WO2009069828A1

WO2009069828A1 - パーキンソン病の運動合併症または精神症状を改善する薬剤

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Publication number: WO2009069828A1
Application number: PCT/JP2008/072105
Authority: WO
Inventors: Yoshihiro Tani; Makoto Koyama
Original assignee: Asubio Pharma Co., Ltd.
Priority date: 2007-11-30
Filing date: 2008-11-28
Publication date: 2009-06-04
Also published as: JPWO2009069828A1; CN101808646A; EP2213290A4; CA2694572A1; US20100204202A1; MX2010001702A; EP2213290A1; KR20100098491A; AU2008330482A1; RU2010107036A

Abstract

式（Ｉ）：で表される化合物、その薬理学的に許容される塩又は水和物を含有するパーキンソン病のレボドパ治療に伴う運動合併症を改善し、レボドパ治療に伴う運動合併症の発症を遅延させ、パーキンソン病の症状の進行を抑制又は遅延させる薬剤が提供される。式（Ｉ）の化合物は、セロトニン１Ａ受容体パーシャルアゴニスト作用を有すると共に、ドーパミンＤ２受容体に対してはアンタゴニスト作用を有さず、ドーパミンＤ３受容体に対してアゴニスト作用を有し、レボドパ反復投与に伴う運動合併症に対して改善及び発症の遅延効果を有し、更に、進行期パーキンソン病患者において、随伴する精神症状に対しても有効である。

Description

明細書パーキンソン病の運動合併症または精神症状を改善する薬剤技術分野

本発明は、パーキンソン病のレポドパ治療に伴う運動合併症を改善し、レポドパ治療に伴う運動合併症の発症を遅延させ、パーキンソン病の症状の進行を抑制または遅延させる薬剤に関する。本発明は、また、進行期パーキンソン病に随伴する精神症状を改善する薬剤に関する。背景技術

パーキンソン病は、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害を主症状とする神経変性疾患である。パーキンソン病は、発症早期のパ —キンソン病と進行期パーキンソン病とに分類されている。すなわち、早期のパーキンソン病は、レポドパ及びドーパミン受容体ァゴ二スト未使用の比較的発症早期の病状をさし、一方、進行期パーキンソン病は、既にレポドパを服用しており、しかもその長期使用に伴う諸問題が出現している病状をさす。日本神経学会治療ガイドライン（ "日本神経学会治療ガイドラインパーキンソン病治療ガイドライン 2002 " 、 Ad Hoc 委員会、臨床神経、 2002、 42、 p. 430-94 ) には、早期と進行期にわけて、治療薬、治療法の有効性、安全性を踏まえたパーキンソン病治療ガイドラインが記載されている。パーキンソン病に対して、レポドパ（l evodopa、化学名： L-3, 4- ジヒドロキシフェニールァラニン、 L-ドーパ（L- D0PA) とも称される）は、最も有効な治療薬である。パーキンソン病は、中脳の黒質-線条体系ドーパミン神経細胞の特異的な変性 · 脱落により生じる進行性の神経疾患であり、その主たる治療は不足しているド一パミン（dopamine, ドパミンとも称される）の補充と考えられるからである。しかしながら、レポドパは、その長期服用に伴いパーキンソン病患者において運動合併症（motor complications) と表現される問題を起こし、治療を困難にする。これが進行期パーキンソン病と言われる状態である。運動合併症とは、レポドパの過剰作用に基づくと解釈されているジスキネジァ（dyskinesia) 及びパー、チン

、ソン病症状の日内変動 · 運動変動（motor fluctuations) であるゥエアリング ' オフ（wearing-of Π 現象、オン ' オフ（ o n— o f f ) 現象、ノーオン（ n o— o n ) /遅発オン（delayed on) 現象を含めてしばしば使用される表現である（ "日本神経学会治療ガイドラインパーキンソン病治療ガイドライン 2002" 、 Ad Hoc 委員会、臨床神経、 2002、 42、 p.430-94) 。ジスキネジァは、レポドパに関連した不随意運動（口 · 舌 · 顔面 · 四肢 · 体幹にみられる）で、レポドパの血中濃度が高い時に出現する peak-dose dyskinesiaとレポドパの血中濃度の上昇期と下降期に 2相性に出現する diphasic dyskinesiaがあり、いずれもレポドパの過剰を示す症状である。また、レポドパ誘発性という意味から LID (levodopa-induced dysk inesia) という表現もよく用いられる。 .ウエアリング · オフ現象は、レポドパの薬効時間が短縮し、レポドパ服用後数時間を経過するとレポドパの効果が消退する現象をいう。オン · オフ現象は、レポドパの服薬時間に関係なく症状がよくなつたり（ o n ) 、突然悪くなったり（ o f f ) する現象であり、ノーオン現象はレポドパを服用しても効果発現が見られない現象であり、遅発オン現象はレボドパの効果発現に時間を要する現象である。これらの現象は、いずれもレポドパのオン時間（on period：レポドパの効果が見られる時間）、及び逆にオフ時間（off period：レポドパの効果が不十分でパーキンソン病症状が現れる時間）の変動であることから、パーキンソン病症状の日内変動あるいは運動変動と表現される（ "日本神経学会治療ガイドラインパーキンソン病治療ガイドライン 2002" 、 Ad Hoc 委員会、臨床神経、 2002、 42、 p.430-94) 。パーキンソン病の運動合併症は、一度発症すると他の薬剤にスイッチングを試みても回復は期待できない。そのために、パーキンソン病発症早期では、レポドパではなくドーパミン D 2受容体ァゴニストで治療を開始することで、進行期の運動合併症リスクを軽減できることが報告されているが、ドーパミン D 2受容体ァゴニストのみで十分な治療効果を得ることは困難であり、早晚レボドパとの併用が必要となり運動合併症を経験することになる（村田美穂、 "Wearing- off現象の薬物治療" 、日本臨床、 2004、 62、 p. 1716-1719) 。したがつて、レポドパ治療に伴う運動合併症は、依然としてパーキンソン病治療の大きな問題点である。

体内でのレポドパの主な代謝酵素はドーパ脱炭酸酵素であるが、レポドパ及びドーパミンの代謝には、これ以外にもモノアミン酸化酵素（MA0) 及びカテコール- 0-メチル転移酵素（C0MT) が関与している。パーキンソン病において、これらの代謝酵素の阻害薬は、レボドパの利用率を高めることにより運動合併症のうちレポドパの薬効時間の短縮であるウエアリング · オフ現象に対する効果が期待される。モノアミン酸化酵素（MA0) には A型と B型のサブタイプが存在するが、ヒ卜の線条体には B型が多いことからモノアミン酸化酵素 B (MA0-B) の阻害薬が有用であり、臨床ではセレギリン（selegi line) のウエアリング · オフ現象に対する有効性が報告されている (Golbe L. I. e t al. , iepreny 1 in the treatment of. symptom fluctuations in advanced Parkinson' s disease 、 Clinical N europharmacology, 1988、 11、 .45-55) 。セレギリンは、モノアミン酸化酵素 B (MA0-B) を特異的に阻害することにより、線条体におけるドーパミンの代謝を阻害してレポドパの効果を高める。一方、カテコール- 0-メチル転移酵素（C0MT) 阻害薬であるェンタカポン（entacapone) は、末梢において、カテコール- 0-メチル転移酵素によりレポドパが 3-0-メチルドーパ（3- 0MD) に代謝される経路を阻害することで、末梢からのレポドパの消失を遅らせ、レポドパの脳内への移行を維持することができ、ウエアリング · オフ現象に対し ¾ヌ力性を示す (Parkinson Study Group, Entacapone improv es mo tor fluctuations in levodopa - treated Parkinson' s d i sea se patients 、 Annals of Neurology、 1997、 42、 p.747-755) 。これらの酵素阻害薬は、共に、経口投与したレポドパの効果を増強 • 維持することにより臨床での有効性を示すが、同時に、レポドパの過剰作用に基づくと思われるジスキネジァに対しては悪化させる可能性がある。実際に、ェン夕カポンの臨床試験において、最も頻繁に認められた副作用は、運動合併症のジスキネジァであると報告されてレる (Mizuno Y. et al. , "Placebo-control led, double - blind dose-f inding study of entacapone in fluctuating pakins on i an patients 、 Movement Disorders, 2007、 1、 p.75-80) 。したがって、これらの代謝酵素阻害薬は、進行期パーキンソン病患者の未充足ニーズを満たしているとはいえない。

セロトニン 1 A受容体ァゴニストには抗うつ、抗不安作用、神経細胞保護作用などが知られているが、最近では上記のパーキンソン病のレポドパ治療に伴う運動合併症に対する改善作用の可能性が報告されている（Nicholson S. L. & Brotchie J. M. , " 5- Hydroxy t ry ptamine (5-HT, serotonin) and Parkinson' s disease - oppor tu nities for novel therapeutics to reduce the problems of levo dopa therapy 、 European Journal Neuro 1 ogy, 2002, 9、 p. 1-6) 。パーキンソン病は、脳内ドーパミン神経系の疾患であるにもかかわらず、パーキンソン病のレポドパ治療に伴う運動合併症の治療に

