4 (亦稱融合素，亦稱白血球衍生之七跨膜域受體；LESTR，亦稱D2S201E，亦稱七跨膜片段受體，亦稱HM89，亦稱脂多醣相關蛋白3；lap3，亦稱LPS相關蛋白3)，而CXCL11結合並活化CXCR3 (亦稱GPR9，亦稱CD183)。
因此，CXCR7與其配體CXCL12及CXCL11 (此後稱為CXCR7軸)之相互作用涉及將攜載受體之細胞引導至體內之特定位置，特定言之引導至發炎、免疫損傷及免疫功能障礙之位點且亦與組織損傷、凋亡之誘導、細胞生長及血管阻滯相關聯。CXCR7及其配體係經上調並高度表現於多種病理情況，包括癌症、自體免疫疾患、發炎、感染、移植排斥、纖維化及神經退化中。
已揭示CXCR7調節劑具有單獨或組合用於以下疾病中之潛在用途，其中已顯示CXCR7調節(例如，使用siRNA、shRNA、microRNA、過表現、CXCR7敲除動物、CXCR7激動劑、CXCR7拮抗劑、抗體或納米抗體)調節白血球遷移(Berahovich RD等人；Immunology. 2014, 141(1):111-22)及促進髓鞘質/神經元修復(Williams JL等人；J Exp Med. 2014, 5；211(5):791-9；Gottle P等人；Ann Neurol. 2010, 68(6):915-24)、在發炎性、自體免疫及脫髓鞘疾病，包括多發性硬化症及自體免疫腦脊髓炎(Cruz-Orengo L等人；J Neuroinflammation. 2011, 6; 8:170；Bao J等人；Biochem Biophys Res Commun. 2016 Jan 1; 469(1):1-7)、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)或自體免疫神經炎(Brunn A等人；Neuropathol Appl Neurobiol. 2013, 39(7):772-87)及類風濕性關節炎(Watanabe K等人；Arthritis Rheum. 2010, 62(11):3211-20)之實驗疾病模型中提供有利影響。
具體言之，自參考文獻已知CXCR7對發炎性脫髓鞘疾病之影響。CXCR7係在整個成年小鼠腦中表現於各種區域中及其表現係在多發性硬化症(MS)之小鼠模型中及在脫髓鞘作用期間在非發炎性脫髓鞘作用模型中上調(Banisadr G等人；J Neuroimmune Pharmacol. 2016 Mar；11(1):26-35；Williams JL等人；J Exp Med. 2014, 5；211(5):791-9；Gottle P等人；Ann Neurol. 2010, 68(6):915-24)。CXCL12於血腦屏障(BBB)處之經改變表現模式係涉及多發性硬化症且與疾病之嚴重性相關(McCandless EE等人；Am J Pathol. 2008, 172(3):799-808)。已顯示CXCR7功能拮抗作用在小鼠之實驗性自體免疫腦脊髓炎中有效。彼等最近研究在多發性硬化症中經由互補機制強烈暗示CXCR7為疾病修飾分子：(i)藉由經由CXCL12重新分配於BBB處促進白血球進入血管周圍空間內(Cruz-Orengo L等人；J Neuroinflammation. 2011, 6; 8:170；Cruz-Orengo L等人；J Exp Med. 2011, 14; 208(2):327-39)及調節整合素之CXCR4介導活化(Hartmann TN等人；J Leukoc Biol. 2008,; 84(4):1130-40) (ii)藉由直接作用於微膠質細胞趨化性(Bao J等人；Biochem Biophys Res Commun. 2016 Jan 1; 469(1):1-7)及直接作用於發炎性單核球，促進其等進入腦內(Douglas SD等人；J Leukoc Biol. 2017; 102: 1155-1157) (iii)藉由經由增強CXCR4介導之寡樹突膠細胞祖細胞成熟之CXCL12之增加含量促進髓鞘再生(Williams JL等人；J Exp Med. 2014, 5；211(5):791-9；Gottle P等人；Ann Neurol. 2010, 68(6):915-24)。最近，Chu等人(Neuroscientist. 2017, 23(6): 627-648)回顧靶向脫髓鞘疾病之CXCL12/CXCR4/CXCR7軸之重要性，因為其等在促進寡樹突膠細胞祖細胞之遷移、增生及分化中發揮主要作用。因此，CXCR7拮抗作用可在脫髓鞘之成人CNS中治療上預防發炎並增強髓鞘質修復。
具體言之，自參考文獻已知CXCR7在類風濕性關節炎中之潛在作用。據報導CXCR7係表現於滑膜中之內皮細胞上。同樣，在類風濕性關節炎病患之滑膜組織中發現CXCL12及CXCL11 mRNA之高含量(Ueno等人；Rheumatol Int. 2005, 25(5):361-7)。顯示CXCL12在滑膜中CD4+ T細胞及單核球聚集中發揮主要作用(Nanki T等人；J Immunol. 2000, 165(11):6590-8；Blades MC等人；Arthritis Rheum. 2002 Mar；46(3):824-36)。另外，CXCL12經由其促血管生成功能及其對破骨細胞募集及分化之作用參與類風濕性關節炎過程。因此，已提出將CXCL12途徑之調節劑(包括CXCR7調節劑)作為潛在治療劑來治療類風濕關節炎。Villalvilla等人(Expert Opin Ther Targets. 2014, 18(9):1077-87)最近討論支持抗CXCL12藥劑在類風濕性關節炎治療中之潛在用途之臨床前及臨床資料。Watanabe等人(Arthritis Rheum. 2010, 62(11):3211-20)證實CXCR7抑制劑在小鼠膠原誘導之關節炎模型中預防性及治療性減少疾病臨床跡象及血管生成。
進一步報導CXCR7涉及數種發炎性疾患，包括急性及慢性肺發炎性過程，諸如慢性阻塞性肺疾病、急性肺損傷、哮喘、肺發炎、肺纖維化及動脈粥樣硬化、肝纖維化及心臟纖維化。
亦報導CXCL12及CXCL11在發炎性腸病中上調(Koelink PJ等人；Pharmacol Ther. 2012, 133(1):1-18)。發現CXCR7在發炎性腸病(IBD)中在外周血T細胞上上調(Werner L等人；J Leukoc Biol. 2011, 90(3):583-90)。作者假設「CXCR7在IBD病患之外周血中之增加表現可促進T細胞增加回流至黏膜發炎症位點」 (Werner L等人；Theranostics. 2013, 3(1):40-6)。在IBD之小鼠模型中，CXCL12途徑之調節劑可減少T細胞之浸潤及減少組織損傷(Mikami S等人；J Pharmacol Exp Ther. 2008, 327(2):383-92；Xia XM等人；PLoS One. 2011, 6(11):e27282)。
亦已在皮損性牛皮廯皮膚中發現CXCL12及CXCL11之高含量(Chen SC等人；Arch Dermatol Res. 2010, 302(2):113-23；Zgraggen S等人；PLoS One. 2014, 9(4):e93665)。Zgraggen等人證實CXCL12之阻斷在牛皮癬樣皮膚發炎之兩種不同模型中改善慢性皮膚炎症之過程。
數種其他自體免疫疾患(諸如全身性紅斑狼瘡(SLE))顯示改變之CXCR7/CXCR4表現與SLE B細胞受損之CXCL12促進之遷移相關(Biajoux V等人；J Transl Med. 2012, 18; 10:251)。另外，在狼瘡之多個鼠模型中，CXCL12係在腎病腎中顯著上調。Wang等人(J Immunol. 2009, 182(7):4448-58)顯示在CXCL12軸上發揮作用係狼瘡中之良好治療目標，因為CXCR4拮抗劑顯著改善疾病、延長存活並減少腎炎及淋巴組織增生。
Matin等人(Immunology. 2002, 107(2):222-32)證實用抗體阻斷CXCL12在糖尿病之小鼠模型中導致糖尿病發展之減少及胰島炎之抑制。
在來自自體免疫病患之甲狀腺中及在動物模型中發現CXCL12及CXCR4係上調(Armengol MP等人；J Immunol. 2003, 170(12):6320-8)。Liu等人(Mol Med Rep. 2016, 13(4):3604-12)揭示CXCR4之阻斷減小小鼠之自體免疫甲狀腺炎之嚴重性、減少淋巴球浸潤及自體抗體產生。
在來自患有強直性脊柱炎之病患之滑膜組織中發現CXCR4係上調(He C等人；Mol Med Rep. 2019, 19(4):3237-3246)。CXCR4抑制導致減少之纖維母細胞增生及成骨作用。
已顯示神經退化性疾患顯示經改變之CXCL12/CXCR4表現。此途徑涉及自我更新及多能神經祖細胞之募集及分化，其等在組織修復期間發揮關鍵作用。Meizhang等人回顧在動物模型中CXCL12在神經退化性疾病中之作用及CXCL12傳訊途徑之操作對神經退化性疾患之影響(Meizhang等人，Trends Neurosci. 2012, 35(10): 619-628)。最近，在帕金森氏症(Parkinson’s disease)病患之外周血中發現CXCL12及CXCR4之表現係上調(Bagheri等人，Neuroimmunomodulation. 2018, 25(4):201-205)。CXCR4/CXCL12途徑亦已涉及阿茲海默症(Alzheimer’s disease)中發生之發炎性過程(Hongyan等人，Brain Circ. 2017, 3(4):199-203)。Rabinovich-Nikitin等人教示阻斷CXCR4/CXCL12傳訊在肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)之模型中減少微膠質細胞發炎、降低血腦屏障通透性及增加運動神經元之數量、增加小鼠之存活(Rabinovich-Nikitin等人，J Neuroinflammation. 2016, 13: 123)。
CXCR7亦稱為數種類鴉片肽(尤其腦啡肽及強啡肽)之清除劑受體，調節其等可用率並藉此通過其等經典類鴉片受體調節傳訊(Meyrath M等人，Nat Commun. 2020;11(1):3033)。因為CXCR7用作類鴉片肽之廣譜清除劑，所以投與CXCR7拮抗劑可導致此等類鴉片肽之增加，類似於針對趨化因子配體CXCL11及CXCL12觀測到之增加。因此，內源性類鴉片含量之調節可用於臨床疼痛管理及傷害性知覺之控制中(Holden JE等人，AACN Clin Issues. 2005; 16(3): 291-301)。已顯示結合至CXCR7之強啡肽原衍生之肽之腦脊液含量在杭丁頓氏舞蹈症(Huntington’s disease)病患中降低(Al Shweiki MR等人，Mov Disord. 2020; doi: 10.1002/mds.28300)，因此藉由投與CXCR7拮抗劑增加此等肽之含量可有利於此疾病。內源性類鴉片肽亦涉及情緒障礙，諸如抑鬱症(Peciña M等人，Mol Psychiatry. 2019; 24(4): 576-587)。因此，可預期可使用藉由阻斷清除受體CXCR7調節內源性肽含量以治療情緒障礙。沿彼等思路，已顯示CXCR7調節劑在臨床前模型中具有抗焦慮活性(Ikeda Y等人，Cell. 2013; 155(6): 1323-36)。因此，除涉及上文提及之CXCR7受體或其配體之疾病及疾患外，CXCR7調節劑亦可適用於預防/防治或治療涉及類鴉片受體傳訊之某些疾病及疾患，包括神經性疼痛、神經退化性疾病，包括杭丁頓氏舞蹈症、成癮症、情緒障礙、焦慮症。
數種神經鞘胺醇-1-磷酸受體1調節劑(或者亦稱為S1P1受體調節劑，其包含非選擇性S1P1受體調節劑諸如芬戈莫德(fingolimod)，及選擇性S1P1受體調節劑)係S1P1受體激動劑，其作為功能拮抗劑以藥理學方式作用於S1P1受體。已將S1P1受體調節劑描述為適用於預防及/或治療與經活化之免疫系統相關聯之疾病或疾患(Juif等人，Exp. Op. Drug Metabol. & Tox. (2016) 12(8), 879-895)。S1P1受體調節劑間接拮抗該S1P1受體之功能並隔絕淋巴結中之淋巴球(Subei等人，CNS Drugs. 2015 Jul; 29(7): 565-575)。經證實多種S1P1受體調節劑以相同方式通過S1P1傳訊，導致S1P1受體降解(Lukas等人，J. Biomol. Screening (2014) 19(3) 407-416)。在臨床實務中，S1P1受體調節劑(包括非選擇性及選擇性S1P1受體調節劑)顯示緩慢性不整脈及房室傳導阻滯(AV阻滯)之風險。因此，例如，對於芬戈莫德，建議應在病患開始治療期間一般監測心率及血壓。已提出藉由使用上滴定劑量方案降低風險且此等劑量方案係用於臨床實務中(例如，參見，對於芬戈莫德：WO2006/058316、WO2010/075239、WO2011/041145、WO2013/055833；對於龐西莫德(ponesimod)：WO2009/115954、WO2016/091996；對於西波莫德(siponimod)：WO2010/072703、WO2013/057212、WO2015/155709)。可獲得或在研發中之某些S1P1受體調節劑之另一潛在警告係治療一般導致淋巴球減少症，及在某些情況下可導致嚴重之淋巴球減少症，與感染之風險增加相關聯。與另一活性成分之組合可導致效用增加及/或存在更高之淋巴球計數。此外，與另一活性成分之組合可容許減小S1P1受體調節劑之最小有效劑量。因此，與另一活性成分之此組合可具有優勢，尤其在免疫系統可需重新活化之情況下，例如，在緊急情況(諸如急性感染)下。
已將S1P1受體調節劑特定言之描述為在治療多發性硬化症(MS)中具有獨特之作用機制(Chaudhry等人，Neurotherapeutics (2017) 14:859-873)。MS係CNS之慢性發炎性及脫髓鞘疾病，其中發炎性過程係與髓鞘質之破壞相關聯，導致出現脫髓鞘作用之大病灶病變。由於發炎性脫髓鞘作用，亦出現軸突損傷及損失，即使在不同程度下。主動髓鞘再生過程可至少部分修復髓鞘質病變，而軸突損失係永久且不可逆的。主要認為MS係自體免疫神經退化性疾病，即，由對自身抗原之適應性免疫反應引起之疾病。在MS中，經活化之髓鞘質反應性T細胞係自外周募集至CNS，導致微膠質細胞之活化及導致循環巨噬細胞之募集(Grassi等人，Frontiers in Pharmacology 2019, doi:10.3389/fphar.2019.00807)。
已揭示S1P1受體調節劑在神經退行性疾病中之潛在用途，其中S1P1受體調節劑直接作用於CNS駐留細胞諸如微膠質細胞、星狀細胞、神經元、寡樹突膠細胞祖細胞及寡樹突膠細胞(Miron等人，J Neurol Sci. 2008, 274(1-2):13-7)，在神經退化之實驗疾病模型中提供有利影響。
具體言之，自參考文獻已知S1P對神經退化性疾病之影響。Yazdi等人最近討論支持S1P1受體調節劑直接影響髓鞘形成之實驗及臨床研究(Yazdi等人，J Neuro Res. 2019, 00:1-13)。Angelopoulou等人最近綜述S1P涉及阿茲海默症(AD)發病機理及S1P1受體調節劑在AD模型中之有利影響(Angelopoulou等人，Neuromolecular Med. 2019, 21(3):227-238)。顯示S1P1受體調節劑可減少神經功能缺損並在肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)之模型中延長小鼠之存活、調節神經發炎性反應並增加來源於腦之神經營養因子之表現(Potenza等人，Neurotherapeutics. 2016, 13(4): 918-927)。Miguez等人教示S1P1受體調節劑在杭丁頓氏舞蹈症之小鼠模型中改善海馬突觸可塑性及記憶、減少星狀細胞增生及減少局部發炎(Miguez等人，Hum Mol Genet. 2015, 24(17):4958-70)。
芬戈莫德(2-胺基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1,3-二醇，CAS Reg. No. 162359-55-9，例如WO2008/000419、WO2010/055027、WO2010/055028、WO2010/072703)係指示用於治療多發性硬化症(MS)之復發形式之非選擇性S1P1受體調節劑。芬戈莫德0.5 mg每天一次在許多國家被批准用於復發之多發性硬化症及在歐盟被批准用於高度活性複發緩解型MS (RRMS)之第一經口療法。在美國，指示芬戈莫德用於治療多發性硬化症(MS)之復發形式，包括臨床孤立症候群、複發緩解型疾病及活性繼發性進行性疾病，在10歲及以上之病患中，針對體重超過40 kg之成人及兒童病患推薦劑量為0.5 mg經口每天一次。在最後劑量之芬戈莫德後長達2個月內，芬戈莫德仍留在血液中且具有藥效動力學效應，包括減少之淋巴球計數。停止療法後1至2個月內，淋巴球計數一般恢復至正常範圍。儘管觀測到長沖淡期，但亦已顯示將芬戈莫德之劑量(例如)減少至0.5 mg每隔一天，可在很大比例之病患中導致疾病重新活化(Zecca等人，Multiple Sclerosis Journal (2017) 24(2), 167-174)。
龐西莫德[(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯[Z]亞甲基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰甲苯基-噻唑啶-4-酮，CAS Reg. No. 854107-55-4，例如WO2005/054215、WO2008/062376、WO2010/046835、WO2014/027330]係選擇性S1P1受體激動劑及其經口投與導致外周血淋巴球之數量一致、持續及劑量依賴性減少。已描述龐西莫德適用於治療及/或預防與經活化之免疫系統相關聯之疾病或疾患(例如，參見WO 2005/054215及WO 2009/115954)。特定言之，龐西莫德已在第II階段/第III階段試驗中在患有中度至重度慢性斑塊型牛皮癬之病患中及在患有複發緩解型多發性硬化症之病患中顯示臨床益處。龐西莫德可根據WO 2005/054215、WO 2008/062376及WO 2014/027330中揭示之程序製備。
