KR20220093330A - Cxcr7 안타고니스트와 s1p1 수용체 조절인자의 조합 - Google Patents

Cxcr7 안타고니스트와 s1p1 수용체 조절인자의 조합 Download PDF

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KR20220093330A
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autoimmune
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레티티아 푸조르
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이도르시아 파마슈티컬스 리미티드
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Abstract

본 발명은 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복시산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드:
Figure pct00003
,
및 CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 질환 및 장애의 예방 또는 치료에 있어서, 특히 스핑고신-1-포스페이트 수용체 1 조절인자 (S1P1 수용체 조절인자) 를 포함하는 다른 활성 성분 또는 치료제와의 조합으로의, CXCL11/CXCL12 수용체 CXCR7 의 조절인자로서의 그것의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 다른 활성 성분(들) 또는 치료제(들)과의 조합으로 COMPOUND 를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

CXCR7 안타고니스트와 S1P1 수용체 조절인자의 조합
본 발명은 화합물 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복시산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드 (이후 "COMPOUND" 로도 언급됨):
Figure pct00001
,
및 CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 질환 및 장애의 예방/방지 또는 치료에 있어서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 1 조절인자 (S1P1 수용체 조절인자) 를 포함하는 다른 활성 성분 또는 치료제와의 조합으로의, CXCL11/CXCL12 수용체 CXCR7 의 조절인자로서의 그것의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 다른 활성 성분(들) 또는 치료제(들)과의 조합으로 COMPOUND 를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 CXCR7 발현 또는 그것의 리간드가 역할을 하는 질환 및 장애의 예방/방지 또는 치료에 있어서, 일일 1회 또는 2회 투여될 때, 잘 용인되고 약학적으로 효과적일 수 있는 일일 도스의 COMPOUND 에 관한 것이다.
COMPOUND 은 WO2018/019929 로부터 CXCL11/CXCL12 수용체 CXCR7 의 조절인자로서 알려져 있다. COMPOUND 의 결정질 형태는 WO2019/145460 로부터 알려져 있다. COMPOUND 은 하기를 포함하는 CXCR7 수용체 또는 그것의 리간드와 관련된 특정 질환 및 장애의 예방/방지 또는 치료에서 잠재적으로 사용될 수 있다:
ㆍ 암 예컨대 악성 신경아교종, 다형성 아교모세포종을 포함하는 뇌 종양; 신경모세포종; 췌장 선암종/췌장관 선암종을 포함하는 췌장암; 결장 암종, 간세포 암종 및 위 암을 포함하는 위장관 암; 카포시 육종; 성인 T-세포 백혈병을 포함하는 백혈병; 림프종; 폐암; 유방암; 횡문근육종; 전립선암; 식도 편평상피 암; 경구 편평상피 세포 암종; 자궁내막암; 유두모양 갑상선 암종을 포함하는 갑상선 암종; 전이성 암; 폐 전이; 흑색종 및 전이성 흑색종을 포함하는 피부암; 방광암; 다발성 골수종; 골육종; 두경부암; 및 신장 투명 세포 암종, 전이성 신장 투명 세포 암종을 포함하는 신장 암종;
ㆍ 염증성 질환 예컨대 만성 비부비동염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 장애, 죽상경화증, 심근염, 급성 폐 손상, 자궁내막증, 포도막염, 당뇨망막병증 및 사르코이드증;
ㆍ 자가면역 장애 예컨대 (염증) 수초탈락성 질환; 다발성 경화증 (MS); 길랭 바레 증후군; 류마티스 관절염 (RA); 염증성 장 질환 (IBD, 특히 크론병 및 궤양성 대장염을 포함); 신경정신과적 전신 홍반성 루프스 및 루프스 신장염을 포함하는 전신 홍반성 루프스 (SLE); 사이질 방광염; 셀리악병; 자가면역 뇌척수염; 골관절염; 제 I 형 당뇨병; 건선; 자가면역 갑상샘염; 쇼그렌 증후군; 강직성 척추염 및 백반증;
ㆍ 신경변성 장애 예컨대 근위축성 측삭 경화증;
ㆍ 이식 거부증 (특히 신장 동족이식편 거부증, 심장 동족이식편 거부증, 및 조혈 줄기 세포 이식에 의해 야기되는 이식편 대 숙주 질환);
ㆍ 섬유증 (특히 간 섬유증, 간 경화증, 폐 섬유증, 심장 섬유증, 특히 특발성 폐 섬유증); 및
ㆍ 허혈 손상 예컨대 신장 허혈 또는 대뇌 허혈.
케모카인 수용체는 펩티드성 케모카인 리간드에 높은 친화도로 결합하는 G-단백질 결합 수용체 (GPCR) 의 군이다. 케모카인 수용체의 주된 기능은 휴지 조건 하에서 뿐만 아니라 염증 동안 림프계 기관 및 조직으로의 백혈구 트래피킹을 유도하는 것이지만, 비-조혈 세포 및 그들의 전구세포 상의 특정 케모카인 수용체에 관한 역할도 인식되어 왔다.
CXCR7 (별칭 ACKR3, 별칭 RDC1, 별칭 CMKOR1, 별칭 GPR159) 은 2개의 공지된 케모카인 리간드를 갖는다: CXCL12 (별칭 간질 세포-유래 인자 1, SDF-1; 별칭 Pre-B 세포 성장 자극 인자, PBSF) 및 CXCL11 (별칭 l-TAC, 별칭 IFN-g-유도성 T 세포 화학유인물질). CXCL11 또는 CXCL12 의 CXCR7 에 대한 결합은 CXCR7-리간드 복합체의 내재화 (Burns JM et al. J Exp Med 2006, 203(9):2201-13) 및 리간드의 분해 (Naumann U et al. PLoS One 2010, 5(2):e9175) 를 초래한다. 이러한 스캐빈징 활성은 혈관으로부터 조직으로의 CXCL11 및 CXCL12 농도 구배의 확립 및 유지에 기여한다.
간질-유래 화학유인물질인 CXCL12 는 면역 감시 및 염증 반응의 조절에 참여한다. CXCL12 는 골수 간질 세포, 내피 세포, 심장, 골격근, 간, 뇌, 신장, 흉선, 림프절, 실질 세포에 의해 분비되며, 줄기 세포 증식, 생존, 및 조혈/전구 세포의 골수로의 귀소에 필수적인 역할을 한다 (Rankin SM et al.; Immunol let. 2012, 145(1-2):47-54). CXCL12 는 허혈, 염증, 저산소증, 암, 신경변성 질환 및 자가면역 질환을 포함하는 특정 병리학적 장애 하에서 유도된다 (Juarez J et al. Curr Pharm Des 2004, 10(11):1245-59).
CXCL12 는 또한 골수 유래 전구 세포를 혈관계 형성 부위로 동원한다. 게다가, 그것은 발암에도 중요한 역할을 한다. CXCL12 는 내피 전구 세포 및 골수 유래 억제 세포 뿐만 아니라 다른 골수 유래 세포의 종양 부위로의 동원을 촉진한다. CXCL12 는 또한 염증 동안 세포 이주, 부착 및 생존에 작용하는 역할을 한다 (Kumar R et al. Cell Immunol. 2012, 272(2):230-41). CXCL12 는 또한 희돌기아교세포 전구 세포와 같은 세포의 분화, 성숙을 유도한다 (Gottle P et al. Ann Neurol. 2010, 68(6):915-24).
CXCL11 은 주로 췌장, 말초 혈액 백혈구, 흉선, 간, 비장 및 폐에서 발현된다. 이 케모카인은 인터페론에 의해 유도되고, 감염 또는 암 과정 동안 상향 조절된다 (Cole et al. J Exp Med. 1998, 187(12):2009-21).
CXCR7 에 더하여, CXCL12 는 CXCR4 (별칭 푸신, 별칭 백혈구-유래 7-막횡단-도메인 수용체; LESTR, 별칭 D2S201E, 별칭 7-막횡단-세그먼트 수용체, 별칭 HM89, 별칭 지질다당류-관련 단백질 3; lap3, 별칭 LPS-관련 단백질 3) 에 결합하여 활성화시키는 반면, CXCL11 은 CXCR3 (별칭 GPR9, 별칭 CD183) 에 결합하여 활성화시킨다.
CXCR7 및 그것의 리간드 CXCL12 및 CXCL11 (이하에서 CXCR7 축으로 지칭됨) 의 상호작용은 따라서 수용체 보유 세포를 체내의 특정 장소, 특히 염증, 면역 손상 및 면역 기능장애의 부위로 유도하는데 관여하고, 또한 조직 손상, 아폽토시스의 유도, 세포 성장 및 혈관신생과 관련된다. CXCR7 및 그것의 리간드는 암, 자가면역 장애, 염증, 감염, 이식 거부증, 섬유증 및 신경변성을 포함하는 다양한 병리학적 상황에서 상향조절되고 고도로 발현된다.
CXCR7 조절인자는, 단독으로, 또는 조합으로, CXCR7 조정 (예를 들어 siRNA, shRNA, microRNAs, 과발현, CXCR7 녹아웃 동물, CXCR7 아고니스트, CXCR7 안타고니스트, 항체 또는 나노바디를 사용) 이 백혈구 이주를 조절하고 (Berahovich RD et al.; Immunology. 2014, 141(1):111-22) 미엘린/뉴런 복구를 촉진하는 것으로 밝혀진 (Williams JL et al.; J Exp Med. 2014, 5; 211(5):791-9; Gottle P et al.; Ann Neurol. 2010, 68(6):915-24) 질환에서 잠재적으로 사용되어, 다발성 경화증 및 자가면역 뇌척수염 (Cruz-Orengo L et al.; J Neuroinflammation. 2011, 6; 8:170; Bao J et al.; Biochem Biophys Res Commun. 2016 Jan 1; 469(1):1-7), 길랭 바레 증후군 또는 자가면역 신경염 (Brunn A et al.; Neuropathol Appl Neurobiol. 2013, 39(7):772-87), 및 류마티스 관절염 (Watanabe K et al.; Arthritis Rheum. 2010, 62(11):3211-20) 을 포함하는 염증, 자가면역 및 수초탈락성 질환의 실험적 질환 모델에서 유익한 효과를 제공한다고 공개되었다.
구체적으로, 염증성 수초탈락성 질환에 대한 CXCR7 의 영향은 문헌으로부터 공지되어 있다. CXCR7 은 성체 마우스 뇌 전반에 걸쳐 다양한 영역에서 발현되고, 그의 발현은 다발성 경화증 (MS) 에 대한 마우스 모델에서 및 비-염증성 수초탈락 모델에서 수초탈락 동안 상향조절된다 (Banisadr G et al.; J Neuroinflammation Pharmacol. 2016 Mar; 11(1):26-35; Williams JL et al.; J Exp Med. 2014, 5; 211(5):791-9; Gottle P et al.; Ann Neurol. 2010, 68(6):915-24). CXCL12 의 혈액-뇌 장벽 (BBB) 에서의 변경된 발현 패턴은 다발성 경화증에 관여하며, 질환의 중증도와 상관관계가 있다 (McCandless EE et al.; Am J Pathol. 2008, 172(3):799-808). CXCR7 기능적 길항작용은 마우스에서 실험적 자가면역 뇌척수염에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이들 최근의 연구는 하기에 의하는 상보적 메카니즘을 통하는 다발성 경화증에서 질환-변형 분자로서의 CXCR7 을 강하게 암시한다: (i) BBB 에서 CXCL12 재분배를 통해 혈관 주위 공간으로 백혈구 유입을 촉진하고 (Cruz-Orengo L et al.; J Neuroinflammation. 2011, 6; 8:170; Cruz-Orengo L et al.; J Exp Med. 2011, 14; 208(2):327-39) 인테그린의 CXCR4-매개 활성화를 조절함으로써 (Hartmann TN et al.; J Leukoc Biol. 2008,; 84(4):1130-40) (ii) 미세아교세포 화학주성에 대한 (Bao J et al.; Biochem Biophys Res Commun. 2016 Jan 1; 469(1):1-7) 및 염증성 단핵구에 대한 직접 효과로, 이들의 뇌 내로의 진입을 용이하게 함으로써 (Douglas SD et al.; J Leukoc Biol. 2017; 102: 1155-1157) (iii) CXCR4-매개되는 희돌기아교세포 전구 세포 성숙을 증진시키는 CXCL12 의 증가된 레벨을 통해 재수초형성을 촉진함으로써 (Williams JL et al.; J Exp Med. 2014, 5; 211(5):791-9; Gottle P et al.; Ann Neurol. 2010, 68(6):915-24). 최근에, Chu 등 (Neuroscientist. 2017, 23(6): 627-648) 은 희돌기아교세포 전구세포의 이주, 증식 및 분화를 촉진하는데 있어 이들의 중심적인 역할로 인하여 수초탈락성 질환을 위해 CXCL12/CXCR4/CXCR7 축을 표적화하는 것의 중요성을 검토하였다. 따라서, CXCR7 길항작용은 수초탈락성 성인 CNS 에서 염증을 치료적으로 예방하고 수초 복구를 향상시킬 수 있다.
구체적으로, 류마티스 관절염에서 CXCR7 의 잠재적인 역할은 문헌으로부터 알려져 있다. CXCR7 은 활막에서 내피세포에서 발현되는 것으로 보고된다. 또한, CXCL12 및 CXCL11 mRNA 의 상승된 레벨은 류마티스 관절염 환자의 활막 조직에서 발견되었다 (Ueno et al.; Rheumatol Int. 2005, 25(5):361-7). CXCL12 는 활막에서 CD4+ T 세포 및 단핵구 축적에 중심적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌다 (Nanki T et al.; J Immunol. 2000, 165(11):6590-8; Blades MC et al.; Arthritis Rheum. 2002 Mar; 46(3):824-36). 또한, CXCL12 는 그의 전혈관신생기능 및 파골세포 동원 및 분화에 대한 그의 작용을 통해 류마티스 관절염 과정에 참여한다. 그러므로, CXCR7 조절인자를 포함하는 CXCL12 경로의 조절인자는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 잠재적인 치료제로서 제안되었다. Villalvilla 등 (Expert Opin Ther Targets. 2014, 18(9):1077-87) 은 최근 류마티스 관절염 치료에서 항-CXCL12 제제의 잠재적인 사용을 지지하는 전임상 및 임상 데이터에 대해 논의하였다. Watanabe 등 (Arthritis Rheum. 2010, 62(11):3211-20) 은 마우스 콜라겐-유도 관절염 모델에서 CXCR7 저해인자가 예방 및 치료적으로 질환 임상 징후 및 혈관신생을 감소시킨다는 것을 입증하였다.
CXCR7 은 급성 및 만성 폐 염증 과정 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환, 급성 폐 손상, 천식, 폐 염증, 폐 섬유증, 뿐만 아니라 죽상경화증, 간 섬유증, 및 심장 섬유증을 포함하는 여러 염증성 장애에서 관여하는 것으로 추가로 보고된다.
CXCL12 및 CXCL11 은 또한 염증성 장 질환에서 상향조절되는 것으로 보고된다 (Koelink PJ et al.; Pharmacol Ther. 2012, 133(1):1-18). CXCR7 은 염증성 장 질환 (IBD) 에서 말초 혈액 T 세포 상에서 상향조절된 것으로 밝혀졌다 (Werner L et al.; J Leukoc Biol. 2011, 90(3):583-90). 저자는 "IBD 환자의 말초 혈액에서 CXCR7 의 증가된 발현이 점막 염증 부위로의 T 세포의 증가된 유입을 촉진할 수 있다" 고 가정했다 (Werner L et al.; Theranostics. 2013, 3(1):40-6). IBD 마우스 모델에서, CXCL12 경로의 조절인자는 T 세포의 침윤을 감소시키고 조직 손상을 감소시킬 수 있다 (Mikami S et al.; J Pharmacol Exp Ther. 2008, 327(2):383-92; Xia XM et al.; PLoS One. 2011, 6(11):e27282).
CXCL12 및 CXCL11 의 상승된 레벨은 또한 병변 건선성 피부에서 발견되었다 (Chen SC et al.; Arch Dermatol Res. 2010, 302(2):113-23; Zgraggen S et al.; PLoS One. 2014, 9(4):e93665). Zgraggen 등은 CXCL12 의 차단이 건선-유사 피부 염증의 두 가지 상이한 모델에서 만성 피부 염증의 과정을 개선시킨다는 것을 증명하였다.
전신 홍반성 루프스 (SLE) 와 같은 여러 다른 자가면역 장애는 SLE B 세포의 손상된 CXCL12-촉진 이주와 상관관계가 있는 변경된 CXCR7/CXCR4 발현을 나타낸다 (Biajoux V et al.; J Transl Med. 2012, 18; 10:251). 또한, CXCL12 는 루푸스의 다중 뮤린 모델에서 신장성 신장에서 유의적으로 상향조절되었다. Wang 등 (J Immunol. 2009, 182(7):4448-58) 은 CXCR4 안타고니스트가 질환을 현저하게 개선시키고, 생존을 연장시키고, 신장염 및 림프증식을 감소시키기 때문에, CXCL12 축에 작용하는 것이 루푸스에서 양호한 치료 표적임을 보여주었다.
Matin 등 (Immunology. 2002, 107(2):222-32) 은 항체에 의한 CXCL12 의 차단이 당뇨병 마우스 모델에서 당뇨병 발생의 감소 및 인슐린염의 억제를 초래한다는 것을 입증하였다.
CXCL12 및 CXCR4 는 자가면역 환자로부터의 갑상선 및 동물 모델에서 상향조절되는 것으로 밝혀졌다 (Armengol MP et al.; J Immunol. 2003, 170(12):6320-8). Liu 등 (Mol Med Rep. 2016, 13(4):3604-12) 은 CXCR4 의 차단이 마우스에서 자가면역 갑상샘염의 중증도를 감소시켜, 림프구 침윤 및 자가항체 생산을 감소시킨다는 것을 개시하고 있다.
CXCR4 는 강직성 척추염 환자로부터의 활막 조직에서 상향조절된 것으로 밝혀졌다 (He C et al.; Mol Med Rep. 2019, 19(4):3237-3246). CXCR4 저해는 섬유아세포 증식 및 골형성을 감소시켰다.
신경변성 장애는 변경된 CXCL12/CXCR4 발현을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이 경로는 조직 복구 동안 중요한 역할을 하는 자가-재생 및 다능성 신경 전구 세포의 동원 및 분화에 관여한다. Meizhang 등은 신경변성 질환에서 CXCL12 의 역할 및 동물 모델에서 신경변성 장애에 대한 CXCL12 신호전달 경로의 조작의 영향을 검토하였다 (Meizhang et al. Trends Neurosci. 2012, 35(10): 619-628). 최근에, CXCL12 및 CXCR4 의 발현은 파킨슨병 환자의 말초 혈액에서 상향조절되는 것으로 밝혀졌다 (Bagheri et al. Neuroimmunomodulation. 2018, 25(4):201-205). CXCR4/CXCL12 경로는 또한 알츠하이머병에서 발생하는 염증 과정에 관여하였다 (Hongyan et al. Brain Circ. 2017, 3(4):199-203). Rabinovich-Nikitin 등은 CXCR4/CXCL12 신호전달을 차단하는 것이 미세아교세포 염증을 감소시키고, 혈뇌 장벽 투과성을 감소시키고, 운동 뉴런의 수를 증가시키며, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 모델에서 마우스의 생존을 증가시킨다는 것을 가르친다 (Rabinovich-Nikitin et al. J Neuroinflammation. 2016, 13: 123).