、なぜ、ドーパミン受容体関連薬ではなくセロトニン 1 A受容体ァゴニストが有効と考えられるのか、その科学的な理由は、（ 1 ) 運動合併症を呈するパーキンソン病患者では、レポドパの血中ピーク濃度の上昇と半減期の短縮が生じていると報告されていること（Mu rata M. e t al. , ' Chronic 1 evodopa therapy enhances dopa abs orpt ion : contribution to wear ing-of f " 、 Journal of Neural T ransmission, 1996、 103、 p. 1177-1185) 、（ 2 ) 血中レポドパ濃度は脳内ド一パミン濃度とよく相関することから、パーキンソン病の進行.とともに、脳内におけるドーパミン濃度は急峻な変動を示すようになると推定されていること（Murata M. et al. , "Chronic 1 evodopa therapy enhances dopa absorption: contribution to w ear ing-of i 、 Journal of Neural Transmission, 1996、 103、 p. 1177- 1185) 、（ 3 ) 末梢から投与したレポドパは、ドーパミン神経系に取り込まれるだけでなくセロトニン神経系にも取り込まれ、そこでドーパミンに変換されて遊離されている可能性が報告されてレること ( Ara i R. et al. , Immunohistochemical evidence tha t central serotonin neurons produce dopamine from exogenous L - DOPA in the rat, with reference to the involvement of arom at ic L - amino acid decarboxylase" 、 Brain Research, 1994、 667 、 p.295- 299、 Yamada H. et al. , " Immunohistochemical detecti on of L-DOPA-de r i ved dopamine within serotonergic f ibers in the striatum and the substantia nigra pars reticulate in par kinsonian mode 1 rats" 、 Neurosc ience Research, 2007、 59、 p. 1-7) 、（ 4 ) セロトニン神経系に取り込まれたレポドパ由来のドーパミンの遊離は、セロトニンと同じようにセロトニン 1 A受容体ァゴニストにより調節（抑制）される可能性が高いこと（Carta M. e t al. , Dopamine released from'5 - HT terminals is the caus e of L-DOPA- induced dyskinesia in parkinsonian rats 、 Brain 、 2007、 130、 p.1819- 1833) である。実際に、セロトニン 1 A受容体ァゴニストであるサリゾタン（Olanow C.W. et al. , "Mul t icen ter, open- label, trial of sar i zo t an in Parkinson disease pat ients with levodopa - induced dyskinesias (the SPLENDID study) " 、 Clinical Neuropharmacology, 2004、 27, p.58-62) 、夕ンドスピロン（神成一哉ら、 " 選択的 5— HT 1 A受容体ァゴニスト、クェン酸タンドスピロンの L-D0PA- induced dyskines ia軽減効果 " 、脳神経、 2002、 54、 p. 133- 137) 及びブスピロン（Bonifati V. e t al. , Buspirone in 1 evodopa- induced dyskinesias 、 Clinic al Neuropharmacology, 1994、 17、 p.73-82) 力、パーキンソン病のレポドパ治療に伴う運動合併症に有効性を示した臨床試験結果が報告されている。しかしながら、これらの薬剤は、セロトニン 1 A 受容体ァゴニスト作用のみならず、ドーパミン D 2受容体に対しァン夕ゴニスト作用を有しており、この作用はレポドパによるパーキンソン病治療効果の減弱を招く恐れが予想される。現に、臨床試験においてこれらの薬剤は、副作用としてパーキンソン病症状の悪化が報告されている（Olanow C. W. et al. , "Mul t icenter, open-la be 1, trial of sar i zo t an in Parkinson disease pat ients with 1 evodopa- induced dyskinesias (the SPLENDID study) 、 Clinical

Neuropharmacology, 2004、 27、 p.58-62、神成一哉ら、 " 選択的 5 — H T 1 A受容体ァゴニスト、クェン酸タンドスピロンの L- D0P A-induced dyskinesia軽減効果 "、脳神経、 2002、 54、 p. 133-137 、 Kleedor f er B. et al. , 'Buspirone in the treatment of levo dopa induced dyskinesias "、 Journal of neurology, neurosurge ry, and psychiatry, 1991、 54、 p.376-377) 。

セロ卜ニン 1 A受容体及びドーパミン D 2受容体の両方にァゴニスト作用を有する化合物として、 7- ( 1- { [5- (4-フルオロフェニル）ピリジン- 3-ィル]メチル } ピぺリジン- 3-ィル） -1, 3-ベンズォキサゾール -2 (3H) -オン二塩酸塩が特開 2005-298402号公報に開示されている力この化合物はパーキンソン病モデルラットにおいて L-D0PA誘発ジスキネジァ行動評価においてジスキネジァスコアをほとんど増加させずにドパミン刺激スコアを増加させたと記載されており（特開 2005-298402号公報）、運動合併症とパーキンソン病症状の両方の改善を満足するものではないことが予測される。

また、セロトニン 1 A受容体ァゴニストは、その作用様式からフルァゴニス卜（完全なァゴニスト）とパーシャルァゴニスト（フルァゴニストより作用が弱く部分的に活性化）に分類されるが、代表的なセロ卜ニン 1 A受容体フルァゴニストである 8— OH— D P A T (化学名：（R) - ( + ) - 8-ヒドロキシ -2- (ジ _n-プロピルァミノ）テトラリン、以下、 8- 0H-DPATと記す。）は、パーキンソン病モデルマーモセットにおいてレポドパによって誘発されるジスキネジァに対し抑制作用を示すものの、高用量ではレポドパによる治療効果に対して減弱が認められたとも報告されている（Iravani . M. et al . , In l-met yl-4-phenyl-l, 2, 3, 6- tetrahydropyridine-treate d primates, the selective 5-hydroxyt ryptamine la agonist (R ) - (+) -8-0HDPAT inhibits levodopa - induced dyskinesia but only with/increased mo tor disability" 、 The Journal of Pharmacol ogy and Experimental Therapeutics, 2006、 319、 p. 1225-1234) 。このことは、患者の症状に応じた投与スケジュールの設定が行われているレポドパ治療に併用する薬物としては、適切な投与量の設定が困難であることを意味する。また、フルァゴニストでは、健忘の惹起作用があるとも言われており、長期の服用を考慮した場合、懸念される問題点である。

このように、進行期パーキンソン病患者のレポドパ併用治療において、レポドパによるパーキンソン病の治療に悪影響を与えることなく、問題点である運動合併症を改善することが大切であるが、ドーパミン神経系とセロトニン神経系への作用をどのように制御すれば望ましい効果が得られるのかは解明されていなかった。

また、パーキンソン病は黒質-線条体ドーパミン神経の進行性変性疾患であり、神経変性の進行に伴い病状が悪化すると考えられている。したがって、黒質-線条体ドーパミン神経の変性を遅延あるいは再生させることができれば、大きな治療効果が期待できる。動物を用いたパーキンソン病モデルにおいて、セロトニン 1 A受容体ァゴニストは、神経細胞保護作用を有し、パーキンソン病様の症状の出現を遅延させたと報告されている（Bezard E. et al. , "5-ΗΤ 1Α receptor agonist-mediated protect ion from MPTP toxicity i n mouse and macaque models of Parkinson' s disease" 、 Neurob iology of Disease, 2006、 23、 p.77-86) 。また、ドーパミン D 3 受容体ァゴニストには、神経細胞保護作用が報告（Joyce J. N. & M i 1 lan M. J. , Dopamine D3 receptor agonists for protect ion a nd repair in Parkinson' s disease" 、 Current Opinion in Phar macology, 2007、 7、 p. 100- 105) されており、最近では、さらに、黒質-線条体ドーパミン神経に対して保護 · 再生作用を有する可能性も示唆されている（Van Kampen J. M. & Eckman C. B. , "Dopamin e D3 receptor agonist delivery to a mode 1 of Parkinson ' s d i sease restores the nigrostriatal pathway and improves 1 ocomo tor behavior 、 The Journal of Neurosc ience, 2006、 26、 p.727 2-7280) 。しかしながら、未だ神経変性を遅延あるいは再生することによりパーキンソン病の治療に成功した薬剤はない。

一方、進行期パーキンソン病患者の生活の質（Q O L ) における問題点の一つとして、精神症状が挙げられる。パーキンソン病の非運動症状として、 6 0 %以上において精神症状を有すると報告されてレる ( Aar s 1 and D. e t al. , Range of neuropsychiatric d i s t urbances in patients with Parkinson' s disease" 、 Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry, 1999、 67、 p.492-49 6) 。また、パーキンソン病患者の約 4 0 %がうつ状態にあると報告されており、パーキンソン病患者の生活の質の阻害因子としてうつが最大の要因であると指摘されている（山本光利、 "うつ" 、日本臨床、 2004、 62、 p. 1661- 1666) 。さらに、パーキンソン病におけるうつ病症状は、自殺念慮、自殺企画などの症状が稀であることから、精神疾患としての大うつ病とは異なる軽度のうつ状態あるいは気分変調としてとらえられると報告されている（Veazey C. et a 1. , 'Prevalence and treatment of depress ion in Parkinson s disease 、 The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neur osciences, 2005、 17、 p.310-323) 。また、パーキンソン病の進行と共に悪化する精神症状として、幻覚が指摘されている。幻覚は、パーキンソン病患者の約 2 0 %で認められると報告されている（Aa r s 1 and D. et al. , Range of neuropsychiatric disturbances i n patients with Parkinson ' s disease 、 Journal of neurology , neurosurgery, and psychiatry, 1999、 67、 p.492-496) 。日本神経学会治療ガイドラインによれば、幻覚が出現した場合は、それまで治療に用いられてきた抗パーキンソン病薬を順次中止して、処方を単純化し、最終的にはレポドパのみによる治療の工夫をすることが原則であり、レ.ボドパの減量が困難な場合には、非定型抗精神病薬を少量使用するとされている（ "日本神経学会治療ガイドラインパーキンソン病治療ガイドライン 2002" 、 Ad Hoc 委員会、臨床神経、 2002、 42、 p.430-94) が、非定型抗精神病薬の副作用も指摘されており、パーキンソン病症状の制御も困難となることから、患者の生活の質に与える影響は大きい。パーキンソン病患者における幻覚の病態機序は明らかではないが、大脳皮質のドーパミン受容体が過剰なドーパミンによって非生理的に刺激され続けているためであると解釈する仮説や、セロトニン機能の異常が精神症状に関与している可能性も指摘されている（Melamed E. et al. , "Involve ment of serotonin in clinical features of Parkinson' s d i sea se and complications of L-D0PA therapy 、 Advances in Neurol ogy、 1996、 69、 p.545-550) 。実際に、脳内セロトニン遊離を抑制する薬剤により進行期のパーキンソン病の精神症状を改善したと報告されてレる ( Zo 1 dan J. et a 1. , "Psychosis in advanced Park inson ' s disease: Treatment with ondansetron, a 5-HT3 recept or antagonist" 、 Neurology, 1995、 45、 p. 1305- 1308) 。さらに、パーキンソン病患者の行動障害とレては、抑うつに加えて不安やパニック発作も報告されており、これらはオフ時間に同期してみられることがあり、病態や治療を考えるうえで注目されている（柏原健一、 " 行動障害 "、日本臨床、 2004、 62、 p. 1675- 1678) 。