塞那莫德(cenerimod) [(S)-3-[[4-[5-(2-環戊基-6-甲氧基吡啶-4-基)[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基苯基]-氧基]-丙烷-1,2-二醇，CAS Reg. No. 1262414-04-9，例如WO2011/007324、WO2013/175397、WO2016/184939、Piali等人，Pharmacol Res Perspect. 2017;e00370]係選擇性S1P1受體激動劑並進入多劑量效用及安全性研究中用於治療全身性紅斑狼瘡。塞那莫德似乎無需上滴定劑量方案。
西波莫德(1-(4-[1-[(E)-4-環己基-3-三氟甲基-苯甲氧基亞胺基]-乙基]-2-乙基-苯甲基)-氮雜環丁烷-3-羧酸，CAS Reg. No. 1230487-00-9，例如WO2004/103306、WO2010/071794、WO2010/080409、WO2010/080455、WO2019/064184)係S1P1受體調節劑並經研究用於治療繼發性進行性多發性硬化症(SPMS)，其係獨立於急性復發發生之多發性硬化症之進行性神經學衰退。在活性SPMS中，西波莫德降低殘疾及MS復發之風險。在美國，指示西波莫德用於治療多發性硬化症(MS)之復發形式，包括臨床孤立症候群(定義為持續至少24 h且由於在中樞神經系統中發炎或脫髓鞘作用引起之神經系統症狀之首次發作)、複發緩解型疾病及活性繼發性進行性疾病(SPMS)，在成人中建議維持劑量為2 mg經口每天一次。停止西波莫德療法後，西波莫德仍留在血液中長達10天。在此間隔期間開始其他療法將導致伴隨曝露於西波莫德。在90%之病患中，淋巴球計數於停止療法後10天內恢復至正常範圍。然而，殘留之藥效動力學效應(諸如降低對外周淋巴球計數之影響)可在最後劑量後持續長達3至4週。於此週期內使用免疫抑制劑可導致對免疫系統之累加效應，且因此在最後劑量之西波莫德後3至4週應謹慎使用。
奧紮尼莫德(Ozanimod) (5-[3-[(1S)-2,3-二氫-1-[(2-羥乙基)胺基]-1H-茚-4-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲腈，CAS Reg. No. 1306760-87-1，例如WO2011/060392、WO2015/066515、WO2018/184185、WO2018/208855、WO2018/215807、WO2019/058290、WO2019/094409)係研究中S1P1受體調節劑，其係在第III階段臨床試驗中測試用於多發性硬化症(RMS)之復發形式之療法(NCT02047734)；並在克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎(UC)中進一步測試。自2020年以來，在美國，指示奧紮尼莫德用於在成人中治療多發性硬化症(MS)之復發形式，包括臨床孤立症候群、複發緩解型疾病及活性繼發性進行性疾病；及在歐洲，用於治療患有復發緩解型多發性硬化症(RRMS)之成人病患，及活性疾病如臨床或成像特徵定義。
依曲西莫特(Etrasimod) [(3R)-7-[[4-環戊基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-1,2,3,4-四氫環戊[b]吲哚-3-乙酸，CAS Reg. No. 1206123-37-6，例如WO2010/011316、WO2011/094008、WO2016/112075、WO2016/209809、Al-Shamma等人，J Pharmacol Exp Ther (2019) 369:311-317]係研究中S1P1受體調節劑，其當前正在研發中(例如)用於發炎性腸病，包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎(UC)之療法。
其他S1P1受體調節劑已經描述及臨床測試，然而，其等研發可能已中止：
阿米西莫德(Amiselimod) (MT-1303，2-胺基-2-[2-[4-(庚氧基)-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1,3-丙二醇，CAS Reg. No. 942399-20-4，例如WO2007/069712、WO2018/021517；Harada等人，Br J Clin Pharmacol (2017) 83 1011-1027；Sugahara等人，Br.J.Pharmacol. (2017) 174 15-27)；
薩拉福莫德(Ceralifimod) (1-[[3,4-二氫-6-[(2-甲氧基-4-丙基苯基)甲氧基]-1-甲基-2-萘基]甲基]-3-氮雜環丁烷羧酸，CAS Reg. No. 891859-12-4，例如WO2006/064757、Kurata等人，JMedChem 60(23) (2017), 9508-9530)；
GSK 2018682 (4-[5-[5-氯-6-(1-甲基乙氧基)-3-吡啶基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-1H-吲哚-1-丁酸，例如WO2008/074821)；
CS-0777 (1-[5-[(3R)-3-胺基-4-羥基-3-甲基丁基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-4-(4-甲基苯基)-1-丁酮，CAS Reg. No. 827344-05-8，例如WO2005/079788、nishi等人，Med Chem Lett. 2011 2;2(5):368-72)；及
莫拉韋莫德(Mocravimod) (2-胺基-2-[2-(2-氯-4-{[3-(苯基甲氧基)苯基]硫基}苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇；KEP203，CAS Reg. No. 509092-16-4，例如US 9,920,005、US 6,960,692)，其等經揭示進入高風險急性骨髓性白血病之研究中。
現已發現化合物(在預防/防治及治療對CXCL12受體及/或CXCL11受體之活化產生反應之疾病及疾患中具有潛力之CXCR7拮抗劑)，當與S1P1受體調節劑組合用於治療具有發炎性自體免疫反應之組分，及/或神經退化性反應之組分之此等疾病及疾患時，可具有互補及甚至協同效應。因此，此組合可尤其適用於預防/防治及/或治療自體免疫及發炎性疾病及疾患、移植排斥及神經退化性疾病及疾患(尤其具有發炎性組分之自體免疫疾病及疾患，特定言之，自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患，包括多發性硬化症)。另外，化合物之潛在髓鞘再生藥理效應可配補S1P1受體調節劑，其等係針對此等發炎性脫髓鞘疾病之臨床上建立之治療選擇。此外，化合物與S1P1受體調節劑之組合可容許減少相應之S1P1受體調節劑之劑量，可能甚至減少至低於此S1P1受體調節劑在單獨投與時建立之最佳有效劑量之劑量，因此，潛在減輕已知與某些S1P1受體調節劑相關聯之某些安全性責任[例如，對心血管系統(心動過緩)之影響，及/或在嚴禁曝露於S1P1受體調節劑之情況下，在治療中止後長期殘留之曝露，及/或(潛在嚴重之)淋巴球減少症]。
1)第一實施例係關於包含化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分，與S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之(惰性)賦形劑之組合之醫藥組合物。
根據實施例1)之醫藥組合物可用作藥劑，例如以用於經腸(諸如尤其經口)或非經腸投與(包括局部施用或吸入)之醫藥組合物之形式。
2)另一實施例係關於根據實施例1)之醫藥組合物，其中該S1P1受體調節劑係芬戈莫德、龐西莫德、西波莫德、奧紮尼莫德、塞那莫德、依曲西莫特、阿米西莫德、薩拉福莫德、GSK 2018682或CS-0777；或另外，莫拉韋莫德(尤其芬戈莫德、龐西莫德、西波莫德或奧紮尼莫德；或另外，塞那莫德)；或其醫藥上可接受之鹽。
3)另一實施例係關於根據實施例1)之醫藥組合物，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係芬戈莫德、龐西莫德、西波莫德、奧紮尼莫德、塞那莫德或依曲西莫特(尤其芬戈莫德、龐西莫德、西波莫德或奧紮尼莫德)或其醫藥上可接受之鹽。
4)另一實施例係關於根據實施例1)之醫藥組合物，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係塞那莫德、依曲西莫特或阿米西莫德(尤其塞那莫德或依曲西莫特)或其醫藥上可接受之鹽。
5)另一實施例係關於根據實施例1)之醫藥組合物，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係芬戈莫德或其醫藥上可接受之鹽。
6)另一實施例係關於根據實施例1)之醫藥組合物，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係龐西莫德或其醫藥上可接受之鹽。
7)另一實施例係關於根據實施例1)之醫藥組合物，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係西波莫德或其醫藥上可接受之鹽。
8)另一實施例係關於根據實施例1)之醫藥組合物，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係奧紮尼莫德或其醫藥上可接受之鹽。
9)另一實施例係關於根據實施例1)之醫藥組合物，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係塞那莫德或其醫藥上可接受之鹽。
10)另一實施例係關於根據實施例1)之醫藥組合物，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係依曲西莫特或其醫藥上可接受之鹽。
11)另一實施例係關於根據實施例1)之醫藥組合物，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係阿米西莫德或其醫藥上可接受之鹽。
12)另一實施例係關於根據實施例1)至11)中任一項之醫藥組合物，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係包含於適用於經口投與該S1P1受體調節劑之醫藥劑型中，其中： =      芬戈莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係包含於該醫藥劑型中，以適用於經口投與總計每天約0.5 mg或更低/之芬戈莫德之單位劑量； =      西波莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係包含於該醫藥劑型中，以適用於經口投與總計每天約2 mg或更低之西波莫德之單位劑量； =      龐西莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係包含於該醫藥劑型中，以適用於經口投與總計每天約20 mg或更低之龐西莫德之單位劑量；及 =      奧紮尼莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係包含於該醫藥劑型中，以適用於經口投與總計每天約1 mg或更低之奧紮尼莫德之單位劑量； =      塞那莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係包含於該醫藥劑型中，以適用於經口投與總計每天約4 mg或更低之塞那莫德之單位劑量； =      依曲西莫特或其醫藥上可接受之鹽若存在係包含於該醫藥劑型中，以適用於經口投與總計每天約2 mg或更低之依曲西莫特之單位劑量；及 =      阿米西莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係包含於該醫藥劑型中，以適用於經口投與總計每天約0.4 mg或更低之阿米西莫德之單位劑量。
上文劑型尤其意欲用於每天一次(qd)給藥該單位劑量。
13)另一實施例係關於根據實施例1)至11)中任一項之醫藥組合物，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係包含於適用於經口投與該S1P1受體調節劑之醫藥劑型中，其中： =      芬戈莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係包含於該醫藥劑型中，以適用於經口投與總計每天約0.5 mg或更低之芬戈莫德之單位劑量； =      西波莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係包含於該醫藥劑型中，以適用於經口投與總計每天約2 mg或更低之西波莫德之單位劑量； =      龐西莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係包含於該醫藥劑型中，以適用於經口投與總計每天約10 mg或更低之龐西莫德之單位劑量；及 =      奧紮尼莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係包含於該醫藥劑型中，以適用於經口投與總計每天約0.5 mg或更低之奧紮尼莫德之單位劑量； =      塞那莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係包含於該醫藥劑型中，以適用於經口投與總計每天約2 mg或更低之塞那莫德之單位劑量； =      依曲西莫特或其醫藥上可接受之鹽若存在係包含於該醫藥劑型中，以適用於經口投與總計每天約1 mg或更低之依曲西莫特之單位劑量；及 =      阿米西莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係包含於該醫藥劑型中，以適用於經口投與總計每天約0.2 mg或更低之阿米西莫德之單位劑量。
上文劑型係尤其意欲用於每天一次(qd)給藥該單位劑量。
14)另一實施例係關於根據實施例1)至13)中任一項之醫藥組合物，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係以該S1P1受體調節劑之劑量為該S1P1受體調節劑在作為單一療法給予時之耐受有效劑量或低於該耐受有效劑量(例如，如核准通知書中針對此S1P1受體調節劑當作為單一療法給予時用於某一疾病或疾患所指示)來包含。
15)另一實施例係關於根據實施例1)至13)中任一項之醫藥組合物，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係以該S1P1受體調節劑之劑量低於該S1P1受體調節劑在作為單一療法給予時之耐受有效劑量(例如，如核准通知書中針對此S1P1受體調節劑當作為單一療法給予時用於某一疾病或疾患所指示)來包含。
根據實施例1)至15)之此等組合醫藥組合物尤其適用於預防/防治或治療其中CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用之疾病及疾患及適用於預防/防治或治療其中CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用之疾病及疾患之方法中，該方法包括向有此需要之個體投與醫藥有效劑量之此組合醫藥組合物。
其中CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用之疾病及疾患尤其為彼等其中CXCR7表現或其配體及S1P在(i)各種自體免疫及發炎性疾患中發生之發炎性免疫反應(諸如細胞之遷移、黏附、存活、分化、極化)，及/或(ii)神經退化性過程(諸如膠質細胞活化、增生、遷移、神經元存活、髓鞘形成)中均發揮作用者。
特定言之，其中CXCR7表現或其配體發揮作用之疾病及疾患係尤其對CXCL12受體及/或CXCL11受體之活化產生反應之疾病及疾患；及對類鴉片受體傳訊產生反應之疾病及疾患。