CXCR7 은 또한 몇몇 오피오드 펩티드, 특히 엔케팔린 및 다이노르핀에 대한 스캐빈저 수용체로서 알려져 있으며, 이들의 이용가능성 및 이에 의해 이들의 고전적인 오피오드 수용체를 통한 신호전달을 조절한다 (Meyrath M et al. Nat Commun. 2020;11(1):3033). CXCR7 은 오피오이드 펩티드에 대한 광범위 스캐빈저로서 작용하므로, CXCR7 안타고니스트의 투여는 케모카인 리간드 CXCL11 및 CXCL12 에 대해 관찰된 증가와 유사하게 이들 오피오이드 펩티드의 증가를 유도할 수 있다. 이와 같이, 내인성 오피오이드 레벨의 조절은 임상 통증 관리 및 통각의 조절에 사용될 수 있다 (Holden JE et al. AACN Clin Issues. 2005; 16(3): 291-301). CXCR7 에 결합하는 것으로 밝혀진 프로디노르핀-유래 펩티드의 뇌척수액 레벨은 헌팅턴병 환자에서 감소되므로 (Al Shweiki MR et al. Mov Disord. 2020; doi: 10.1002/mds.28300), CXCR7 안타고니스트의 투여에 의해 이들 펩티드의 레벨을 증가시키는 것이 이 질환에서 유리할 수 있다. 내인성 오피오이드 펩티드는 또한 우울증과 같은 기분 장애에 연루된다 (Peciρa M et al. Mol Psychiatry. 2019; 24(4): 576-587). 그러므로, 스캐빈징 수용체 CXCR7 을 차단함으로써 내인성 펩티드 레벨을 조절하는 것이 기분 장애를 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 예상될 수 있다. 그 방식에 따라, CXCR7 조절인자는 전임상 모델에서 항불안 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다 (Ikeda Y et al. Cell. 2013; 155(6): 1323-36). 그러므로, CXCR7 조절인자는, 상기 언급된 CXCR7 수용체 또는 그것의 리간드와 관련된 질환 및 장애 이외에, 신경병성 동통, 신경변성 질환, 예를 들어 헌팅턴병, 중독 장애, 기분 장애, 불안 장애를 포함하는 오피오이드 수용체 신호전달과 관련된 특정 질환 및 장애의 예방/방지 또는 치료에 유용할 수 있다.
여러 스핑고신-1-포스페이트 수용체 1 조절인자 (대안적으로 S1P1 수용체 조절인자로 명명됨, 비-선택적 S1P1 수용체 조절인자 예컨대 핑골리모드, 뿐만 아니라 선택적 S1P1 수용체 조절인자를 포함) 는 S1P1 수용체 상에서 작용성 안타고니스트로서 약물학적으로 작용하는 S1P1 수용체 아고니스트이다. S1P1 수용체 조절인자는 활성화된 면역계와 관련된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 유용한 것으로 기술되었다 (Juif et al., Exp. Op. Drug Metabol. & Tox. (2016) 12(8), 879-895). S1P1 수용체 조절인자는 S1P1 수용체의 기능을 간접적으로 길항하고 림프절에서 림프구를 격리시킨다 (Subei et al, CNS Drugs. 2015 Jul; 29(7): 565-575). 다중 S1P1 수용체 조절인자가 S1P1 을 통해 동일한 방식으로 신호하여 S1P1 수용체 분해를 유도하는 것을 확인되었다 (Lukas et al., J. Biomol. Screening (2014) 19(3) 407-416). 임상 실행에서, 비-선택적 및 선택적 S1P1 수용체 조절인자를 포함하는 S1P1 수용체 조절인자는 서맥성 부정맥 및 심방실 차단 (AV 차단) 에 대한 위험을 나타낸다. 그 결과, 예를 들어 핑골리모드의 경우에 환자의 치료 개시 동안 심박수 및 혈압이 일반적으로 모니터링될 것이 권장된다. 상향-적정 투약 섭생법을 사용하는 위험의 완화가 제안되었고 이러한 투여 섭생법이 임상 실행에서 사용되고 있다 (예를 들어 핑골리모드에 대해: WO2006/058316, WO2010/075239, WO2011/041145, WO2013/055833; 포네시모드에 대해: WO2009/115954, WO2016/091996; 시포니모드에 대해: WO2010/072703, WO2013/057212, WO2015/155709 참조). 이용 가능하거나 개발 중인 특정 S1P1 수용체 조절인자의 다른 잠재적인 경향은 치료가 일반적으로 림프구감소증을 유도하고, 특정 경우에 감염의 증가된 위험과 연관된 심각한 림프구감소증을 유도할 수 있다는 것이다. 다른 활성 성분과의 조합은 증가된 효능 및/또는 더 높은 림프구 총수의 존재를 초래할 수 있었다. 또한, 다른 활성 성분과의 조합은 S1P1 수용체 조절인자의 최소 유효 도스의 감소를 허용할 수 있었다. 따라서, 다른 활성 성분과의 이러한 조합은, 특히 면역계가 예를 들어 급성 감염과 같은 응급 상황에서 재활성화될 필요가 있을 경우에 유리할 수 있다.
S1P1 수용체 조절인자는 특히 다발성 경화증 (MS) 의 치료에 있어서 독특한 작용 메카니즘을 갖는 것으로 기술되었다 (Chaudhry et al. Neurotherapeutics (2017) 14:859-873). MS 은 염증 과정이 수초탈락의 큰 국소 병변의 출현을 초래하는 미엘린의 파괴와 연관되는 CNS 의 만성 염증성 및 수초탈락성 질환이다. 염증성 수초탈락의 결과로서 축삭돌기 손상 및 손실이 또한 가변적인 범위에서라도 발생한다. 활성 재수초형성 과정은 적어도 부분적으로 미엘린 병변을 회복할 수 있는 반면, 축삭돌기 손실은 영구적이고 불가역적이다. MS 은 자가면역 신경변성 질환, 즉 자가 항원에 대한 적응성 면역 반응에 의해 유발되는 질환으로 주로 간주된다. MS 에서, 활성화된 미엘린-반응성 T 세포는 말초로부터 CNS 로 동원되어, 미세아교세포의 활성화 및 순환 대식세포의 동원을 유도한다 (Grassi et al. Frontiers in Pharmacology 2019, doi:10.3389/fphar.2019.00807).
S1P1 수용체 조절인자는 S1P1 수용체 조절인자가 미세아교세포, 성상세포, 뉴런, 희돌기아교세포전구 세포 및 희돌기아교세포와 같은 CNS 상주 세포에 직접적인 영향을 미치는 신경변성 질환에서 잠재적인 용도를 가지며 (Miron et al. J Neurol Sci. 2008, 274(1-2):13-7), 신경변성의 실험적 질환 모델에서 유익한 효과를 제공하는 것으로 개시되었다.
구체적으로, 신경변성 질환에 대한 S1P 의 영향은 문헌으로부터 공지되어 있다. Yazdi 등은 최근 수초형성에 대한 S1P1 수용체 조절인자의 직접적인 효과를 뒷받침하는 실험 및 임상 연구에 대해 논의하였다 (Yazdi et al. J Neuro Res. 2019, 00:1-13). Angelopoulou 등은 최근 알츠하이머병 (AD) 발병기전에서의 S1P 의 관여와 AD 모델에서의 S1P1 수용체 조절인자의 유익한 효과를 검토하였다 (Angelopoulou et al. Neuromolecular Med. 2019, 21(3):227-238). S1P1 수용체 조절인자는 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 의 모델에서 신경염증 반응을 조절하고 뇌-유래 신경영양 인자의 발현을 증가시켜 신경학적 결핍을 감소시키고 마우스의 생존을 연장시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다 (Potenza et al. Neurotherapeutics. 2016, 13(4): 918-927). Miguez 등은 S1P1 수용체 조절인자는 헌팅턴병의 마우스 모델에서 해마 시냅스 가소성 및 기억력을 개선시켜 성상교증을 감소시키고 국소 염증을 감소시킨다는 것을 교시하고 있다 (Miguez et al. Hum Mol Genet. 2015, 24(17):4958-70).
핑골리모드 (2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐) 에틸]-프로판-1,3-디올, CAS Reg. No. 162359-55-9, 예를 들어 WO2008/000419, WO2010/055027, WO2010/055028, WO2010/072703) 는 재발형 다발성 경화증 (MS) 의 치료에 대해 지시된 비-선택적 S1P1 수용체 조절인자이다. 핑골리모드 0.5 mg 1일 1회는 많은 국가에서 재발형 다발성 경화증에 대해 및 유럽 연합에서 고도 활성 재발완화형 MS (RRMS) 에 대해 승인된 첫 번째 경구 치료법이다. 미국에서, 핑골리모드는 10 세 이상의 환자에서 임상적 단독 증후군, 재발완화형 질환, 및 활성 이차 진행형 질환을 포함하는 재발형 다발성 경화증 (MS) 의 치료에 대해 지시되며, 체중 40 kg 초과의 성인 및 소아 환자에 대한 권장 투여량이 0.5 mg 경구 1일 1회이다. 핑골리모드는 핑골리모드의 마지막 투여 후 2 개월까지 혈액에 남아서 감소된 림프구 총수를 포함하는 약력학적 효과를 갖는다. 림프구 총수는 일반적으로 치료 중단 후 1-2개월 이내에 정상 범위로 복귀한다. 긴 워시 아웃 (wash-out) 기간이 관찰되었음에도 불구하고, 핑골리모드의 도스를, 예를 들어 격일마다 0.5 mg 으로 감소시키는 것은 상당한 비율의 환자에서 질환 재활성화를 초래할 수 있다는 것이 또한 밝혀졌다 (Zecca et al., Multiple Sclerosis Journal (2017) 24(2), 167-174).
포네시모드 [(R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디히드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-온, CAS Reg. No. 854107-55-4, 예를 들어 WO2005/054215, WO2008/062376, WO2010/046835, WO2014/027330] 는 선택적 S1P1 수용체 아고니스트이고, 그것의 경구 투여는 말초 혈액 림프구의 수에 있어서 일관되고 지속적인 도스-의존적 감소를 초래한다. 포네시모드는 활성화된 면역계와 관련된 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 기술되었다 (예를 들어 WO 2005/054215 및 WO 2009/115954 참고). 특히 포네시모드는 중등도 내지 중증 만성 플라크 건선 환자 및 재발완화형 다발성 경화증 환자에서 II 상 / III 상 시험에서 임상적 유익을 나타내었다. 포네시모드는 WO 2005/054215, WO 2008/062376 및 WO 2014/027330 에 개시된 절차에 따라 제조될 수 있다.
세네리모드 [(S)-3-[[4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시피리딘-4-일)[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸페닐]-옥시]-프로판-1,2-디올, CAS Reg. No. 1262414-04-9, 예를 들어 WO2011/007324, WO2013/175397, WO2016/184939, Piali et al., Pharmacol Res Perspect. 2017;e00370] 는 선택적 S1P1 수용체 아고니스트이고, 전신 홍반성 루프스 치료를 위한 다중-도스 효능 및 안전성 연구에 들어갔다. 세네리모드에 대해 어떠한 상향-적정 투여 섭생법도 요구되지 않는 것으로 보인다.
시포니모드 (1-(4-[1-[(E)-4-시클로헬실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸]-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복시산, CAS Reg. No. 1230487-00-9, 예를 들어 WO2004/103306, WO2010/071794, WO2010/080409, WO2010/080455, WO2019/064184) 는 S1P1 수용체 조절인자이고, 급성 재발과 무관하게 일어나는 다발성 경화증의 진행형 신경학적 쇠퇴인 이차 진행형 다발성 경화증 (SPMS) 의 치료를 위해 연구되었다. 활성 SPMS 에서, 시포니모드는 장애 및 MS 재발의 위험을 감소시킨다. 미국에서, 시포니모드는 성인에서 임상적 단독 증후군 (적어도 24 h 지속되고 중추신경계에서 염증 또는 수초탈락에 의해 야기되는 신경학적 증상의 첫번째 에피소드로서 정의됨), 재발완화형 질환, 및 활성 이차 진행형 질환 (SPMS) 을 포함하는 재발형 다발성 경화증 (MS) 의 치료를 위해 지시되며, 권장 유지 투여량이 2 mg 경구 1일 1회이다. 시포니모드 요법을 중단한 후, 시포니모드는 10일까지 혈액에 남아 있다. 이 기간 동안 다른 요법을 시작하는 것은 시포니모드에 대한 동시 노출을 초래할 것이다. 림프구 총수는 요법을 중단한 지 10 일 이내에 환자의 90% 에서 정상 범위로 복귀하였다. 그러나, 말초 림프구 총수에 대한 저하 효과와 같은 잔류 약력학 효과는 최종 투여 후 3-4 주까지 지속될 수 있다. 이 기간 내에 면역억제제의 사용은 면역계에 대한 상가 효과를 초래할 수 있으며, 따라서 시포니모드의 마지막 투여 후 3-4 주 후에 주의를 기울여야 한다.
오자니모드 (5-[3-[(1S)-2,3-디히드로-1-[(2-히드록시에틸)아미노]-1H-인덴-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-(1-메틸에톡시)-벤조니트릴, CAS Reg. No. 1306760-87-1, 예를 들어 WO2011/060392, WO2015/066515, WO2018/184185, WO2018/208855, WO2018/215807, WO2019/058290, WO2019/094409) 은 재발형 다발성 경화증 (RMS) 의 치료를 위한 III 상 임상 시험 (NCT02047734) 에서 시험된 시험용 S1P1 수용체 조절인자이고; 크론병 및 궤양성 대장염 (UC) 에서 추가로 시험된다. 2020 년 이래로, 오자니모드는 미국에서 성인에서 임상적 단독 증후군, 재발완화형 질환, 및 활성 이차 진행형 질환을 포함하는 재발형 다발성 경화증 (MS) 의 치료에 대해; 그리고 유럽에서 임상적 또는 영상화 특징에 의해 정의된 바와 같은 활성 질환을 갖는 재발완화형 다발성 경화증 (RRMS) 을 갖는 성인 환자의 치료에 대해 지시된다.
에트라시모드 [(3R)-7-[[4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-3-아세트산, CAS Reg. No. 1206123-37-6, 예를 들어 WO2010/011316, WO2011/094008, WO2016/112075, WO2016/209809, Al-Shamma et al, J Pharmacol Exp Ther (2019) 369:311-317] 는 예를 들어 크론병 및 궤양성 대장염 (UC) 을 포함하는 염증성 장 질환의 치료를 위해 현재 개발 중인 시험용 S1P1 수용체 조절인자이다.
추가의 S1P1 수용체 조절인자가 기술되고 임상적으로 시험되었지만, 이들의 개발은 중단되었을 수 있다:
아미셀리모드 (MT-1303, 2-아미노-2-[2-[4-(헵틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-1,3-프로판디올, CAS Reg. No. 942399-20-4, 예를 들어 WO2007/069712, WO2018/021517; Harada et al., Br J Clin Pharmacol (2017) 83 1011-1027; Sugahara et al., Br.J.Pharmacol. (2017) 174 15-27);
세랄리피모드 (1-[[3,4-디히드로-6-[(2-메톡시-4-프로필페닐)메톡시]-1-메틸-2-나프탈레닐] 메틸]-3-아제티딘카르복시산, CAS Reg. No. 891859-12-4, 예를 들어 WO2006/064757, Kurata et al. JMedChem 60(23) (2017), 9508-9530);
GSK 2018682 (4-[5-[5-클로로-6-(1-메틸에톡시)-3-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-1H-인돌-1-부탄산, 예를 들어 WO2008/074821);
CS-0777 (1-[5-[(3R)-3-아미노-4-히드록시-3-메틸부틸]-1-메틸-1H-피롤-2-일]-4-(4-메틸페닐)-1-부타논, CAS Reg. No. 827344-05-8, 예를 들어 WO2005/079788, Nishi et al., Med Chem Lett. 2011 2;2(5):368-72); 및
모크라비모드 (2-아미노-2-[2-(2-클로로-4-{[3-(페닐메톡시)페닐]술파닐}페닐)에틸]프로판-1,3-디올; KEP203, CAS Reg. No. 509092-16-4, 예를 들어 US 9,920,005, US 6,960,692) 는 고위험 급성 골수성 백혈병에 대한 연구에 진입한 것으로 개시되었다.
CXCL12 수용체 및/또는 CXCL11 수용체의 활성화에 반응하는 질환 및 장애의 예방/방지 및 치료에서 잠재력을 갖는 CXCR7 안타고니스트인 COMPOUND 이 염증성 자가면역 반응의 성분, 및/또는 신경변성 반응의 성분을 갖는 이러한 질환 및 장애의 치료에서 S1P1 수용체 조절인자와 조합될 때 상보적이고 심지어 상승적인 효과를 가질 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 이러한 조합은, 특히 자가면역 및 염증성 질환 및 장애, 이식 거부증, 및 신경변성 질환 및 장애 (특히 염증성 성분을 갖는 자가면역 질환 및 장애, 특히 다발성 경화증을 포함하는 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애) 의 예방/방지 및/또는 치료에 유용할 수 있다. 또한, COMPOUND 의 잠재적인 재수초형성 약물학적 효과는 이러한 염증성 수초탈락성 질환에 대한 임상적으로 확립된 치료 옵션인 S1P1 수용체 조절인자를 보완할 수 있다. 게다가, COMPOUND 과 S1P1 수용체 조절인자의 조합은 상응하는 S1P1 수용체 조절인자의 도스 감소를, 잠재적으로는 단독으로 투여될 때 이러한 S1P1 수용체 조절인자의 확립된 최적 유효 투여량 미만인 투여량까지도 허용할 수 있으며, 따라서, 잠재적으로 특정 S1P1 수용체 조절인자와 연관되는 것으로 알려진 특정 안전성 위험 [예를 들어 심혈관계에 대한 효과 (서맥), 및/또는 S1P1 수용체 조절인자에 대한 노출이 금기화되는 상황에서 치료 중단 후의 긴 잔류 노출, 및/또는 (잠재적으로 중증) 림프구감소] 을 완화시킬 수 있다.
도 1 은 누적 질환 점수에 의해 평가되는 EAE 질환의 전체적 정도에 대한 COMPOUND 의 도스-의존적 효과를 보여준다.
도 2 는 마우스 MOG-유도된 EAE 모델에서의 CXCL12 혈장 농도에 대한 COMPOUND 의 도스-의존적 효과를 보여준다.
도 3 은 누적 질환 점수에 의해 평가되는 EAE 질환의 전체적 정도에 대한 핑골리모드 (0.03 mg/kg, q.d.) 의 효과를 보여준다.
도 4 는 EAE 마우스 모델에서의 평균 임상 점수에 대한 COMPOUND, 핑골리모드, 및 그들의 조합의 치료 효능을 보여준다.
도 5 는 최대 임상 점수로서 나타나는 마우스 EAE 질환의 중증도에 대한 COMPOUND, 핑골리모드, 및 그들의 조합의 치료 효과를 보여준다.
도 6 은 마우스 EAE 모델에서의 신경미세섬유 경쇄 혈장 농도에 대한 COMPOUND, 핑골리모드, 및 그들의 조합의 치료 효과를 보여준다.
도 7 은 마우스 EAE 모델에서의 혈액 림프구 총수에 대한 COMPOUND, 핑골리모드, 및 그들의 조합의 효과를 보여준다.
도 8 은 마우스 EAE 모델에서의 혈장 CXCL12 농도에 대한 COMPOUND, 핑골리모드, 및 그들의 조합의 효과를 보여준다.
도 9 는 쿠프리존-유도된 수초탈락 마우스 모델에서 확인되는 수초형성에 대한 COMPOUND 의 직접 효과를 보여준다.
도 10 은 쿠프리존-유도된 수초탈락 마우스 모델에서의 성숙한 희돌기아교세포 수에 대한 COMPOUND 의 효과를 보여준다.
도 11 은 마우스 쿠프리존-유도된 수초탈락 모델에서의 수초탈락/재수초형성에 대한 쿠프리존 철수전 1 주에 시작하는 COMPOUND 또는 핑골리모드의 치료 효과를 보여준다.
도 12 는 누적 질환 점수에 의해 평가되는 EAE 질환의 전체적 정도에 대한 COMPOUND 의 도스-의존적 효과를 보여준다.
도 13 은 마우스 PLP-유도된 EAE 모델에서의 혈장 CXCL12 농도에 대한 COMPOUND 의 도스-의존적 효과를 보여준다.
도 14 는 인간 건강한 대상체에서의 단일 도스 후 피크 CXCL12 혈장 농도의 도스-반응 관계를 보여준다.
도 15 는 도스에 의해 계층화된 정상 상태에서의 예측되는 노출 반응 관계를 보여준다.