したがって、進行期のパーキンソン病患者において問題となる運動合併症を改善すると共に、随伴する精神症状に対しても有効なパ一キンソン病の治療薬が望まれている。

一方、国際公開 W096/24594号公報には、ある種のベンゾォキサゼピン誘導体が、セロトニン受容体 5— H T 1 Aに対して強い親和性を有し、ドーパミン D 2受容体に対して弱い親和性を示し、抗コンフリクト作用を指標とした抗不安作用を示し、一過性右中大脳動脈閉塞（MCA0) モデルにおいて、脳梗塞抑制作用などの虚血性脳疾患における脳保護作用を有し、不安神経症、恐怖症、強迫神経症、神経分裂病（現在では統合失調症と呼ばれる）、心的外傷後ストレス障害、抑うつ神経症、心身症などの精神神経疾患、摂食障害、更年期障害、小児自閉症などの疾患、ならびに嘔吐、または脳梗塞、脳出血を伴う脳循環系が関与する疾患に対する治療に有用であることが開示されている。また、 Kamei K. et al. , "New 5-HT1A Recept or Agonists Possessing 1, 4-Benzoxazepine Scaffold Exhibit Hi ghly Potent Ant i - Ischemic Effects" 、 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001、 11、 p.595-598, Kamei K. et al. , "N ew piperidinyl- and 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridinyl-pyrimidine d er i vat ives as selective 5-HT 1A rece tor agonists with ighly potent ant i-ischemic effects" 、 Bioorganic & Medicinal Chem is y Letters, 2005, 15、 p.2990- 2993及び Kame i K. et al. , "S ynthes i s, SAR studies, and evaluation of 1, 4-benzoxazep ine d er ivat ives as selective 5-HT 1A receptor agonists with neurop rotec t ive effect : Discovery of Piclozotan" 、 Bioorganic & Me dicinal Chemistry, 2006, 14、 p. 1978- 1992には、セロトニン受容体 5 — H T 1 Aに対して強い親和性を有し、ドーパミン D 2受容体に対して弱い親和性を示すベンゾォキサゼピン誘導体の構造活性相関が開示されている。発明の開示

以上のような背景の下、本発明の課題は、進行期パーキンソン病の大きな問題点であるレポドパ治療に伴う運動合併症の治療及び発症の遅延に有効であり、進行期パーキンソン病に随伴する精神症状に対しても有効であり、パーキンソン病の症状の進行を遅延させる効果も期待される新たなパーキンソン病治療剤を提供することである。

本発明に従えば、式（ I )

(式中、 R ¹ は水素原子、塩素原子または炭素数 1 〜 4のアルキル基を示し、 R ² は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基を示し、 Wは窒素原子、 C Hまたは炭素原子を示し、点線は、 Wが窒素原子または C Hの場合には結合の不存在を示し、そして W が炭素原子の場合には結合の存在を示し、 Zはメチル基、メトキシ基及びハロゲン原子から成る群から選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されているか、または非置換の、フエニル基、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含んでなるパーキンソン病のレポドパ治療に伴う運動合併症を改善する薬剤が提供される。図面の簡単な説明

図 1 は、ラット海馬細胞膜標品におけるアデ二ル酸シクラーゼ活性に対するセロ卜ニン 1 A受容体ァゴニス卜の効果を示す図である。アデ二ル酸シクラーゼ活性は、同酵素により産生される c A M P 生成量を指標として測定し、フオルスコリン（ 1 0 ^ M) 刺激による生成量を 1 0 0 %として、セロトニン 1 A受容体ァゴニストによる阻害率を求め、平均値土標準誤差（各群 n = 5-9) で示した。

図 2 は、パーキンソン病モデルラット（レポドパ反復投与 6週間目）におけるレポドパ由来線条体ドーパミン遊離に対する S U N N 4057単回腹腔内投与の効果を示す図である。無麻酔無拘束下に、微小脳透析法を用いてラット線条体からのドーパミン遊離量及び旋回数を測定した。すなわち、レポドパ腹腔内投与から 5時間後まで 2 0分毎の線条体ドーパミン遊離量（A) 、及びレポドパ投与後から 3 0分毎に 5分間のラット旋回数（ B ) を測定した。 S U N N4057

( 3、 1 0 mg/kg)は、レポドパ（ 2 5 mg/kg)投与の 2 0分前に腹腔内投与した。結果は、平均値土標準誤差（各群 n = 2- 4) で示した。 * p<0.05、 p<0.01: 生理食塩液投与群と比較して有意差あり（D unne 11 s test) ₀

図 3 は、パーキンソン病モデルラットにおいて、レポドパの 5週間反復投与により出現した前肢の過運動症を示す図である。破壊側

(右側）と反対側（左側）の前肢において不随意な曲げ伸ばしなどの過運動症が出現した。なお、典型的なラットの行動をビデオ撮影した後、連続写真様に示した。

図 4は、パーキンソン病モデルラットのレボドパ反復投与に伴う旋回行動持続時間の変化を示す図である。レポドパ投与 1 日目と反復投与 5週間目の比較を示した。レポドパ投与 1 日目及び反復投与 5週間目に旋回行動測定装置を用いて 5分間毎の旋回数を測定し、各ラッ卜において最高旋回数の 2 0 %以上を示した時間を求めて旋回行動持続時間とした。結果は、各群 2 8例の平均値土標準誤差で示した。 * pく 0.001: レポドパ投与 1 日目と反復投与 5週間目を比較して有意差あり（Wilcoxon検定）。

なお、図 4には、図 5及び 6 に示した S U N N4057投与前のデ一夕を示した。図 7及び 8 に示したサリゾタン投与前（各群 3 7例）、図 9及び 1 0 に示した特開 2005-298402号公報の実施例化合物 4 投与前（各群 2 7例）、及び図 1 3及び 1 4に示した S U N N4057 類縁体（化合物 I b及び化合物 I c ) 投与前（各群 3 7例）においても、ほぼ同様の結果が得られている。図 5 は、パーキンソン病モデルラット（レポドパ反復投与 7週間目）の前肢の過運動症に対する S U N N4057反復皮下投与の効果を示した。レポドパ反復投与 7週間目（ S UN N4057反復皮下投与 2 週間目）におけるレポドパ投与後の前肢の過運動症の出現時間を測定し、結果を平均値土標準誤差（各群 n = 9-10) で示した。 * p<0.0 5、 p<0.01: 生理食塩液投与群と比較して有意差あり（Dunnett s test) 。

図 6は、パーキンソン病モデルラット（レポドパ反復投与 7週間目）の旋回行動に対する S UN N4057反復皮下投与の効果を示した。レポドパ反復投与 7週間目（ S UN N4057反復皮下投与 2週間目 ) に旋回行動測定装置を用いてレポドパ投与後の 5分間毎の旋回数を測定し（A) 、各ラットにおいて最高旋回数の 2 0 %以上を示した時間を求めて旋回行動持続時間とした（ B ) 。結果は、平均値土標準誤差（各群 n = 9-10) で示した。 * p〈0.05、 ** pく 0.01: 生理食塩液投与群と比較して有意差あり（A: Dunnett' s test, B: Dunnet t ' s- test joint 型）。

図 7 は、パーキンソン病モデルラット（レポドパ反復投与 7週間目）の前肢の過運動症に対するサリゾタン反復経口投与の効果を示した。レポドパ反復投与 7週間目（サリゾ夕ン反復経口投与 2週間目）におけるレポドパ投与後の前肢の過運動症の出現時間を測定し、結果を平均値土標準誤差（各群 n = 9または 10) で示した。なお、サリゾタン 5 mg/kg前投与群では、レポドパ投与による旋回行動開始の遅延が認められ、レポドパ投与 3 0分後で 9例中 6例、レポドパ投与 1 時間後で 9例中 3例が旋回行動を示さなかったために前肢の過運動症の測定ができなかった。したがって、サリゾタン 5 fflg/k g前投与群においてレポドパ投与 3 0分及び 1時間後の例数は、それぞれ n = 3及び π = 6で示した。溶媒投与群と比較して有意差なし（Du nne 11 ' s test) 。