其中CXCR7表現或其配體發揮作用之此等疾病及疾患特定言之定義為包含： =      癌症，諸如腦腫瘤，包括惡性神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤；神經母細胞瘤；胰臟癌，包括胰臟腺癌/胰管腺癌；腸胃癌，包括結腸癌、肝細胞癌及胃癌；卡波濟肉瘤；白血病，包括成人T細胞白血病；淋巴瘤；肺癌；乳癌；橫紋肌肉瘤；前列腺癌；食管鱗癌；口腔鱗狀細胞癌；子宮內膜癌；甲狀腺癌，包括甲狀腺乳頭狀癌；轉移性癌症；肺轉移；皮膚癌，包括黑色素瘤及轉移性黑色素瘤；膀胱癌；多發性骨髓瘤；骨肉瘤；頭頸癌；及腎癌，包括腎透明細胞癌及轉移性腎透明細胞癌； =      自體免疫及/或發炎性疾病及疾患，包括尤其 Ø    自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患，包括尤其 n 多發性硬化症(MS)；特發性(發炎性)脫髓鞘疾病；及自體免疫腦脊髓炎(包括急性瀰漫性腦脊髓炎(ADEM)及多相瀰漫性腦脊髓炎(MDEM))； n 格林巴利症候群；及慢性發炎性脫髓鞘多發神經病變(CIDP)；及 n 其他自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患(其等可與上文列舉之自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患相關聯)，包括尤其 =      視神經脊髓炎譜系障礙(包括視神經脊髓炎(德威克氏病(Devic's disease))及(急性)視神經炎)； =      脊髓炎(包括尤其橫貫性脊髓炎譜系障礙，諸如尤其(急性)橫貫性脊髓炎及急性弛緩性脊髓炎、脊髓灰質炎、脊髓白質炎及腦膜炎球菌性脊髓炎)； =      腦幹腦炎；及 =      抗髓鞘質寡樹突膠細胞醣蛋白(抗MOG)相關疾病(包括抗MOG腦脊髓炎)； Ø    類風濕性關節炎(RA)； Ø    發炎性腸病(IBD，尤其包含克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)； Ø    全身性紅斑狼瘡(SLE) (包括神經精神全身性紅斑狼瘡及狼瘡性腎炎)； Ø    間質性膀胱炎；乳糜瀉；骨關節炎；I型糖尿病；牛皮癬；自體免疫甲狀腺炎；舍格倫症候群；及白癜風； Ø    慢性鼻竇炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾患、動脈粥樣硬化、心肌炎、急性肺損傷、子宮內膜異位症、糖尿病性視網膜病變及結節病； Ø    牛皮癬性關節炎；抗磷脂症候群；甲狀腺炎，諸如橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)；淋巴球性甲狀腺炎；重症肌無力；鞏膜外層炎；鞏膜炎；川崎病(Kawasaki's disease)；葡萄膜視網膜炎；葡萄膜炎，包括後葡萄膜炎及與白塞氏病(Behcet's disease)相關聯之葡萄膜炎；葡萄膜腦膜炎症候群；過敏性腦脊髓炎；特應性疾病，諸如鼻炎、結膜炎、皮炎；及感染後自體免疫疾病，包括風濕熱及感染後腎小球腎炎； Ø    拉斯穆森腦炎(Rasmussen’s encephalitis)及SUSAC症候群(視網膜靜脈腦血管病變)； Ø    強直性脊柱炎， Ø    幼年特發性關節炎、全身性硬化症(全身性硬皮病)、巨細胞動脈炎(GCA或顳動脈炎)、原發性膽源性膽管炎(PBC或原發性膽汁性肝硬化)；及 Ø    強病毒感染後細胞介素釋放症候群或急性呼吸窘迫症候群(包括COVID-19)； =      移植排斥，包括尤其腎同種異體移植排斥、心臟同種異體移植排斥及由造血幹細胞移植引起之移植物抗宿主疾病； =      纖維化，包括尤其肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、心臟纖維化；尤其特發性肺纖維化； =      缺血性損傷，包括尤其腎缺血或大腦缺血； =      斑禿、嗜酸性食管炎、皮肌炎/多發性肌炎、特應性皮炎及壞疽性膿皮病； =      神經退化性疾患，包括尤其肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)及杭丁頓氏舞蹈症；及阿茲海默症(AD)、帕金森氏症(PD)及腎上腺腦白質失養症；及 =      涉及類鴉片受體傳訊之疾病及疾患，包括尤其神經性疼痛；及成癮症、情緒障礙及焦慮症。
應瞭解其中CXCR7表現或其配體發揮作用之疾病及疾患尤其包含自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患，包括自體免疫神經炎之所有形式。
應進一步瞭解神經性疼痛可與其中CXCR7表現或其配體發揮作用之任何其他疾病或疾患相關聯。
在本發明之另一態樣中，現已發現化合物或其醫藥上可接受之鹽在作為單一活性成分投與時可用於預防/防治及治療如上文定義該等「其中CXCR7表現或其配體發揮作用之疾病及疾患」，其中化合物較佳係在特定藥理有效給藥方案中使用/投與/待投與。化合物可單獨使用(即，作為單一活性成分)，尤其在此較佳之特定給藥中，用於預防/防治及治療該等疾病及疾患；或可使用化合物，尤其在此較佳之特定給藥方案中，與S1P1受體調節劑組合[例如，以根據實施例1)至15)中任一項之固定劑量組合；或以等效之非固定劑量組合]，其中當組合使用時，該等「其中CXCR7表現或其配體發揮作用之疾病及疾患」係使得CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用(如本文定義之此等疾病及疾患)。
此特定劑量方案可包括投與化合物或其醫藥上可接受之鹽，以每天約20 mg至約300 mg之總劑量，其中該總劑量係尤其以一個單位劑量(每天一次=每日一次= qd)或以兩個獨立之單位劑量(每天兩次=每日兩次= bid)給予/投與。例如，該總劑量可藉由給藥約20 mg qd至約300 mg qd或約10 mg bid至約150 mg bid達成。
尤其，此劑量方案可包括以約20 mg至300 mg/天、約20 mg至200 mg/天、約30 mg至150 mg/天、約40 mg至150 mg每天、約50 mg至200 mg、約50 mg至100 mg、約100 mg至200 mg或尤其約75 mg至150 mg/天之總劑量投與化合物；其中該總劑量係尤其以一個單位劑量(qd)或以兩個獨立之單位劑量(bid)給予/投與。此劑量方案之實例包括投與約200 mg、約150 mg、約100 mg、約75 mg、約50 mg、約30 mg或約25 mg/天之總劑量，以一個單位劑量(qd)之化合物或以兩個獨立之單位劑量(bid)之化合物給予，其中此每天兩次給藥之特定實例將包括(例如)投與約100 mg bid、約75 mg bid、約50 mg bid、約25 mg bid或約15 mg bid之化合物。
為避免疑義，關於本發明，化合物之以mg計之任何量/單位劑量係指適用於以此量/單位劑量投與具有522.56 g/mol之分子量之游離鹼形式化合物之量/單位劑量。在化合物係以不同於無水游離鹼之形式(諸如以醫藥上可接受之鹽；及/或溶劑合物(諸如水合物)之形式)存在於醫藥組合物中之情況下，此量/單位劑量可需在此組合物中進行調節。在活性成分係(例如)以醫藥上可接受之鹽之形式投與之情況下，應瞭解醫藥組合物中活性醫藥成分(例如，該醫藥上可接受之鹽)之個別量將相應地進行調節。
某一劑型/劑量方案在其達成80%至125%之活性成分之最大濃度Cmax 之情況下一般認為係等效的(根據FDA指導方針生物等效)，及活性成分之曝露表示為以給定劑型及劑量方案達成之血漿中個別值之80%至125%之曲線下面積(AUC)。
i)因此，本發明之一項特定態樣係關於化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於防治/預防或治療「其中CXCR7表現或其配體發揮作用之疾病及疾患」 (如本文定義)，其中化合物係以約20 mg至約300 mg (尤其約20 mg至約200 mg；尤其約50 mg至約150 mg)/天之化合物之總劑量(待)投與。在一子實施例中，該總劑量係尤其以一個單位劑量/天[qd；例如，約20 mg qd至約300 mg qd (尤其約20 mg qd至約200 mg qd；尤其約50 mg qd至約150 mg qd)]或以兩個獨立之單位劑量/天[bid；例如，約10 mg bid至約150 mg bid (尤其約10 mg bid至約100 mg bid；尤其約25 mg bid至約75 mg bid)]給予/投與。
i) (a)在一子實施例中，其中CXCR7表現或其配體發揮作用之此等疾病及疾患尤其包含： =      自體免疫及/或發炎性疾病及疾患如本文定義；其中該疾病或疾患尤其係 Ø    自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患，包括特定言之多發性硬化症(MS)、特發性發炎性脫髓鞘疾病、視神經脊髓炎譜系疾病(包括視神經脊髓炎及(急性)視神經炎)、自體免疫腦脊髓炎(包括急性瀰漫性腦脊髓炎(ADEM)及多相瀰漫性腦脊髓炎(MDEM))、脊髓炎(包括尤其橫貫性脊髓炎譜系障礙，諸如尤其(急性)橫貫性脊髓炎及急性弛緩性脊髓炎、脊髓灰質炎、脊髓白質炎及腦膜炎球菌性脊髓炎)、腦幹腦炎、抗髓鞘質寡樹突膠細胞醣蛋白(抗MOG)相關疾病(包括抗MOG腦脊髓炎)；格林-巴利症侯群、慢性發炎性脫髓鞘多發神經病變(CIDP)及抗髓鞘質相關醣蛋白(抗MAG)外周神經病變； Ø    類風濕性關節炎(RA)； Ø    發炎性腸病(IBD)；特定言之，克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎； Ø    全身性紅斑狼瘡(SLE)，包括神經精神全身性紅斑狼瘡及狼瘡性腎炎； Ø    間質性膀胱炎； Ø    乳糜瀉； Ø    骨關節炎； Ø    牛皮癬； Ø    I型糖尿病； Ø    強直性脊柱炎；或 Ø    強病毒感染後細胞介素釋放症候群或急性呼吸窘迫症候群(包括COVID-19)； =      移植排斥，包括尤其腎同種異體移植排斥、心臟同種異體移植排斥及由造血幹細胞移植引起之移植物抗宿主疾病；或 =      神經退化性疾患，包括尤其肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)及杭丁頓氏舞蹈症；及阿茲海默症(AD)、帕金森氏症(PD)及腎上腺腦白質失養症。
i) (b)在另一子實施例中，其中CXCR7表現或其配體發揮作用之此等疾病及疾患尤其包含纖維化，包括尤其肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、心臟纖維化；尤其特發性肺纖維化。
i) (c)在另一子實施例中，其中CXCR7表現或其配體發揮作用之此等疾病及疾患尤其包含缺血性損傷，包括尤其腎缺血或大腦缺血。
i) (d)在另一子實施例中，其中CXCR7表現或其配體發揮作用之此等疾病及疾患尤其包含涉及類鴉片受體傳訊之疾病或疾患，包括尤其神經性疼痛；及成癮症、情緒障礙及焦慮症。
i) (e)在另一子實施例中，其中CXCR7表現或其配體發揮作用之此等疾病及疾患尤其包含癌症，諸如腦腫瘤，包括惡性神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤；神經母細胞瘤；胰臟癌，包括胰臟腺癌/胰管腺癌；腸胃癌，包括結腸癌、肝細胞癌及胃癌；卡波濟肉瘤；白血病，包括成人T細胞白血病；淋巴瘤；肺癌；乳癌；橫紋肌肉瘤；前列腺癌；食管鱗癌；口腔鱗狀細胞癌；子宮內膜癌；甲狀腺癌，包括甲狀腺乳頭狀癌；轉移性癌症；肺轉移；皮膚癌，包括黑色素瘤及轉移性黑色素瘤；膀胱癌；多發性骨髓瘤；骨肉瘤；頭頸癌；及腎癌，包括腎透明細胞癌、轉移性腎透明細胞癌。
ii)本發明之第二特定態樣係關於根據實施例i) (或其子實施例中之任何一者)使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中化合物係以約20至200 mg/天之化合物；尤其約30 mg至150 mg/天、約40 mg至150 mg/天、約50 mg至200 mg、約50 mg至150 mg、約50 mg至100 mg或約100 mg至200 mg/天之化合物；尤其約75 mg至150 mg/天之化合物之總劑量(待)投與。在一子實施例中，該總劑量係尤其以一個單位劑量/天(qd)或以兩個獨立之單位劑量/天(bid)給予/投與。
iii)本發明之第三特定態樣係關於根據實施例i) (或其子實施例中之任何一者)使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中化合物係以約200 mg、約150 mg、約100 mg、約75 mg、約50 mg或約30 mg/天之化合物；尤其約150 mg、約100 mg或約75 mg/天之化合物之總劑量(待)投與。在一子實施例中，該總劑量係尤其以一個單位劑量/天(qd)或以兩個獨立之單位劑量/天(bid)給予/投與。
iv)本發明之第四特定態樣係關於根據實施例i) (或其子實施例中之任何一者)使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中化合物係以約200 mg、約150 mg、約125 mg、約100 mg、約75 mg、約50 mg、約30 mg或約25 mg/天之化合物；尤其約150 mg、約125 mg、約100 mg或約75 mg/天之化合物之總劑量(待)投與；其中該總劑量係以一個單位劑量/天(qd)給予/投與。
v)本發明之第五特定態樣係關於根據實施例i) (或其子實施例中之任何一者)使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中化合物係以約200 mg給予/投與約100 mg bid、約150 mg給予/投與約75 mg bid、約120 mg給予/投與約60 mg bid、約100 mg給予/投與約50 mg bid、約80 mg給予/投與約40 mg bid、約60 mg給予/投與約30 mg bid、約50 mg給予/投與約25 mg bid或約30 mg給予/投與約15 mg bid/天之化合物；尤其約150 mg給予/投與約75 mg bid或約100 mg給予/投與約50 mg bid/天之化合物之總劑量(待)投與。
化合物可根據本發明作為單一活性成分(視需要與S1P1受體調節劑組合，即，不與此S1P1受體調節劑組合，或與此S1P1受體調節劑組合)用作藥劑，例如以醫藥組合物之形式，尤其用於經腸或用於非經腸投與。
vi)因此，本發明之另一態樣係關於包含化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，其中化合物係包含於適用於以如實施例i)至v)中任一項定義之總劑量每天投與化合物之單位劑量中。
viii)本發明之另一態樣係關於根據實施例i)至v)中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中化合物係用於預防/防治或治療其中CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用之疾病及疾患；其中本文中下文之實施例16)至35)之特性在細節上做必要的修正後適用。
vii)本發明之另一態樣係關於根據實施例1)至15)中任一項之，包含化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分，與S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽之組合之醫藥組合物，其中化合物係包含於適用於以如實施例i)至v)中任一項定義之總劑量每天投與化合物之單位劑量中；其中此組合物係尤其用於每天一次(qd)給藥/投與。
viii)本發明之另一態樣係關於根據實施例i)至v)中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中化合物係用於預防/防治或治療其中CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用之疾病及疾患；其中化合物意欲與S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽組合使用/投與/ (意欲)待投與；其中如本文中下文之實施例16)至48)中任一項之特性在細節上做必要的修正後適用。
其中CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用之疾病及疾患係其中CXCR7表現或其配體發揮作用之較佳具有發炎性免疫反應之組分之此等疾病及疾患。
其中CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用之此等疾病及疾患可特定言之定義為包括自體免疫及/或發炎性疾病及疾患、移植排斥及神經退化性疾病及疾患；尤其具有發炎性組分之自體免疫疾病及疾患，特定言之，自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患。
術語「移植排斥」可定義為包含移植器官(諸如腎、肝、心臟、肺、胰、角膜及皮膚)之排斥；由造血幹細胞移植引起之移植物抗宿主疾病；慢性同種異體移植排斥及慢性同種異體血管病變。
術語「神經退化性疾病及疾患」可定義為包含尤其其中CXCR7表現或其配體及S1P在與此疾病及疾患相關聯之神經退化(例如，膠質細胞活化、神經元存活、髓鞘形成)中均發揮作用之神經退化性疾病及疾患。特定實例包括肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、阿茲海默症(AD)、帕金森氏症(PD)、杭丁頓氏舞蹈症及腎上腺腦白質失養症。
術語「自體免疫及/或發炎性疾病及疾患」係特定言之指其中CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用之任何自體免疫及/或發炎性疾病或疾患，尤其係指具有發炎性組分之自體免疫疾病及疾患。此等自體免疫及/或發炎性疾病及疾患之實例包含自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患，包括自體免疫神經炎之所有形式。特定言之，自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患包括多發性硬化症(MS)、格林巴利症候群、慢性發炎性脫髓鞘多發神經病變(CIDP)及其他自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患(其等可與上文列舉之自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患相關聯)，諸如視神經脊髓炎譜系障礙(包括視神經脊髓炎(德威克氏病)及(急性)視神經炎)、自體免疫腦脊髓炎(包括急性瀰漫性腦脊髓炎(ADEM)及多相瀰漫性腦脊髓炎(MDEM))、脊髓炎(包括尤其橫貫性脊髓炎譜系障礙，諸如尤其(急性)橫貫性脊髓炎及急性弛緩性脊髓炎、脊髓灰質炎、脊髓白質炎及腦膜炎球菌性脊髓炎)、腦幹腦炎及抗髓鞘質寡樹突膠細胞醣蛋白(抗MOG)相關疾病(包括抗MOG腦脊髓炎)；類風濕性關節炎(RA)；發炎性腸病(IBD，尤其包含克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)；全身性紅斑狼瘡(SLE) (包括神經精神全身性紅斑狼瘡及狼瘡性腎炎)；間質性膀胱炎；乳糜瀉；骨關節炎；牛皮癬；及I型糖尿病。另外，自體免疫及發炎性疾病及疾患進一步包含諸如以下之疾患：牛皮癬性關節炎；抗磷脂症候群；甲狀腺炎(諸如橋本甲狀腺炎)；淋巴球性甲狀腺炎；重症肌無力；鞏膜外層炎；鞏膜炎；川崎病；葡萄膜視網膜炎；葡萄膜炎，包括後葡萄膜炎及與白塞氏病相關聯之葡萄膜炎；葡萄膜腦膜炎症候群；過敏性腦脊髓炎；特應性疾病，諸如鼻炎、結膜炎、皮炎；及感染後自體免疫疾病，包括風濕熱及感染後腎小球腎炎。