발명의 상세한 설명
1) 첫번째 구현예는, 활성 성분으로서, COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과의 조합으로 포함하고, 뿐만 아니라 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 (불활성) 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
구현예 1) 에 따른 약학적 조성물은 약제로서, 예를 들어 장관 (특히 경구) 또는 비경구 투여 (국부 적용 또는 흡입을 포함) 를 위한 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
2) 추가의 구현예는 구현예 1) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이며, 여기에서 S1P1 수용체 조절인자는 핑골리모드, 포네시모드, 시포니모드, 오자니모드, 세네리모드, 에트라시모드, 아미셀리모드, 세랄리피모드, GSK 2018682, 또는 CS-0777; 또는, 추가로, 모크라비모드 (특히 핑골리모드, 포네시모드, 시포니모드, 또는 오자니모드; 또는, 추가로, 세네리모드); 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
3) 추가의 구현예는 구현예 1) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이며, 여기에서 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 핑골리모드, 포네시모드, 시포니모드, 오자니모드, 세네리모드, 또는 에트라시모드 (특히 핑골리모드, 포네시모드, 시포니모드, 또는 오자니모드), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
4) 추가의 구현예는 구현예 1) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이며, 여기에서 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 세네리모드, 에트라시모드, 또는 아미셀리모드 (특히 세네리모드 또는 에트라시모드), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
5) 추가의 구현예는 구현예 1) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이며, 여기에서 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 핑골리모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
6) 추가의 구현예는 구현예 1) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이며, 여기에서 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 포네시모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
7) 추가의 구현예는 구현예 1) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이며, 여기에서 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 시포니모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
8) 추가의 구현예는 구현예 1) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이며, 여기에서 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 오자니모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
9) 추가의 구현예는 구현예 1) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이며, 여기에서 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 세네리모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
10) 추가의 구현예는 구현예 1) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이며, 여기에서 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 에트라시모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
11) 추가의 구현예는 구현예 1) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이며, 여기에서 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 아미셀리모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
12) 추가의 구현예는 구현예 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물에 관한 것이며, 여기에서 상기 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 S1P1 수용체 조절인자의 경구 투여에 적합한 약학적 투여 형태에 포함되며,
ㆍ 핑골리모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태에 총 약 0.5 mg/일 이하의 핑골리모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 포함되며;
ㆍ 시포니모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태에 총 약 2 mg/일 이하의 시포니모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 포함되며;
ㆍ 포네시모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태에 총 약 20 mg/일 이하의 포네시모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 포함되며; 및
ㆍ 오자니모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태에 총 약 1 mg/일 이하의 오자니모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 포함되며;
ㆍ 세네리모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태에 총 약 4 mg/일 이하의 세네리모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 포함되며;
ㆍ 에트라시모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태에 총 약 2 mg/일 이하의 에트라시모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 포함되며; 및
ㆍ 아미셀리모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태에 총 약 0.4 mg/일 이하의 아미셀리모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 포함된다.
상기 투여 형태는 특히 상기 유닛 도스의 1일 1회 (qd) 투여를 위해 의도된다.
13) 추가의 구현예는 구현예 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물에 관한 것이며, 여기에서 상기 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 S1P1 수용체 조절인자의 경구 투여에 적합한 약학적 투여 형태에 포함되며,
ㆍ 핑골리모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태에 총 약 0.5 mg/일 이하의 핑골리모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 포함되며;
ㆍ 시포니모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태에 총 약 2 mg/일 이하의 시포니모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 포함되며;
ㆍ 포네시모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태에 총 약 10 mg/일 이하의 포네시모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 포함되며; 및
ㆍ 오자니모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태에 총 약 0.5 mg/일 이하의 오자니모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 포함되며;
ㆍ 세네리모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태에 총 약 2 mg/일 이하의 세네리모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 포함되며;
ㆍ 에트라시모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태에 총 약 1 mg/일 이하의 에트라시모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 포함되며; 및
ㆍ 아미셀리모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태에 총 약 0.2 mg/일 이하의 아미셀리모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 포함된다.
상기 투여 형태는 특히 상기 유닛 도스의 1일 1회 (qd) 투여를 위해 의도된다.
14) 추가의 구현예는 구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물에 관한 것이며, 여기에서 상기 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 단일 요법으로서 제공될 때 상기 S1P1 수용체 조절인자의 용인되는 효과적 도스이거나 용인되는 효과적 도스보다 적은 상기 S1P1 수용체 조절인자의 도스로 포함된다 (예를 들어 단일 요법으로서 제공될 때 특정 질환 또는 장애를 위한 그러한 S1P1 수용체 조절인자에 관한 승인서에 명시된 바와 같음).
15) 추가의 구현예는 구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물에 관한 것이며, 여기에서 상기 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 단일 요법으로서 제공될 때 상기 S1P1 수용체 조절인자의 용인되는 효과적 도스 (예를 들어 단일 요법으로서 제공될 때 특정 질환 또는 장애를 위한 그러한 S1P1 수용체 조절인자에 관한 승인서에 명시된 바와 같음) 보다 적은 상기 S1P1 수용체 조절인자의 도스로 포함된다.
구현예 1) 내지 15) 에 따른 그러한 조합 약학적 조성물은 CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 질환 및 장애의 예방/방지 또는 치료에 및 약학적 유효 도스의 그러한 조합 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 질환 및 장애의 예방/방지 또는 치료 방법에 특히 유용하다.
CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 질환 및 장애는 특히 (i) 다양한 자가면역 및 염증성 장애에서 일어나는 염증성 면역 반응 (예컨대 세포의 이주, 부착, 생존, 분화, 분극) 에서, 및/또는 (ii) 신경변성 과정 (예컨대 신경아교 세포 활성화, 증식, 이주, 뉴런 생존, 수초형성) 에서 CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 질환 및 장애이다.
특히, CXCR7 발현 또는 그것의 리간드가 역할을 하는 질환 및 장애는 특히 CXCL12 수용체 및/또는 CXCL11 수용체의 활성화에 반응하는 질환 및 장애; 뿐만 아니라 오피오이드 수용체 신호전달에 반응하는 질환 및 장애이다.
CXCR7 발현 또는 그것의 리간드가 역할을 하는 그러한 질환 및 장애는 특히 하기를 포함하는 것으로 정의된다:
ㆍ 암 예컨대 악성 신경아교종, 다형성 아교모세포종을 포함하는 뇌 종양; 신경모세포종; 췌장 선암종/췌장관 선암종을 포함하는 췌장암; 결장 암종, 간세포 암종 및 위 암을 포함하는 위장관 암; 카포시 육종; 성인 T-세포 백혈병을 포함하는 백혈병; 림프종; 폐암; 유방암; 횡문근육종; 전립선암; 식도 편평상피 암; 경구 편평상피 세포 암종; 자궁내막암; 유두모양 갑상선 암종을 포함하는 갑상선 암종; 전이성 암; 폐 전이; 흑색종 및 전이성 흑색종을 포함하는 피부암; 방광암; 다발성 골수종; 골육종; 두경부암; 및 신장 투명 세포 암종, 및 전이성 신장 투명 세포 암종을 포함하는 신장 암종;
ㆍ 특히 하기를 포함하는 자가면역 및/또는 염증성 질환 및 장애
> 특히 하기를 포함하는 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애
■ 다발성 경화증 (MS); 특발성 (염증) 수초탈락성 질환; 및 자가면역 뇌척수염 (급성 파종성 뇌척수염 (ADEM) 및 다상 파종성 뇌척수염 (MDEM) 을 포함);
■ 길랭 바레 증후군; 및 만성 염증성 수초탈락성 다발신경병증 (CIDP); 및
■ 특히 하기를 포함하는 다른 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애 (이는 위에 열거된 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애와 관련될 수 있다)
ㆍ 시각신경척수염 스펙트럼 장애 (시각신경척수염 (데빅병), 및 (급성) 시각 신경염을 포함);
ㆍ 척수염 (특히 횡단성 척수염 스펙트럼 장애 예컨대 특히 (급성) 횡단성 척수염, 뿐만 아니라 급성 이완성 척수염, 회색질척수염, 백질수염, 및 수막구균 척수염을 포함);
ㆍ 뇌간 뇌염; 및
ㆍ 항-미엘린 희돌기아교세포 당단백질 (항-MOG) 연관 질환 (항-MOG 뇌척수염을 포함);
> 류마티스 관절염 (RA);
> 염증성 장 질환 (IBD, 특히 크론병 및 궤양성 대장염을 포함);
> 전신 홍반성 루프스 (SLE) (신경정신과적 전신 홍반성 루프스 및 루프스 신장염 포함);
> 사이질 방광염; 셀리악병; 골관절염; 제 I 형 당뇨병; 건선; 자가면역 갑상샘염; 쇼그렌 증후군; 및 백반증;
> 만성 비부비동염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 장애, 죽상경화증, 심근염, 급성 폐 손상, 자궁내막증, 당뇨망막병증 및 사르코이드증;
> 건선성 관절염; 항인지질 증후군; 갑상샘염 예컨대 하시모토 갑상샘염; 림프구성 갑상샘염; 중증 근무력증; 공막바깥염; 공막염; 가와사키 질환; 포도막-망막염; 후포도막염 및 베체트병과 관련된 포도막염을 포함하는 포도막염; 포도막수막염 증후군; 알레르기성 뇌척수염; 아토피성 질환 예컨대 비염, 결막염, 피부염; 및 류마티스 열 및 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역 질환;
> 라스무센 뇌염 및 수삭 증후군 (망막와우대뇌 혈관병증);
> 강직성 척추염,
> 소아 특발성 관절염, 전신 경화증 (전신 피부경화증), 거대-세포 동맥염 (GCA 또는 관자 동맥염), 원발 담즙성 담관염 (PBC 또는 원발 담즙성 경화증); 및
> COVID-19 를 포함하는 강한 바이러스 감염 또는 급성 호흡 곤란 증후군을 뒤따르는 사이토카인 방출 증후군;
ㆍ 특히 신장 동족이식편 거부증, 심장 동족이식편 거부증, 및 조혈 줄기 세포 이식에 의해 야기되는 이식편 대 숙주 질환을 포함하는 이식 거부증;
ㆍ 특히 간 섬유증, 간 경화증, 폐 섬유증, 심장 섬유증; 특히 특발성 폐 섬유증을 포함하는 섬유증;
ㆍ 특히 신장 허혈 또는 대뇌 허혈을 포함하는 허혈 손상;
ㆍ 원형 탈모증, 호산성 식도염, 피부근염/다발근육염, 아토피성 피부염, 및 괴저화농피부증;
ㆍ 특히 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 및 헌팅턴병을 포함하는 신경변성 장애; 뿐만 아니라 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 및 부신백질이영양증; 및
ㆍ 특히 신경병성 동통을 포함하는 오피오이드 수용체 신호전달과 관련된 질환 및 장애; 뿐만 아니라 중독 장애, 기분 장애, 및 불안 장애.
CXCR7 발현 또는 그것의 리간드가 역할을 하는 질환 및 장애는 특히 모든 형태의 자가면역 신경염을 포함하는 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애를 포함한다고 이해된다.
또한 신경병성 동통은 CXCR7 발현 또는 그것의 리간드가 역할을 하는 임의의 다른 질환 또는 장애와 연관될 수 있다고 이해된다.
본 발명의 추가의 양태에서, COMPOUND 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 단일 활성 성분으로서 투여될 때, 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 상기 "CXCR7 발현 또는 그것의 리간드가 역할을 하는 질환 및 장애" 의 예방/방지 및 치료에 사용될 수 있다는 것이 이제 발견되었으며, 여기에서 COMPOUND 은 바람직하게는 특별한 약물학적으로 효과적인 투여 섭생법으로 사용된다 / 투여된다 / 투여될 것이다. COMPOUND 은 단독으로 (즉, 단일 활성 성분으로서), 특히 그러한 바람직한 특별한 투여 섭생법에서, 상기 질환 및 장애의 예방/방지 및 치료를 위해 사용될 수 있다; 또는 COMPOUND 은, 특히 그러한 바람직한 특별한 투여 섭생법에서, S1P1 수용체 조절인자와의 조합으로 [예를 들어 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에 따른 고정된 도스 조합으로; 또는 동등한 비-고정된 도스 조합으로] 사용될 수 있으며, 조합으로 사용될 때, 상기 "CXCR7 발현 또는 그것의 리간드가 역할을 하는 질환 및 장애" 는 CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 질환 및 장애 (본원에서 정의된 바와 같은 질환 및 장애) 이다.
그러한 특별한 투여 섭생법은 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 약 20 mg 내지 약 300 mg/일의 총 도스로, 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 상기 총 도스는 특히 하나의 유닛 도스로 (1일 1회 = 하루 한번 = qd), 또는 두 개의 별개의 유닛 도스로 (1일 2회 = 하루 두번 = bid) 제공된다/투여된다. 예를 들어 상기 총 도스는 약 20 mg qd 내지 약 300 mg qd, 또는 약 10 mg bid 내지 약 150 mg bid 투여하여 달성될 수 있다.
특히, 그러한 투여 섭생법은 COMPOUND 을 약 20 mg 내지 300 mg/일, 약 20 mg 내지 200 mg/일, 약 30 mg 내지 150 mg/일, 약 40 mg 내지 150 mg/일, 약 50 mg 내지 200 mg, 약 50 mg 내지 100 mg, 약 100 mg 내지 200 mg, 또는 특히 약 75 mg 내지 150 mg/일의 총 도스로 투여하는 것을 포함할 수 있으며; 상기 총 도스는 특히 하나의 유닛 도스로 (qd), 또는 두 개의 별개의 유닛 도스로 (bid) 제공된다/투여된다. 그러한 투여 섭생법의 예는 COMPOUND 을 약 200 mg, 약 150 mg, 약 100 mg, 약 75 mg, 약 50 mg, 약 30 mg, 또는 약 25 mg/일의 총 도스로 투여하는 것을 포함하며, 상기 총 도스는 하나의 유닛 도스로 (qd), 또는 두 개의 별개의 유닛 도스로 (bid) 제공되며, 그러한 1일 2회 투여 섭생법의 특별한 예는 예를 들어 약 100 mg bid, 약 75 mg bid, 약 50 mg bid, 약 25 mg bid, 또는 약 15 mg bid 의 COMPOUND 을 투여하는 것을 포함할 것이다.
의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명에서 COMPOUND 의 mg 단위의 임의의 양 / 유닛 도스는 그러한 양 / 유닛 도스로 분자량이 522.56 g/mol 인 유리 염기 형태의 COMPOUND 의 투여에 적합한 양 / 유닛 도스를 지칭한다. COMPOUND 이 약학적 조성물에서 무수 유리 염기와 상이한 형태로, 예컨대 약학적으로 허용가능한 염; 및/또는 용매화합물 예컨대 수화물의 형태로 존재하는 경우에 약학적 조성물 중의 그러한 양 / 유닛 도스는 조정될 필요가 있을 수 있다. 활성 성분이 예를 들어 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여되는 경우에, 약학적 조성물 중의 활성 약학적 성분 (예를 들어 상기 약학적으로 허용가능한 염) 의 당해 양은 그에 맞춰 조정될 것이라고 이해된다.
특정 투여 형태 / 투여 섭생법은 일반적으로 그것이 주어진 투여 형태 및 투여 섭생법으로 달성되는 혈장 중 당해 값의 80 % 내지 125 % 의 활성 성분의 최대 농도 Cmax, 및 80 % 내지 125 % 의 곡선하면적 (AUC) 으로 표현되는 활성 성분의 노출에 도달하는 경우에 동등 (FDA 가이드라인에 따라 생물학적동등) 하다고 간주된다.
i) 본 발명의 하나의 특별한 양태는, 따라서, "CXCR7 발현 또는 그것의 리간드가 역할을 하는 질환 및 장애" (본원에서 정의된 바와 같은) 의 예방/방지 또는 치료에서 사용하기 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 COMPOUND 은 약 20 mg 내지 약 300 mg (특히 약 20 mg 내지 약 200 mg; 특히 약 50 mg 내지 약 150 mg) /일의 COMPOUND 의 총 도스로 투여된다 (투여될 것이다). 하위구현예에서, 상기 총 도스는 특히 하루에 하나의 유닛 도스로 [qd; 예를 들어 약 20 mg qd 내지 약 300 mg qd (특히 약 20 mg qd 내지 약 200 mg qd; 특히 약 50 mg qd 내지 약 150 mg qd)], 또는 하루에 두 개의 별개의 유닛 도스로 [bid; 예를 들어 약 10 mg bid 내지 약 150 mg bid (특히 약 10 mg bid 내지 약 100 mg bid; 특히 약 25 mg bid 내지 약 75 mg bid)] 제공된다/투여된다.
i) (a) 하위구현예에서, CXCR7 발현 또는 그것의 리간드가 역할을 하는 그러한 질환 및 장애는 특히 하기를 포함한다:
ㆍ 본원에서 정의된 바와 같은 자가면역 및/또는 염증성 질환 및 장애; 여기에서 상기 질환 또는 장애는 특히 하기와 같다
> 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애, 이에 포함되는 것으로 특히 다발성 경화증 (MS), 특발성 염증성 수초탈락성 질환, 시각신경척수염 스펙트럼 질환 (시각신경척수염 및 (급성) 시각 신경염을 포함), 자가면역 뇌척수염 (급성 파종성 뇌척수염 (ADEM) 및 다상 파종성 뇌척수염 (MDEM) 을 포함), 척수염 (특히 횡단성 척수염 스펙트럼 장애 예컨대 특히 (급성) 횡단성 척수염, 뿐만 아니라 급성 이완성 척수염, 회색질척수염, 백질수염, 및 수막구균 척수염을 포함), 뇌간 뇌염, 항-미엘린 희돌기아교세포 당단백질 (항-MOG) 연관 질환 (항-MOG 뇌척수염을 포함); 길랭 바레 증후군, 만성 염증성 수초탈락성 다발신경병증 (CIDP), 및 항-미엘린-연관 당단백질 (항-MAG) 말초 신경병증;
> 류마티스 관절염 (RA);
> 염증성 장 질환 (IBD); 특히 크론병 또는 궤양성 대장염;
> 신경정신과적 전신 홍반성 루프스 및 루프스 신장염을 포함하는 전신 홍반성 루프스 (SLE);
> 사이질 방광염;
> 셀리악병;
> 골관절염;
> 건선;
> 제 I 형 당뇨병;
> 강직성 척추염; 또는
> COVID-19 를 포함하는 강한 바이러스 감염 또는 급성 호흡 곤란 증후군을 뒤따르는 사이토카인 방출 증후군;
ㆍ 특히 신장 동족이식편 거부증, 심장 동족이식편 거부증, 및 조혈 줄기 세포 이식에 의해 야기되는 이식편 대 숙주 질환을 포함하는 이식 거부증; 또는
ㆍ 특히 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 및 헌팅턴병; 뿐만 아니라 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 및 부신백질이영양증을 포함하는 신경변성 장애.
i) (b) 또다른 하위구현예에서, CXCR7 발현 또는 그것의 리간드가 역할을 하는 그러한 질환 및 장애는 특히 간 섬유증, 간 경화증, 폐 섬유증, 심장 섬유증; 특히 특발성 폐 섬유증을 포함하는 섬유증을 포함한다.
i) (c) 또다른 하위구현예에서, CXCR7 발현 또는 그것의 리간드가 역할을 하는 그러한 질환 및 장애는 특히 신장 허혈 또는 대뇌 허혈을 포함하는 허혈 손상을 포함한다.
i) (d) 또다른 하위구현예에서, CXCR7 발현 또는 그것의 리간드가 역할을 하는 그러한 질환 및 장애는 특히 신경병성 동통을 포함하는 오피오이드 수용체 신호전달과 관련된 질환 또는 장애; 뿐만 아니라 중독 장애, 기분 장애, 및 불안 장애를 포함한다.
i) (e) 또다른 하위구현예에서, CXCR7 발현 또는 그것의 리간드가 역할을 하는 그러한 질환 및 장애는 특히 암 예컨대 악성 신경아교종, 다형성 아교모세포종을 포함하는 뇌 종양; 신경모세포종; 췌장 선암종/췌장관 선암종을 포함하는 췌장암; 결장 암종, 간세포 암종 및 위 암을 포함하는 위장관 암; 카포시 육종; 성인 T-세포 백혈병을 포함하는 백혈병; 림프종; 폐암; 유방암; 횡문근육종; 전립선암; 식도 편평상피 암; 경구 편평상피 세포 암종; 자궁내막암; 유두모양 갑상선 암종을 포함하는 갑상선 암종; 전이성 암; 폐 전이; 흑색종 및 전이성 흑색종을 포함하는 피부암; 방광암; 다발성 골수종; 골육종; 두경부암; 및 신장 투명 세포 암종, 전이성 신장 투명 세포 암종을 포함하는 신장 암종을 포함한다.
ii) 본 발명의 두번째 특별한 양태는 구현예 i) (또는 그것의 하위구현예 중 어느 하나) 에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 COMPOUND 은 약 20 mg 내지 200 mg/일의 COMPOUND; 특히 약 30 mg 내지 150 mg/일, 약 40 mg 내지 150 mg/일, 약 50 mg 내지 200 mg, 약 50 mg 내지 150 mg, 약 50 mg 내지 100 mg, 또는 약 100 mg 내지 200 mg/일의 COMPOUND; 특히 약 75 mg 내지 150 mg/일의 COMPOUND 의 총 도스로 투여된다 (투여될 것이다). 하위구현예에서, 상기 총 도스는 특히 하루에 하나의 유닛 도스로 (qd), 또는 하루에 두 개의 별개의 유닛 도스로 (bid) 제공된다/투여된다.
iii) 본 발명의 세번째 특별한 양태는 구현예 i) (또는 그것의 하위구현예 중 어느 하나) 에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 COMPOUND 은 약 200 mg, 약 150 mg, 약 100 mg, 약 75 mg, 약 50 mg, 또는 약 30 mg/일의 COMPOUND; 특히 약 150 mg, 약 100 mg, 또는 약 75 mg/일의 COMPOUND 의 총 도스로 투여된다 (투여될 것이다). 하위구현예에서, 상기 총 도스는 특히 하루에 하나의 유닛 도스로 (qd), 또는 하루에 두 개의 별개의 유닛 도스로 (bid) 제공된다/투여된다.
iv) 본 발명의 네번째 특별한 양태는 구현예 i) (또는 그것의 하위구현예 중 어느 하나) 에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 COMPOUND 은 약 200 mg, 약 150 mg, 약 125 mg, 약 100 mg, 약 75 mg, 약 50 mg, 약 30 mg, 또는 약 25 mg/일의 COMPOUND; 특히 약 150 mg, 약 125 mg, 약 100 mg, 또는 약 75 mg/일의 COMPOUND 의 총 도스로 투여된다 (투여될 것이다); 여기에서 상기 총 도스는 하루에 하나의 유닛 도스로 (qd) 제공된다/투여된다.
v) 본 발명의 다섯번째 특별한 양태는 구현예 i) (또는 그것의 하위구현예 중 어느 하나) 에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 COMPOUND 은 약 200 mg (약 100 mg bid 로 제공됨/투여됨), 약 150 mg (약 75 mg bid 로 제공됨/투여됨), 약 120 mg (약 60 mg bid 로 제공됨/투여됨), 약 100 mg (약 50 mg bid 로 제공됨/투여됨), 약 80 mg (약 40 mg bid 로 제공됨/투여됨), 약 60 mg (약 30 mg bid 로 제공됨/투여됨), 약 50 mg (약 25 mg bid 로 제공됨/투여됨), 또는 약 30 mg (약 15 mg bid 로 제공됨/투여됨) /일의 COMPOUND; 특히 약 150 mg (약 75 mg bid 로 제공됨/투여됨), 또는 약 100 mg (약 50 mg bid 로 제공됨/투여됨)/일의 COMPOUND 의 총 도스로 투여된다 (투여될 것이다).