図 8 は、パーキンソン病モデルラット（レポドパ反復投与 7週間目）の旋回行動に対するサリゾタン反復経口投与の効果を示した。レポドパ反復投与 7週間目（サリゾ夕ン反復経口投与 2週間目）に旋回行動測定装置を用いてレポドパ投与後の 5分間毎の旋回数を測定し（A) 、各ラットにおいて最高旋回数の 2 0 %以上を示した時間を求めて旋回行動持続時間とした（ B ) 。結果は、平均値士標準誤差（各群 n = 9- 10) で示した。 * p<0. 05、 ** p<0. 01、 *** ρ<0· 00 1 : 溶媒投与群と比較して有意差あり（A: Dunnett' s test, B: D unne 11 ' s test joint型) 。

図 9 は、パーキンソン病モデルラット（レポドパ反復投与 7週間目）の前肢の過運動症に対する特開 2005- 298402号公報の実施例化合物 4反復皮下投与の効果を示した。レポドパ反復投与 7週間目（特開 2005-298402号公報の実施例化合物 4反復皮下投与 2週間目）におけるレポドパ投与後の前肢の過運動症の出現時間を測定し、結果を平均値土標準誤差（各群 n = 9) で示した。生理食塩液投与群と比較して有意差なし（Dunnett' s test) 。

図 1 0 は、パーキンソン病モデルラット（レポドパ反復投与 7週間目）の旋回行動に対する特開 2005-298402号公報の実施例化合物 4反復皮下投与の効果を示した。レポドパ反復投与 7週間目（特開 2005-298402号公報の実施例化合物 4反復皮下投与 2週間目）に旋回行動測定装置を用いてレポドパ投与後の 5分間毎の旋回数を測定し（A) 、各ラットにおいて最高旋回数の 2 0 %以上を示した時間を求めて旋回行動持続時間とした（ B ) 。結果は、平均値土標準誤差（各群 n = 9) で示した。 * p〈0.05、 ** p<0. OK *** pく 0.001 : 生理食塩液投与群と比較して有意差あり（A: Dunnett ' s test, B: Dunnett s test joint型）。図 1 1 は、パーキンソン病のモデルラットを用いたレポドパ投与 · 誘発性旋回行動発現率に対する S UN N4057持続皮下投与の効果を示した。レポドパ反復投与（ 7週間）期間中、レポドパ投与約 1時間後にラッ卜の旋回行動の有無を記録した。レポドパ反復投与 6週間目から、 S UN N4057あるいは生理食塩液を注入した Alzet (登録商標）浸透圧ポンプ（ 2 ML 4 , 容量 2 ml、流速 2. 5 1/hr ) をラットの皮下に植え込み、その後 2週間、レポドパ投与 1時間後のラット旋回行動の有無を引き続き記録した。結果は、レポドパ反復投与の週毎の旋回行動発現率で示した。図は、平均値土標準誤差（各群 n = 8-9) で示した。 * pく 0.05、 ** p<0.01: 生理食塩液投与群と比較して有意差あり（Dunnett' s test joint 型）。

図 1 2は、パーキンソン病のモデルラットを用いたレポドパ反復投与誘発性の前肢の過運動症出現に対する S UN N4057の抑制効果を示した。レポドパ反復投与開始と共に S UN N4057 ( 3 mg/kg) 腹腔内投与を 3週間実施し前肢の過運動症の出現時間を測定した（ A) 。さらに、 3週間の休薬期間（被験物質は投与しないでレポドパ反復投与のみを実施）後に、同じラットにおける前肢の過運動症の出現時間を測定した（B) 。結果は、平均値土標準誤差（各群 n =5) で示した。 # pく 0.05: 休薬期間後と比較して有意差あり（対応ありの〖検定）。

図 1 3は、強制水泳法を用いて評価した S UN N4057の抗うつ効果を示した。水泳 2 日目におけるラットの 0— 5分（ 5分間）の無動時間（A) 、クライミング行動時間（B) 及びスィミング行動時間（C) を測定した。自発運動量（D) は、遮光防音箱内に設置した測定装置を用いて、ラットの自発運動量を 0 — 1 5分（ 1 5分間）測定し、 5分毎の結果を示した。結果は、平均値土標準誤差（各群 n = 8) で示した。 * pく 0.05、 p<0.01: 生理食塩液投与群と比較して有意差あり（Dunnet s test) 。

図 1 4は、パーキンソン病モデルラット（レポドパ反復投与 7週間目）の前肢の過運動症及び旋回行動持続時間に対する化合物 I b 反復腹腔投与の効果を示した。レポドパ反復投与 7週間目（化合物 I b反復腹腔投与 2週間目）におけるレポドパ投与後の前肢の過運動症の出現時間を測定し（A) 、レポドパ投与後の 5分間毎の旋回数を測定した後に、各ラットにおいて最高旋回数の 2 0 %以上を示した時間を求めて旋回行動持続時間とした（ B ) 。結果は、平均値土標準誤差（各群 n=5- 6) で示した。 * pく 0.05、 ** pく 0.01、 p 〈0.001: 生理食塩液投与群と比較して有意差あり（A: Dunnett' s t est, B： Dunnett s test joint 型)。

図 1 5 は、パーキンソン病モデルラット（レポドパ反復投与 7週間目）の前肢の過運動症及び旋回行動持続時間に対する化合物 I c 反復腹腔投与の効果を示した。レポドパ反復投与 7週間目（化合物 I c反復腹腔投与 2週間目）におけるレポドパ投与後の前肢の過運動症の出現時間を測定し（A) 、レポドパ投与後の 5分間毎の旋回数を測定した後に、各ラットにおいて最高旋回数の 2 0 %以上を示した時間を求めて旋回行動持続時間とした（ B ) 。結果は、平均値土標準誤差（各群 n=5-6) で示した。 * pく 0.05、 ** pく 0.01: 生理食塩液投与群と比較して有意差あり（A: Dunnett' s test, B: Dunn e 11 ' s test joint 型)。発明を実施するための最良の形態

本明細書中及び添付した請求の範囲中において使用する単数形（即ち英文の a , a n , t h e ) は、文脈からそうでないことが明白な場合を除いては複数の対象を含むものと理解されたい。

本発明者らは、まず、パーキンソン病のレポドパ治療に伴うジスキネジァ、ウエアリング · オフ現象及びオン · オフ現象の発生メカ二ズムとド一パミン神経系とセロトニン神経系の作用との関係を解明するため鋭意研究を行た。

そして、セ口卜二ン 1 A受容体ァゴニス卜は運動合併症の改善の可能性が報告されているが、その作用と治療効果との関係について本発明者らは、セ口卜二ン 1 A受容体ァゴニストが、レボドパ投与後の線条体ドーパミン濃度の急峻な上昇を抑制することによりジスキネジァを抑制し、かつ、線条体ドーパミン濃度を安全治療域内に長く留めることでゥェァ •J ング ' オフ現象も軽減でき、更に神経細胞保護作用により黒質-線条体ドーパミン神経の進行性変性も抑制すると想定した。また、セロトニン 1 A受容体ァゴニストは、その作用様式からフルァゴニスト（完全なァゴニスト）とパーシャルァゴニスト（フルァゴニス卜より作用が弱く部分的に活性化）に分類されるが、高用量を用いた場合、フルァゴニストでは、強力に作用し過ぎて、レポドパによるパーキンソン病の治療に悪影響を与えることが懸念され、また臨床上、適切な投与量の設定が困難になるが

、パ —シャルァゴニス卜作用を有する化合物であれば、その作用強度から、このような懸念が解消できるので好ましいと考えた。

また、ドーパミン D 2受容体に対してはレポドパによるパーキンソン病治療効果の減弱を招く恐れがあるアン夕ゴニス卜作用を有さないことが重要であり、更にドーパミン D 3受容体に対しては、ァゴ二ス卜作用を有することが神経細胞保護に有利に働くので、望ましいと考えた。

そこで、セロ卜ニン 1 A受容体ァゴニスト（パーシャルァゴニス卜）作用を有すると共に、ドーパミン D 2受容体に対してはアン夕ゴニスト作用を有さず、ドーパミン D 3受容体に対してァゴニス卜作用を有する薬物を探索した。その結果、式（ I ) ：

(式中、 R ¹ は水素原子、塩素原子または炭素数 1 〜 4のアルキル基を示し、 R ² は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基を示し、 Wは窒素原子、 C Hまたは炭素原子を示し、点線は、 Wが窒素原子または C Hの場合には結合の不存在を示し、そして Wが炭素原子の場合には結合の存在を示し、 Zはメチル基、メトキシ基及びハロゲン原子から成る群から選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されているか、または非置換の、フエニル基、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物（以下、本発明化合物という）が望ましい性質を有していることを見出した。

本発明化合物は、国際公開 W096/24594号公報に記載されている化合物であり、国際公開 W096/24594号公報には、セロトニン 1 A受容体に対して強い親和性を有し、ドーパミン D 2受容体に対して弱い親和性を示し、抗コンフリクト作用を指標とした抗不安作用を示し、一過性右中大脳動脈閉塞（M C A O ) モデルにおいて、脳梗塞抑制作用などの虚血性脳疾患における脳保護作用を有し、不安神経症、恐怖症、強迫神経症、神経分裂病（現在では統合失調症と呼ばれる）、心的外傷後ストレス障害、抑うつ神経症、心身症などの精神神経疾患、摂食障害、更年期障害、小児自閉症などの疾患、ならびに嘔吐、または脳梗塞、脳出血を伴う脳循環系が関与する疾患に対する治療に有用であることが開示されており、また、セロトニン 1 A受容体とドーパミン D 2受容体に対する親和性の違いから、副作用の少ない抗うつ · 抗不安薬として有用であることが開示されている。しかしながら、国際公開 W096/24594号公報には本発明化合物がセロトニン 1 A受容体に対して、フルァゴニストであるか、パーシャルァゴニス卜であるか及びド一パミン D 2受容体に対してァゴニストであるかアン夕ゴニス卜であるかについては解明されておらず、またド一パミン D 3受容体に対する作用は全く記載されておらず、パーキンソン病、特に進行期パーキンソン病のレポドパ治療における運動合併症や随伴する精神症状への治療効果についての記載は一切ない。