除上文列舉者外，其中CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用之其他自體免疫及/或發炎性疾病或疾患包括自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患，諸如拉斯穆森腦炎及SUSAC症候群(視網膜靜脈腦血管病變)；及其他自體免疫及發炎性疾病及疾患，諸如強直性脊柱炎、幼年特發性關節炎、全身性硬化症(全身性硬皮病)、巨細胞動脈炎(GCA或顳動脈炎)、原發性膽源性膽管炎(PBC或原發性膽汁性肝硬化)；及強病毒感染後細胞介素釋放症候群或急性呼吸窘迫症候群(包括COVID-19)。
自體免疫及/或發炎性疾病及疾患之特定實例係： =      自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患，包括尤其多發性硬化症(MS)、格林巴利症候群、慢性發炎性脫髓鞘多發神經病變(CIDP)及其他自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患； =      類風濕性關節炎(RA)； =      發炎性腸病(IBD)，包括尤其克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎； =      全身性紅斑狼瘡(SLE) (包括神經精神全身性紅斑狼瘡及狼瘡性腎炎)；及除上文列舉者外， =      強直性脊柱炎，及 =      強病毒感染後細胞介素釋放症候群或急性呼吸窘迫症候群(包括COVID-19)。
在一第一子實施例中，術語「自體免疫及/或發炎性疾病及疾患」尤其係指自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患，包括尤其多發性硬化症(MS)、格林巴利症候群、慢性發炎性脫髓鞘多發神經病變(CIDP)及如本文定義之其他自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患，諸如尤其自體免疫腦脊髓炎及脊髓炎。
在一第二子實施例中，術語「自體免疫及/或發炎性疾病及疾患」係指發炎性腸病，包括尤其克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎。
在一第三子實施例中，術語「自體免疫及/或發炎性疾病及疾患」係指全身性紅斑狼瘡(SLE)，包括神經精神全身性紅斑狼瘡及狼瘡性腎炎。
在一第四子實施例中，術語「自體免疫及/或發炎性疾病及疾患」係指強直性脊柱炎。
在一第五子實施例中，術語「自體免疫及/或發炎性疾病及疾患」係指強病毒感染後細胞介素釋放症候群或急性呼吸窘迫症候群(包括COVID-19)。
術語「自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患」係指中樞神經系統之脫髓鞘疾病及疾患，諸如尤其多發性硬化症(MS)及特發性發炎性脫髓鞘疾病、視神經脊髓炎譜系疾病(包括視神經脊髓炎(德威克氏病)及(急性)視神經炎)、自體免疫腦脊髓炎(包括急性瀰漫性腦脊髓炎(ADEM)及多相瀰漫性腦脊髓炎(MDEM))、脊髓炎(包括尤其橫貫性脊髓炎譜系障礙，諸如尤其(急性)橫貫性脊髓炎及急性弛緩性脊髓炎、脊髓灰質炎、脊髓白質炎及腦膜炎球菌性脊髓炎)、腦幹腦炎及抗髓鞘質寡樹突膠細胞醣蛋白(抗MOG)相關疾病(包括抗MOG腦脊髓炎)；及外周神經系統之自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患，包括尤其格林-巴利症侯群及其慢性對應物慢性發炎性脫髓鞘多發神經病變(CIDP，或者亦稱為慢性複發性多發性神經病變(CRP))及抗髓鞘質相關醣蛋白(抗MAG)外周神經病變。
在一第一子實施例中，術語「自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患」尤其係指多發性硬化症(MS)、格林巴利症候群、慢性發炎性脫髓鞘多發神經病變(CIDP)及如本文定義之其他自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患，諸如尤其自體免疫腦脊髓炎及脊髓炎。
在一第二子實施例中，術語「自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患」尤其係指為橫貫性脊髓炎譜系障礙之脊髓炎，諸如尤其(急性)橫貫性脊髓炎； 其中該橫貫性脊髓炎譜系障礙可為： =      特發性(無已知原因)，或 =      由多發性硬化症引起/與多發性硬化症相關聯，或 =      由SLE、視神經脊髓炎譜系障礙、抗磷脂症候群或如本文定義之其他自體免疫及發炎性疾病及疾患引起/與SLE、視神經脊髓炎譜系障礙、抗磷脂症候群或如本文定義之其他自體免疫及發炎性疾病及疾患相關聯； =      或由感染性疾病諸如病毒、細菌、黴菌或寄生蟲之感染引起/與感染性疾病諸如病毒、細菌、黴菌或寄生蟲之感染相關聯 [尤其包括細菌感染(例如，肺炎支原體、亨氏巴爾通體、包柔氏螺旋體(萊姆病)、空腸彎曲桿菌、梅毒、肺結核(TB)之感染)；及 病毒感染(例如，病毒性腦膜腦炎(腦膜炎)，或HIV、單純皰疹、帶狀皰疹、巨細胞病毒、愛潑斯坦-巴爾病毒、黃病毒科(諸如寨卡病毒及西尼羅河病毒))之感染]； =      或由疫苗接種(包括針對冠狀病毒(諸如SARS-CoV / SARS-CoV-1)之疫苗接種)引起/與疫苗接種(包括針對冠狀病毒(諸如SARS-CoV / SARS-CoV-1)之疫苗接種)相關聯。
在一第三子實施例中，術語「自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患」尤其係指視神經脊髓炎譜系障礙諸如尤其(急性)視神經炎，其中該等視神經脊髓炎譜系障礙可為： =      特發性(無已知原因)， =      或由多發性硬化症引起/與多發性硬化症相關聯，或 =      由SLE或其他自體免疫及/或發炎性疾病及疾患引起/與SLE或其他自體免疫及/或發炎性疾病及疾患相關聯；或 =      由感染性疾病(包括尤其萊姆病)引起/與感染性疾病(包括尤其萊姆病)相關聯。
同樣，在一第四子實施例中，術語「自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患」尤其係指任何自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患，諸如尤其MS，其係與視神經脊髓炎譜系障礙(諸如尤其(急性)視神經炎)相關聯。
術語「特發性發炎性脫髓鞘疾病」係指病因不明之發炎性脫髓鞘疾病；尤其係指(例如)就慢性、嚴重性及臨床病程而言不同之多發性硬化症之變體或邊界形式。
「自體免疫及/或發炎性疾病及疾患」之一特定實例係自體免疫脫髓鞘疾病多發性硬化症(MS)，其中應瞭解MS可進一步分類為復發緩解型MS、原發性進行性MS或繼發性進行性MS。
自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患(諸如尤其MS)之一特定特徵係關於此疾病或疾患存在之脫髓鞘作用態樣。因此，本發明之一項態樣係關於治療自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患(諸如尤其MS)，其中降低該疾病或疾患之進展速率，尤其降低脫髓鞘作用之進展速率及/或不可逆神經退化性損傷(諸如軸突損傷)之出現速率。本發明之一額外態樣係關於治療自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患(諸如尤其MS)，其中該治療影響/導致髓鞘再生。
術語「臨床孤立症候群」 (CIS)係指持續至少24 h且由中樞神經系統(CNS)中之發炎或脫髓鞘作用引起之神經系統症狀之首次發作。該發作一般為自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患(特定言之，MS)之特性，然而，診斷為已經歷CIS之病患可或可不後續發展自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患(特定言之，MS)。當CIS伴有(例如)藉由腦MRI (磁共振成像)識別之與彼等在MS中可見者類似之病變時，此人極有可能出現神經系統症狀之第二次發作且診斷為複發緩解型MS。當CIS在腦MRI上不伴有MS樣病變時，此人發展MS之可能性遠遠更低。針對MS之診斷標準(例如，參見2018修訂指南：https://www.mscare.org/page/MRI_protocol)使得其可能在已經歷CIS之病患中診斷MS，該病患在腦MRI上亦已具有特定發現，該等發現提供不同位置中損傷之早期發作之證據並指示除引起當前症狀之區域外之區域中之活性發炎。患有CIS之個體可視為正處於發展MS之高風險下。在美國，此等病患可用已由美國食品及藥物管理局(FDA)出於該目的批准之疾病修飾療法治療。已顯示CIS之早期治療延遲自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患(特定言之，MS)之發作。
術語防治/預防自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患因此尤其包括延遲此自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患之發作[例如，藉由防止脫髓鞘作用及/或藉由防止最初發生之脫髓鞘作用之髓鞘再生(諸如在臨床孤立症候群中)]。
因此，本發明之另一態樣係關於根據實施例1)至15)之醫藥組合物，其等用於防治/預防自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患(特定言之MS)，其中自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患(特定言之MS)之該防治/預防包括在已經歷CIS/已診斷為已經歷CIS之病患中延遲該自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患(特定言之MS)之發作。
在本發明之一特定實施例中，根據實施例1)至15)之該等組合醫藥組合物預防或治療脫髓鞘作用；其中尤其待治療之個體已診斷為患有如本文定義之自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患。
在本發明之另一特定實施例中，根據實施例1)至15)之該等組合醫藥組合物預防或治療病患之脫髓鞘作用，其中脫髓鞘作用之該預防或治療另外包括髓鞘再生效應；其中尤其待治療之個體已診斷為患有如本文定義之自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患。
16)本發明之一第二態樣係關於化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於預防/防治或治療其中CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用之疾病及疾患，尤其用於預防/防治或治療自體免疫及發炎性疾病及疾患、移植排斥及神經退化性疾病及疾患(尤其自體免疫及/或發炎性疾病及疾患；尤其具有發炎性組分之自體免疫疾病及疾患，特定言之，自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病及疾患)；其中化合物係(意欲)與S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽組合(待)投與。
17)另一實施例係關於根據實施例16)使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中此用途用於治療： =      自體免疫及/或發炎性疾病及疾患；其中該疾病或疾患尤其係： Ø    自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患，包括特定言之多發性硬化症(MS)；特發性發炎性脫髓鞘疾病；視神經脊髓炎譜系(包括視神經脊髓炎及(急性)視神經炎)；自體免疫腦脊髓炎，包括急性瀰漫性腦脊髓炎(ADEM)及多相瀰漫性腦脊髓炎(MDEM)；脊髓炎，包括尤其橫貫性脊髓炎譜系障礙，諸如尤其(急性)橫貫性脊髓炎及急性弛緩性脊髓炎、脊髓灰質炎、脊髓白質炎及腦膜炎球菌性脊髓炎；腦幹腦炎；抗髓鞘質寡樹突膠細胞醣蛋白(抗MOG)相關疾病(包括抗MOG腦脊髓炎)；格林-巴利症侯群；慢性發炎性脫髓鞘多發神經病變(CIDP)；及抗髓鞘質相關醣蛋白(抗MAG)外周神經病變； Ø    類風濕性關節炎(RA)； Ø    發炎性腸病(IBD)；特定言之，克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎； Ø    全身性紅斑狼瘡(SLE)，包括神經精神全身性紅斑狼瘡及狼瘡性腎炎； Ø    間質性膀胱炎； Ø    乳糜瀉； Ø    骨關節炎； Ø    牛皮癬； Ø    I型糖尿病；或除上文列舉者外， Ø    強直性脊柱炎；或 Ø    強病毒感染後細胞介素釋放症候群或急性呼吸窘迫症候群(包括COVID-19)； =      移植排斥；其中該移植排斥尤其係移植器官諸如腎、肝、心臟、肺、胰、角膜或皮膚之排斥；由造血幹細胞移植引起之移植物抗宿主疾病；慢性同種異體移植排斥及慢性同種異體血管病變；或 =      神經退化性疾病及疾患；其中該神經退化性疾病及疾患尤其係肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)或杭丁頓氏舞蹈症；或另外，阿茲海默症(AD)、帕金森氏症(PD)或腎上腺腦白質失養症。
18)另一實施例係關於根據實施例16)使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用之該疾病及疾患係選自以下之自體免疫及/或發炎性疾病或疾患： =      自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患，尤其選自多發性硬化症(MS)；特發性發炎性脫髓鞘疾病；自體免疫腦脊髓炎，包括急性瀰漫性腦脊髓炎(ADEM)及多相瀰漫性腦脊髓炎(MDEM)；格林-巴利症侯群；慢性發炎性脫髓鞘多發神經病變(CIDP)；抗髓鞘質相關醣蛋白(抗MAG)外周神經病變；及髓鞘質寡樹突膠細胞醣蛋白(MOG)-抗體相關疾病；及脊髓炎，包括尤其橫貫性脊髓炎譜系障礙，諸如尤其(急性)橫貫性脊髓炎及急性弛緩性脊髓炎、脊髓灰質炎、脊髓白質炎及腦膜炎球菌性脊髓炎； =      發炎性腸病，尤其選自克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎；或 =      全身性紅斑狼瘡(SLE)，包括神經精神全身性紅斑狼瘡及狼瘡性腎炎。
術語「預防/防治或治療」在本文定義之疾病及疾患之內文中，尤其根據實施例16)、17)及18)，尤其係指治療該等疾病及疾患；其中對於慢性進行性疾病及疾患(包括原發性或繼發性進行性及復發緩解型)，術語「治療」特定言之係指降低該等疾病或疾患之進展速率。進展速率之此降低可(例如)由殘疾進展之速率降低；不可逆神經退化性損傷(諸如軸突損傷)之速率降低；脫髓鞘之速率降低表示；或在該疾病或疾患與腦/中樞神經系統相關之情況下，由腦萎縮/大腦萎縮(諸如尤其藉由磁共振成像(MRI)診斷)之速率降低表示。
在另一態樣中，術語「預防/防治或治療」在本文定義之疾病及疾患之內文中，尤其根據實施例16)、17)及18)，尤其亦係指預防/防治該等疾病及疾患，特定言之係指在處於發展此疾病或疾患之風險下/已診斷為處於發展此疾病或疾患之風險下之個體中延遲該等疾病或疾患之發作；例如已經歷臨床孤立症候群(CIS) /已診斷為已經歷CIS之個體，此CIS一般已知指示此個體可處於風險下。發作之此延遲可(例如)由直至可建立該疾病或疾患之診斷之時間之增加表示；特定言之，其可由直至殘疾之時間之增加；若適用，由直至首次復發之時間之增加；直至(進展)不可逆神經退化性損傷(諸如軸突損傷)之診斷之時間之增加；直至脫髓鞘作用之診斷之時間之增加；或在該疾病或疾患係與腦/中樞神經系統相關之情況下，直至進展腦萎縮/大腦萎縮(諸如尤其藉由磁共振成像(MRI)診斷)之診斷之時間之增加表示。
19)另一實施例係關於化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於預防/防治或治療神經退化性疾病或疾患；其中該神經退化性疾病或疾患尤其係肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)或杭丁頓氏舞蹈症；或阿茲海默症(AD)、帕金森氏症(PD)或腎上腺腦白質失養症；其中化合物係(意欲)與S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽組合待投與。