COMPOUND 은 본 발명에 따라 약제로서 단일 활성 성분으로서 (선택적으로 S1P1 수용체 조절인자와의 조합으로, 즉, 그러한 S1P1 수용체 조절인자와 조합되지 않거나, 그러한 S1P1 수용체 조절인자와의 조합으로), 예를 들어 특히 장관 투여를 위한, 또는 비경구 투여를 위한 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
vi) 본 발명의 또다른 양태는, 따라서, COMPOUND 을 포함하는 약학적 조성물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 COMPOUND 은 구현예 i) 내지 v) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 총 도스/일로 COMPOUND 을 투여하기에 적합한 유닛 도스에 포함된다.
viii) 본 발명의 추가의 양태는 구현예 i) 내지 v) 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 COMPOUND 은 CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 질환 및 장애의 예방/방지 또는 치료를 위해 사용된다; 여기에서 본원에서 하기 구현예 16) 내지 35) 의 특징이 필요한 부분만 약간 수정하여 적용된다.
vii) 본 발명의 또다른 양태는, 활성 성분으로서, 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에 따른 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과의 조합으로, 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 여기에서 COMPOUND 은 구현예 i) 내지 v) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 총 도스/일로 COMPOUND 을 투여하기에 적합한 유닛 도스에 포함되며; 그러한 조성물은 특히 1일 1회 (qd) 투여/투여를 위한 것이다.
viii) 본 발명의 추가의 양태는 구현예 i) 내지 v) 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 COMPOUND 은 CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 질환 및 장애의 예방/방지 또는 치료에서 사용하기 위한 것이며; 여기에서 COMPOUND 은 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과의 조합으로 사용되는 것이 의도된다 / 투여된다 / 투여되는 것이 의도되며; 여기에서 본원에서 하기 구현예 16) 내지 48) 중 어느 하나의 특징이 필요한 부분만 약간 수정하여 적용된다.
CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 질환 및 장애는 바람직하게는 염증성 면역 반응의 성분을 갖는 CXCR7 발현 또는 그것의 리간드가 역할을 하는 그러한 질환 및 장애이다.
CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 그러한 질환 및 장애는 특히 자가면역 및/또는 염증성 질환 및 장애, 이식 거부증, 및 신경변성 질환 및 장애; 특히 염증성 성분을 갖는 자가면역 질환 및 장애, 특히 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애를 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
용어 "이식 거부증" 은 이식된 장기 예컨대 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막, 및 피부의 거부증; 조혈 줄기 세포 이식에 의해 야기되는 이식편 대 숙주 질환; 만성 동족이식편 거부증 및 만성 동족이식편 혈관병증을 포함하는 것으로 정의될 수 있다.
용어 "신경변성 질환 및 장애" 는 특히 그러한 질환 및 장애와 연관된 신경변성 (예를 들어 신경아교 세포 활성화, 뉴런 생존, 수초형성) 에서 CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 신경변성 질환 및 장애를 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 특별한 예는 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅턴병, 및 부신백질이영양증을 포함한다.
용어 "자가면역 및/또는 염증성 질환 및 장애" 는 특히 CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 임의의 자가면역 및/또는 염증성 질환 또는 장애, 특히 염증성 성분을 갖는 자가면역 질환 및 장애를 지칭한다. 그러한 자가면역 및/또는 염증성 질환 및 장애의 예는 모든 형태의 자가면역 신경염을 포함하는 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애를 포함한다. 특히, 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애는 다발성 경화증 (MS), 길랭 바레 증후군, 만성 염증성 수초탈락성 다발신경병증 (CIDP), 및 다른 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애 (이는 위에 열거된 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애와 관련될 수 있다) 예컨대 시각신경척수염 스펙트럼 장애 (시각신경척수염 (데빅병), 및 (급성) 시각 신경염을 포함), 자가면역 뇌척수염 (급성 파종성 뇌척수염 (ADEM) 및 다상 파종성 뇌척수염 (MDEM) 을 포함), 척수염 (특히 횡단성 척수염 스펙트럼 장애 예컨대 특히 (급성) 횡단성 척수염, 뿐만 아니라 급성 이완성 척수염, 회색질척수염, 백질수염, 및 수막구균 척수염을 포함), 뇌간 뇌염, 및 항-미엘린 희돌기아교세포 당단백질 (항-MOG) 연관 질환 (항-MOG 뇌척수염을 포함); 류마티스 관절염 (RA); 염증성 장 질환 (IBD, 특히 크론병 및 궤양성 대장염을 포함); 전신 홍반성 루프스 (SLE) (신경정신과적 전신 홍반성 루프스 및 루프스 신장염 포함); 사이질 방광염; 셀리악병; 골관절염; 건선; 및 제 I 형 당뇨병을 포함한다. 이에 더하여, 자가면역 및 염증성 질환 및 장애는 또한 건선성 관절염; 항인지질 증후군; 갑상샘염 예컨대 하시모토 갑상샘염; 림프구성 갑상샘염; 중증 근무력증; 공막바깥염; 공막염; 가와사키 질환; 포도막-망막염; 후포도막염, 및 베체트병과 관련된 포도막염을 포함하는 포도막염; 포도막수막염 증후군; 알레르기성 뇌척수염; 아토피성 질환 예컨대 비염, 결막염, 피부염; 및 류마티스 열 및 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역 질환과 같은 장애를 포함한다.
위에 열거된 것에 더하여, CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 추가의 자가면역 및/또는 염증성 질환 또는 장애는 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애 예컨대 라스무센 뇌염 및 수삭 증후군 (망막와우대뇌 혈관병증); 뿐만 아니라 다른 자가면역 및 염증성 질환 및 장애 예컨대 강직성 척추염, 소아 특발성 관절염, 전신 경화증 (전신 피부경화증), 거대-세포 동맥염 (GCA 또는 관자 동맥염), 원발 담즙성 담관염 (PBC 또는 원발 담즙성 경화증); 및 COVID-19 를 포함하는 강한 바이러스 감염 또는 급성 호흡 곤란 증후군을 뒤따르는 사이토카인 방출 증후군을 포함한다.
자가면역 및/또는 염증성 질환 및 장애의 특별한 예는 하기와 같다
ㆍ 특히 다발성 경화증 (MS), 길랭 바레 증후군, 만성 염증성 수초탈락성 다발신경병증 (CIDP), 및 다른 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애를 포함하는 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애;
ㆍ 류마티스 관절염 (RA);
ㆍ 특히 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는, 염증성 장 질환 (IBD);
ㆍ 전신 홍반성 루프스 (SLE) (신경정신과적 전신 홍반성 루프스 및 루프스 신장염 포함); 및, 위에 열거된 것에 더하여,
ㆍ 강직성 척추염, 및
ㆍ COVID-19 를 포함하는 강한 바이러스 감염 또는 급성 호흡 곤란 증후군을 뒤따르는 사이토카인 방출 증후군.
첫번째 하위구현예에서, 용어 "자가면역 및/또는 염증성 질환 및 장애" 는 특히 다발성 경화증 (MS), 길랭 바레 증후군, 만성 염증성 수초탈락성 다발신경병증 (CIDP), 및 본원에서 정의된 바와 같은 다른 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애 예컨대 특히 자가면역 뇌척수염 및 척수염을 포함하는 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애를 지칭한다.
두번째 하위구현예에서, 용어 "자가면역 및/또는 염증성 질환 및 장애" 는 특히 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환을 지칭한다.
세번째 하위구현예에서, 용어 "자가면역 및/또는 염증성 질환 및 장애" 는 신경정신과적 전신 홍반성 루프스 및 루프스 신장염을 포함하는 전신 홍반성 루프스 (SLE) 를 지칭한다.
네번째 하위구현예에서, 용어 "자가면역 및/또는 염증성 질환 및 장애" 는 강직성 척추염을 지칭한다.
다섯번째 하위구현예에서, 용어 "자가면역 및/또는 염증성 질환 및 장애" 는 COVID-19 를 포함하는 강한 바이러스 감염 또는 급성 호흡 곤란 증후군을 뒤따르는 사이토카인 방출 증후군을 지칭한다.
용어 "자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애" 는 중추신경계의 수초탈락성 질환 및 장애 예컨대 특히 다발성 경화증 (MS), 뿐만 아니라 특발성 염증성 수초탈락성 질환, 시각신경척수염 스펙트럼 질환 (시각신경척수염 (데빅병) 및 (급성) 시각 신경염을 포함), 자가면역 뇌척수염 (급성 파종성 뇌척수염 (ADEM) 및 다상 파종성 뇌척수염 (MDEM) 을 포함), 척수염 (특히 횡단성 척수염 스펙트럼 장애 예컨대 특히 (급성) 횡단성 척수염, 뿐만 아니라 급성 이완성 척수염, 회색질척수염, 백질수염, 및 수막구균 척수염을 포함), 뇌간 뇌염, 및 항-미엘린 희돌기아교세포 당단백질 (항-MOG) 연관 질환 (항-MOG 뇌척수염을 포함); 뿐만 아니라 말초 신경계의 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애 예컨대 특히 길랭 바레 증후군 및 그것의 만성 상대 만성 염증성 수초탈락성 다발신경병증 (CIDP, 다른 명칭으로 만성 재발성 다발신경병증 (CRP)), 및 항-미엘린-연관 당단백질 (항-MAG) 말초 신경병증을 지칭한다.
첫번째 하위구현예에서, 용어 "자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애" 는 특히 다발성 경화증 (MS), 길랭 바레 증후군, 만성 염증성 수초탈락성 다발신경병증 (CIDP), 및 본원에서 정의된 바와 같은 다른 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애 예컨대 특히 자가면역 뇌척수염 및 척수염을 지칭한다.
두번째 하위구현예에서, 용어 "자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애" 는 특히 횡단성 척수염 스펙트럼 장애 예컨대 특히 (급성) 횡단성 척수염인 척수염을 지칭한다;
상기 횡단성 척수염 스펙트럼 장애는
ㆍ 특발성 (원인 불명) 이거나, 또는
ㆍ 다발성 경화증에 의해 야기 / 그와 연관되거나, 또는
ㆍ SLE, 시각신경척수염 스펙트럼 장애, 항인지질 증후군, 또는 본원에서 정의된 바와 같은 다른 자가면역 및 염증성 질환 및 장애에 의해 야기 / 그와 연관되거나; 또는
ㆍ 감염병 예컨대 바이러스, 박테리아, 곰팡이, 또는 기생충에 의한 감염
[특히 박테리아 감염 (예를 들어 마이코플라스마 뉴모니애, 바르토넬라 헨셀라에, 보렐리아 (라임병), 캄필로박터 제주니, 시필리스, 튜베르큘로시스 (TB) 에 의한 감염); 및
바이러스 감염 (예를 들어 바이러스성 수막뇌염 (수막염), 또는 HIV, 헤르페스 심플렉스, 헤르페스 조스터, 사이토메갈로바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 플라비바이러스과 예컨대 지카 바이러스 및 웨스트 나일 바이러스에 의한 감염) 을 포함] 에 의해 야기 / 그와 연관되거나; 또는
ㆍ 백신접종 (코로나바이러스 예컨대 SARS-CoV / SARS-CoV-1 에 대항하는 백신접종을 포함) 에 의해 야기 / 그와 연관될 수 있다.
세번째 하위구현예에서, 용어 "자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애" 는 특히 시각신경척수염 스펙트럼 장애 예컨대 특히 (급성) 시각 신경염을 지칭하며, 상기 시각신경척수염 스펙트럼 장애는
ㆍ 특발성 (원인 불명) 이거나, 또는
ㆍ 다발성 경화증에 의해 야기 / 그와 연관되거나, 또는
ㆍ SLE, 또는 다른 자가면역 및/또는 염증성 질환 및 장애에 의해 야기 / 그와 연관되거나; 또는
ㆍ 라임병을 포함하는 감염병에 의해 야기 / 그와 연관될 수 있다.
마찬가지로, 네번째 하위구현예에서, 용어 "자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애" 는 특히 임의의 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애, 예컨대 특히 시각신경척수염 스펙트럼 장애 예컨대 특히 (급성) 시각 신경염과 연관되는 MS 을 지칭한다.
용어 "특발성 염증성 수초탈락성 질환" 은 병인 불명의 염증성 수초탈락성 질환; 특히 예를 들어 만성도, 중증도, 및 임상 경과의 면에서 상이한 이형 또는 경계형의 다발성 경화증을 지칭한다.
"자가면역 및/또는 염증성 질환 및 장애" 의 특별한 예는 자가면역 수초탈락성 질환 다발성 경화증 (MS) 이며, MS 은 재발 완화형 MS, 일차 진행형 MS 또는 이차 진행형 MS 으로 추가로 분류될 수 있다고 이해된다.
자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애 예컨대 특히 MS 의 특별한 특색은 그러한 질환 또는 장애에 존재하는 수초탈락 양태에 관한 것이다. 그러므로, 본 발명의 일 양태는 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애 예컨대 특히 MS 의 치료에 관한 것이며, 여기에서 상기 질환 또는 장애의 진행 속도가 감소되며, 특히 수초탈락의 진행 속도 및/또는 불가역적 신경변성 손상 예컨대 축삭돌기 손상의 출현 속도가 감소된다. 본 발명의 부가적 양태는 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애 예컨대 특히 MS 의 치료에 관한 것이며, 여기에서 상기 치료는 재수초형성에 효과를 갖는다 / 이를 초래한다.
용어 "임상적 단독 증후군" (CIS) 은 적어도 24 h 지속하고 중추신경계 (CNS) 에서 염증 또는 수초탈락에 의해 야기되는 신경학적 증상의 첫번째 에피소드를 지칭한다. 이 에피소드는 일반적으로 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애, 특히 MS 의 특징이지만, CIS 을 경험한 것으로 진단된 환자는 후속적으로 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애, 특히 MS 을 발달시키거나 또는 발달시키지 않을 수 있다. CIS 이 예를 들어 뇌 MRI (자기 공명 이미지화) 를 이용하여 확인되는 MS 에서 보이는 것과 유사한 병변을 동반할 때, 그 사람은 신경학적 증상의 두번째 에피소드 및 재발완화형 MS 의 진단 가능성이 높다. CIS 이 뇌 MRI 에서 MS-유사 병변을 동반하지 않을 때, 그 사람은 MS 을 발달시킬 가능성이 훨씬 더 낮다. MS 에 관한 진단 기준 (예를 들어 2018 개정된 가이드라인: https://www.mscare.org/page/MRI_protocol 참조) 은 다른 장소에서의 손상의 더 이른 에피소드의 증거를 제공하고 현재의 증상을 야기한 영역 이외의 영역에서의 활성 염증을 시사하는 뇌 MRI 에서의 특이한 발견을 또한 갖는 CIS 을 경험한 환자에서 MS 을 진단하는 것을 가능하게 해준다. CIS 을 갖는 개체는 MS 을 발달시킬 위험이 높은 것으로 여겨질 수 있다. 미국에서 그러한 환자는 미국 식품의약국 (FDA) 에 의해 승인된 질환-조절 요법에 의해 그 목적으로 치료될 수 있다. CIS 의 조기 치료는 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애, 특히 MS 의 발병을 지연시키는 것으로 밝혀졌다.
용어 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애의 예방/방지는 따라서 특히 그러한 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 포함한다 [예를 들어 수초탈락을 방지함으로써 및/또는 초기에 발생하는 수초탈락의 재수초형성에 의해 (예컨대 임상적 단독 증후군에서)].
그러므로, 본 발명의 또다른 양태는 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애, 특히 MS 의 예방/방지를 위한 구현예 1) 내지 15) 에 따른 약학적 조성물에 관한 것이며, 상기 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애, 특히 MS 의 예방/방지는 CIS 을 경험한 / CIS 을 경험한 것으로 진단된 환자에서 상기 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애, 특히 MS 의 발병을 지연시키는 것을 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 구현예 1) 내지 15) 에 따른 상기 조합 약학적 조성물은 수초탈락을 예방 또는 치료하며; 특히 치료받을 대상체는 본원에서 정의된 바와 같은 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애를 갖는 것으로 진단받았다.
본 발명의 추가의 특정 구현예에서, 구현예 1) 내지 15) 에 따른 상기 조합 약학적 조성물은 환자에서 수초탈락을 예방 또는 치료하며, 상기 수초탈락의 예방 또는 치료는 부가적으로 재수초형성 효과를 포함하며; 특히 치료받을 대상체는 본원에서 정의된 바와 같은 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애를 갖는 것으로 진단받았다.
16)　본 발명의 두번째 양태는 CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 질환 및 장애의 예방/방지 또는 치료에서, 특히 자가면역 및 염증성 질환 및 장애, 이식 거부증, 및 신경변성 질환 및 장애 (특히 자가면역 및/또는 염증성 질환 및 장애; 특히 염증성 성분을 갖는 자가면역 질환 및 장애, 특히 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 및 장애) 의 예방/방지 또는 치료에서 사용하기 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며; 여기에서 COMPOUND 은 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과의 조합으로 투여된다 (투여되는 것이 의도된다).