本発明者らは、進行期パーキンソン病患者の運動合併症および随伴する精神症状に対する治療効果を検討するため、運動合併症に類似した行動変化を出現した動物モデルを作製し、当該化合物の効果を検討したところ、レポドパ反復投与に伴う運動合併症様の行動変化に対して改善及び出現の抑制効果を有することを見出した。さらに、抑うつ、不安などの精神症状に対しても有効であることを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は以下を提供する。

( 1 ) 前記式（ I ) で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含んでなるパーキンソン病のレポドパ治療に伴う運動合併症を改善する薬剤。

( 2 ) 前記式（ I ) において、 R ¹ が塩素原子を示し、 R ² が水素原子を示し、 Wが炭素原子を示し、点線が結合の存在を示し、 Zがメチル基で置換された、または非置換の、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す上記（ 1 ) に記載の薬剤。

( 3 ) 前記式（ I ) の化合物が 3-クロ口- 4， 5-ジヒド口- 4- { 4- [4- ( 2-ピリジル） - 1 , 2, 3， 6-テトラヒドロピリジン-卜ィル]ブチル } - 1 , 4 -べンゾォキサゼピン- 5-オンである上記（ 1 ) に記載の薬剤。 ( 4 ) パーキンソン病のレポドパ治療に伴う運動合併症のジスキネジァを減少させる上記（ 1 ) 〜（ 3 ) のいずれかに記載の薬剤。

( 5 ) パーキンソン病のレポドパ治療において、オフ時間を減少させる上記（ 1 ) 〜（ 3 ) のいずれかに記載の薬剤。

( 6 ) パーキンソン病のレポドパ治療において、ジスキネジァを伴わないレポドパの薬効持続時間（オン時間）を延長する上記（ 1 ) 〜（ 3 ) のいずれかに記載の薬剤。

( 7 ) パーキンソン病のレポドパ治療に伴う運動合併症のオン · ォフ現象の発現頻度を減少させる上記（ 1 ) 〜（ 3 ) のいずれかに記載の薬剤。

( 8 ) パーキンソン病のレポドパ治療において、症状の進行に伴うレポドパの治療有効量の増加を抑制する上記（ 1 ) 〜（ 3 ) のいずれかに記載の薬剤。

( 9 ) パーキンソン病のレポドパ治療において、レポドパの治療上有効な 1 日あたりの投与回数を減少させる上記（ 1 ) 〜（ 3 ) のいずれかに記載の薬剤。

( 1 0 ) 前記式（ I ) で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含んでなるパーキンソン病の症状の進行を抑制または遅延させる薬剤。

( 1 1 ) 前記式（ I ) において、 R ¹ が塩素原子を示し、 R ² が水素原子を示し、 Wが炭素原子を示し、点線が結合の存在を示し、 Z がメチル基で置換された、または非置換の、ピリジル基もしくはピリミジニル基である上記（ 1 0 ) に記載の薬剤。

( 1 2 ) 前記式（ I ) の化合物が 3-クロ口- 4, 5-ジヒドロ- 4- {4- [ 4 -（2 -ピリジル） -1, 2, 3, 6-テトラヒドロピリジン-卜ィル]ブチル } - 1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5-オンである上記（ 1 0 ) に記載の薬剤 ( 1 3 ) 前記式（ I ) で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含んでなるパーキンソン病のレボドパ治療に伴う運動合併症の発症を遅延させる薬剤。

( 1 4 ) 前記式（ I ) において、 R ¹ が塩素原子を示し、 R ² が水素原子を示し、 Wが炭素原子を示し、点線が結合の存在を示し、 Z がメチル基で置換された、または非置換の、ピリジル基もしくはピリミジニル基である上記（ 1 3 ) に記載の薬剤。

( 1 5 ) 前記式（ I ) の化合物が 3-ク口口- 4， 5-ジヒド口- 4- {4- [ 4- (2-ピリジル） -1, 2, 3， 6-テトラヒドロピリジン-卜ィル]ブチル } - 1， 4-ベンゾォキサゼピン -5-オンである上記（ 1 3 ) に記載の薬剤

( 1 6 ) 前記式（ I ) で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含んでなる進行期パーキンソン病に随伴する精神症状を改善する薬剤。

( 1 7 ) 前記式（ I ) において、 R ¹ が塩素原子を示し、 R ² が水素原子を示し、 Wが炭素原子を示し、点線が結合の存在を示し、 Z がメチル基で置換された、または非置換の、ピリジル基もしくはピリミジニル基である上記（ 1 6 ) に記載の薬剤。

( 1 8 ) 前記式（ I ) の化合物が 3-クロ口- 4， 5-ジヒドロ- 4- {4- [ 4- (2-ピリジル） -1， 2, 3, 6-テトラヒドロピリジン-卜ィル]ブチル } - 1， 4-ベンゾォキサゼピン -5-オンである上記（ 1 6 ) に記載の薬剤

( 1 9 ) 進行期パーキンソン病に随伴する精神症状が、抑うつ、不安または幻覚である上記（ 1 6 ) 〜（ 1 8 ) のいずれかに記載の薬剤。

( 2 0 ) 末梢性ドーパ脱炭酸酵素阻害薬、モノアミン酸化酵素 B阻害薬及びカテコール- 0-メチル転移酵素阻害薬から選ばれる少なくとも 1種の薬剤と組合せて使用するものである上記（ 1 ) 〜（ 1 9 ) のいずれかに記載の薬剤（なお、ここで「組合せて使用する」とは、両方の薬剤を同時に投与したり、両者を一緒にした合剤として投与したり、更には両方の薬剤を別々に時間的に独立に投与したりすることを含む）。

( 2 1 ) ( a ) 前記式（ I ) で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、及び（ b ) レポドパを含有するパーキンソン病治療用医薬組成物。

( 2 2 ) ( a ) 前記式（ I ) で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、（ b ) レポドパ、及び（ c ) 末梢性ドーパ脱炭酸酵素阻害薬、モノアミン酸化酵素 B阻害薬及びカテコール- 0-メチル転移酵素阻害薬から選ばれる 1種またはそれ以上の薬剤を含有するパーキンソン病治療用医薬組成物。

( 2 3 ) 前記式（ I ) において、 R ¹ が塩素原子を示し、 R ² が水素原子を示し、 Wが炭素'原子を示し、点線が結合の存在を示し、 Z がメチル基で置換された、または非置換の、ピリジル基もしくはピリミジニル基である上記（ 2 1 ) または（ 2 2 ) に記載の組成物。

( 2 4 ) 前記式（ I ) の化合物が 3-グロ口- 4， 5-ジヒドロ- 4- { 4 - [ 4- (2-ピリジル） -1, 2, 3, 6-テトラヒドロピリジン-卜ィル]ブチル } - 1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5-オンである上記（ 2 1 ) または（ 2 2

) に記載の組成物。

本発明化合物は、セロトニン 1 A受容体ァゴニス卜（パーシャルァゴニスト）作用を有すると共に、ドーパミン D 2受容体に対してはアン夕ゴニスト作用を有さず、後述の進行期パーキンソン病のモデルラッ卜における試験結果から、レポドパ反復投与に伴う運動合併症に対する改善作用、及び運動合併症の出現に対する抑制作用を示すこと、並びにレポドパの作用を減弱させないことが判明した。また、本発明化合物は、パーキンソン病患者におけるレポドパ由来の急峻なドーパミン濃度の上昇を抑制し、ドーパミン濃度を長く安全治療域内に留めることができ、レポドパの利用率を高め、パーキンソン病症状の進行に伴うレポドパの治療有効量の増加を抑制し、またレポドパの治療上有効な 1 日あたりの投与回数を減少させ、あるいは投与回数の増加を抑制することがわかった。また、本発明化合物は、進行期パーキンソン病患者において、随伴する精神症状に対しても効果を示すことも明らかになった。さらに、本発明化合物は、セロトニン 1 A.受容体ァゴニスト（パーシャルァゴニスト）作用のみでなく、ドーパミン D 3受容体に対してもァゴニスト作用を有することが明らかになり、進行性の神経変性疾患であるパーキンソン病の症状の進行を抑制または遅延させる効果もあわせもつことが判明した。また、レポドパ治療を受けているパ一キンソン抦患者における運動合併症治療薬としての有効性 • 安全性を検討する臨床試験において、本発明化合物の効果が示された。したがつて、本発明により新たなパーキンソン病治療剤の提供が可能となつた。

刖己式（ I ) で表される本発明化合物において、基 R ¹ の好ましい例としては、塩素原子が挙げられ、基 R ² の好ましい例としては

、水素原子が挙げられる。 Wの好ましい例としては、灰乘原子が挙げられ、このとき点線は結合の存在を示す。また、基 Ζの好ましい例としては、メチル基で置換されているか、または非置換の、ピリジル基またはピリミジニル基が挙げられ、より好ましくはピリジル基が挙げられる。