20)另一實施例係關於根據實施例19)使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中此用途係用於治療經診斷患有該神經退化性疾病或疾患之病患，其中該治療降低該神經退化性疾病或疾患之進展速率。
21)另一實施例係關於根據實施例20)使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中該神經退化性疾病或疾患之此降低之進展速率可由腦萎縮/大腦萎縮(諸如尤其藉由磁共振成像(MRI)診斷)之速率降低表示。
22)另一實施例係關於根據實施例16)至18)中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中化合物係用於預防/防治或治療自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患； 其中尤其此自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患係： =      多發性硬化症(MS)； =      特發性發炎性脫髓鞘疾病； =      視神經脊髓炎譜系疾病(包括視神經脊髓炎及(急性)視神經炎)； =      自體免疫腦脊髓炎(包括急性瀰漫性腦脊髓炎(ADEM)及多相瀰漫性腦脊髓炎(MDEM))； =      脊髓炎(包括尤其橫貫性脊髓炎譜系障礙，諸如尤其(急性)橫貫性脊髓炎，及急性弛緩性脊髓炎、脊髓灰質炎、脊髓白質炎及腦膜炎球菌性脊髓炎)； =      腦幹腦炎； =      抗髓鞘質寡樹突膠細胞醣蛋白(抗MOG)相關疾病(包括抗MOG腦脊髓炎)； =      格林-巴利症侯群； =      慢性發炎性脫髓鞘多發神經病變(CIDP)；或 =      抗髓鞘質相關醣蛋白(抗MAG)外周神經病變。
23)另一實施例係關於根據實施例22)使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中此用途係用於治療已診斷患有自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患之病患，其中該治療降低該自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患之進展速率；其中尤其此自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患係如實施例22)中列舉。
24)另一實施例係關於根據實施例22)使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中此用途係用於預防/防治該自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患；其中該自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患之發作係在處於發展此疾病或疾患之風險下/已診斷為處於發展此疾病或疾患之風險下之個體中延遲；其中尤其此自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患係如實施例22)中列舉。
25)另一實施例係關於根據實施例23)使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中該自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患之此降低之進展速率可由脫髓鞘之速率降低及/或不可逆神經退化性損傷(諸如軸突損傷)之速率降低表示。
26)另一實施例係關於根據實施例23)或25)使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中該自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患之此降低之進展速率可尤其由殘疾進展之速率降低表示。
27)另一實施例係關於根據實施例23)、25)或26)使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中該自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患之此降低之進展速率可由腦萎縮/大腦萎縮(諸如尤其藉由磁共振成像(MRI)診斷)之速率之降低表示；其中應瞭解該自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患係(特定言之) MS，尤其複發緩解型多發性硬化症(RRMS)、繼發性進行性多發性硬化症(SPMS)或原發性進行性多發性硬化症(PPMS)。
28)另一實施例係關於根據實施例24)使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患之發作之該延遲係由以下表示： =      直至可建立該疾病或疾患之診斷之時間之增加； =      直至殘疾之時間之增加； =      在該疾病或疾患係由包含復發之疾病進展表徵之情況下，直至首次復發之時間之增加； =      直至(進行性) (不可逆)神經退化性損傷(諸如軸突損傷)之診斷之時間之增加； =      直至脫髓鞘作用之診斷之時間之增加；或 =      在該疾病或疾患係與腦/中樞神經系統相關之情況下，直至進行性腦萎縮/大腦萎縮(諸如尤其藉由磁共振成像(MRI)診斷)之診斷之時間之增加。
29)另一實施例係關於根據實施例22)至28)中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該預防/防治或治療誘導髓鞘再生之效應。
髓鞘再生之效應可表現(例如)為組織修復(例如，細胞外基質之組織修復)。髓鞘再生之此效應可(例如)藉由熟知的磁共振成像(MRI)技術，包括磁化轉移成像(MTI)，及尤其擴散加權磁共振成像(DWI或DW-MRI)，尤其擴散張量成像(DTI)可視化。
30)另一實施例係關於根據實施例22)使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中此用途係用於治療經診斷患有MS之病患；其中特定言之該治療降低MS之進展速率，其中MS之此降低之進展速率可尤其由脫髓鞘之速率降低及/或不可逆神經退化性損傷(諸如軸突損傷)之速率降低表示；其中應瞭解此MS可尤其係複發緩解型多發性硬化症(RRMS)、繼發性進行性多發性硬化症(SPMS)或原發性進行性多發性硬化症(PPMS)。
31)另一實施例係關於根據實施例22)使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中此用途係用於治療經診斷患有MS之病患；其中特定言之該治療降低MS之進展速率，其中MS之此降低之進展速率可尤其由殘疾進展之速率降低表示；其中應瞭解此MS可尤其係複發緩解型多發性硬化症(RRMS)、繼發性進行性多發性硬化症(SPMS)或原發性進行性多發性硬化症(PPMS)。
32)另一實施例係關於根據實施例22)使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中此用途係用於治療經診斷患有MS之病患；其中特定言之該治療降低MS之進展速率，其中MS之此降低之進展速率可尤其由腦萎縮/大腦萎縮(諸如尤其藉由磁共振成像(MRI)診斷)之速率降低表示；其中應瞭解此MS可尤其係複發緩解型多發性硬化症(RRMS)、繼發性進行性多發性硬化症(SPMS)或原發性進行性多發性硬化症(PPMS)。 33)另一實施例係關於根據實施例22)使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中此用途係用於治療經診斷患有MS之病患；其中該治療改善MS之症狀，其中MS之症狀之此改善可尤其由髓鞘再生之效應表示；其中應瞭解此MS可尤其係複發緩解型多發性硬化症(RRMS)、繼發性進行性多發性硬化症(SPMS)或原發性進行性多發性硬化症(PPMS)。
34)另一實施例係關於根據實施例22)使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中此用途係用於防治/預防MS，其中MS之該防治/預防包括延遲MS在已經歷CIS /已診斷為已經歷CIS之病患中之發作；其中應瞭解此MS可尤其係複發緩解型多發性硬化症(RRMS)。
35)另一實施例係關於根據實施例30)至34)中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該預防/防治或治療誘導髓鞘再生之效應。
36)另一實施例係關於根據實施例16)至35)中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係芬戈莫德、龐西莫德、西波莫德、奧紮尼莫德、塞那莫德、依曲西莫特、阿米西莫德、薩拉福莫德、GSK 2018682或CS-0777；或另外，莫拉韋莫德(尤其芬戈莫德、龐西莫德、西波莫德或奧紮尼莫德；或另外，塞那莫德)；或其醫藥上可接受之鹽。
37)另一實施例係關於根據實施例16)至35)中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係芬戈莫德、龐西莫德、西波莫德、奧紮尼莫德、塞那莫德、依曲西莫特(尤其芬戈莫德、龐西莫德、西波莫德或奧紮尼莫德；或另外，塞那莫德)或其醫藥上可接受之鹽。
在一子實施例中，此組合用途係(尤其使用芬戈莫德、龐西莫德、西波莫德或奧紮尼莫德)用於預防或治療自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患(特定言之用於多發性硬化症(MS))，或(尤其使用塞那莫德、奧紮尼莫德或依曲西莫特；尤其使用塞那莫德或依曲西莫特)用於預防或治療發炎性腸病(包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)；或用於預防或治療全身性紅斑狼瘡(SLE)。
38)另一實施例係關於根據實施例16)至35)中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係塞那莫德、奧紮尼莫德、依曲西莫特或阿米西莫德(尤其塞那莫德或依曲西莫特)或其醫藥上可接受之鹽。
在一子實施例中，此組合用途係尤其用於預防或治療發炎性腸病，尤其選自克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎；或用於預防或治療全身性紅斑狼瘡(SLE)。
39)另一實施例係關於根據實施例16)至35)中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係芬戈莫德或其醫藥上可接受之鹽。
40)另一實施例係關於根據實施例16)至35)中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係龐西莫德或其醫藥上可接受之鹽。
41)另一實施例係關於根據實施例16)至35)中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係西波莫德或其醫藥上可接受之鹽。
42)另一實施例係關於根據實施例16)至35)中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係奧紮尼莫德或其醫藥上可接受之鹽。
43)另一實施例係關於根據實施例16)至35)中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係塞那莫德或其醫藥上可接受之鹽。
在一子實施例中，此組合用途係尤其用於根據實施例22)至29)中任一項預防/防治或治療自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患；尤其用於根據實施例30)至35)中任一項預防/防治或治療MS。
在另一子實施例中，此組合用途係尤其用於預防/防治或治療全身性紅斑狼瘡(SLE)。
44)另一實施例係關於根據實施例16)至35)中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係依曲西莫特或其醫藥上可接受之鹽。
45)另一實施例係關於根據實施例16)至44)中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係欲以適用於經口投與該S1P1受體調節劑之醫藥劑型投與，其中： =      芬戈莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係欲以該醫藥劑型以適用於經口投與總計每天約0.5 mg或更低之芬戈莫德之單位劑量投與； =      西波莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係欲以該醫藥劑型以適用於經口投與總計每天約2 mg或更低之西波莫德之單位劑量投與； =      龐西莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係欲以該醫藥劑型以適用於經口投與總計每天約20 mg或更低(尤其約10至20 mg/天，特定言之，20 mg/天或10 mg/天)之龐西莫德之單位劑量投與；及 =      奧紮尼莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係欲以該醫藥劑型以適用於經口投與總計每天約1 mg或更低(尤其約0.5至1 mg/天，特定言之，1 mg/天或0.5 mg/天)之奧紮尼莫德之單位劑量投與； =      塞那莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係欲以該醫藥劑型以適用於經口投與總計每天約4 mg或更低(尤其約2至4 mg/天，特定言之，4 mg/天或2 mg/天)之塞那莫德之單位劑量投與； =      依曲西莫特或其醫藥上可接受之鹽若存在係欲以該醫藥劑型以適用於經口投與總計每天約2 mg或更低(尤其約1至2 mg/天，特定言之，2 mg/天或1 mg/天)之依曲西莫特之單位劑量投與； =      阿米西莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係欲以該醫藥劑型以適用於經口投與總計每天約0.4 mg或更低(尤其約0.2至0.4 mg/天，特定言之，0.4 mg/天或0.2 mg/天)之阿米西莫德之單位劑量投與。
上文劑型係尤其意欲用於每天一次(qd)給藥該單位劑量。
46)另一實施例係關於根據實施例16)至45)中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係欲以適用於經口投與該S1P1受體調節劑之醫藥劑型投與，其中： =      芬戈莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係欲以該醫藥劑型以適用於經口投與總計每天約0.5 mg或更低之芬戈莫德之單位劑量投與； =      西波莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係欲以該醫藥劑型以適用於經口投與總計每天約2 mg或更低之西波莫德之單位劑量投與； =      龐西莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係欲以該醫藥劑型以適用於經口投與總計每天約10 mg或更低之龐西莫德之單位劑量投與；及 =      奧紮尼莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係欲以該醫藥劑型以適用於經口投與總計每天約0.5 mg或更低之奧紮尼莫德之單位劑量投與； =      塞那莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係欲以該醫藥劑型以適用於經口投與總計每天約2 mg或更低之塞那莫德之單位劑量投與； =      依曲西莫特或其醫藥上可接受之鹽若存在係欲以該醫藥劑型以適用於經口投與總計每天約1 mg或更低之依曲西莫特之單位劑量投與； =      阿米西莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係欲以該醫藥劑型以適用於經口投與總計每天約0.2 mg或更低之阿米西莫德之單位劑量投與。
上文劑型係尤其意欲用於每天一次(qd)給藥該單位劑量。
47)另一實施例係關於根據實施例16)至46)中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係欲以當作為單一療法給予時之耐受有效劑量(例如，如核准通知書中針對此S1P1受體調節劑當作為單一療法給予時用於個別疾病或疾患所指示)之劑量，或以低於當作為單一療法給予時之此耐受有效劑量之劑量投與。
48)另一實施例係關於根據實施例16)至46)中任一項使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係欲以低於當作為單一療法給予時之耐受有效劑量(例如，如核准通知書中針對此S1P1受體調節劑當作為單一療法給予時用於個別疾病或疾患所指示)之劑量投與。
49)另一實施例係關於根據實施例16)至48)中任一項組合使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中化合物係(欲)以約20 mg至約300 mg (尤其約20 mg至約200 mg；尤其約50 mg至約150 mg)/天之化合物之總劑量投與。在一子實施例中，該總劑量係尤其以一個單位劑量/天(qd；例如，約20 mg qd至約300 mg qd (尤其約20 mg qd至約200 mg qd；尤其約50 mg qd至約150 mg qd))，或以兩個獨立之單位劑量/天(bid；例如，約10 mg bid至約150 mg bid (尤其約10 mg bid至約100 mg bid；尤其約25 mg bid至約75 mg bid))給予/投與。