17)　추가의 구현예는 구현예 16) 에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며; 여기에서 그러한 사용은 하기의 치료를 위한 것이다
ㆍ 자가면역 및/또는 염증성 질환 및 장애; 여기에서 상기 질환 또는 장애는 특히 하기임
> 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애, 이에 포함되는 것으로 특히 다발성 경화증 (MS); 특발성 염증성 수초탈락성 질환; 시각신경척수염 및 (급성) 시각 신경염을 포함하는 시각신경척수염 스펙트럼 질환; 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM) 및 다상 파종성 뇌척수염 (MDEM) 을 포함하는 자가면역 뇌척수염; 특히 횡단성 척수염 스펙트럼 장애 예컨대 특히 (급성) 횡단성 척수염, 뿐만 아니라 급성 이완성 척수염, 회색질척수염, 백질수염, 및 수막구균 척수염을 포함하는 척수염; 뇌간 뇌염; 항-MOG 뇌척수염을 포함하는 항-미엘린 희돌기아교세포 당단백질 (항-MOG) 연관 질환; 길랭 바레 증후군; 만성 염증성 수초탈락성 다발신경병증 (CIDP); 및 항-미엘린-연관 당단백질 (항-MAG) 말초 신경병증;
> 류마티스 관절염 (RA);
> 염증성 장 질환 (IBD); 특히 크론병 또는 궤양성 대장염;
> 신경정신과적 전신 홍반성 루프스 및 루프스 신장염을 포함하는 전신 홍반성 루프스 (SLE);
> 사이질 방광염;
> 셀리악병;
> 골관절염;
> 건선;
> 제 I 형 당뇨병; 또는, 위에 열거된 것에 더하여,
> 강직성 척추염; 또는
> COVID-19 를 포함하는 강한 바이러스 감염 또는 급성 호흡 곤란 증후군을 뒤따르는 사이토카인 방출 증후군;
ㆍ 이식 거부증; 여기에서 상기 이식 거부증은 특히 이식된 장기 예컨대 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막, 또는 피부의 거부증; 조혈 줄기 세포 이식에 의해 야기되는 이식편 대 숙주 질환; 만성 동족이식편 거부증 및 만성 동족이식편 혈관병증이다; 또는
ㆍ 신경변성 질환 및 장애; 여기에서 상기 신경변성 질환 및 장애는 특히 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 또는 헌팅턴병; 또는 추가로, 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 또는 부신백질이영양증이다.
18)　추가의 구현예는 구현예 16) 에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 상기 질환 및 장애는 하기로부터 선택되는 자가면역 및/또는 염증성 질환 또는 장애이다:
ㆍ 특히 다발성 경화증 (MS); 특발성 염증성 수초탈락성 질환; 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM) 및 다상 파종성 뇌척수염 (MDEM) 을 포함하는 자가면역 뇌척수염; 길랭 바레 증후군; 만성 염증성 수초탈락성 다발신경병증 (CIDP); 항-미엘린-연관 당단백질 (항-MAG) 말초 신경병증; 및 미엘린 희돌기아교세포 당단백질 (MOG)-항체 연관 질환; 뿐만 아니라 특히 횡단성 척수염 스펙트럼 장애 예컨대 특히 (급성) 횡단성 척수염, 뿐만 아니라 급성 이완성 척수염, 회색질척수염, 백질수염, 및 수막구균 척수염을 포함하는 척수염으로부터 선택되는 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애;
ㆍ 특히 크론병 및 궤양성 대장염으로부터 선택되는 염증성 장 질환; 또는
ㆍ 신경정신과적 전신 홍반성 루프스 및 루프스 신장염을 포함하는 전신 홍반성 루프스 (SLE).
특히 구현예 16), 17) 및 18) 에 따른, 본원에서 정의된 질환 및 장애의 맥락에서 용어 "예방/방지 또는 치료" 는 특히 상기 질환 및 장애의 치료를 지칭하며; 만성 진행형 질환 및 장애 (일차 또는 이차 진행형 및 재발완화형을 포함) 의 경우에 용어 "치료" 는 특히 상기 질환 또는 장애의 진행 속도의 감소를 지칭한다. 그러한 진행 속도의 감소는 예를 들어 장애 진행의 감소된 속도; 불가역적 신경변성 손상 예컨대 축삭돌기 손상의 감소된 속도; 수초탈락의 감소된 속도; 또는, 상기 질환 또는 장애가 뇌 / 중추신경계와 관련되는 경우에, 뇌 위축/대뇌 위축 (예컨대 특히 자기 공명 이미지화 (MRI) 에 의해 진단됨) 의 감소된 속도에 의해 표현될 수 있다.
또다른 양태에서 특히 구현예 16), 17) 및 18) 에 따른, 본원에서 정의된 질환 및 장애의 맥락에서 용어 "예방/방지 또는 치료" 는 특히 또한 그러한 질환 또는 장애를 발달시킬 위험이 있거나 위험이 있는 것으로 진단된 대상체; 예를 들어 임상적 단독 증후군 (CIS) 을 경험한 / CIS 을 경험한 것으로 진단된 대상체에서 상기 질환 및 장애의 예방/방지, 특히 상기 질환 또는 장애의 발병의 지연을 지칭하며, 그러한 CIS 은 일반적으로 그러한 대상체가 위험에 처해 있을 수 있음을 시사하는 것으로 알려져 있다. 그러한 발병의 지연은 예를 들어 상기 질환 또는 장애의 진단이 확립될 수 있기까지의 시간의 증가에 의해 표현될 수 있으며; 특히 장애까지의 시간의 증가; 적용가능한 경우에, 첫번째 재발까지의 시간의 증가; (진행형) 불가역적 신경변성 손상 예컨대 축삭돌기 손상의 진단까지의 시간의 증가; 수초탈락의 진단까지의 시간의 증가; 또는, 상기 질환 또는 장애가 뇌 / 중추신경계와 관련되는 경우에, 진행형 뇌 위축/대뇌 위축 (예컨대 특히 자기 공명 이미지화 (MRI) 에 의해 진단됨) 의 진단까지의 시간의 증가에 의해 표현될 수 있다.
19)　추가의 구현예는 신경변성 질환 또는 장애의 예방/방지 또는 치료에 있어서의 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며; 여기에서 상기 신경변성 질환 또는 장애는 특히 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 또는 헌팅턴병; 또는 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 또는 부신백질이영양증이며; 여기에서 COMPOUND 은 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과의 조합으로 투여된다 (투여되는 것이 의도된다).
20)　추가의 구현예는 구현예 19) 에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 그러한 사용은 상기 신경변성 질환 또는 장애를 진단된 환자의 치료를 위한 것이며, 상기 치료는 상기 신경변성 질환 또는 장애의 진행 속도를 감소시킨다.
21)　추가의 구현예는 구현예 20) 에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며; 여기에서 상기 신경변성 질환 또는 장애의 그러한 감소된 진행 속도는 뇌 위축/대뇌 위축 (예컨대 특히 자기 공명 이미지화 (MRI) 에 의해 진단됨) 의 감소된 속도에 의해 표현될 수 있다.
22)　추가의 구현예는 구현예 16) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 COMPOUND 은 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애의 예방/방지 또는 치료에서 사용하기 위한 것이며;
특히 그러한 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애는 하기이다
ㆍ 다발성 경화증 (MS);
ㆍ 특발성 염증성 수초탈락성 질환;
ㆍ 시각신경척수염 스펙트럼 질환 (시각신경척수염 및 (급성) 시각 신경염을 포함);
ㆍ 자가면역 뇌척수염 (급성 파종성 뇌척수염 (ADEM) 및 다상 파종성 뇌척수염 (MDEM) 을 포함);
ㆍ 척수염 (특히 횡단성 척수염 스펙트럼 장애 예컨대 특히 (급성) 횡단성 척수염, 뿐만 아니라 급성 이완성 척수염, 회색질척수염, 백질수염, 및 수막구균 척수염을 포함);
ㆍ 뇌간 뇌염;
ㆍ 항-미엘린 희돌기아교세포 당단백질 (항-MOG) 연관 질환 (항-MOG 뇌척수염을 포함);
ㆍ 길랭 바레 증후군;
ㆍ 만성 염증성 수초탈락성 다발신경병증 (CIDP); 또는
ㆍ 항-미엘린-연관 당단백질 (항-MAG) 말초 신경병증.
23)　추가의 구현예는 구현예 22) 에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 그러한 사용은 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애로 진단된 환자의 치료를 위한 것이며, 상기 치료는 상기 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애의 진행 속도를 감소시키며; 특히 그러한 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애는 구현예 22) 에 열거된 바와 같다.
24)　추가의 구현예는 구현예 22) 에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 그러한 사용은 상기 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애의 예방/방지를 위한 것이며; 상기 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애의 발병이 그러한 질환 또는 장애를 발달시킬 위험이 있는 / 위험이 있는 것으로 진단된 대상체에서 지연되며; 특히 그러한 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애는 구현예 22) 에 열거된 바와 같다.
25)　추가의 구현예는 구현예 23) 에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며; 여기에서 상기 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애의 그러한 감소된 진행 속도는 수초탈락의 감소된 속도 및/또는 불가역적 신경변성 손상 예컨대 축삭돌기 손상의 감소된 속도에 의해 표현될 수 있다.
26)　추가의 구현예는 구현예 23) 또는 25) 에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며; 여기에서 상기 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애의 그러한 감소된 진행 속도는 특히 장애 진행의 감소된 속도에 의해 표현될 수 있다.
27)　추가의 구현예는 구현예 23), 25) 또는 26) 에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며; 여기에서 상기 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애의 그러한 감소된 진행 속도는 뇌 위축/대뇌 위축 (예컨대 특히 자기 공명 이미지화 (MRI) 에 의해 진단됨) 의 감소된 속도에 의해 표현될 수 있으며; 상기 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애는 특히 MS, 특히 재발완화형 다발성 경화증 (RRMS), 이차 진행형 다발성 경화증 (SPMS), 또는 일차 진행형 다발성 경화증 (PPMS) 인 것으로 이해된다.
28)　추가의 구현예는 구현예 24) 에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 상기 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애의 발병의 상기 지연은 하기에 의해 표현된다
ㆍ 상기 질환 또는 장애의 진단이 확립될 수 있을 때까지의 시간의 증가에 의해;
ㆍ 장애까지의 시간의 증가에 의해;
ㆍ 상기 질환 또는 장애가 재발을 포함하는 질환 진행을 특징으로 하는 경우에, 첫번째 재발까지의 시간의 증가에 의해;
ㆍ (진행형) (불가역적) 신경변성 손상 예컨대 축삭돌기 손상의 진단까지의 시간의 증가에 의해;
ㆍ 수초탈락의 진단까지의 시간의 증가에 의해; 또는
ㆍ 상기 질환 또는 장애가 뇌 / 중추신경계와 관련되는 경우에, 진행형 뇌 위축/대뇌 위축 (예컨대 특히 자기 공명 이미지화 (MRI) 에 의해 진단됨) 의 진단까지의 시간의 증가에 의해.
29)　추가의 구현예는 구현예 22) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 상기 예방/방지 또는 치료는 재수초형성의 효과를 유도한다.
재수초형성의 효과는 예를 들어 조직 복구 (예를 들어 세포외 매트릭스의) 로서 표현될 수 있다. 그러한 재수초형성의 효과는 예를 들어 자화 전이 이미지화 (MTI), 및 특히 확산 가중 자기 공명 이미지화 (DWI 또는 DW-MRI), 특히 확산 텐서 이미지화 (DTI) 를 포함하는 잘 알려진 자기 공명 이미지화 (MRI) 기술에 의해 시각화될 수 있다.
30)　추가의 구현예는 구현예 22) 에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 그러한 사용은 MS 로 진단된 환자의 치료를 위한 것이며; 특히 상기 치료는 MS 의 진행 속도를 감소시키며, MS 의 그러한 감소된 진행 속도는 특히 수초탈락의 감소된 속도 및/또는 불가역적 신경변성 손상 예컨대 축삭돌기 손상의 감소된 속도에 의해 표현될 수 있으며; 그러한 MS 은 특히 재발완화형 다발성 경화증 (RRMS), 이차 진행형 다발성 경화증 (SPMS), 또는 일차 진행형 다발성 경화증 (PPMS) 일 수 있다고 이해된다.
31)　추가의 구현예는 구현예 22) 에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 그러한 사용은 MS 로 진단된 환자의 치료를 위한 것이며; 특히 상기 치료는 MS 의 진행 속도를 감소시키며, MS 의 그러한 감소된 진행 속도는 특히 장애 진행의 감소된 속도에 의해 표현될 수 있으며; 그러한 MS 은 특히 재발완화형 다발성 경화증 (RRMS), 이차 진행형 다발성 경화증 (SPMS), 또는 일차 진행형 다발성 경화증 (PPMS) 일 수 있다고 이해된다.
32)　추가의 구현예는 구현예 22) 에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 그러한 사용은 MS 로 진단된 환자의 치료를 위한 것이며; 특히 상기 치료는 MS 의 진행 속도를 감소시키며, MS 의 그러한 감소된 진행 속도는 특히 뇌 위축/대뇌 위축 (예컨대 특히 자기 공명 이미지화 (MRI) 에 의해 진단됨) 의 감소된 속도에 의해 표현될 수 있으며; 그러한 MS 은 특히 재발완화형 다발성 경화증 (RRMS), 이차 진행형 다발성 경화증 (SPMS), 또는 일차 진행형 다발성 경화증 (PPMS) 일 수 있다고 이해된다.
33)　추가의 구현예는 구현예 22) 에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 그러한 사용은 MS 로 진단된 환자의 치료를 위한 것이며; 여기에서 상기 치료는 MS 의 증상을 개선하며, MS 의 증상의 그러한 개선은 특히 재수초형성의 효과에 의해 표현될 수 있으며; 그러한 MS 은 특히 재발완화형 다발성 경화증 (RRMS), 이차 진행형 다발성 경화증 (SPMS), 또는 일차 진행형 다발성 경화증 (PPMS) 일 수 있다고 이해된다.
34)　추가의 구현예는 구현예 22) 에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 그러한 사용은 MS 의 예방/방지를 위한 것이며, 여기에서 MS 의 상기 예방/방지는 CIS 을 경험한 / CIS 을 경험한 것으로 진단된 환자에서 MS 의 발병을 지연시키는 것을 포함하며; 그러한 MS 은 특히 재발완화형 다발성 경화증 (RRMS) 일 수 있다고 이해된다.
35)　추가의 구현예는 구현예 30) 내지 34) 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 상기 예방/방지 또는 치료는 재수초형성의 효과를 유도한다.
36) 추가의 구현예는 구현예 16) 내지 35) 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 핑골리모드, 포네시모드, 시포니모드, 오자니모드, 세네리모드, 에트라시모드, 아미셀리모드, 세랄리피모드, GSK 2018682, 또는 CS-0777; 또는, 추가로, 모크라비모드 (특히 핑골리모드, 포네시모드, 시포니모드, 또는 오자니모드; 또는, 추가로, 세네리모드); 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
37) 추가의 구현예는 구현예 16) 내지 35) 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 핑골리모드, 포네시모드, 시포니모드, 오자니모드, 세네리모드, 에트라시모드, (특히 핑골리모드, 포네시모드, 시포니모드, 또는 오자니모드; 또는, 추가로, 세네리모드), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
하위구현예에서, 그러한 조합 사용 (특히 핑골리모드, 포네시모드, 시포니모드, 또는 오자니모드와의 조합 사용) 은 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애 (특히 다발성 경화증 (MS)) 의 예방 또는 치료를 위한 것이거나, 또는 그러한 조합 사용 (특히 세네리모드, 오자니모드 또는 에트라시모드와의; 특히 세네리모드 또는 에트라시모드와의 조합 사용) 은 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환; 또는 전신 홍반성 루프스 (SLE) 의 예방 또는 치료를 위한 것이다.
38) 추가의 구현예는 구현예 16) 내지 35) 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 세네리모드, 오자니모드, 에트라시모드, 또는 아미셀리모드 (특히 세네리모드 또는 에트라시모드), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
하위구현예에서, 그러한 조합 사용은 특히 크론병 및 궤양성 대장염으로부터 선택되는 염증성 장 질환의 예방 또는 치료를 위한 것이거나; 또는 전신 홍반성 루프스 (SLE) 의 예방 또는 치료를 위한 것이다.
39) 추가의 구현예는 구현예 16) 내지 35) 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 핑골리모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
40) 추가의 구현예는 구현예 16) 내지 35) 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 포네시모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
41) 추가의 구현예는 구현예 16) 내지 35) 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 시포니모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
42) 추가의 구현예는 구현예 16) 내지 35) 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 오자니모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
43) 추가의 구현예는 구현예 16) 내지 35) 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 세네리모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
하위구현예에서, 그러한 조합 사용은 특히 구현예 22) 내지 29) 중 어느 하나에 따른 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애의 예방/방지 또는 치료를 위한 것이며; 특히 구현예 30) 내지 35) 중 어느 하나에 따른 MS 의 예방/방지 또는 치료를 위한 것이다.
또다른 하위구현예에서, 그러한 조합 사용은 특히 전신 홍반성 루프스 (SLE) 의 예방/방지 또는 치료를 위한 것이다.
44) 추가의 구현예는 구현예 16) 내지 35) 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 에트라시모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
45) 추가의 구현예는 구현예 16) 내지 44) 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며; 여기에서 상기 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 S1P1 수용체 조절인자의 경구 투여에 적합한 약학적 투여 형태로 투여될 것이며, 여기에서
ㆍ 핑골리모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태로 총 약 0.5 mg/일 이하의 핑골리모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 투여될 것이며;
ㆍ 시포니모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태로 총 약 2 mg/일 이하의 시포니모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 투여될 것이며;
ㆍ 포네시모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태로 총 약 20 mg/일 이하 (특히 약 10-20 mg/일, 특히 20 mg/일, 또는 10 mg/일) 의 포네시모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 투여될 것이며; 및
ㆍ 오자니모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태로 총 약 1 mg/일 이하 (특히 약 0.5-1 mg/일, 특히 1 mg/일, 또는 0.5 mg/일) 의 오자니모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 투여될 것이며;
ㆍ 세네리모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태로 총 약 4 mg/일 이하 (특히 약 2-4 mg/일, 특히 4 mg/일, 또는 2 mg/일) 의 세네리모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 투여될 것이며;
ㆍ 에트라시모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태로 총 약 2 mg/일 이하 (특히 약 1-2 mg/일, 특히 2 mg/일, 또는 1 mg/일) 의 에트라시모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 투여될 것이며;
ㆍ 아미셀리모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태로 총 약 0.4 mg/일 이하 (특히 약 0.2-0.4 mg/일, 특히 0.4 mg/일, 또는 0.2 mg/일) 의 아미셀리모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 투여될 것이다.
상기 투여 형태는 특히 상기 유닛 도스의 1일 1회 (qd) 투여를 위해 의도된다.
46) 추가의 구현예는 구현예 16) 내지 45) 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며; 여기에서 상기 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 S1P1 수용체 조절인자의 경구 투여에 적합한 약학적 투여 형태로 투여될 것이며, 여기에서
ㆍ 핑골리모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태로 총 약 0.5 mg/일 이하의 핑골리모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 투여될 것이며;
ㆍ 시포니모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태로 총 약 2 mg/일 이하의 시포니모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 투여될 것이며;
ㆍ 포네시모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태로 총 약 10 mg/일 이하의 포네시모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 투여될 것이며; 및
ㆍ 오자니모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태로 총 약 0.5 mg/일 이하의 오자니모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 투여될 것이며;
ㆍ 세네리모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태로 총 약 2 mg/일 이하의 세네리모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 투여될 것이며;
ㆍ 에트라시모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태로 총 약 1 mg/일 이하의 에트라시모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 투여될 것이며;
ㆍ 아미셀리모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태로 총 약 0.2 mg/일 이하의 아미셀리모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 투여될 것이다.
상기 투여 형태는 특히 상기 유닛 도스의 1일 1회 (qd) 투여를 위해 의도된다.
47) 추가의 구현예는 구현예 16) 내지 46) 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 상기 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 단일 요법으로서 제공될 때 용인되는 효과적 도스 (예를 들어 단일 요법으로서 제공될 때 당해 질환 또는 장애에 관한 그러한 S1P1 수용체 조절인자에 관한 승인서에 명시된 바와 같음) 인 도스로, 또는 단일 요법으로서 제공될 때 그러한 용인되는 효과적 도스보다 적은 도스로 투여될 것이다.
48) 추가의 구현예는 구현예 16) 내지 46) 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 상기 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 단일 요법으로서 제공될 때 용인되는 효과적 도스 (예를 들어 단일 요법으로서 제공될 때 당해 질환 또는 장애에 관한 그러한 S1P1 수용체 조절인자에 관한 승인서에 명시된 바와 같음) 보다 적은 도스로 투여될 것이다.
49) 추가의 구현예는 구현예 16) 내지 48) 중 어느 하나에 따른 조합 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 COMPOUND 은 약 20 mg 내지 약 300 mg (특히 약 20 mg 내지 약 200 mg; 특히 약 50 mg 내지 약 150 mg) /일의 COMPOUND 의 총 도스로 투여된다 (투여될 것이다). 하위구현예에서, 상기 총 도스는 특히 하루에 하나의 유닛 도스로 (qd; 예를 들어 약 20 mg qd 내지 약 300 mg qd (특히 약 20 mg qd 내지 약 200 mg qd; 특히 약 50 mg qd 내지 약 150 mg qd)), 또는 하루에 두 개의 별개의 유닛 도스로 (bid; 예를 들어 약 10 mg bid 내지 약 150 mg bid (특히 약 10 mg bid 내지 약 100 mg bid; 특히 약 25 mg bid 내지 약 75 mg bid)) 제공된다/투여된다.