前記式（ I ) で表される化合物の具体的な特に好ましい態様としては、

3-ク口口- 4, 5-ジヒド口- 4- { 4- [4- (2-ピリジル） - 1 , 2， 3, 6-テトラヒド口ピリジン-卜ィル]ブチル } - 1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5-オン、 3-ク口口- 4， 5-ジヒドロ- 4_ {4- [4 -（2-ピリミジニル）-1， 2， 3， 6-テトラヒドロピリジン-卜ィル]ブチル } -1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5-ォン、及び 3-ク口口- 4， 5-ジヒド口- 4- (4- {4- [ (4-メチル） -2-ピリミジニル] - 1， 2, 3, 6-テトラヒドロピリジン-卜ィル} プチル） - 1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5-オンが挙げられ、中でも、 3-クロ口- 4， 5-ジヒド口- 4- {4- [4- (2-ピリジル） - 1， 2, 3， 6-テトラヒドロピリジン-卜ィル]ブチル } -1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5-オン（次式（ I I ) の化合物）が特に好ましい。

本発明における薬理学的に許容できる塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩及びリン酸塩等の無機酸塩の他、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、シユウ酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩及びクェン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、中でも塩酸塩、フマル酸塩が好ましい。

本発明化合物の特に好ましい具体例としては、 3-クロ口- 4, 5-ジヒドロ- 4- {4- [4- (2-ピリジル） -1, 2, 3, 6-テトラヒドロピリジン-卜ィル]ブチル } -1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5-オン · 二塩酸塩 · 二水和物（化合物 I a ) 、 3-クロ口- 4, 5-ジヒドロ- 4- {4- [4- (2-ピリミジニル） -1， 2, 3, 6-テトラヒドロピリジン-卜ィル]ブチル } -1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5-オン塩酸塩（化合物 l b ) 、及び 3-クロロ- 4 , 5-ジヒド口- 4- (4- {4- [ (4-メチル） -2-ピリミジニル ] - 1, 2, 3, 6-テトラヒドロピリジン-卜ィル} ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5 - オンフマル酸塩（化合物 I c ) が挙げられ、特に下記式（ I I I ) で表される化合物 l a (以下、 S UN N4057と称する）力パーキンソン病のレポドパ治療に伴う運動合併症または進行期パーキンソン病に随伴する精神症状の改善に好適である。

本発明の前記式（ I ) で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物は、国際公開 W096/24594号公報、特表 2000— 516640号公報、特表 2001— 507373号公報、 Kamei K et al. , A practical synthetic method for vinyl chlorides and vinyl bromides from ketones via the corresponding vinyl phos phate intermediates" Tetrahedron Letters, 2005、 46、 p.229-23 2及び既報（前述の Kamei K. et al. , "New 5-HT1A Receptor Agon i s t s Possessing 1, 4-Benzoxazep ine Scaffold Exhibit Highly Po tent Ant i-Ischemic Effects" 、 Bioorganic & Medicinal Chemist ry Letters, '2001、 11、 .595-598, Kamei K. et al.， "New pipe r id iny 1- and 1, 2, 3, 6-te t rahydropyr id iny 1-pyr imid ine der ivat i ves as selective 5-HT 1A receptor agonists with highly potent ant i - ischemic effects" 、 Bioorganic & Medicinal Chemistry L etters、 2005、 15、 p.2990-2993, Kamei K. et al. , "Synthesis,

SAR studies, and evaluation of 1, 4-benzoxazep ine derivative s as selective 5-HT 1 A receptor agonists with neuroprotective effect: Discovery of Piclozotan" 、 Bioorganic & Medicinal C hemistry, 2006、 14、 p. 1978- 1992) に記載された方法などの公知の方法によって製造することができる。

本発明は、パーキンソン病のレポドパ治療に伴う運動合併症を改善する薬剤を提供する。本発明において、「運動合併症を改善する」とは、進行期パーキンソン病患者において認められる治療上の問題点となる運動症状、すなわち、運動合併症（レポドパ治療に伴う不随意運動であるジスキネジァ、及びウエアリング · オフ現象ゃォン · オフ現象などの症状の日内変動または運動変動）を軽減または抑制することを意味する。運動合併症は、パーキンソン病統一スケ一レ (UPDRS： Unified Parkinson s Disease Rating Scale ) ノート 4 : 治療の合併症（Complications of Therapy) によつて判別できる。運動合併症の改善には、ジスキネジァの減少、オフ時間の減少、ジスキネジァを伴わないレポドパの薬効持続時間（オン時間 ) の延長、オン · オフ現象の発現頻度の減少が含まれる。更に、症状の進行に伴うレポドパの治療有効量の増加の抑制及びレポドパの治療上有効な 1 日あたりの投与回数の減少も含まれる。

本発明において、「ジスキネジァを減少させる」とは、口 · 舌 · 顔面 · 四肢 · 体幹にみられるレポドパ治療に伴う不随意運動であるジスキネジァの持続時間（患者の覚醒時間中に占める割合）を減少させる、またはその障害の程度を減少させることを意味する。ジスキネジァは、パーキンソン病統一スケール（UPDRS： Unified Parki nson' s Disease Rating Scale ) パート 4 ：治療の合併症（Compl i cat ions of Therapy) のパート A、特に 3 2及び 3 3項によって判別できる。

本発明において、「オフ時間を減少させる」とは、レポドパの効果が不十分でパーキンソン病の症状（振戦、固縮、無動、姿勢反射障害）が現れる時間であるオフ時間の割合（患者の覚醒時間中に占める割合）を減少させることを意味する。オフ時間は、パーキンソン病統一スケール（UPDRS： Unified Parkinson' s Disease Rating Scale ) パート 4 ：治療の合併症（Complications of Therapy) のパート B、特に 3 9項によって判別できる。本発明において、「ジスキネジァを伴わないレポドパの薬効持続時間（オン時間）を延長する」とは、パーキンソン病患者が、口 · 舌 · 顔面 · 四肢 · 体幹にみられるレポドパ治療に伴う不随意運動であるジスキネジァを経験しないで、レポドパの服用によりパーキンソン病の症状（振戦、固縮、無動、姿勢反射障害）が比較的みられない時間（オン時間）の割合（患者の覚醒時間中に占める割合）を増加させることを意味する。パーキンソン病の症状は、パーキンソン病統一スケール（UPDRS ： Unified Parkinson' s Disease Rating Scale ) よって判別できる。また、パーキンソン病患者はレボドパ服用後の効果の有無、すなわち、オン状態あるいはオフ状態を自覚できる

本発明において、「オン · オフ現象の発現頻度を減少させる」とは、レボパの服薬時間（服薬後の時間の経過）に関係なく症状がよくなつたり（ o n ) 、突然悪くなつたり（ o f f ) する現象であるオン • ォフ現象が現れる回数を減少させることを意味する。オン

• オフ現象は、 1 日に何回も繰り返すこともあり、 on の時にはジスキネンァを伴うことが多いと報告されている（日本神経学会治療ガイラインパーキンソン病治療ガイドライン 2002" 、 Ad Hoc 委員会、臨床神経、 2002、 42、 p.430-94) 。

本発明は更に「パーキンソン病のレポドパ治療において、症状の進行に伴うレポドパの治療有効量の増加を抑制する」ことを提供する。また、本発明は「パーキンソン病のレポドパ治療において、レボドパの治療上有効な 1 日あたりの投与回数を減少させる」ことをも提供する。レポドパは、抗パーキンソン病薬の中でも最も強力な症状改善作用を示す薬剤であり、パーキンソン病の薬物療法の中核をなす。しかし、薬剤の半減期が短く（ 0. 5〜 1 時間）パーキンソン病が進行するとレポドパの作用持続時間が減少し、パーキンソン病患者に対してより高用量のレポドパの投与、またはレポドパの頻回投与が必要となる。レポドパ治療開始時には 1 日 2〜 3 回であつたもの力 5〜 8回にまで増やすことが必要となる例もみられ、患者の生活の質上の問題となる。なお、通常、レポドパは末梢性ドーパ脱炭酸酵素阻害薬配合剤（レポドパ · カルビドーパ（c a rb i dop a) 合剤またはレポドパ · ベンセラジド（ben s e r az i de ) 合剤、 1 日の使用量は通常 300〜 1200mg) の使用が一般的である。末梢性ドーパ脱炭酸酵素阻害薬（カルビドーパまたはベンセラジド）は、レポドパからドーパミンへの代謝をプロックするが、血液脳関門を通過しないので、脳内でのド一パミンへの代謝は阻害しない。末梢でのドーパミンへの代謝が抑制されるためレポドパの必要量が削減され、また消化器系の副作用も軽減した。そのため治療の導入は容易になった反面、線条体ドーパミン濃度の急峻の上昇が原因と考えられているジスキネジァの頻度は増加した（ "日本神経学会治療ガイドラインパーキンソン病治療ガイドライン 2002 " 、 Ad Hoc 委員会

、臨床神経、 2002、 42、 P. 430-94) 。本発明化合物は、セロト二ノ

1 A受容体ァゴニスト（パ —シャルァゴ二ス卜）作用に基づき、レボドパ投与後の線条体ド一パミン濃度の急峻な上昇を抑制することにより運動合併症のジスキネジァを抑制することができる。さらに

、線条体ドーパミン濃度を安全治療域内に長く留めることで、レポドパの利用率の向上が可能となり、パーキンソン病症状の進行に伴うレポドパの治療有効量の増加を抑制し、またレポドパの治療上有効な 1 日あたりの投与回数を減少させ、あるいは投与回数の増加を抑制することもできる。本発明において、 Γレポドパの治療上有効な 1 日あたりの投与回数を減少させる」とは、症状の進行に伴つて必要となるレポドパの投与回数の増加を抑制すること、及び、既に必要となっているレポドパの投与回数を減少させることの両方を意味する。