在此實施例49)之一子實施例中，本文中上文之實施例ii)至v)之特定特性在細節上做必要的修正後適用。
50)另一實施例因此係關於根據實施例16)至48)中任一項組合使用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中化合物係(欲)以約20 mg至200 mg/天之化合物；尤其約30 mg至150 mg/天、約40 mg至150 mg/天、約50 mg至200 mg、約50 mg至150 mg、約50 mg至100 mg或約100 mg至200 mg/天之化合物；尤其約75 mg至150 mg/天之化合物之總劑量投與。在一子實施例中，該總劑量係尤其以一個單位劑量/天(qd)，或以兩個獨立之單位劑量/天(bid)給予/投與。
因此，根據本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽係尤其與該等其他醫藥活性成分組合(或協同治療)使用。
組合治療(或協同治療)可同時(以固定劑量或以非固定劑量)、分別或在一段時間內(尤其同時)進行。
當涉及投與類型時，「同時」在本申請案中意謂涉及之該投與類型在於幾乎同時投與兩種或更多種活性成分及/或治療；其中應瞭解同時投與將導致個體同時曝露於該等兩種或更多種活性成分及/或治療。在此內文中，術語「同時」尤其係指針對所有活性成分基本上每天之給藥方案/週期性，即，該等兩種或更多種活性成分及/或治療之投與在同一天發生，尤其在當天約相同時間至少一次。
當同時投與時，該等兩種或更多種活性成分可投與： =      以固定劑量組合，或 =      以與固定劑量組合等效之非固定劑量組合(例如，藉由使用欲投與之兩種或更多種不同之醫藥組合物，較佳藉由相同之投與途徑，幾乎同時)，其中特定言之該非固定劑量組合係欲以相同之給藥方案/週期性投與(例如，所有活性成分尤其待每天一次(qd)投與，或欲每天兩次(bid)或類似物投與)，或 =      以非固定劑量組合使用兩種或更多種不同之投與途徑或給藥方案/週期性(例如，該等活性成分中之一或多者係欲每天一次(qd)投與，而至少一種其他活性成分較佳係欲藉由相同之投與途徑，以不同之給藥方案，諸如每天兩次(bid)或每天三次(tid)或每隔一天投與)；
其中該共投與導致個體基本上同時曝露於醫藥有效量之兩種或更多種活性成分及/或治療。使用欲投與之兩種不同之醫藥組合物，較佳藉由相同之投與途徑，幾乎同時之非固定劑量組合之同時投與之一實例係其中化合物係(欲)一天一次投與及個別S1P1受體調節劑係(欲)一天一次投與之非固定劑量組合。使用兩種不同之投與途徑或給藥方案/週期性之非固定劑量組合之同時投與之一實例係其中化合物係(欲)一天兩次投與，及個別S1P1受體調節劑係(欲)一天一次投與之非固定劑量組合。另一實例為其中化合物係(欲)一天一次或一天兩次投與，及個別S1P1受體調節劑係(欲)每隔一天投與(其中應瞭解此共投與將導致個體永遠同時曝露於醫藥有效量之化合物及該S1P1受體調節劑)。當與S1P1受體調節劑組合使用時，該化合物將尤其「同時」使用。
當涉及投與類型時，「固定劑量組合」在本申請案中意謂涉及之該投與類型在於投與一種單一醫藥組合物，該醫藥組合物包含兩種或更多種活性成分，諸如尤其如實施例1)至15)中任一項之醫藥組合物。
當涉及投與類型時，「分別」在本申請案中意謂涉及之該投與類型在於在不同時間點投與兩種或更多種活性成分及/或治療；其中應瞭解分別投與將導致其中個體同時曝露於該等兩種或更多種活性成分及/或治療之治療階段(例如，至少1 h，尤其至少6 h，尤其至少12 h)；但分別投與亦可導致其中在一定時間(例如，至少12 h，尤其至少一天)內，個體曝露於該等兩種或更多種活性成分及/或治療中之僅一者之治療階段。分別投與尤其係指其中該等活性成分及/或治療中之至少一者係以大體上不同於每天(諸如每天一次或每天兩次)投與(例如，其中一種活性成分及/或治療係(例如)一天一次或一天兩次給予，及另一種係(例如)一週一次或甚至間隔更久給予)之週期性給予之狀況。
「在一段時間內」投與在本申請案中意謂在不同時間後續投與兩種或更多種活性成分及/或治療。該術語特定言之係指該等活性成分及/或治療中之一者之全部投與係在開始投與另一者/其他之前完成之一投與方法。以此方法可能投與該等活性成分及/或治療中之一者數月，然後投與其他活性成分及/或治療。
術語「醫藥有效量(pharmaceutically effective amount/pharmaceutically efficacious amount)」應瞭解為將在個體中導致藥理反應之個別活性成分之至少最小量(最小藥理有效量)。藥理反應可(例如)在給定活性成分以阻斷給定生物靶標之至少20% (尤其至少50%)之濃度(在拮抗劑之情況下)存在(在治療期間之某一時間點，諸如，例如，在Tmax 或在波谷；關於意欲長期投與之活性成分，尤其在整個治療期間(例如，包括在波谷))之情況下假定。藥理反應進一步可在相較於未經治療之參考(諸如基線或安慰劑)，對給定生物靶標之此阻斷具反應性之生物標誌物(顯著)增加/減少之情況下假定；其中此增加/減少可在治療期間之某一時間點諸如例如在Tmax 或在波谷觀測到；關於意欲長期投與之活性成分，尤其在整個治療期間(例如，包括在波谷)。較佳地，醫藥有效量係於活性成分之治療劑量範圍內，此範圍一般由在最小有效劑量(MED)與最大耐受劑量(MTD)之間的範圍定義。
如本文使用之術語「個體」係指哺乳動物，尤其人類；尤其係指病患，尤其人類病患。較佳地， =      該術語係指處於發展某一疾病或疾患之風險下/已診斷為處於發展某一疾病或疾患之風險下之(人類)個體，且因此需預防/防治此疾病或疾患； =      或該術語係指已診斷患有某一疾病或疾患/診斷為正患有某一疾病或疾患，且因此需治療此疾病或疾患之(人類)病患。 應瞭解關於化合物或其醫藥上可接受之鹽用於預防/防治或治療其中CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用之某一疾病及疾患之任何實施例係如本文明確定義，其中化合物係(意欲)與S1P1受體調節劑(尤其如此實施例中明確定義之S1P1受體調節劑)組合投與，亦係關於： =      此S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽，用於預防/防治或治療其中CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用之該疾病及疾患；其中該S1P1受體調節劑係(意欲)與化合物或其醫藥上可接受之鹽組合投與； =      化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造包含化合物或其醫藥上可接受之鹽，及此S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽之藥劑/醫藥組合物之用途，該藥劑/醫藥組合物用於預防/防治或治療其中CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用之該疾病及疾患； =      化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造包含化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分之藥劑/醫藥組合物之用途，該藥劑/醫藥組合物用於預防/防治或治療其中CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用之該疾病及疾患；其中該藥劑/醫藥組合物係(意欲)與此S1P1受體調節劑組合或其醫藥上可接受之鹽一起使用； =      此S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽於製造包含該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分之藥劑/醫藥組合物之用途，該藥劑/醫藥組合物用於預防/防治或治療其中CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用之該疾病及疾患；其中該藥劑/醫藥組合物係(意欲)與化合物或其醫藥上可接受之鹽組合使用； =      包含化合物或其醫藥上可接受之鹽及此S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物之用途，其用於預防/防治或治療其中CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用之該疾病及疾患； =      用於預防/防治或治療其中CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用之該疾病及疾患之藥劑，該藥劑包含化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中該藥劑係(意欲)與該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽組合投與； =      預防/防治或治療其中CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用之該疾病及疾患之方法，其包括向有需要個體(較佳人類)投與有效量之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中化合物係與有效量之此S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽組合投與； =      預防/防治或治療其中CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用之該疾病及疾患之方法，其包括向有需要個體投與有效量之包含化合物或其醫藥上可接受之鹽及此S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物；及 =      預防/防治或治療其中CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用之該疾病及疾患之方法，其包括向有需要個體(較佳人類)投與有效量之此S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽，其中該S1P1受體調節劑係與有效量之化合物或其醫藥上可接受之鹽組合投與。
同樣，關於化合物或其醫藥上可接受之鹽用於預防/防治或治療其中CXCR7表現或其配體發揮作用之某一疾病及疾患之任何實施例應瞭解為亦係指使用化合物或其醫藥上可接受之鹽預防/防治或治療該某一疾病及疾患；及係關於預防/防治或治療該某一疾病及疾患之方法，該方法包括向有需要個體投與有效量之包含化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
其中複數形式係用於化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及類似物，此意欲亦意謂單一化合物、鹽或類似物。
除非明確闡述之定義提供更廣義或狹義之定義，否則在整個說明書及申請專利範圍中，本文提供之定義意欲統一適用於如實施例1)至50)中任一項定義之組合物且在細節上做必要的修正後適用。應充分瞭解術語之定義或較佳定義定義且可替代獨立於如本文定義之任何或所有其他術語之任何定義或較佳定義(及與其組合)之個別術語。
酌情權宜，對化合物之任何參考應瞭解為亦係指此等化合物之鹽(及尤其醫藥上可接受之鹽)。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留標的化合物之所需生物活性且顯示最小非所需之毒理效應之鹽。取決於標的化合物中鹼性及/或酸性基團之存在，此等鹽包括無機或有機酸及/或鹼加成鹽。為參考，例如，參見「Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.」, P. Heinrich Stahl、Camille G. Wermuth (編)，Wiley-VCH, 2008；及「Pharmaceutical Salts and Co-crystals」, Johan Wouters及Luc Quéré (編)，RSC出版，2012。
術語「基本上由…構成」在本發明之內文中應瞭解尤其意謂個別組合物為至少90重量%，尤其至少95重量%，尤其至少99重量%之量，及如個別實施例中明確規定之量，較佳為100重量%之量(即，在「由…構成」之意義中)之個別組合物構成。術語「包含」較佳瞭解為在術語「基本上由…構成」之含義中。
術語「基本上」在本發明之內文中應瞭解尤其意謂個別量/純度/時間等係個別總數之至少90%，尤其至少95%，及尤其至少99%。
例如，當用於術語「基本上同時曝露」中時，應瞭解尤其意謂個別曝露導致醫藥有效量之所有組合活性成分在至少90，尤其至少95，及尤其至少99%之時間內同時曝露，即，在經考慮長期/穩態曝露於醫藥活性成分之情況下，一天之至少90，尤其至少95，及尤其至少99%之時間內同時曝露。
例如，當用於諸如「基本上純」之術語中時，在本發明之內文中應瞭解尤其意謂個別組合物/化合物等為至少95重量%，及尤其至少99重量%之個別純組合物/化合物/結晶形式等之量構成。
術語「對映體富集」在本發明之內文中應瞭解尤其意謂至少90重量%，較佳至少95重量%，及最佳至少99重量%之化合物係以該化合物之一種對映體之形式存在。應瞭解化合物係以對映體富集之絕對(3S,4S)-構型，較佳以基本上純之絕對(3S,4S)-構型存在。
為避免任何疑問，應充分瞭解包含醫藥有效量化合物之任何醫藥組合物可另外包含其他習知的賦形劑及/或添加劑，其等可單獨使用或組合使用(足量，即，其中該等其他習知成分及/或添加劑之最大量可需減少以構成100之總ww%)。應瞭解某一組合物以「ww%」表示之總量為100。表達「ww%」 (或% (w/w))係指相較於考慮之組合物之總重量之以重量計之百分比。
根據本發明之醫藥組合物之產生可以任何熟習此項技術者熟悉之方式進行(例如，參見R.C. Rowe、P.J. Seskey、S.C. Owen，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，Pharmaceutical Press 2006；Remington, The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」 [由Lippincott Williams & Wilkins出版])，藉由將本發明之組合活性成分，視需要與其他有治療價值之物質組合，連同合適之無毒惰性醫藥上可接受之固體或液體載劑材料，及視需要，常用醫藥佐劑一起，製成蓋倫製劑投與形式。用於經口投與之醫藥組合物可(特定言之)以膠囊之形式或以錠劑之形式。
適用於經腸投與之劑型可為錠劑。或者，適用於經腸投與之劑型可為用包含有效量之化合物之醫藥組合物填充之膠囊(尤其硬質明膠膠囊)。通常用於含有呈粉末或丸粒之形式之醫藥組合物之任何類型之膠囊(諸如硬質明膠膠囊、HPMC膠囊等)可用於本發明中。應瞭解除化合物或其醫藥上可接受之鹽外，膠囊或錠劑將包含視需要與如本文定義之S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽之組合，及至少一種醫藥上可接受之惰性賦形劑。如本文使用之術語「醫藥組合物」可與術語「調配物」、「組合物」或「藥劑」互換使用。
除非關於溫度使用，否則放在數值「X」前之術語「約」在本申請案中係指自X減X之10%延伸至X加X之10%之間隔，及較佳係指自X減X之5%延伸至X加X之5%之間隔。在溫度之特定情況下，放在溫度「Y」前之術語「約」在本申請案中係指自溫度Y減10℃延伸至Y加10℃之間隔，較佳係指自Y減5℃延伸至Y加5℃之間隔，尤其係指自Y減3℃延伸至Y加3℃之間隔。室溫意謂約25℃之溫度。當在本申請案中使用術語n當量時，其中n為數字，其意謂且於本申請案之範圍內n係指約該數字n，較佳n係指精確數字n。
每當使用詞語「之間」或「至」描述數值範圍時，應瞭解為指示範圍之端點係明確包括於該範圍中。例如：若溫度範圍描述為在40℃與80℃之間(或40℃至80℃)，則此意謂端點40℃及80℃係包括於該範圍中；或若變量定義為在1與4之間(或1至4)之整數，則此意謂該變量係整數1、2、3或4。
本發明之特定實施例係描述於下列實例中，其等發揮作用以更詳細地闡述本發明而不以任何方式限制其範圍。
實驗程序  縮寫： 下列縮寫用於整個說明書及實例中： b.i.d.        (bis in die)：亦bid；每天兩次 CFA         完全弗氏佐劑 CPZ         雙環己酮草醯二腙 EAE         實驗性自體免疫腦脊髓炎 Fig           圖 h              小時 IBD          發炎性腸病 MOG       髓鞘質寡樹突膠細胞醣蛋白 MS           多發性硬化症 NFL         神經絲輕鏈 ns             非顯著 PLP          蛋白脂蛋白 q.d.          (quaque die)：亦qd；每天一次 SEM        平均值之標準誤差
化合物作為單一療法或與S1P1受體調節劑之組合之治療用途之實例  治療效應可在指示其中CXCR7表現或其配體及S1P均發揮作用之疾病及疾患之多種動物模型中建模。
實例A：  單獨或組合之化合物及芬戈莫德之效用可在(例如)與多發性硬化症(MS)相關之發炎性脫髓鞘疾病之小鼠模型中確定。
CXCL12或CXCL11血漿濃度可使用此項技術中熟知的方法，例如Ella®免疫分析(Bio-Techne®)或來自R&D系統之商業量化因子ELISA小鼠CXCL12/SDF1α套組測定。