이 구현예 49) 의 하위구현예에서, 본원에서 상기 구현예 ii) 내지 v) 의 특별한 특징은 필요한 부분만 약간 수정하여 적용된다.
50) 추가의 구현예는 따라서 구현예 16) 내지 48) 중 어느 하나에 따른 조합 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 COMPOUND 은 약 20 mg 내지 200 mg/일의 COMPOUND; 특히 약 30 mg 내지 150 mg/일, 약 40 mg 내지 150 mg/일, 약 50 mg 내지 200 mg, 약 50 mg 내지 150 mg, 약 50 mg 내지 100 mg, 또는 약 100 mg 내지 200 mg/일의 COMPOUND; 특히 약 75 mg 내지 150 mg/일의 COMPOUND 의 총 도스로 투여된다 (투여될 것이다). 하위구현예에서, 상기 총 도스는 특히 하루에 하나의 유닛 도스로 (qd), 또는 하루에 두 개의 별개의 유닛 도스로 (bid) 제공된다/투여된다.
따라서, 본 발명에 따른 COMPOUND 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 특히 상기 추가의 약학적 활성 성분과의 조합 사용 (또는 병용요법) 을 위한 것이다.
조합된 치료 (또는 병용요법) 는 동시에 (고정된 도스로 또는 비-고정된 도스로), 별도로, 또는 일정 기간에 걸쳐 (특히 동시에) 실행될 수 있다.
"동시에" 는, 투여 유형을 지칭할 때, 본 출원에서 관련된 투여 유형이 둘 이상의 활성 성분 및/또는 치료제를 대략 동일한 시간에 투여하는 것으로 이루어짐을 의미하며; 동시 투여는 동일한 시간에 둘 이상의 활성 성분 및/또는 치료제에 대한 대상체의 노출을 초래할 것이라고 이해된다. 이러한 맥락에서, 용어 "동일한 시간" 은 특히 모든 활성 성분에 대해 본질적으로 매일 행해지는 투여 섭생법/주기성을 지칭하며, 즉, 상기 둘 이상의 활성 성분 및/또는 치료제의 투여는 동일한 날에, 특히 상기 동일한 날 중 대략 동일한 시간에 적어도 한 번 일어난다.
동시에 투여될 때, 상기 둘 이상의 활성 성분은 다음과 같이 투여될 수 있다:
ㆍ 고정된 도스 조합으로, 또는
ㆍ 고정된 도스 조합과 동등한 비-고정된 도스 조합으로 (예를 들어 대략 동일한 시간에, 바람직하게는 동일한 투여 경로에 의해, 투여될 둘 이상의 상이한 약학적 조성물을 사용하여), 여기에서 특히 상기 비-고정된 도스 조합은 동일한 투여 섭생법/주기성으로 투여될 것이다 (예를 들어 모든 활성 성분은 특히 1일 1회 (qd) 투여되거나, 또는 1일 2회 (bid) 등으로 투여된다), 또는
ㆍ 비-고정된 도스 조합으로 둘 이상의 상이한 투여 경로 또는 투여 섭생법/주기성을 사용하여 (예를 들어 활성 성분 중 하나 이상은 1일 1회 (qd) 투여되지만, 적어도 하나의 다른 활성 성분은, 바람직하게는 동일한 투여 경로에 의해, 상이한 투여 섭생법으로 예컨대 1일 2회 (bid), 또는 1일 3회 (tid), 또는 격일로 투여된다);
여기에서 상기 병용-투여는 약학적 유효량의 둘 이상의 활성 성분 및/또는 치료제에 대한 대상체의 본질적으로 동시 노출을 초래한다. 대략 동일한 시간에, 바람직하게는 동일한 투여 경로에 의하는, 투여될 두 가지 상이한 약학적 조성물을 사용하는, 비-고정된 도스 조합의 동시 투여의 예는 COMPOUND 은 하루에 한번 투여되고 (투여될 것이고), 당해 S1P1 수용체 조절인자는 하루에 한번 투여되는 (투여될 것인) 비-고정된 도스 조합이다. 두 가지 상이한 투여 경로 또는 투여 섭생법/주기성을 사용하는 비-고정된 도스 조합의 동시 투여의 예는 COMPOUND 은 하루에 두번 투여되고 (투여될 것이고), 당해 S1P1 수용체 조절인자는 하루에 한번 투여되는 (투여될 것인) 비-고정된 도스 조합이다. 또다른 예에서 COMPOUND 은 하루에 한번 또는 두번 투여되고 (투여될 것이고), 당해 S1P1 수용체 조절인자는 격일로 투여된다 (투여될 것이다) (여기에서 그러한 병용-투여는 대상체가 약학적 유효량의 COMPOUND 및 상기 S1P1 수용체 조절인자에 항상 동시에 노출되게 할 것으로 이해된다). S1P1 수용체 조절인자와의 조합으로 사용될 때 COMPOUND 은 특히 "동시에" 사용될 것이다.
"고정된 도스 조합" 은, 투여 유형을 지칭할 때, 본 출원에서 관련된 투여 유형이 둘 이상의 활성 성분을 포함하는 하나의 단일 약학적 조성물, 예컨대 특히 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나의 약학적 조성물의 투여로 이루어진다는 것을 의미한다.
"별도로" 는, 투여 유형을 지칭할 때, 본 출원에서 관련된 투여 유형이 둘 이상의 활성 성분 및/또는 치료제를 상이한 시점에 투여하는 것으로 이루어짐을 의미하며; 별도의 투여는 대상체가 둘 이상의 활성 성분 및/또는 치료제에 동일한 시간에 노출되는 치료 시기 (예를 들어 적어도 1 h, 특히 적어도 6 h, 특히 적어도 12 h) 를 초래할 것이라고 이해되지만; 별도의 투여는 또한 특정 시간 기간 (예를 들어 적어도 12 h, 특히 적어도 하루) 동안 대상체가 둘 이상의 활성 성분 및/또는 치료제 중 오직 하나에 노출되는 치료 시기를 초래할 수 있다. 별도의 투여는 특히 활성 성분 및/또는 치료제 중 적어도 하나가 일일 (예컨대 일일 1회 또는 2회) 투여와 실질적으로 상이한 주기성으로 제공되는 상황을 지칭한다 (예를 들어 하나의 활성 성분 및/또는 치료제는 예를 들어 하루에 한번 또는 두번 제공되고, 또다른 활성 성분 및/또는 치료제는 예를 들어 1주 1회 또는 심지어 더 긴 간격으로 제공된다).
"일정 기간에 걸친" 투여는 본 출원에서 상이한 시간에 둘 이상의 활성 성분 및/또는 치료제의 순차적 투여를 의미한다. 이 용어는 특히 활성 성분 및/또는 치료제 중 하나의 전체 투여가 다른 활성 성분(들) 및/또는 치료제(들)의 투여가 시작되기 전에 완료되는 투여 방법을 지칭한다. 이런 방식으로 활성 성분 및/또는 치료제 중 하나를 수 개월 동안 투여하고 그 후 다른 활성 성분(들) 및/또는 치료(들)을 투여하는 것이 가능하다.
용어 "약학적 유효량" 또는 "약학적으로 효과적인 양" 은 대상체에서 약물학적 반응을 초래할 당해 활성 성분의 적어도 최소 양 (최소 약물학적 유효량) 으로서 이해된다. 약물학적 반응은 예를 들어 주어진 활성 성분이 (치료 동안 어느 시점에 예컨대 예를 들어 Tmax 에서 또는 저점 (trough) 에서; 지속적 투여를 위해 의도되는 활성 성분의 경우에 특히 전체 치료 기간 동안 (예를 들어 저점에서를 포함)) (안타고니스트의 경우에) 주어진 생물학적 표적의 적어도 20 % (특히 적어도 50 %) 를 차단하는 농도로 존재하는 경우에 추정될 수 있다. 약물학적 반응은 또한 그러한 주어진 생물학적 표적의 차단에 반응성인 바이오마커가 미처리 레퍼런스 (예컨대 기준선 또는 플라시보) 에 비해 (유의하게) 증가 / 감소되는 경우에 추정될 수 있으며; 그러한 증가 / 감소는 치료 동안 어느 시점에 예컨대 예를 들어 Tmax 에서 또는 저점에서; 지속적 투여를 위해 의도되는 활성 성분의 경우에 특히 전체 치료 기간 동안 (예를 들어 저점에서를 포함) 관찰될 수 있다. 바람직하게는 약학적 유효량은 활성 성분의 치료적 투여량 범위 내에 있으며, 그러한 범위는 일반적으로 최소 효과적 도스 (MED) 내지 최대 용인되는 도스 (MTD) 의 범위에 의해 정의된다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체" 는 포유동물, 특히 인간; 특히 환자, 특히 인간 환자를 지칭한다. 바람직하게는,
ㆍ 이 용어는 특정 질환 또는 장애를 발달시킬 위험이 있고 / 위험이 있는 것으로 진단받고, 그러므로 그러한 질환 또는 장애의 예방 / 방지가 필요한 (인간) 대상체를 지칭한다;
ㆍ 또는 이 용어는 특정 질환 또는 장애를 진단받고 / 갖고, 그러므로 그러한 질환 또는 장애의 치료가 필요한 (인간) 환자를 지칭한다.
본원에서 구체적으로 정의된 바와 같은 특정 CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료에서 사용을 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 관련된 임의의 구현예는 또한 하기에 관한 것으로 이해되며, 여기에서 COMPOUND 은 S1P1 수용체 조절인자 (특히 그러한 구현예에서 구체적으로 정의된 바와 같은 S1P1 수용체 조절인자) 와의 조합으로 투여된다 (투여되는 것이 의도된다)
ㆍ CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 상기 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료에서 사용하기 위한 그러한 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 여기에서 상기 S1P1 수용체 조절인자는 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과의 조합으로 투여된다 (투여되는 것이 의도된다);
ㆍ CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 상기 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료에서 사용하기 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그러한 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제 / 약학적 조성물의 제조를 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도;
ㆍ CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 상기 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료에서 사용을 위한, 활성 성분으로서, COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제/약학적 조성물의 제조를 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도; 여기에서 상기 약제/약학적 조성물은 그러한 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과의 조합으로 사용된다 (사용되는 것이 의도된다);
ㆍ CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 상기 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료에서 사용하기 위한, 활성 성분으로서, 상기 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제/약학적 조성물의 제조를 위한 그러한 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도; 여기에서 상기 약제/약학적 조성물은 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과의 조합으로 사용된다 (사용되는 것이 의도된다);
ㆍ CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 상기 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료를 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그러한 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 용도;
ㆍ CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 상기 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료를 위한 약제, 상기 약제는 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다; 여기에서 상기 약제는 상기 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과의 조합으로 투여된다 (투여되는 것이 의도된다);
ㆍ 필요로 하는 대상체 (바람직하게는 인간) 에게 유효량의 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 상기 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료 방법, 여기에서 COMPOUND 은 유효량의 그러한 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과의 조합으로 투여된다;
ㆍ 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그러한 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 상기 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료 방법; 및
ㆍ 이를 필요로 하는 대상체 (바람직하게는 인간) 에게 유효량의 그러한 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 상기 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료 방법, 여기에서 상기 S1P1 수용체 조절인자는 유효량의 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과의 조합으로 투여된다.
마찬가지로, CXCR7 발현 또는 그것의 리간드가 역할을 하는 특정 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료에서 사용하기 위한 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 임의의 구현예는 또한 상기 특정 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료에 있어서의 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도; 및 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 COMPOUND, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 상기 특정 질환 및 장애의 예방 / 방지 또는 치료 방법을 지칭하는 것으로 이해된다.
화합물, 염, 약학적 조성물, 질환 등에 대해 복수 형태가 사용되는 경우, 이것은 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에서 제공되는 정의는 다르게 명백히 제시된 정의가 더 넓은 또는 더 좁은 정의를 제공하지 않으면 구현예 1) 내지 50) 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 조성물에, 및, 필요한 부분만 약간 수정하여, 명세서 및 청구범위 전체에서 동일하게 적용되는 것이 의도된다. 용어의 정의 또는 바람직한 정의는 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 다른 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 독립적으로 (및 그와의 조합으로) 당해 용어를 정의하고 대체할 수 있다는 것이 잘 이해된다.
화합물에 대한 임의의 언급은 적절히 및 편리하게 또한 그 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 지칭하는 것으로 이해된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 주제 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하고 바람직하지 않은 독성학적 효과를 최소로 나타내는 염을 지칭한다. 그러한 염은 주제 화합물 내의 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참고로 예를 들어 "Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; 및 "Pharmaceutical Salts and Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012 를 참조한다.
용어 "본질적으로 이루어지는" 은 특히 당해 조성물이 당해 구현예에서 명시적으로 언급된 양으로 당해 조성물의 90 중량% 이상, 특히 95 중량% 이상, 특히 99 중량% 이상, 바람직하게는 100 중량% 의 양으로 (즉, "이루어지는" 의 의미로) 이루어지는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 용어 "포함하는" 은 바람직하게는 용어 "본질적으로 이루어지는" 의 의미로 이해될 것이다.
용어 "본질적으로" 는 본 발명의 맥락에서 특히 당해 양/순도/시간 등이 당해 총량의 적어도 90, 특히 적어도 95, 특히 적어도 99 % 임을 의미하는 것으로 이해된다.
예를 들어 용어 "본질적으로 동시 노출" 에 사용되는 경우, 당해 노출은 시간의, 즉, 약학적 활성 성분에 대한 지속적/정상 상태 노출이 고려되는 경우의 하루의 적어도 90, 특히 적어도 95, 특히 적어도 99% 동안 모든 조합 활성 성분의 약학적 유효량의 동시 노출을 초래한다는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
예를 들어 "본질적으로 순수" 와 같은 용어에 사용되는 경우, 본 발명의 맥락에서, 특히 당해 조성물/화합물 등이 당해 순수한 조성물/화합물/결정형 등의 95 중량% 이상, 특히 99 중량% 이상의 양으로 이루어진다는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "거울상이성질체적으로 농축된" 은 본 발명의 맥락에서 특히 COMPOUND 의 적어도 90, 바람직하게는 적어도 95, 및 가장 바람직하게는 적어도 99 중량% 가 COMPOUND 의 거울상이성질체의 형태로 존재함을 의미하는 것으로 이해된다. COMPOUND 은 거울상이성질체적으로 농축된 절대 (3S,4S)-배위로, 바람직하게는 본질적으로 순수한 절대 (3S,4S)-배위로 존재하는 것으로 이해된다.
어떠한 의심도 피하기 위해, 약학적 유효량의 COMPOUND 을 포함하는 임의의 약학적 조성물은 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있는 추가의 통상적인 부형제 및/또는 첨가제를 (적당량으로, 즉, 상기 추가의 통상적인 성분 및/또는 첨가제의 최대량은 100 의 총 ww% 를 구성하도록 감소될 필요가 있을 수 있다) 추가로 포함할 수 있다는 것이 잘 이해된다. 특정 조성물의 "ww%" 로 표현되는 총량은 100 인 것으로 이해된다. 표현 "ww%" (또는 % (w/w)) 는 고려되는 조성물의 총 중량에 대한 중량 백분율을 지칭한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 제조는 본 발명의 조합 활성 성분을, 선택적으로 다른 치료적으로 가치 있는 물질과의 조합으로, 적합한, 비독성, 불활성, 약학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 원하는 경우에, 통상적인 약학적 아주반트와 함께, 생약 투여 형태로 제조함으로써 당업자에게 친숙한 방식으로 수행될 수 있다 (예를 들어 R.C. Rowe, P.J. Seskey, S.C. Owen, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, Pharmaceutical Press 2006; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 에 의해 출간됨] 참고). 경구 투여용 약학적 조성물은 특히 캡슐 형태 또는 정제 형태일 수 있다.
장관 투여에 적합한 투여 형태는 정제일 수 있다. 대안적으로, 장관 투여에 적합한 투여 형태는 유효량의 COMPOUND 을 포함하는 약학적 조성물이 충전된 캡슐 (특히 경질 젤라틴 캡슐) 일 수 있다. 분말 또는 펠렛 형태로 약학적 조성물을 함유하는데 통상 사용되는 임의의 유형의 캡슐 예컨대 경질 젤라틴 캡슐, HPMC 캡슐 등이 본 발명에서 사용될 수 있다. 캡슐 또는 정제는 본원에서 정의된 바와 같은, 선택적으로 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과의 조합으로, COMPOUND 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 더하여, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한, 불활성 부형제를 포함할 것이라고 이해된다. 본원에서 사용되는 용어 "약학적 조성물" 은 용어 "제제", "조성물" 또는 "약제" 와 호환된다.
온도에 관하여 사용되지 않는 한, 수치 값 "X" 앞에 배치된 용어 "약" 은 본 출원에서 X 의 X - 10% 내지 X 의 X + 10% 의 간격, 바람직하게는 X 의 X - 5% 내지 X 의 X + 5% 의 간격을 지칭한다. 온도의 특별한 경우에, 온도 "Y" 앞에 배치된 용어 "약" 은 본 출원에서 온도 Y - 10 ℃ 내지 Y + 10 ℃ 의 간격, 바람직하게는 Y - 5 ℃ 내지 Y + 5 ℃ 의 간격, 특히 Y - 3℃ 내지 Y + 3℃ 의 간격을 지칭한다. 실온은 약 25℃ 의 온도를 의미한다. 본 출원에서 용어 n 등가물(들)이 n 이 수를 지칭하는 경우에 사용될 때, n 은 대략 수 n 을 지칭하고, 바람직하게는 n 은 정확한 수 n 을 지칭하는 것을 의미하고 본 출원의 범위 내이다.
단어 "사이" 또는 "내지" 를 사용하여 수치 범위를 기술할 때마다, 명시된 범위의 종점이 그 범위에 명백히 포함된다고 이해될 것이다. 예를 들어: 온도 범위가 40℃ 와 80℃ 사이 (또는 40℃ 내지 80℃) 인 것으로 기술되는 경우에, 이는 종점 40℃ 및 80℃ 이 범위에 포함됨을 의미한다; 또는 변수가 1 과 4 사이 (또는 1 내지 4) 의 정수로서 정의되는 겨우에, 이는 변수가 정수 1, 2, 3, 또는 4 임을 의미한다.
본 발명의 특정 구현예가 다음의 실시예에서 설명되며, 실시예는 본 발명을 임의의 방식으로 그 범위를 제한하지 않고 보다 상세하게 설명하는 역할을 한다.
실험 절차
약어:
명세서 및 실시예 전체에서 하기 약어가 사용된다:
b.i.d. (하루 두번): 또한 bid; 1일 2회
CFA 완전 프로인트 아주반트
CPZ 쿠프리존
EAE 실험적 자가면역 뇌척수염
도 도면
h 시간(들)
IBD 염증성 장 질환
MOG 미엘린 희돌기아교세포 당단백질
MS 다발성 경화증
NFL 신경미세섬유 경쇄
ns 유의하지 않음
PLP 단백지질 단백질
q.d. (하루 한번): 또한 qd; 1일 1회
SEM 평균의 표준 오차
단일요법으로서 또는 S1P1 수용체 조절인자와의 조합으로의 COMPOUND 의 치료적 사용의 예
CXCR7 발현 또는 그것의 리간드 및 S1P 둘 모두가 역할을 하는 질환 및 장애를 나타내는 다중 동물 모델에서 치료 효과를 모델링할 수 있다.
실시예 A:
단독으로의 또는 조합으로의 COMPOUND 및 핑골리모드의 효능을 예를 들어 다발성 경화증 (MS) 과 관련 있는 염증성 수초탈락성 질환의 마우스 모델에서 확인할 수 있다.
CXCL12 또는 CXCL11 혈장 농도를 당해 기술분야에 잘 알려진 방법, 예를 들어 Ella® 면역어세이 (Bio-Techne®), 또는 상업적 Quantikine ELISA 마우스 CXCL12/SDF1α 키트 (R&D systems 사제) 를 사용하여 확인할 수 있다.
a) 나이브 마우스에서의 도스 발견 실험:
파일럿 실험에서, 건강한 암컷 C57BL/6 마우스에게 3 일 동안 30 및 100 mg/kg 의 COMPOUND 을 1일 2회 (b.i.d.) 경구 투여했다. 목적은 이 품종의 마우스에서 24 h 에 걸쳐 혈장 중 CXCL12 상승 (이는 CXCR7 수용체 안타고니스트의 약물학적 활성을 모니터링하는 확립된 바이오마커이다) 에 대한 COMPOUND 의 도스-효과 관계를 평가하는 것이다.