また、本発明は、パーキンソン病の症状の進行を抑制または遅延させる薬剤を提供する。本発明において、「パーキンソン病の症状の進行を抑制または遅延させる」とは、黒質-線条体ドーパミン神経の進行性変性疾患であり神経変性の進行に伴い病状が悪化するパ一キンソン病に対して、黒質-線条体ドーパミン神経に対する保護 • 再生作用に基づき、神経変性を抑制または神経変性速度を通常よりも遅くさせることができることを意味する。パーキンソン病の症状の進行（重症度）は、ヘーン &ヤール分類（Hoehn & Yahr S t ag i ng) 及びパーキンソン病統一スケール（UPDRS ： Un i f i ed Pa rk i nson ' s D i sease Ra t i ng Sca l e ) によって判別できる。パーキンソン病において黒質-線条体ドーパミン神経の変性を遅延あるいは再生させることができれば、大きな治療効果が期待できる。しかしながら、未だ神経変性を遅延あるいは再生することによりパーキンソン病の治療に成功した薬剤はない。実際に、パーキンソン病の日本神経学会治療ガイドライン（ "日本神経学会治療ガイドラインパーキンソン病治療ガイドライン 2002 " 、 Ad Hoc 委員会、臨床神経、 2002、 42、 p. 430-94) でも、明らかな神経細胞保護効果のある抗パ一キンソン病薬が存在すれば、診断がついたらすぐに使用すべきであろうと記載されている。本発明化合物は、ドーパミン D 3受容体に対するァゴニスト作用を有し、神経細胞保護効果を持っため、パ一キンソン病の症状の進行を抑制または遅延させることができる。本発明は、また、パーキンソン病のレポドパ治療に伴う運動合併症の発症を遅延させる薬剤を提供する。本発明において、「レポドパ治療に伴う運動合併症の発症を遅延させる」とは、パーキンソン病患者において、レポドパの長期投与に伴いジスキネジァゃウェアリング · オフ現象及びオン · オフ現象などの運動合併症が発症する時期を遅らせることを意味する。パーキンソン病において、運動合併症の発症の遅延は、黒質-線条体ド一パミン神経に対する保護 - 再生作用を有する薬剤と共に、パーキンソン病治療の大きな未充足ニーズである。パーキンソン病患者のレポドパ長期服用による運動合併症の発症頻度については報告により幅が存在するが、治療期間が 4〜 6年以上を経過すると約 4 0 %のパーキンソン病患者において発症すると報告（Ahlskog JE e t al. , "Frequency of 1 evodopa- related dyskinesias and mo tor fluctuations as estimated from the cumulative literature" ， Movement Disorders, 2001、 16、 p.448-458) されており、パーキンソン病の日本神経学会治療ガイドライン（ "日本神経学会治療ガイドラインパーキンソン病治療ガイドライン 2002" 、 Ad Hoc 委員会、臨床神経、 2002、 42、 p.43 0-94) でも、おおよそレポドパ治療開始 1年毎に 1 0 %ずつ出現し 5年後には 5 0 %の患者が症状の日内変動に悩むと記載されている。さらに、パーキンソン病の日本神経学会治療ガイドラインでは、一部の患者（70〜 75歳以上の高齢者及び認知機能障害を有する患者 ) を除き、パーキンソン病発症早期では、レポドパではなくドーパミン D 2受容体ァゴニス卜で治療を開始することを勧めているが、その最大の理由は運動症状の日内変動及びジスキネジァの発生を遅らせることであると記載されており、また、将来予想される日内変動を少しでも遅らせるためには必要以上のレポドパを使用しないことも重要と考えられている。本発明化合物は、セロトニン 1 A受容体ァゴニスト（パーシャルァゴニスト）作用に基づき、レポドパ投与後の線条体ドーパミン濃度の急峻な上昇を抑制し、線条体ド一パミン濃度を安全治療域内に長く留めることができる。従って、レポドパ治療の開始と同時に本発明化合物を投与することによって、レボドパの利用率を高め、レポドパの治療上の有効量を長期にわたつて低用量に維持することができ、運動合併症の発症を遅延させることができる。

本発明は、また、進行期パーキンソン病に随伴する精神症状を改善する薬剤を提供する。本発明において、「精神症状を改善する」とは、進行期パーキンソン病患者において認められる治療上の問題点となる非運動症状の中で、精神症状（抑うつ、不安及び幻覚など ) を軽減または抑制することを意味する。前述のようにパーキンソン病では運動症状のみならず、非運動症状もパーキンソン病長期治療と患者の寿命の延長により、患者の.生活の質の阻害因子であり、これらに対する治療が重要であると指摘されている。精神症状は、パーキンソン病統一スケール（UPDRS： Unified Parkinson' s Dise ase Rating Scale ) パート 1 ：精神機能、行動、及び気分（Mentat ion, Behavior and Mood) によって判別できる。パーキンソン病における抑うつ、不安は、患者の運動性障害に起因する可能性も高いと考えられている。進行期パーキンソン病における精神症状の治療としては、抑うつに対しては抗うつ薬の投与が行われることがあるが、三環系抗うつ薬はパーキンソン病の悪化を起こすことがあるので、最近は選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ S S R I ) が主流になっている。しかしながら、 S S R I の使用によるパーキンソン病の悪化の報告もあり、また、 S S R I とモノアミン酸化酵素 B阻害薬セレギリンとの併用はセロ卜ニン症候群を来たす可能性があり、わが国では禁忌とされている（ "日本神経学会治療ガイドラインパーキンソン病治療ガイドライン 200Γ 、 Ad Hoc 委員会、臨床神経、 2002、 42、 p.430-94) 。また、進行期パーキンソン病において幻覚が出現した塲合は、それまで治療に用いられてきた抗パ一キンソン病薬を順次中止して、処方を単純化し、最終的にはレポドパのみによる治療の工夫をすることが原則であり、レポドパの減量が困難な場合には、非定型抗精神病薬を少量使用するとされている（ "日本神経学会治療ガイドラインパーキンソン病治療ガイドライン 2002" 、 Ad Hoc 委員会、臨床神経、 2002、 42、 p.430-94) カ^ 非定型抗精神病薬の副作用も指摘されており、パーキンソン病症状の制御も困難となることから、患者の生活の質に与える影響は大きい。幻覚の病態機序は明らかではないが、大脳皮質のドーパミン受容体が過剰なドーパミンによって非生理的に刺激され続けているためであると解釈する仮説や、セロトニン機能の異常が精神症状に関与している可能性も指摘されている（Melamed E. et al. , "Invol vemen t of serotonin in clinical features of Parkinson ' s dis ease and complications of L-D0PA therapy 、 Advances in Neur ology, 1996、 69、 p.545-550) 。実際に、脳内セロトニン遊離を抑制する薬剤により進行期のパーキンソン病の精神症状を改善したと報告されてレる (Zoldan J. e t al. , "Psychosis in advanced Pa rkinson s disease: Treatment with ondansetron, a 5-HT3 rece ptor antagonist" 、 Neurology, 1995、 45、 p. 1305-1308) 。さらに、パーキンソン病患者の行動障害としては、抑うつに加えて不安やパニック発作も報告されており、これらはオフ時間に同期してみられることがあり、病態や治療を考えるうえで注目されている（柏原健一、 " 行動障害 "、日本臨床、 2004、 62、 p. 1675- 1678) 。本発明化合物はレポドパの治療効果を減弱させず、むしろ利用率を高める作用を持ち、かつ、ドーパミンの過剰刺激を抑制し、脳内セロ卜ニン遊離を抑制することにより、進行期パーキンソン病患者のレボドパ治療効果を減弱させずに精神症状を改善することができる。以下、本発明を実施例に沿って具体的に説明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまでもない。

S U N N4057は、実施例 1 に示すように、ヒトセロトニン 1 A受容体に対し Ki値が 0.0249 nMと強い結合親和性を示すが、ヒトドーパミン D 2 L受容体及びドーパミン D 2 S受容体に対しては、 K i値が、それぞれ 161 nM及び 162 nMと弱い結合親和性しか示さない。なお、ドーパミン D 2受容体は、細胞内第 3ループにある 2 9 アミノ酸残基の有無により 2つのサブタイプがあり、 D 2 Long (D 2 Lと記載）と D 2 short (D 2 S と記載）と呼ばれ、 D 2 Lはシナブス後部に D 2 Sはシナプス前部にそれぞれ存在する。さらに、実施例 2 に示すように、その機能として S UN N4057は、ヒトセロトニン 1 A受容体及びヒトドーパミン D 3受容体に対してァゴニスト作用（それぞれ、 EC50値： 2.41 nM及び 2. 12 nM) を有するが、ヒトドーパミン D 2 L受容体及び D 2 S受容体に対してはアン夕ゴニスト作用（EC50値：〉 500 nM) を持たない。パーキンソン病の治療には、レポドパ及びドーパミン D 2受容体ァゴニス卜が治療薬として用いられ、ド一パミン D 2受容体アン夕ゴニスト作用は、パーキンソン病治療効果の減弱を招く恐れがある。したがって、ドーパミン D 2受容体アン夕ゴニスト作用を有さない S U N N4057は、パ一キンソン病のレポドパ治療効果を減じることなく、セロトニン 1 A受容体及びドーパミン D 3受容体ァゴニストに基づく効果が期待できる。