a) 未治療小鼠中之劑量發現實驗： 在先導實驗中，用化合物以30及100 mg/kg，每天兩次(b.i.d.)對健康雌性C57BL/6小鼠經口給藥3天。目標係在此品系小鼠中歷時24 h評估化合物對血漿中CXCL12升高(其係已建立之生物標誌物以監測CXCR7受體拮抗劑之藥理活性)之劑量-效應關係。
基於此實驗，在未治療C57BL/6小鼠(劑量100 mg/kg，b.i.d.)中，僅最高劑量之測試化合物在波谷(最後給藥後14小時)提供化合物血漿曝露以維持血漿CXCL12在24 h內增加。
與化合物之靶接合之量測同時進行第二先導實驗。健康雌性C57BL/6以介於0.01至0.3 mg/kg之範圍之不同劑量，每天一次(q.d.)接受芬戈莫德。目標係在此品系小鼠中歷時24 h評估芬戈莫德對外周血中淋巴球計數(其係已建立之生物標誌物以監測S1P1受體調節劑之藥理活性)之劑量-效應關係。基於此實驗，用於組合實驗之選擇劑量之芬戈莫德於24 h內顯示對淋巴球計數減少之部分效用(劑量0.03 mg/kg，q.d.)。
b) 髓鞘質寡樹突膠細胞醣蛋白 (MOG) 誘導之 實驗性自體免疫腦脊髓炎 (EAE) 模型 中之單一療法效用實驗： 化合物在髓鞘質寡樹突膠細胞醣蛋白(MOG)誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)中之效用可在先導實驗中確定。目標係在MS之小鼠模型中，評估化合物對效用及對血漿CXCL12增加之劑量-效應關係。
用MOG於完全弗氏佐劑(CFA)及百日咳毒素中之乳液使雌性C57BL/6小鼠免疫(第0天)。對每隻小鼠皮下注射總計150 µg MOG於腹部之各側面中之兩個位點。對小鼠第二次(首次注射後2天(第2天))腹腔內注射百日咳毒素。於9至14天內，小鼠發展麻痺跡象，其將根據評估尾巴及四肢之0至5之範圍分級，定義為：0 =無EAE之臨床跡象，0.5=末端尾巴麻痺或單肢無力，1=尾巴麻痺或兩肢無力，1.5=尾巴麻痺及一個後肢無力，2=尾巴麻痺及雙側部分後肢麻痺，2.5=尾巴麻及單側完全後肢麻痺，2.75= 2.5之分數+單側部分後肢麻痺，3=完全雙側後肢麻痺，3.25= 3 +單側部分前肢麻痺，3.5= 3 +單側完全前肢麻痺，4=完全麻痺(瀕死)，及5=死亡或安樂死。
疾病進展遵循無緩解之慢性進展過程。
9至10隻小鼠之組係在疾病誘導當天(第0天)開始經口給藥不同劑量之化合物。其由四個治療組構成： 1. 媒劑(水) b.i.d.，自第0天 2. 化合物(10 mg/kg) b.i.d.，自第0天 3. 化合物(30 mg/kg) b.i.d.，自第0天 4. 化合物(100 mg/kg) b.i.d.，自第0天 每天評估臨床分數及在經媒劑治療之小鼠與接受化合物之小鼠之間比較疾病進展。藉由在29天研究週期內求和所有每天臨床分數計算各小鼠之累積疾病分數。該實驗在第29天，給藥後1至4小時終止。抽取血漿樣本用於測定化合物濃度及用於量測CXCR7靶接合(CXCL12含量)之生物標誌物。CXCL12血漿濃度係使用來自R&D系統之商業量化因子ELISA小鼠CXCL12/SDF1α套組，根據製造商之說明書測定。
來自效用實驗之結果顯示於圖1至2中。如由29天研究內平均累積疾病分數之減小顯示，以預防性設定投與之化合物顯示對EAE疾病之整體程度之劑量依賴性效用(圖1)。效用係與血漿CXCL12濃度之劑量依賴性增加相關聯(圖2)。
基於上文描述之先導實驗，選擇一個劑量之化合物用於組合效用實驗。當以預防性設定(劑量：100 mg/kg，b.i.d.)給予時，所選劑量在波谷提供化合物血漿曝露以於24小時內維持CXCL12血漿數及顯著減少疾病之整體負擔。
與化合物在EAE模型中之劑量依賴性效用之量測同時進行第二先導實驗以評估所選劑量之芬戈莫德之效用。
10隻小鼠之組係在疾病誘導當天(第0天)開始經口給藥。其由兩個治療組構成： 1. 媒劑(0.5%甲基纖維素/0.5% Tween® 80) b.i.d.，自第0天 2. 芬戈莫德(0.03 mg/kg) q.d. +媒劑q.d.，自第0天 每天評估臨床分數及在經媒劑治療之小鼠與接受芬戈莫德之小鼠之間比較疾病進展。藉由在27天研究週期內求和所有每天臨床分數計算各小鼠之累積疾病分數。該實驗係在第27天終止。
如由27天研究內平均累積疾病分數之減小顯示，以預防性設定在所選劑量(0.03 mg/kg)下投與之芬戈莫德顯示對疾病之整體程度之效用(圖3)。芬戈莫德之效用係與血漿CXCL12濃度之增加無關聯。
c) MOG 誘導之 EAE 模型中之組合效用實驗： 組合效用實驗係在與針對先導實驗描述相同之小鼠EAE模型中進行。
10隻小鼠之組係僅在疾病發作前(第7天)開始經口給藥。其由四個治療組構成： 1. 媒劑(0.5%甲基纖維素/0.5% Tween® 80) b.i.d.，自第7天 2. 芬戈莫德(0.03 mg/kg) q.d. +媒劑q.d.，自第7天 3. 化合物(100 mg/kg) b.i.d.，自第7天 4. 芬戈莫德(0.03 mg/kg) q.d. +化合物(100 mg/kg) b.i.d.，自第7天 每天評估臨床分數及在經媒劑治療之小鼠與接受不同治療之小鼠之間比較疾病進展。該實驗係在第16天或第17天終止。血液學參數(包括淋巴球計數)係在實驗終止時量測。抽取血漿樣本用於測定化合物濃度及用於量測CXCR7靶接合(CXCL12含量)及軸突損傷(神經絲輕鏈(NFL)含量)之生物標誌物。CXCL12血漿濃度係使用來自R&D系統之商業量化因子ELISA小鼠CXCL12/SDF1α套組，根據製造商之說明書測定。
此實驗適用於顯示添加在EAE模型中顯示作為單一療法在所有時間下之靶接合及效用之化合物劑量是否顯示對淋巴球計數僅部分有效之芬戈莫德劑量之額外益處。
來自組合效用實驗之結果顯示於圖4至8中。以治療性設定，僅在發作前投與之化合物及芬戈莫德在小鼠EAE模型中對疾病之臨床分數分別顯示中等及最小效用(圖4)。當組合時，自第14天起，兩種化合物對EAE病程顯示協同效用，降低該疾病之嚴重性(圖4及圖5)及NFL血漿濃度(圖6)；NFL之存在指示不可逆/軸突損傷。此協同效應可能無法由以下解釋：該組合之累加效應、外周血中芬戈莫德誘導之淋巴球計數減小(圖7)、該實驗終止時化合物誘導之CXCL12血漿含量增加(圖8)。
圖1顯示如由累積疾病分數評估，化合物對疾病之整體程度之劑量依賴性效應，定義為於29天研究內各小鼠之臨床分數之總和。小鼠係自第0天治療。資料呈現為平均值+ SEM；n= 9至10隻/組。*p＜0.05，****p＜0.0001相比於經媒劑治療之EAE小鼠，使用克拉斯卡-瓦立斯檢定，接著鄧恩之多重比較檢定。
圖2顯示在小鼠MOG誘導之EAE模型中，化合物對CXCL12血漿濃度之劑量依賴性效應。資料呈現為平均值+ SEM；n = 7至10隻/組。****p＜0.0001相比於經媒劑治療之EAE小鼠，使用單因素ANOVA檢定，接著鄧內特之多重比較檢定。
圖3顯示如由累積疾病分數評估，芬戈莫德(0.03 mg/kg，q.d.)對疾病之整體程度之效應，定義為於27天研究內各小鼠之臨床分數之總和。小鼠係自第0天治療。資料呈現為平均值+ SEM；n= 10隻/組，**p＜0.01相比於經媒劑治療之EAE小鼠，使用曼惠特尼檢定。
圖4顯示在EAE小鼠模型中，化合物、芬戈莫德及其等組合對平均臨床分數之治療效用。小鼠係自第7天開始治療直至研究結束。資料呈現為平均值+ SEM；n= 10隻/組。*p＜0.05，**p＜0.01相比於經媒劑治療之EAE小鼠，使用克拉斯卡-瓦立斯檢定，接著鄧恩之多重比較檢定。
圖5顯示化合物、芬戈莫德及其等組合對小鼠EAE疾病之嚴重性之治療效應，表示為於16天研究內達成之最大臨床分數。資料呈現為平均值+ SEM；n = 10隻/組。*p＜0.05，**p＜0.01，使用克拉斯卡-瓦立斯檢定，接著未修正之鄧恩之多重比較檢定。
圖6顯示在小鼠EAE模型中，化合物、芬戈莫德及其等組合對神經絲輕鏈血漿濃度之治療效應。資料呈現為平均值+ SEM；n = 8-9隻/組。*p＜0.05，**p＜0.01，使用單因素ANOVA檢定，接著未修正之費雪LSD多重比較檢定。
圖7顯示在小鼠EAE模型中，化合物、芬戈莫德及其等組合對血液淋巴球計數之影響。資料呈現為平均值+ SEM；n = 8至10隻/組。**p＜0.01，使用單因素ANOVA檢定，接著未修正之費雪LSD多重比較檢定相比於經媒劑治療之EAE小鼠。
圖8顯示在小鼠EAE模型中，化合物、芬戈莫德及其等組合對血漿CXCL12濃度之影響。資料呈現為平均值+ SEM；n = 8至10隻/組。****p＜0.0001，使用單因素ANOVA檢定，接著未修正之費雪LSD多重比較檢定。
實例B：  實驗1)：化合物對髓鞘形成之直接影響可在雙環己酮草醯二腙誘導之脫髓鞘作用小鼠模型中確定，其中原發性脫髓鞘作用不為免疫介導的。
使雄性C57BL/6小鼠曝露於雙環己酮草醯二腙(CPZ；150 mg/kg，b.i.d.) (一種導致成熟寡樹突膠細胞死亡之斬波螯合劑)，藉由經口管飼每天兩次歷時六週。化合物(100 mg/kg，b.i.d.)係以預防性設定給予，即，自第0天與雙環己酮草醯二腙共投與(化合物預防性-CPZ)；或以治療性設定，即，在雙環己酮草醯二腙曝露後3週開始直至該實驗結束(化合物治療性-CPZ)。
實驗係在雙環己酮草醯二腙曝露6週後終止。抽取血漿樣本用於測定化合物濃度及用於量測CXCR7靶接合(CXCL12含量)之生物標誌物。CXCL12血漿濃度係如實例A中先前描述量測。將腦樣本分離並固定用於組織病理學及免疫組織化學檢查以評估脫髓鞘作用之程度(用於髓鞘質染色之勒克司堅牢藍(Luxol Fast Blue))及成熟寡樹突膠細胞之損失(GSTπ染色)。
來自此研究之結果係顯示於圖9至10中。曝露6週後，雙環己酮草醯二腙誘導顯著之脫髓鞘作用(圖9)及成熟寡樹突膠細胞之顯著損失(圖10)。儘管仍投與雙環己酮草醯二腙，但化合物治療方案(預防性：化合物預防性-CPZ，及治療性：化合物治療性-CPZ)顯著增加胼胝體中之髓鞘質染色(圖9)及成熟寡樹突膠細胞計數(圖10)。
圖9顯示在小鼠雙環己酮草醯二腙誘導之脫髓鞘作用模型中，與雙環己酮草醯二腙共投與之化合物，在相同調配物中，自第0天開始(化合物預防性-CPZ)或在雙環己酮草醯二腙曝露3週後開始(化合物治療性-CPZ)對脫髓鞘作用之影響。延髓冠狀切面係用勒克司堅牢藍染色及胼胝體中之染色強度係使用軌道影像分析軟體定量。結果表示為平均值+ SEM，n=每組7至8隻小鼠。*p＜0.05，**p＜0.01，****p＜0.0001，相比於經媒劑治療之CPZ小鼠(CPZ)，使用單因素ANOVA，接著未修正之費雪多重比較檢定。
圖10顯示在小鼠雙環己酮草醯二腙誘導之脫髓鞘作用模型中，與雙環己酮草醯二腙共投與之化合物，在相同調配物中，自第0天開始(化合物預防性-CPZ)或在雙環己酮草醯二腙曝露3週後開始(化合物治療性-CPZ)對成熟寡樹突膠細胞數量之影響。延髓冠狀切面係用GSTπ染色及胼胝體中之定量分析係使用軌道影像分析軟體定量。結果表示為藉由以mm2 計之受關注之所選區域標準化之細胞之平均數量+ SEM，n=每組6至8隻小鼠。*p＜0.05，**p＜0.01，****p＜0.0001，相比於經媒劑治療之CPZ小鼠(CPZ)，使用單因素ANOVA，接著未修正之費雪多重比較檢定。
實驗2)：在第二實驗中，化合物對髓鞘形成之治療效應係在由雙環己酮草醯二腙誘導之毒性脫髓鞘作用之模型中確定，其中自發性髓鞘再生在雙環己酮草醯二腙停藥後發生。
使雄性C57BL/6小鼠曝露於0.2%雙環己酮草醯二腙飲食歷時六週及然後切換至對照食物歷時再一週。8至9隻小鼠之組係在雙環己酮草醯二腙曝露五週後開始經口給藥。其由三個治療組構成： 1. 媒劑(0.5%甲基纖維素/0.5% Tween® 80) b.i.d.，自第5週至第7週 2. 芬戈莫德(0.3 mg/kg) q.d. +媒劑q.d.，自第5週至第7週 3. 化合物(100 mg/kg) b.i.d.，自第5週至第7週 實驗係在治療兩週後(第7週)，意謂在雙環己酮草醯二腙停藥後一週終止。血液學參數(包括淋巴球計數)係在該實驗終止時，最後給藥後一小時量測。抽取血漿樣本用於測定化合物濃度及用於量測CXCR7靶接合(CXCL12含量)之生物標誌物。將腦樣本分離並固定用於組織病理學及免疫組織化學檢查以評估脫髓鞘作用之程度(用於髓鞘質染色之勒克司堅牢藍)。
此實驗適用於頭對頭比較在EAE模型及雙環己酮草醯二腙模型中顯示作為單一療法在所有時間下之靶接合及效用之化合物劑量與於24小時內對淋巴球計數減小完全有效之芬戈莫德劑量(劑量：0.3 mg/kg，q.d.)。
來自此研究之結果係顯示於圖11中。在雙環己酮草醯二腙曝露6週後，接著一週對照食物，經媒劑治療之小鼠顯示胼胝體中顯著之脫髓鞘作用。CPZ停藥後一週，化合物顯著加速自發性髓鞘再生，而芬戈莫德無影響(圖11)。
圖11顯示在小鼠雙環己酮草醯二腙誘導之脫髓鞘作用模型中，在雙環己酮草醯二腙停藥前一週開始之化合物及芬戈莫德對脫髓鞘作用/髓鞘再生之治療效應。延髓冠狀切面係用勒克司堅牢藍染色及胼胝體中之染色強度係使用軌道影像分析軟體定量。結果表示為平均值+ SEM，n=每組7至8隻小鼠。*p＜0.05，****p＜0.0001，相比於經媒劑治療之CPZ小鼠(CPZ)，使用單因素ANOVA，接著未修正之費雪多重比較檢定。
實例C：  單獨或組合之化合物及西波莫德之治療效用可在發炎性脫髓鞘疾病之小鼠模型中確定。
a) 健康小鼠中之劑量發現實驗： 在先導實驗中，健康雌性SJL/J小鼠係用西波莫德以介於0.03至1 mg/kg範圍內之不同劑量，每天一次經口給藥2至3天。目標係在此品系小鼠中歷時24 h評估西波莫德對外周血中淋巴球計數(其係已建立之生物標誌物以監測S1P1受體調節劑之藥理活性)之劑量-效應關係。基於此實驗，用於組合實驗之所選劑量之西波莫德於24 h內顯示對淋巴球計數減小之完全效用(劑量0.3 mg/kg，q.d.)。組合在所選劑量下之西波莫德及在100 mg/kg下之化合物，b.i.d.不影響彼此之生物標誌物，即分別淋巴球減少症及血漿CXCL12增加，亦不影響其等個別血漿藥物動力學。
b) 蛋白脂蛋白 (PLP) 誘導之 EAE 模型 中之單一療法效用實驗： 化合物在PLP誘導之EAE中之治療效用可在先導實驗中確定。目標係評估化合物對效用及對血漿CXCL11及CXCL12增加之劑量-效應關係。
用PLP於CFA及百日咳毒素中之乳液使雌性SJL/J小鼠免疫(第0天)。對每隻小鼠皮下注射總計100 µg PLP於腹部之各側面中之兩個位點。對小鼠第二次(首次注射後2天(第2天))腹腔內注射百日咳毒素。於9至16天內，小鼠發展麻痺跡象，其將根據評估尾巴及四肢之0至5之範圍分級，定義為：0 =無EAE之臨床跡象，0.5=末端尾巴麻痺或單肢無力，1=尾巴麻痺或兩肢無力，1.5=尾巴麻痺及一個後肢無力，2=尾巴麻痺及雙側部分後肢麻痺，2.5=尾巴麻痺及單側完全後肢麻痺，2.75= 2.5之分數+單側部分後肢麻痺，3=完全雙側後肢麻痺，3.25= 3 +單側部分前肢麻痺，3.5= 3 +單側完全前肢麻痺，4=完全麻痺(瀕死)，及5=死亡或安樂死。疾病進展遵循複發緩解型過程，在發作後三至五天出現疾病之第一峰值，接著在EAE誘導後20至30天，緩解階段及該疾病之第二峰值。
14至16隻小鼠之組係自各小鼠之疾病之首次跡象開始，經口給藥不同劑量之化合物。研究由四個治療組構成： 1. 媒劑(水) b.i.d.，自各小鼠之疾病發作 2. 化合物(10 mg/kg) b.i.d.，自各小鼠之疾病發作 3. 化合物(100 mg/kg) b.i.d.，自各小鼠之疾病發作 4. 化合物(150 mg/kg) b.i.d.，自各小鼠之疾病發作 每天以盲目方式評估臨床分數及在經媒劑治療之小鼠與接受化合物之小鼠之間比較疾病進展。藉由在治療開始後30天內求和所有每天臨床分數計算各小鼠之累積疾病分數。實驗係基於小鼠入選日，在化合物治療之30至33天後，意謂在EAE誘導後之42至48天終止。抽取血漿樣本用於測定化合物濃度及用於量測CXCR7靶接合(CXCL11及CXCL12含量)之生物標誌物。CXCL12血漿濃度係如實例A中先前描述測定。
來自效用實驗之結果係顯示於圖12中。如由平均累積疾病分數之顯著減小顯示，以治療性設定投與之化合物顯示對疾病之整體程度之劑量依賴性效用(圖12)。效用係與血漿CXCL11及CXCL12含量之劑量依賴性增加相關聯(圖13)。
圖12顯示如由累積疾病分數評估，化合物對EAE疾病之整體程度之劑量依賴性效應，定義為治療開始後30天之各小鼠之臨床分數之總和。在疾病之首次跡象後開始，個別治療小鼠。資料呈現為平均值+ SEM；n= 14至16隻/組。*p＜0.05相比於經媒劑治療之EAE小鼠，使用克拉斯卡-瓦立斯檢定，接著未修正之鄧恩之多重比較檢定。
圖13顯示在小鼠PLP誘導之EAE模型中，化合物對血漿CXCL12濃度之劑量依賴性效應。資料呈現為平均值+ SEM；n = 13至14隻/組。****p＜0.0001，使用單因素ANOVA檢定，接著未修正之費雪LSD多重比較檢定。
基於上文描述之先導實驗，選擇一個劑量之化合物(劑量：100 mg/kg，b.i.d.)用於組合效用實驗。在PLP誘導之EAE模型中，所選劑量在波谷增加CXCL11及CXCL12血漿含量及最大程度減小臨床分數。
c) PLP 誘導之 EAE 模型中之組合效用實驗： 組合效用實驗係在與針對先導實驗描述相同之小鼠EAE模型中進行。
10至15隻小鼠之組係在各小鼠疾病發作時開始經口給藥。研究由四個治療組構成： 1. 媒劑(0.5%甲基纖維素/0.5% Tween® 80) b.i.d.，自EAE發作 2. 西波莫德(0.3 mg/kg) q.d. +媒劑q.d.，自EAE發作 3. 化合物(100 mg/kg) b.i.d.，自EAE發作 4. 西波莫德(0.3 mg/kg) q.d. +化合物(100 mg/kg) b.i.d.，自EAE發作 每天以盲目方式評估臨床分數，及在經媒劑治療之小鼠與接受不同治療之小鼠之間及在組合與單一療法治療之間比較疾病進展。與此同時，每天記錄小鼠之體重以遵循一般健康。實驗係在針對各小鼠化合物治療至少30天後終止。S1P1及CXCR7靶接合(即分別淋巴球計數及CXCL11及CXCL12血漿含量)係在實驗終止時量測。亦抽取血漿樣本用於化合物及西波莫德濃度測定。