이 실험에 기초하여, 오직 시험된 COMPOUND 의 최고 도스만이 나이브 C57BL/6 마우스에서 24 h 에 걸쳐 혈장 CXCL12 증가를 지속하기 위한 저점 (마지막 투여 후 14 시간) 에서의 COMPOUND 혈장 노출을 제공한다 (도스 100 mg/kg, b.i.d.) .
COMPOUND 의 표적 결합의 측정과 병행하여, 두번째 파일럿 실험을 수행한다. 건강한 암컷 C57BL/6 에게 0.01 내지 0.3 mg/kg 범위의 상이한 도스의 핑골리모드를 1일 1회 (q.d.) 투여한다. 목적은 이 품종의 마우스에서 24 h 에 걸쳐 말초 혈액 중 림프구 총수 (이는 S1P1 수용체 조절인자의 약물학적 활성을 모니터링하는 확립된 바이오마커이다) 에 대한 핑골리모드의 도스-효과 관계를 평가하는 것이다. 이 실험에 기초하여, 조합 실험을 위한 핑골리모드의 선택된 도스는 24 h 에 걸쳐 림프구 총수 감소에 대해 일부 효능을 보여준다 (도스 0.03 mg/kg, q.d.).
b) 미엘린 희돌기아교세포 당단백질 (MOG)-유도된 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE) 모델에서의 단일요법 효능 실험:
미엘린 희돌기아교세포 당단백질 (MOG)-유도된 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE) 에서의 COMPOUND 의 효능을 파일럿 실험으로 확인할 수 있다. 목적은 MS 의 마우스 모델에서의 효능 및 혈장 CXCL12 증가에 대한 COMPOUND 의 도스-효과 관계를 평가하는 것이다.
암컷 C57BL/6 마우스를 완전 프로인트 아주반트 (CFA) 및 백일해 독소 중 MOG 의 에멀션으로 면역화시킨다 (day 0). 총 150 ㎍ 의 MOG 을 마우스 마다 두 개의 부위에 복부의 각 옆구리에 피하 주입한다. 첫번째 주입 후 2 일 (day 2) 에 두번째로 마우스에게 백일해 독소를 복강내 주입한다. 9 내지 14 일 내에, 마우스는 마비의 징후를 나타내며, 마비의 징후는 다음과 같이 정의되는 꼬리 및 다리를 평가하는 0 내지 5 의 스케일로 등급이 매겨질 것이다: 0 = EAE 의 임상 징후 없음, 0.5= 말단 꼬리 마비 또는 한 다리 약함, 1= 꼬리 마비 또는 두 다리 약함, 1.5= 꼬리 마비 및 한 뒷다리 약함, 2= 꼬리 마비 및 양쪽 일부 뒷다리 마비, 2.5= 꼬리 마비 및 한쪽 완전 뒷다리 마비, 2.75= 점수 of 2.5 + 한쪽 일부 뒷다리 마비, 3= 완전 양쪽 뒷다리 마비, 3.25= 3 + 한쪽 일부 앞다리 마비, 3.5= 3 + 한쪽 완전 앞다리 마비, 4= 완전 마비 (빈사 상태) 및, 5= 사망 또는 안락사.
질환 진행은 완화 없이 만성 진행형 과정을 따른다.
9 내지 10 마리 마우스의 군에 질환 유도일 (day 0) 에 시작하여 상이한 도스의 COMPOUND 를 경구 투여한다. 그것은 4 개의 치료 군으로 이루어진다:
1. 비히클 (물) b.i.d., day 0 로부터
2. COMPOUND (10 mg/kg) b.i.d., day 0 로부터
3. COMPOUND (30 mg/kg) b.i.d., day 0 로부터
4. COMPOUND (100 mg/kg) b.i.d., day 0 로부터
임상 점수를 매일 평가하고, 질환 발달을 비히클-처리된 마우스와 COMPOUND 투여한 마우스 사이에 비교한다. 각각의 마우스에 대해 29-일 연구 기간에 걸친 모든 일일 임상 점수를 합산하여 누적 질환 점수를 계산한다. 실험을 day 29 에, 투여 후 1 내지 4 시간에 종료한다. COMPOUND 농도 확인을 위해 및 CXCR7 표적 결합에 관한 바이오마커 (CXCL12 레벨) 의 측정을 위해 혈장 샘플을 채취한다. CXCL12 혈장 농도를 상업적 Quantikine ELISA 마우스 CXCL12/SDF1α 키트 (R&D systems 사제) 를 제조사의 지침에 따라 사용하여 확인한다.
효능 실험의 결과가 도 1-2 에 제시되어 있다. 예방적 설정에서 투여된 COMPOUND 은 29-일 연구에 걸친 평균 누적 질환 점수의 감소로 나타나는 바와 같이 EAE 질환의 전체적 정도에 대해 도스-의존적 효능을 보인다 (도 1). 효능은 혈장 CXCL12 레벨의 도스-의존적 증가와 연관된다 (도 2).
상기 파일럿 실험에 기초하여, 조합 효능 실험을 위해 COMPOUND 의 하나의 도스를 선택한다. 선택된 도스는 예방적 설정에서 제공될 때 24 시간에 걸쳐 CXCL12 혈장 레벨을 지속시키고 EAE 질환의 전체적 부담을 유의하게 감소시키기 위해서 저점에서의 COMPOUND 혈장 노출을 제공한다 (도스: 100 mg/kg, b.i.d.).
EAE 모델에서의 COMPOUND 의 도스-의존적 효능의 측정과 병행하여, 핑골리모드의 선택된 도스의 효능을 평가하기 위한 두번째 파일럿 실험을 수행한다.
10 마리 마우스의 군에 질환 유도일 (day 0) 에 시작하여 경구 투여한다. 그것은 두 개의 치료 군으로 이루어진다:
1. 비히클 (0.5% 메틸셀룰로오스/0.5% Tween® 80) b.i.d., day 0 로부터
2. 핑골리모드 (0.03 mg/kg) q.d. + 비히클 q.d., day 0 로부터
임상 점수를 매일 평가하고, 질환 발달을 비히클-처리된 마우스와 핑골리모드를 투여한 마우스 사이에 비교한다. 각각의 마우스에 대해 27-일 연구 기간에 걸친 모든 일일 임상 점수를 합산하여 누적 질환 점수를 계산한다. 실험을 day 27 에 종료한다.
예방적 설정에서 선택된 도스 (0.03 mg/kg) 로 투여된 핑골리모드는 27-일 연구에 걸친 누적 질환 점수의 감소로 나타나는 바와 같이 EAE 질환의 전체적 정도에 대해 효능을 보인다 (도 3). 핑골리모드의 효능은 혈장 CXCL12 레벨의 증가와 연관되지 않았다.
c) MOG-유도된 EAE 모델에서의 조합 효능 실험:
파일럿 실험에 관해 기재된 바와 동일한 마우스 EAE 모델에서 조합 효능 실험을 수행한다.
10 마리 마우스의 군에 질환 발병 직전 (day 7) 에 시작하여 경구 투여한다. 그것은 네 개의 치료 군으로 이루어진다:
1. 비히클 (0.5% 메틸셀룰로오스/0.5% Tween® 80) b.i.d., day 7 로부터
2. 핑골리모드 (0.03 mg/kg) q.d. + 비히클 q.d., day 7 로부터
3. COMPOUND (100 mg/kg) b.i.d., day 7 로부터
4. 핑골리모드 (0.03 mg/kg) q.d. +　COMPOUND (100 mg/kg) b.i.d., day 7 로부터
임상 점수를 매일 평가하고, 질환 발달을 비히클-처리된 마우스와 상이한 치료를 받은 마우스 사이에 비교한다. 실험을 day 16 또는 day 17 에 종료한다. 림프구 총수를 포함하는 혈액학 파라미터를 실험 종료시 측정한다. COMPOUND 농도 확인을 위해 및 CXCR7 표적 결합 (CXCL12 레벨) 및 축삭돌기 손상 (신경미세섬유 경쇄 (NFL) 레벨) 에 관한 바이오마커의 측정을 위해 혈장 샘플을 채취한다. CXCL12 혈장 농도를 상업적 Quantikine ELISA 마우스 CXCL12/SDF1α 키트 (R&D systems 사제) 를 제조사의 지침에 따라 사용하여 확인한다.
이 실험은 EAE 모델에서 단일요법으로서의 효능 및 항상 표적 결합을 보여주는 도스의 COMPOUND 의 첨가가 림프구 총수에 대해 오직 일부 효과적인 도스의 핑골리모드에 추가된 유익을 보이는지 여부를 보여주는데 적합하다.
조합 효능 실험의 결과가 도 4-8 에 제시되어 있다. 발병 직전에, 치료적 설정에서 투여된 COMPOUND 및 핑골리모드는 각각 마우스 EAE 모델에서 질환의 임상 점수에 대해 중등도 및 최소 효능을 나타냈다 (도 4). 조합되었을 때, 두 화합물은 EAE 질환 과정에서 day 14 로부터 계속 상승 효능을 보이며, 질환 중증도 (도 4 및 도 5) 및 NFL 혈장 농도 (도 6) 를 감소시킨다; NFL 의 존재는 불가역적 / 축삭돌기 손상을 시사한다. 말초 혈액 중 핑골리모드-유도된 림프구 총수 감소 (도 7), 및 실험 종료시 COMPOUND-유도된 CXCL12 혈장 레벨 증가 (도 8) 에 대한 이러한 상승 효과는 조합의 상가 효과에 의해 설명될 수 없다.
도 1 은 29-일 연구에 걸친 각각의 마우스에 대한 임상 점수의 합계로서 정의되는 누적 질환 점수에 의해 평가되는 EAE 질환의 전체적 정도에 대한 COMPOUND 의 도스-의존적 효과를 보여준다. 마우스를 Day 0 로부터 처리했다. 데이타는 평균 값 + SEM 로서 제시되어 있다; n= 9-10/군. *p<0.05, **** p<0.0001 vs. 비히클-처리된 EAE 마우스, 크러스칼-왈리스 시험, 그에 뒤이어 던스 다중 비교 시험을 사용.
도 2 는 마우스 MOG-유도된 EAE 모델에서의 CXCL12 혈장 농도에 대한 COMPOUND 의 도스-의존적 효과를 보여준다. 데이타는 평균 값 + SEM 로서 제시되어 있다; n = 7-10/군. ****p<0.0001 vs. 비히클-처리된 EAE 마우스, 일방 ANOVA 시험, 그에 뒤이어 던네트 다중 비교 시험을 사용.
도 3 은 27-일 연구에 걸친 각각의 마우스에 대한 임상 점수의 합계로서 정의되는 누적 질환 점수에 의해 평가되는 EAE 질환의 전체적 정도에 대한 핑골리모드 (0.03 mg/kg, q.d.) 의 효과를 보여준다. 마우스를 Day 0 로부터 처리했다. 데이타는 평균 값 + SEM 로서 제시되어 있다; n= 10/군. ** p<0.01 vs. 비히클-처리된 EAE 마우스, 만 휘트니 시험을 사용.
도 4 는 EAE 마우스 모델에서의 평균 임상 점수에 대한 COMPOUND, 핑골리모드, 및 그들의 조합의 치료 효능을 보여준다. 마우스를 Day 7 로부터 연구의 마지막까지 처리했다. 데이타는 평균 값 + SEM 로서 제시되어 있다; n= 10/군. *p<0.05, ** p<0.01 vs. 비히클-처리된 EAE 마우스, 크러스칼-왈리스 시험, 그에 뒤이어 던스 다중 비교 시험을 사용.
도 5 는 16 일 연구에 걸쳐 도달된 최대 임상 점수로서 나타나는 마우스 EAE 질환의 중증도에 대한 COMPOUND, 핑골리모드, 및 그들의 조합의 치료 효과를 보여준다. 데이타는 평균 값 + SEM 로서 제시되어 있다; n = 10/군. *p<0.05, ** p<0.01, 크러스칼-왈리스 시험, 그에 뒤이어 비보정 던스 다중 비교 시험을 사용.
도 6 은 마우스 EAE 모델에서의 신경미세섬유 경쇄 혈장 농도에 대한 COMPOUND, 핑골리모드, 및 그들의 조합의 치료 효과를 보여준다. 데이타는 평균 값 + SEM 로서 제시되어 있다; n = 8-9/군. *p<0.05, ** p<0.01, 일방 ANOVA 시험, 그에 뒤이어 비보정 피셔 LSD 다중 비교 시험을 사용.
도 7 은 마우스 EAE 모델에서의 혈액 림프구 총수에 대한 COMPOUND, 핑골리모드, 및 그들의 조합의 효과를 보여준다. 데이타는 평균 값 + SEM 로서 제시되어 있다; n = 8-10/군. **p<0.01 vs. 비히클-처리된 EAE 마우스, 일방 ANOVA 시험, 그에 뒤이어 비보정 피셔 LSD 다중 비교 시험을 사용.
도 8 은 마우스 EAE 모델에서의 혈장 CXCL12 농도에 대한 COMPOUND, 핑골리모드, 및 그들의 조합의 효과를 보여준다. 데이타는 평균 값 + SEM 로서 제시되어 있다; n = 8-10/군. ****p<0.0001, 일방 ANOVA 시험, 그에 뒤이어 비보정 피셔 LSD 다중 비교 시험을 사용.
실시예 B:
실험 1): 수초형성에 대한 COMPOUND 의 직접 효과를 쿠프리존-유도된 수초탈락 마우스 모델에서 확인할 수 있으며, 일차 수초탈락은 면역-매개되지 않는다.
수컷 C57BL/6 마우스를 성숙한 희돌기아교세포의 사망을 초래하는 초퍼 킬레이팅제 (chopper chelating agent) 인 쿠프리존 (CPZ; 150 mg/kg, b.i.d.) 에 경구 위관영양법에 의해 1일 2회 6 주 동안 노출시킨다. COMPOUND (100 mg/kg, b.i.d.) 을 예방적 설정으로, 즉, day 0 로부터 쿠프리존과 동시 투여하거나 (COMPOUND prev-CPZ); 또는 치료적 설정으로, 즉, 쿠프리존 노출 시작 후 3 주에 시작하여 실험 종료시까지 제공한다 (COMPOUND ther-CPZ).
실험을 6 주의 쿠프리존 노출 후에 종료한다. COMPOUND 농도 확인을 위해 및 CXCR7 표적 결합에 대한 바이오마커 (CXCL12 레벨) 의 측정을 위해 혈장 샘플을 채취한다. CXCL12 혈장 농도를 실시예 A 에 상술된 바와 같이 측정한다. 뇌 샘플을 단리하고 조직병리학 및 면역조직화학 검사를 위해 고정하여 수초탈락의 정도 (미엘린 염색을 위한 룩솔 패스트 블루) 및 성숙한 희돌기아교세포의 손실 (GSTπ 염색) 을 평가한다.
이 연구의 결과가 도 9-10 에 제시되어 있다. 6 주의 노출 후에, 쿠프리존은 유의한 수초탈락 (도 9) 및 성숙한 희돌기아교세포의 유의한 손실 (도 10) 을 유도했다. 쿠프리존이 여전히 투여되는 동안에, COMPOUND 치료 섭생법 (예방적: COMPOUND prev-CPZ 및 치료적: COMPOUND ther-CPZ) 둘 모두가 뇌량 중 미엘린 염색 (도 9) 및 성숙한 희돌기아교세포 총수 (도 10) 를 유의하게 증가시켰다.
도 9 는 마우스 쿠프리존-유도된 수초탈락 모델에서의 수초탈락에 대한, Day 0 에 시작하여 (COMPOUND prev-CPZ) 또는 쿠프리존 노출 3 주 후에 시작하여 (COMPOUND ther-CPZ) 동일한 제제로 쿠프리존과 동시 투여된 COMPOUND 의 효과를 보여준다. 문측 관상 절편을 룩솔 패스트 블루로 염색하고, 뇌량 중 염색의 강도를 Orbit 이미지 분석 소프트웨어를 사용하여 정량화했다. 결과는 평균 + SEM 로서 표현되어 있다; n=7-8 마우스/군. * p<0.05, **p<0.01, **** p<0.0001, vs. 비히클-처리된 CPZ 마우스 (CPZ), 일방 ANOVA 그에 뒤이어 비보정 피셔 다중 비교 시험을 사용.
도 10 은 마우스 쿠프리존-유도된 수초탈락 모델에서의 성숙한 희돌기아교세포 수에 대한, Day 0 에 시작하여 (COMPOUND prev-CPZ) 또는 쿠프리존 노출 3 주 후에 시작하여 (COMPOUND ther-CPZ) 동일한 제제로 쿠프리존과 동시 투여된 COMPOUND 의 효과를 보여준다. 문측 관상 절편을 GSTπ 로 염색하고, 뇌량 중 정량적 분석을 Orbit 이미지 분석 소프트웨어를 사용하여 정량화했다. 결과는 관심의 선택된 영역 (mm2) 에 의해 정규화된 세포의 평균 수 + SEM 로서 표현되어 있다 ; n=6-8 마우스/군. * p<0.05, **p<0.01, **** p<0.0001, vs. 비히클-처리된 CPZ 마우스 (CPZ), 일방 ANOVA, 그에 뒤이어 비보정 피셔 다중 비교 시험을 사용.
실험 2): 두번째 실험에서, 수초형성에 대한 COMPOUND 의 치료 효과를 쿠프리존에 의해 유도된 독성 수초탈락의 모델에서 확인하며, 여기에서 쿠프리존 철수 후에 자발적 재수초형성이 일어난다.
수컷 C57BL/6 마우스를 0.2% 쿠프리존 식사에 6 주 동안 노출시킨 후에 대조군 음식으로 바꾸어 1 주 더 노출시킨다. 8-9 마리 마우스의 군에 5 주의 쿠프리존 노출 후에 시작하여 경구 투여한다. 그것은 3 개의 치료 군으로 이루어진다:
1. 비히클 (0.5% 메틸셀룰로오스/0.5% Tween® 80) b.i.d., week 5 로부터 week 7 까지
2. 핑골리모드 (0.3 mg/kg) q.d. + 비히클 q.d., week 5 로부터 week 7 까지
3. COMPOUND (100 mg/kg) b.i.d., week 5 로부터 week 7 까지
쿠프리존 철수 후 1 주를 의미하는, 2 주의 치료 후에 (week 7) 실험을 종료한다. 림프구 총수를 포함하는 혈액학 파라미터를 실험 종료시, 마지막 투여 후 1 시간째에 측정한다. COMPOUND 농도 확인을 위해 및 CXCR7 표적 결합에 관한 바이오마커 (CXCL12 레벨) 의 측정을 위해 혈장 샘플을 채취한다. 뇌 샘플을 단리하고 조직병리학 및 면역조직화학 검사를 위해 고정하여 수초탈락의 정도 (미엘린 염색을 위한 룩솔 패스트 블루) 를 평가한다.
이 실험은 EAE 모델 및 쿠프리존 모델 둘 모두에서 단일요법으로서의 효능 및 항상 표적 결합을 보여주는 도스의 COMPOUND 와 - 24 시간에 걸친 림프구 총수 감소에 대해 완전히 효과적인 도스의 핑골리모드 (도스: 0.3 mg/kg, q.d.) 를 정면으로 비교하는데 적합하다.
이 연구의 결과가 도 11 에 제시되어 있다. 6 주의 쿠프리존 노출에 뒤이어 1 주의 대조군 음식 후에, 비히클-처리된 마우스는 뇌량 중 유의한 수초탈락을 보였다. CPZ 철수 후 1 주에, COMPOUND 은 자발적 재수초형성을 유의하게 가속시켰으나, 핑골리모드는 효과가 없었다 (도 11).
도 11 은 마우스 쿠프리존-유도된 수초탈락 모델에서의 수초탈락/재수초형성에 대한 쿠프리존 철수전 1 주에 시작하는 COMPOUND 및 핑골리모드의 치료 효과를 보여준다. 문측 관상 절편을 룩솔 패스트 블루로 염색하고, 뇌량 중 염색의 강도를 Orbit 이미지 분석 소프트웨어를 사용하여 정량화했다. 결과는 평균 + SEM 로서 표현되어 있다; n=7-8 마우스/군. * p<0.05, **** p<0.0001, vs. 비히클-처리된 CPZ 마우스 (CPZ), 일방 ANOVA, 그에 뒤이어 비보정 피셔 다중 비교 시험을 사용.