實例D：化合物之安全性、耐受性、藥物動力學及藥效動力學之研究可在單一劑量後在健康男性受試者中確定
A 研究設計(ClinicalTrials.gov: NCT03869320) 在隨機雙盲安慰劑對照之首次人類中研究中，研究化合物之六個劑量，即1、3、10、30、100及200 mg。在各劑量組中，六個健康男性受試者接受化合物及兩個健康男性受試者接受匹配之安慰劑，經口，在禁食條件下在早晨。在各給藥後，將該等受試者監測14天以研究(i)耐受性及安全性(不良事件、生命跡象、臨床實驗室、ECG)、(ii)藥物動力學(血漿中之化合物濃度)，及(iii)藥效動力學(血漿CXCL11及CXCL12)。在30 mg劑量組中，食物之影響係藉由在標準化高脂肪早餐後向該等相同受試者投與相同治療進一步研究。質量平衡及ADME係藉由在100 mg劑量組中投與經口化合物微示蹤劑或匹配之安慰劑結合指定治療一起進一步研究。絕對生體可用率係藉由在200 mg劑量組中投與i.v.化合物微示蹤劑或匹配之安慰劑結合指定治療一起進一步研究。
結果： 化合物在1至200 mg之單一經口劑量之完整範圍內係安全且良好耐受的。在劑量≥10 mg下，tmax 介於1.3至3.0 h之範圍內及終點t1/2 介於17.8至23.6 h之範圍內。在劑量範圍內之曝露增加基本上與劑量成比例且對藥物動力學不存在相關之食物影響。在此研究中發現化合物主要由糞便排泄及尿液中少量排泄。絕對生體可用率係約50%。
靶接合生物標誌物CXCL12之血漿濃度在測試之劑量範圍內以相較於基線高約2倍之程度劑量依賴性增加。在投與100 mg及200 mg化合物後，血漿CXC12濃度及相較於基線之倍數變化係相似的(圖14)。在穩態下預測曝露-反應之間接反應藥物動力學/藥效動力學模型很好地描述化合物與CXCL12濃度之關係(圖15)。在此研究中，在健康志願者中，CXCL11濃度基本上保持不變。
圖14顯示在研究中，健康受試者中峰值CXCL12血漿濃度之劑量-反應關係。資料呈現為相較於基線之倍數變化，及水平線表示平均值及點表示個別資料點。
圖15顯示由劑量分層之在穩態下預測之曝露反應關係。點表示相較於基線之中位數預測倍數變化，及誤差條表示80%預測區間。
實例E：化合物之安全性、耐受性、藥物動力學及藥效動力學之研究可在多個劑量後在健康男性及女性受試者中確定
A 研究設計(ClinicalTrials.gov: NCT04286750) 在隨機雙盲安慰劑對照之研究中，研究化合物之不同劑量，例如，30、100及200 mg。在各劑量組中，八個健康受試者(4個男性及4個女性)接受化合物及兩個健康受試者(1個男性及1個女性)接受匹配之安慰劑，經口，在禁食條件下每天一次歷時7天，例如在早晨。在給藥之7天及在最後給藥後長達8天之期間，監測受試者以研究(i)耐受性及安全性(不良事件、生命跡象、臨床實驗室、ECG)、(ii)藥物動力學(血漿中之化合物濃度)，及(iii)藥效動力學(包括例如，CXCL11及CXCL12之血漿含量)。
圖1顯示如由累積疾病分數評估，化合物對EAE疾病之整體程度之劑量依賴性效應。
圖2顯示在小鼠MOG誘導之EAE模型中，化合物對CXCL12血漿濃度之劑量依賴性效應。
圖3顯示如由累積疾病分數評估，芬戈莫德(0.03 mg/kg，q.d.)對EAE疾病之整體程度之效應。
圖4顯示在EAE小鼠模型中，化合物、芬戈莫德及其等組合對平均臨床分數之治療效用。
圖5顯示化合物、芬戈莫德及其等組合對小鼠EAE疾病之嚴重性之治療效應，表示為最大臨床分數。
圖6顯示在小鼠EAE模型中，化合物、芬戈莫德及其等組合對神經絲輕鏈血漿濃度之治療效應。
圖7顯示在小鼠EAE模型中，化合物、芬戈莫德及其等組合對血液淋巴球計數之效應。
圖8顯示在小鼠EAE模型中，化合物、芬戈莫德及其等組合對血漿CXCL12濃度之效應。
圖9顯示如在雙環己酮草醯二腙誘導之脫髓鞘作用小鼠模型中確定，化合物對髓鞘形成之直接效應。
圖10顯示在小鼠雙環己酮草醯二腙誘導之脫髓鞘作用模型中，化合物對成熟寡樹突膠細胞數量之效應。
圖11顯示在小鼠雙環己酮草醯二腙誘導之脫髓鞘作用模型中，在雙環己酮草醯二腙停藥前一週開始之化合物或芬戈莫德對脫髓鞘作用/髓鞘再生之治療效應。
圖12顯示如由累積疾病分數評估，化合物對疾病之整體程度之劑量依賴性效應。
圖13顯示在小鼠PLP誘導之EAE模型中，化合物對血漿CXCL12濃度之劑量依賴性效應。
圖14顯示在單一劑量後在人類健康受試者中之峰值CXCL12血漿濃度之劑量-反應關係。
圖15顯示在由劑量分層之穩態下之預測曝露反應關係。
Figure 109137814-A0101-11-0002-3

Claims (15)

  1. 一種醫藥組合物，其包含以下作為活性成分， (3S,4S)-1-環丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-異噁唑-3-羰基]-胺基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-環丙基)-醯胺：
    Figure 03_image001
    ， 或其醫藥上可接受之鹽， 與S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽之組合， 及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該S1P1受體調節劑係芬戈莫德(fingolimod)、龐西莫德(ponesimod)、西波莫德(siponimod)、奧紮尼莫德(ozanimod)、塞那莫德(cenerimod)或依曲西莫特(etrasimod)；或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係以該S1P1受體調節劑之劑量為該S1P1受體調節劑在作為單一療法給予時之耐受有效劑量或低於該耐受有效劑量來包含。
  4. 一種(3S,4S)-1-環丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-異噁唑-3-羰基]-胺基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-環丙基)-醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其用於組合使用以預防或治療自體免疫或發炎性疾病或疾患、移植排斥或神經退化性疾病或疾患；其中(3S,4S)-1-環丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-異噁唑-3-羰基]-胺基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-環丙基)-醯胺意欲與S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽組合投與。
  5. 如請求項4組合使用之(3S,4S)-1-環丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-異噁唑-3-羰基]-胺基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-環丙基)-醯胺或其醫藥上可接受之鹽；其中此使用係用於預防或治療： 自體免疫及/或發炎性疾病及疾患；其中該疾病或疾患係： 選自以下之自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患：多發性硬化症(MS)；特發性發炎性脫髓鞘疾病；視神經脊髓炎譜系，包括視神經脊髓炎及急性視神經炎；自體免疫腦脊髓炎，包括急性瀰漫性腦脊髓炎(ADEM)及多相瀰漫性腦脊髓炎(MDEM)；脊髓炎，包括橫貫性脊髓炎譜系障礙、急性弛緩性脊髓炎、脊髓灰質炎、脊髓白質炎及腦膜炎球菌性脊髓炎；腦幹腦炎；抗髓鞘質寡樹突膠細胞醣蛋白(抗MOG)相關疾病，包括抗MOG腦脊髓炎；格林-巴利症侯群(Guillain-Barré syndrome)；慢性發炎性脫髓鞘多發神經病變(CIDP)；及抗髓鞘質相關醣蛋白(抗MAG)外周神經病變； 類風濕性關節炎(RA)； 發炎性腸病(IBD)，包括克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎； 全身性紅斑狼瘡(SLE)，包括狼瘡性腎炎及神經精神系統性紅斑狼瘡； 間質性膀胱炎； 乳糜瀉； 骨關節炎； 牛皮癬； I型糖尿病； 強直性脊柱炎；或 強病毒感染後細胞介素釋放症候群或急性呼吸窘迫症候群，包括COVID-19； 移植排斥；其中該移植排斥尤其係移植器官諸如腎、肝、心臟、肺、胰、角膜或皮膚之排斥；由造血幹細胞移植引起之移植物抗宿主疾病；慢性同種異體移植排斥及慢性同種異體血管病變；或 神經退化性疾病及疾患；其中該神經退化性疾病及疾患尤其係肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、杭丁頓氏舞蹈症(Huntington’s disease)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease) (AD)、帕金森氏症(Parkinson’s disease) (PD)或腎上腺腦白質失養症。
  6. 如請求項5組合使用之(3S,4S)-1-環丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-異噁唑-3-羰基]-胺基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-環丙基)-醯胺或其醫藥上可接受之鹽；其中該組合使用係用於預防或治療自體免疫及/或發炎性疾病或疾患。
  7. 如請求項6組合使用之(3S,4S)-1-環丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-異噁唑-3-羰基]-胺基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-環丙基)-醯胺或其醫藥上可接受之鹽；其中此使用係用於治療經診斷患有自體免疫及/或發炎性疾病或疾患之病患，其中該治療降低該自體免疫及/或發炎性疾病或疾患之進展速率。
  8. 如請求項7組合使用之(3S,4S)-1-環丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-異噁唑-3-羰基]-胺基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-環丙基)-醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其中該自體免疫及/或發炎性疾病或疾患係： 選自以下之自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患：多發性硬化症(MS)；特發性發炎性脫髓鞘疾病；自體免疫腦脊髓炎，包括急性瀰漫性腦脊髓炎(ADEM)及多相瀰漫性腦脊髓炎(MDEM)；脊髓炎，包括橫貫性脊髓炎譜系障礙、急性弛緩性脊髓炎、脊髓灰質炎、脊髓白質炎及腦膜炎球菌性脊髓炎；腦幹腦炎；格林-巴利症侯群；慢性發炎性脫髓鞘多發神經病變(CIDP)；抗髓鞘質相關醣蛋白(抗MAG)外周神經病變；及髓鞘質寡樹突膠細胞醣蛋白(MOG)-抗體相關疾病； 發炎性腸病，尤其選自克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎；或 全身性紅斑狼瘡(SLE)。
  9. 如請求項4組合使用之(3S,4S)-1-環丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-異噁唑-3-羰基]-胺基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-環丙基)-醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其中此使用係用於預防或治療自體免疫及/或發炎性脫髓鞘疾病或疾患。
  10. 如請求項9組合使用之(3S,4S)-1-環丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-異噁唑-3-羰基]-胺基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-環丙基)-醯胺或其醫藥上可接受之鹽；其中此使用係： 用於治療經診斷患有MS之病患，其中該治療 降低MS之進展速率；及/或 改善MS之症狀；及/或 降低脫髓鞘之速率；及/或 降低不可逆神經退化性損傷諸如軸突損傷之速率；及/或 具有髓鞘再生之效應；及/或 降低腦萎縮/大腦萎縮之速率；或 用於預防MS，其中MS之該預防包括延遲MS在處於發展MS之風險下/已診斷為處於發展MS之風險下之個體中之發作；其中該個體係尤其已經歷臨床孤立症候群(CIS)或已診斷為已經歷CIS之個體。
  11. 如請求項4至10中任一項組合使用之(3S,4S)-1-環丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-異噁唑-3-羰基]-胺基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-環丙基)-醯胺或其醫藥上可接受之鹽；其中該S1P1受體調節劑係芬戈莫德、龐西莫德、西波莫德、奧紮尼莫德、塞那莫德或依曲西莫特；或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項11組合使用之(3S,4S)-1-環丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-異噁唑-3-羰基]-胺基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-環丙基)-醯胺或其醫藥上可接受之鹽；其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係欲以適用於經口投與該S1P1受體調節劑之醫藥劑型投與，其中： 芬戈莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係欲以該醫藥劑型以適用於經口投與總計每天約0.5 mg或更低之芬戈莫德之單位劑量投與； 西波莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係欲以該醫藥劑型以適用於經口投與總計每天約2 mg或更低之西波莫德之單位劑量投與； 龐西莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係欲以該醫藥劑型以適用於經口投與總計每天約20 mg或更低之龐西莫德之單位劑量投與；及 奧紮尼莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係欲以該醫藥劑型以適用於經口投與總計每天約1 mg或更低之奧紮尼莫德之單位劑量投與； 塞那莫德或其醫藥上可接受之鹽若存在係欲以該醫藥劑型以適用於經口投與總計每天約4 mg或更低之塞那莫德之單位劑量投與；及 依曲西莫特或其醫藥上可接受之鹽若存在係欲以該醫藥劑型以適用於經口投與總計每天約2 mg或更低之依曲西莫特之單位劑量投與。
  13. 如請求項4至12中任一項使用之(3S,4S)-1-環丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-異噁唑-3-羰基]-胺基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-環丙基)-醯胺或其醫藥上可接受之鹽；其中該S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽係欲以當作為單一療法給予時之耐受有效劑量之劑量；或低於當作為單一療法給予時之此耐受有效劑量之劑量投與。
  14. 一種S1P1受體調節劑，其係芬戈莫德、龐西莫德、西波莫德、奧紮尼莫德、塞那莫德或依曲西莫特；或其醫藥上可接受之鹽，其用於如請求項4至13中任一項定義之組合使用；其中該S1P1受體調節劑意欲與(3S,4S)-1-環丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-異噁唑-3-羰基]-胺基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-環丙基)-醯胺或其醫藥上可接受之鹽組合投與。
  15. 一種用於預防或治療自體免疫或發炎性疾病或疾患、移植排斥或神經退化性疾病或疾患之方法；該方法包括向有需要個體投與醫藥有效量之(3S,4S)-1-環丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-異噁唑-3-羰基]-胺基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-環丙基)-醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其中(3S,4S)-1-環丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-異噁唑-3-羰基]-胺基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-環丙基)-醯胺係與S1P1受體調節劑或其醫藥上可接受之鹽組合投與。
TW109137814A 2019-10-31 2020-10-30 Cxcr7拮抗劑與s1p1受體調節劑之組合 TW202131921A (zh)

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