실시예 C:
단독 또는 조합으로의 COMPOUND 및 시포니모드의 치료 효능을 염증성 수초탈락성 질환의 마우스 모델에서 확인할 수 있다.
a) 건강한 마우스에서의 도스 발견 실험:
파일럿 실험에서, 건강한 암컷 SJL/J 마우스에게 2 내지 3 일 동안 0.03 내지 1 mg/kg 범위의 상이한 도스의 시포니모드를 1일 1회 경구 투여한다. 목적은 이 품종의 마우스에서 24 h 에 걸쳐 말초 혈액 중 림프구 총수 (이는 S1P1 수용체 조절인자의 약물학적 활성을 모니터링하는 확립된 바이오마커이다) 에 대한 시포니모드의 도스-효과 관계를 평가하는 것이다. 이 실험에 기초하여, 조합 실험을 위한 시포니모드의 선택된 도스는 24 h 에 걸쳐 림프구 총수 감소에 대해 완전한 효능을 보여준다 (도스 0.3 mg/kg, q.d.). 선택된 도스의 시포니모드와 100 mg/kg, b.i.d. 의 COMPOUND 의 조합은 서로의 바이오마커, 즉 림프구감소 및 혈장 CXCL12 증가 각각에 영향을 미치지 않고, 그들 각각의 혈장 약동학에도 영향을 미치지 않는다.
b) 단백지질 단백질 (PLP)-유도된 EAE 모델에서의 단일요법 효능 실험:
PLP-유도된 EAE 에서의 COMPOUND 의 치료 효능을 파일럿 실험으로 확인할 수 있다. 목적은 효능 및 혈장 CXCL11 및 CXCL12 둘 모두의 증가에 대한 COMPOUND 의 도스-효과 관계를 평가하는 것이다.
암컷 SJL/J 마우스를 CFA 및 백일해 독소 중 PLP 의 에멀션으로 면역화시킨다 (day 0). 총 100 ㎍ 의 PLP 을 마우스 마다 두 개의 부위에 복부의 각 옆구리에 피하 주입한다. 첫번째 주입 후 2 일 (day 2) 에 두번째로 마우스에게 백일해 독소를 복강내 주입한다. 9 내지 16 일 내에, 마우스는 마비의 징후를 나타내며, 마비의 징후는 다음과 같이 정의되는 꼬리 및 다리를 평가하는 0 내지 5 의 스케일로 등급이 매겨질 것이다: 0 = EAE 의 임상 징후 없음, 0.5= 말단 꼬리 마비 또는 한 다리 약함, 1= 꼬리 마비 또는 두 다리 약함, 1.5= 꼬리 마비 및 한 뒷다리 약함, 2= 꼬리 마비 및 양쪽 일부 뒷다리 마비, 2.5= 꼬리 마비 및 한쪽 완전 뒷다리 마비, 2.75= 점수 of 2.5 + 한쪽 일부 뒷다리 마비, 3= 완전 양쪽 뒷다리 마비, 3.25= 3 + 한쪽 일부 앞다리 마비, 3.5= 3 + 한쪽 완전 앞다리 마비, 4= 완전 마비 (빈사 상태) 및, 5= 사망 또는 안락사. 질환 진행은 재발-완화 과정을 따르며, 발병 후 3 내지 5 일 질환의 첫번째 피크, 그에 뒤이어 완화 시기 및 EAE 유도 후 20-30 일 사이에 질환의 두번째 피크가 나타난다.
14 내지 16 마리 마우스의 군에 각각의 마우스에 대한 질환의 첫번째 징후로부터 시작하여 상이한 도스의 COMPOUND 을 경구 투여한다. 연구는 4 개의 치료 군으로 이루어진다:
1. 비히클 (물) b.i.d., 각각의 마우스에 대한 질환 발병으로부터
2. COMPOUND (10 mg/kg) b.i.d., 각각의 마우스에 대한 질환 발병으로부터
3. COMPOUND (100 mg/kg) b.i.d., 각각의 마우스에 대한 질환 발병으로부터
4. COMPOUND (150 mg/kg) b.i.d., 각각의 마우스에 대한 질환 발병으로부터
임상 점수를 맹검 방식으로 매일 평가하고, 질환 발달을 비히클-처리된 마우스와 COMPOUND 투여한 마우스 사이에 비교한다. 각각의 마우스에 대해 치료 개시 후 30-일에 걸친 모든 일일 임상 점수를 합산하여 누적 질환 점수를 계산한다. 실험을 마우스 등록일에 기초하여, EAE 유도 후 42 내지 48 일 사이를 의미하는 30 내지 33 일의 COMPOUND 치료 후에 종료한다. COMPOUND 농도 확인을 위해 및 CXCR7 표적 결합에 관한 바이오마커 (CXCL11 및 CXCL12 레벨) 의 측정을 위해 혈장 샘플을 채취한다. CXCL12 혈장 농도를 실시예 A 에 상술된 바와 같이 확인한다.
효능 실험의 결과가 도 12 에 제시되어 있다. 치료적 설정에서 투여된 COMPOUND 은 평균 누적 질환 점수의 유의한 감소로 나타나는 바와 같이 질환의 전체적 정도에 대해 도스-의존적 효능을 보인다 (도 12). 효능은 혈장 CXCL11 및 CXCL12 레벨의 도스-의존적 증가와 연관된다 (도 13).
도 12 는 치료 개시 후 30-일에 걸친 각각의 마우스에 대한 임상 점수의 합계로서 정의되는, 누적 질환 점수에 의해 평가되는 EAE 질환의 전체적 정도에 대한 COMPOUND 의 도스-의존적 효과를 보여준다. 마우스를 질환의 첫번째 징후에서 시작하여 개별적으로 처리했다. 데이타는 평균 값 + SEM 로서 제시되어 있다; n= 14-16/군. *p<0.05 vs. 비히클-처리된 EAE 마우스, 크러스칼-왈리스 시험, 그에 뒤이어 비보정 던스 다중 비교 시험을 사용.
도 13 은 마우스 PLP-유도된 EAE 모델에서의 혈장 CXCL12 농도에 대한 COMPOUND 의 도스-의존적 효과를 보여준다. 데이타는 평균 값 + SEM 로서 제시되어 있다; n = 13-14/군. ****p<0.0001, 일방 ANOVA 시험, 그에 뒤이어 비보정 피셔 LSD 다중 비교 시험을 사용.
상기 파일럿 실험에 기초하여, 조합 효능 실험을 위해 COMPOUND 의 하나의 도스 (도스: 100 mg/kg, b.i.d.) 를 선택한다. 선택된 도스는 PLP-유도된 EAE 모델에서 저점에서의 CXCL11 및 CXCL12 혈장 레벨을 증가시키고 임상 점수를 최대로 감소시킨다.
c) PLP-유도된 EAE 모델에서의 조합 효능 실험:
파일럿 실험에 관해 기재된 바와 동일한 마우스 EAE 모델에서 조합 효능 실험을 수행한다.
10-15 마리 마우스의 군에 각각의 마우스에 대해 질환 발병에 시작하여 경구 투여한다. 연구는 네 개의 치료 군으로 이루어진다:
1. 비히클 (0.5% 메틸셀룰로오스/0.5% Tween® 80) b.i.d., EAE 발병으로부터
2. 시포니모드 (0.3 mg/kg) q.d. + 비히클 q.d., EAE 발병으로부터
3. COMPOUND (100 mg/kg) b.i.d., EAE 발병으로부터
4. 시포니모드 (0.3 mg/kg) q.d. +　COMPOUND (100 mg/kg) b.i.d., EAE 발병으로부터
임상 점수를 맹검 방식으로 매일 평가하고, 질환 발달을 비히클-처리된 마우스와 상이한 치료를 받은 마우스 사이에 및 조합 치료와 단일요법 치료 사이에 비교한다. 이와 병행하여, 마우스의 체중을 매일 기록하여 일반 건강을 계속 지켜본다. 각각의 마우스에 대해 적어도 30 일의 COMPOUND 치료 후에 실험을 종료한다. S1P1 및 CXCR7 표적 결합, 즉 림프구 총수 및 CXCL11 및 CXCL12 혈장 레벨 각각을 실험 종료시 측정한다. COMPOUND 및 시포니모드 농도 확인을 위해 혈장 샘플을 또한 채취한다.
실시예 D: COMPOUND 의 안전성, 용인성, 약동학 및 약력학의 연구는 건강한 수컷 대상체에서 단일 도스 후에 확인될 수 있다
A) 연구 디자인 (ClinicalTrials.gov: NCT03869320)
무작위화, 이중 맹검, 플라시보-대조 첫번째-인간-내 연구에서 6 가지 도스 레벨, 즉 1, 3, 10, 30, 100, 및 200 mg 의 COMPOUND 을 연구한다. 각각의 도스 레벨 군에서, 6 마리의 건강한 수컷 대상체에게는 COMPOUND 을, 2 마리의 건강한 수컷 대상체에게는 비슷한 플라시보를 단식 조건에서 아침에 경구 투여한다. 각각의 투여 후에 대상체를 14 일 동안 모니터링하여 (i) 용인성 및 안전성 (유해 사례, 활력 징후, 임상 실험실, ECG), (ii) 약동학 (혈장 중 COMPOUND 농도), 및 (iii) 약력학 (혈장 CXCL11 및 CXCL12) 을 조사한다. 30 mg 도스 레벨 군에서 표준화된 고지방 아침식사 후에 동일한 대상체에게 동일한 치료를 투여함으로써 음식의 효과를 추가로 조사한다. 100 mg 도스 레벨 군에서 할당된 치료와 함께 경구 COMPOUND 마이크로트레이서 또는 비슷한 플라시보를 투여하여 물질 균형 및 ADME 를 추가로 조사한다. 200 mg 도스 레벨 군에서 할당된 치료와 함께 i.v. COMPOUND 마이크로트레이서 또는 비슷한 플라시보를 투여하여 절대 생체이용률을 추가로 조사한다.
결과:
COMPOUND 은 1 내지 200 mg 의 단일, 경구 도스의 전체 범위에 걸쳐 안전하고 잘 용인된다. 도스 ≥10 mg 에서, tmax 은 1.3 내지 3.0 h 범위이고, 말단 t1/2 은 17.8 내지 23.6 h 범위이다. 도스 범위에 걸친 노출 증가는 본질적으로 도스-비례하고, 약동학에 대한 관련된 음식 효과는 없다. COMPOUND 은 이 연구에서 주로 대변에서 배설되고 적은 정도로 소변에서 배설되는 것으로 밝혀졌다. 절대 생체이용률은 약 50 % 였다.
표적 결합 바이오마커 CXCL12 의 혈장 농도는 기준선과 비교할 때 대략 2-배 더 높은 레벨로 시험된 도스 범위에 걸쳐 도스-의존적으로 증가한다. 기준선과 비교되는 혈장 CXC12 농도 및 배수 변화는 100 mg 및 200 mg COMPOUND 의 투여 후에 유사하다 (도 14). 정상 상태에서 노출-반응을 예측하는 간접-반응 약동학적/약력학적 모델은 COMPOUND 과 CXCL12 농도의 관계를 잘 설명한다 (도 15). 이 연구에서 건강한 자원자에서, CXCL11 농도는 본질적으로 변하지 않고 유지된다.
도 14 는 연구의 건강한 대상체에서의 피크 CXCL12 혈장 농도의 도스-반응 관계를 보여준다. 데이타는 기준선과 비교되는 배수 변화로서 제시되며, 수평선은 평균을 나타내고, 점은 개별 데이타 점을 나타낸다.
도 15 는 도스에 의해 계층화된 정상 상태에서의 예측되는 노출 반응 관계를 보여준다. 점은 기준선과 비교되는 중앙 예측되는 배수 변화를 나타내고, 에러 바는 80% 예측 간격을 나타낸다.
실시예 E: COMPOUND 의 안전성, 용인성, 약동학 및 약력학의 연구는 건강한 수컷 및 암컷 대상체에서 다중 도스 후에 확인될 수 있다
A) 연구 디자인 (ClinicalTrials.gov: NCT04286750)
무작위화, 이중 맹검, 플라시보-대조 연구에서, 상이한 도스 레벨, 예를 들어 30, 100, 및 200 mg 의 COMPOUND 을 연구한다. 각각의 도스 레벨 군에서, 8 마리의 건강한 대상체 (4 마리의 수컷 및 4 마리의 암컷) 에게는 COMPOUND 을, 2 마리의 건강한 대상체 (1 마리의 수컷 및 1 마리의 암컷) 에게는 비슷한 플라시보를 단식 조건에서 1일 1회 7 일 동안, 예를 들어 아침에 경구 투여한다. 7 일의 투여 동안 마지막 투여 후 8 일까지 대상체를 모니터링하여 (i) 용인성 및 안전성 (유해 사례, 활력 징후, 임상 실험실, ECG), (ii) 약동학 (혈장 중 COMPOUND 농도), 및 (iii) 약력학 (예를 들어 CXCL11 및 CXCL12 의 혈장 레벨을 포함) 을 조사한다.

Claims (15)

  1. 활성 성분으로서,
    ㆍ (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복시산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드:
    Figure pct00002
    ,
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을
    ㆍ S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과의 조합으로 포함하고,
    뿐만 아니라 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 S1P1 수용체 조절인자가 핑골리모드, 포네시모드, 시포니모드, 오자니모드, 세네리모드, 또는 에트라시모드; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 약학적 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이, 단일 요법으로서 제공될 때 상기 S1P1 수용체 조절인자의 용인되는 효과적 도스이거나 용인되는 효과적 도스보다 적은 상기 S1P1 수용체 조절인자의 도스로 포함되는, 약학적 조성물.
  4. 자가면역 또는 염증성 질환 또는 장애, 이식 거부증, 또는 신경변성 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 있어서 조합 사용을 위한 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복시산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서, S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과의 조합으로 투여되는 것이 의도되는 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복시산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드.
  5. 제 4 항에 있어서, 사용이 하기의 예방 또는 치료를 위한 것인, 조합 사용을 위한 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복시산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    ㆍ 자가면역 및/또는 염증성 질환 및 장애; 여기에서 상기 질환 또는 장애는
    > 다발성 경화증 (MS); 특발성 염증성 수초탈락성 질환; 시각신경척수염 및 급성 시각 신경염을 포함하는 시각신경척수염 스펙트럼 질환; 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM) 및 다상 파종성 뇌척수염 (MDEM) 을 포함하는 자가면역 뇌척수염; 횡단성 척수염 스펙트럼 장애, 급성 이완성 척수염, 회색질척수염, 백질수염, 및 수막구균 척수염을 포함하는 척수염; 뇌간 뇌염; 항-MOG 뇌척수염을 포함하는 항-미엘린 희돌기아교세포 당단백질 (항-MOG) 연관 질환; 길랭 바레 증후군; 만성 염증성 수초탈락성 다발신경병증 (CIDP); 및 항-미엘린-연관 당단백질 (항-MAG) 말초 신경병증으로부터 선택되는 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애;
    > 류마티스 관절염 (RA);
    > 크론병 또는 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환 (IBD);
    > 루프스 신장염 및 신경정신과적 전신 홍반성 루프스를 포함하는 전신 홍반성 루프스 (SLE);
    > 사이질 방광염;
    > 셀리악병;
    > 골관절염;
    > 건선;
    > 제 I 형 당뇨병;
    > 강직성 척추염; 또는
    > COVID-19 를 포함하는 강한 바이러스 감염 또는 급성 호흡 곤란 증후군을 뒤따르는 사이토카인 방출 증후군이다;
    ㆍ 이식 거부증; 여기에서 상기 이식 거부증은 특히 이식된 장기 예컨대 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막, 또는 피부의 거부증; 조혈 줄기 세포 이식에 의해 야기되는 이식편 대 숙주 질환; 만성 동족이식편 거부증 및 만성 동족이식편 혈관병증이다; 또는
    ㆍ 신경변성 질환 및 장애; 여기에서 상기 신경변성 질환 및 장애는 특히 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 헌팅턴병, 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 또는 부신백질이영양증이다.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 조합 사용이 자가면역 및/또는 염증성 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 것인, 조합 사용을 위한 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복시산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 6 항에 있어서, 사용이 자가면역 및/또는 염증성 질환 또는 장애로 진단된 환자의 치료를 위한 것이며, 상기 치료가 상기 자가면역 및/또는 염증성 질환 또는 장애의 진행 속도를 감소시키는, 조합 사용을 위한 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복시산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 자가면역 및/또는 염증성 질환 또는 장애가
    ㆍ 다발성 경화증 (MS); 특발성 염증성 수초탈락성 질환; 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM) 및 다상 파종성 뇌척수염 (MDEM) 을 포함하는 자가면역 뇌척수염; 횡단성 척수염 스펙트럼 장애, 급성 이완성 척수염, 회색질척수염, 백질수염, 및 수막구균 척수염을 포함하는 척수염; 뇌간 뇌염; 길랭 바레 증후군; 만성 염증성 수초탈락성 다발신경병증 (CIDP); 항-미엘린-연관 당단백질 (항-MAG) 말초 신경병증; 및 미엘린 희돌기아교세포 당단백질 (MOG)-항체 연관 질환으로부터 선택되는 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애;
    ㆍ 특히 크론병 및 궤양성 대장염으로부터 선택되는 염증성 장 질환; 또는
    ㆍ 전신 홍반성 루프스 (SLE)
    인, 조합 사용을 위한 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복시산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 4 항에 있어서, 사용이 자가면역 및/또는 염증성 수초탈락성 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 것인, 조합 사용을 위한 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복시산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 9 항에 있어서, 사용이 하기를 위한 것인, 조합 사용을 위한 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복시산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염
    > MS 로 진단된 환자의 치료를 위한 것, 여기에서 상기 치료는
    o MS 의 진행 속도를 감소시키고/거나;
    o MS 의 증상을 개선하고/거나;
    o 수초탈락의 속도를 감소시키고/거나;
    o 불가역적 신경변성 손상 예컨대 축삭돌기 손상의 속도를 감소시키고/거나;
    o 재수초형성의 효과를 갖고/거나;
    o 뇌 위축/대뇌 위축의 속도를 감소시킨다; 또는
    > MS 의 예방을 위한 것, 여기에서 상기 MS 의 예방은 MS 의 발병 위험이 있거나 위험이 있는 것으로 진단된 대상체에서 MS 의 발병을 지연시키는 것을 포함하며; 상기 대상체는 특히 임상적 단독 증후군 (CIS) 을 경험하거나 또는 CIS 을 경험한 것으로 진단된 대상체이다.
  11. 제 4 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S1P1 수용체 조절인자가 핑골리모드, 포네시모드, 시포니모드, 오자니모드, 세네리모드, 또는 에트라시모드; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인, 조합 사용을 위한 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복시산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 S1P1 수용체 조절인자의 경구 투여에 적합한 약학적 투여 형태로 투여될 것이며,
    ㆍ 핑골리모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태로 총 약 0.5 mg/일 이하의 핑골리모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 투여될 것이며;
    ㆍ 시포니모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태로 총 약 2 mg/일 이하의 시포니모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 투여될 것이며;
    ㆍ 포네시모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태로 총 약 20 mg/일 이하의 포네시모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 투여될 것이며; 및
    ㆍ 오자니모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태로 총 약 1 mg/일 이하의 오자니모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 투여될 것이며;
    ㆍ 세네리모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태로 총 약 4 mg/일 이하의 세네리모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 투여될 것이며; 및
    ㆍ 에트라시모드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 존재하는 경우에, 상기 약학적 투여 형태로 총 약 2 mg/일 이하의 에트라시모드의 경구 투여에 적합한 유닛 도스로 투여될 것인,
    조합 사용을 위한 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복시산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 4 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 단일 요법으로서 제공될 때 용인되는 효과적 도스인 도스로; 또는 단일 요법으로서 제공될 때 그러한 용인되는 효과적 도스보다 적은 도스로 투여될 것인, 조합 사용을 위한 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복시산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 4 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조합 사용을 위한 핑골리모드, 포네시모드, 시포니모드, 오자니모드, 세네리모드, 또는 에트라시모드인 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 S1P1 수용체 조절인자는 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복시산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과의 조합으로 투여되는 것이 의도되는, S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 자가면역 또는 염증성 질환 또는 장애, 이식 거부증, 또는 신경변성 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 방법은 약학적 유효량의 (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복시산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, (3S,4S)-1-시클로프로필메틸-4-{[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노}-피페리딘-3-카르복시산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드는 S1P1 수용체 조절인자, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과의 조합으로 투여되는 방법.
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