さらに、セロトニン 1 A受容体ァゴニストは、その作用様式からフルァゴニスト（完全なァゴニスト）とパーシャルァゴニスト（フルァゴ二ストより作用が弱く部分的に活性化）に分類されるが、高用量を用いた場合、フルァゴニス卜では、強力に作用し過ぎて、レボドパによるパーキンソン病の治療に悪影響を与えることが懸念される。実際に、代表的なセロトニン 1 A受容体フルァゴニストである 8- OH- DPATは、パーキンソン病モデルマ一モセットにおいてレポドパによって誘発されるジスキネジァに対し抑制作用を示すものの、高用量ではレポドパによる治療効果に対して減弱が認められたとも報告されている（Iravani M. M. et al. , "In 1-me thy 1 -4-pheny 1-1, 2, 3, 6- tetrahydropyridine-treated primates, the selectiv e 5-hydroxyt ryptamine la agonist (R) - (+) -8 - OHDPAT inhibits 1 evodopa - induced dyskinesia but only with/increased motor d i s ability" 、 The Journal of Pharmacology and Experimental The r apeutics, 2006、 319、 p. 1225- 1234) 。そこで、実施例 3に示すように、ラット海馬を用いて S UN N4057のセロトニン 1 A受容体に対するフルァゴニスト · パーシャルァゴニスト判別試験を実施した結果、 S UN N4057はセロトニン 1 A受容体パーシャルァゴニストであることが明らかになり、たとえ高用量を用いたとしても、レポドパによるパーキンソン病の治療に悪影響を与える可能性は少ないことが判明した。

周知のように、パーキンソン病は進行性の変性疾患であり、神経変性の進行に伴い病状が悪化する。この神経変性の進行を薬物の投与により遅延させることは、パーキンソン病のもう一つの大きな未充足ニーズである。これに対し、パーキンソン病のモデルサルにおいて、セロトニン 1 A受容体ァゴニストは、パーキンソン病様の症状の出現を遅延させたと報告されている（Bezard E. et al. , "5- ΗΊ Α receptor agonist-mediated protect ion from MPTP toxicity in mouse and macaciue models of Parkinson ' s disease" 、 Neur obiology of Disease, 2006、 23、 p.77-86) 。また、ドーパミン D 3受容体ァゴニストには神経細胞保護作用（Joyce J. N. & Millan M. J. , Dopamine D3 receptor agonists for protect ion and rep air in Parkinson ' s disease" 、 Current Opinion in Pharmaco 1 o gy、 2007、 7、 p. 100- 105) が知られており、最近では、パーキンソン病において特異的に変性，脱落する黒質-線条体系ドーパミン神経細胞に対し保護作用だけでなく再生作用をも有する可能性が示唆されてレる (Van Kampen J. M. & Eckman C. B. , "Dopamine D3 rec eptor agonist delivery to a mode 1 of Parkinson ' s disease re stores the nigrostriatal pathway and improves locomotor beha vior" 、 The Journal of Neurosc ience、 2006、 26、 p.7272-7280) 。 S U N N4057は、セロトニン 1 A受容体ァゴニスト（パーシャルァゴニスト）作用を有すると共に、ドーパミン D 3受容体に対してもァゴニスト作用を有している。したがって、これらの報告は、 S U N N4057が黒質-線条体系ド一パミン神経細胞に対する保護作用に基づきパーキンソン病の症状の進行を遅延させる効果も有する新たなパーキンソン病治療剤として有用であることを示すものである実施例.4 に示すように、パーキンソン病の動物モデルとして汎用されている片側性黒質-線条体ドーパミン神経破壊ラッ卜にレポドパを反復投与した後に、微小脳透析法を用いてラット線条体からのド一パミン遊離量及びラット旋回数に対する S U N N4057の効果を検討した。その結果、 S UN N4057は、レポドパ由来の線条体ド一パミン遊離量の増加に対して抑制作用を示しド一パミン遊離量のピーク時間を遅延させ、ラッ卜の旋回数に対してはレポドパ投与 3 0 分後では減少したがレポドパ投与 1 5 0〜 2 1 0分では逆に増加させた。また、同様な方法を用いて検討した正常ラットの線条体におけるドーパミン遊離量から判断し、 S UN N4057のドーパミン遊離抑制作用は、レポドパ由来のド一パミン遊離量をより正常な濃度範囲に近づけると思われた。このことは、 S U N N4057が、パーキンソン病患者においてレポドパ由来の急峻な線条体ドーパミン遊離量の増加を抑制し、より正常な濃度範囲内に長く留める作用を有することを示すものである。実施例 5 に示すように、パーキンソン病の動物モデルとして汎用されている片側性黒質-線条体ド一パミン神経破壊ラットを用いて、レポドパを反復投与することにより進行期パーキンソン病のモデルラットを作製し、レポドパ反復投与に伴い出現する前肢の過運動症（臨床におけるジスキネジァ様の異常行動）及び旋回行動持続時間の短縮（臨床におけるウエアリング · オフ様の現象）に対する効果を検討した結果、 S UN N4057は、有意な前肢の過運動症の抑制作用及び短縮した旋回行動持続時間の延長作用を示した。このことは、 S UN N4057が、パーキンソン病患者のレポドパ治療に伴う運動合併症のジスキネジァを減少させ、及びオフ時間を減少させ、ジスキネジァを伴わないレポドパの薬効持続時間（オン時間）を延長する薬剤として有用であることを示すものである。

実施例 6 に示すように、進行期のパーキンソン病患者におけるォン ' オフ現象と類似していると報告されているパーキンソン病モデルラッ卜のレスポンスフエイラ一（response failure) に対し、 S UN N4057は改善作用を示した。このことは、 S U N N4057が、パ一キンソン病患者のレポドパ治療に伴う運動合併症のオン · オフ現象の発現頻度を減少させる薬剤として有用であることを示唆している。

パーキンソン病は黒質-線条体ドーパミン神経の進行性変性疾患であり、神経変性の進行に伴い病状が悪化すると考えられている。レポドパ長期服用による運動合併症は、治療期間が 4〜 6年以上を経過すると約 4 0 %のパーキンソン病患者において発症すると報告されている（前述 Ahlskog JE et al. , Movement Disordors, 2001 , 16, p.448-458) 。実施例 7 に示すように、パーキンソン病モデルラッ卜においてレポドパ反復投与開始と共に S U N N4057反復投与も実施することにより、レポドパ反復投与に伴い出現する前肢の過運動症（臨床におけるジスキネジァ様の異常行動）は抑制された

。このことは、 S U N N4057が、パーキンソン病患者においてレポドパ治療に伴うジスキネジァの発症を遅延させる効果も有していることを示すものである。

また、本発明者らは、さらに、実施例 8 に示すように、 S U N N 4057が、ラットにおいて自発運動量に影響を及ぼすことなく、強制水泳試験における抗うつ作用の指標である無動時間を有意に短縮し、かつ、スイミング行動時間の増加を示すことを見出した。ラット強制水泳試験において、無動時間を有意に短縮し、スイミング行動時間の増加を示す薬物は、臨床において、気分（抑うつ気分、不安 ) の改善効果が強いとされている（Katz MM et al. , "Drug-induce d actions on brain neurotransmitter systems and changes in b ehav iors and emotions of depressed patients Neuropsychopha rmacology, 1994、 11、 p.89-100) 。また、パーキンソン病におけるうつ病症状は、自殺念慮、自殺企画などの症状が稀であることから、精神疾患としての大うつ病とは異なる軽度のうつ状態あるいは気分変調としてとらえられる（Veazey C. et al. , "Prevalence a nd treatment of depression in Parkinson' s disease" 、 The Jo urnal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosc iences, 2005, 1 7、 p.310-323) と考えられている。したがって、これらのことから、 S U N N4057は、パーキンソン病患者に認められる抑うつ気分、不安に対し、より適した作用が期待でき、パーキンソン病患者の生活の質を低下させる最大の要因と報告されているうつ状態 · 不安を改善させる効果も併せ持つことを示唆するものである。また、パーキンソン病の進行と共に悪化する精神症状として、幻覚が指摘されている。幻覚は、パーキンソン病患者の約 2 0 %で認められると報吿されてレる Aarsland D. et al. , Range of neuropsych i a t r i c disturbances in patients with Parkinson ' s disease" 、 Jour nal of neurology, neurosurgery, and psychiatry, 1999、 67、 p. 492-496) 。パーキソン病患者における幻覚の病態機序は明らかではなく、大脳皮質のド一パミン受容体が過剰なドーパミンによつて非生理的に刺激され続けているためであろうと解釈されているが、セロトニン機能の異常が関与している可能性も報告されている（ Me 1 amed E. e t al. , Involvement o f serotonin in clinical f e atures of Parkinson' s d i sease and complications of L-DOPA t herapy" 、 Advances in Neurology, 1996、 69、 p.545-550, Zoldan J. e t al. , "Psychosis in advanced Parkinson ' s disease: Tr eatment with ondansetron, a 5-HT3 receptor antagonist" 、 Neu rology、 1995、 45、 p. 1305-1308) 。すなわち、パーキンソン病患者における幻覚は、長期のレポドパ服用に伴う脳内セロトニン神経系の過剰刺激に起因しているとの仮説がある。この仮説は、進行期パーキンソン病患者の幻覚が、脳内セロトニン遊離を抑制する薬剤により有意に抑制された臨床報告（Melamed E. et al. , "Involve men t of serotonin in clinical features of Parkinson' s disea se and complications of L-DOPA therapy" 、 Advances in Neurol ogy、 1996、 69、 p.545-550) からも支持される。セロトニン 1 A受容体ァゴニストは脳内セロトニン遊離を抑制することが知られており、これらの報告は、 S U N N4057が進行期パーキンソン病においてレポドパ治療に伴う幻覚を抑制する可能性を示唆しているものである。

次に、実施例 9 に示すように、 S U N N4057の類縁体である化合物 I bおよび化合物 I c に関しても、進行期パーキンソン病のモデルラットを作製し、レポドパ反復投与に伴い出現する前肢の過運動症（臨床におけるジスキネジァ様の異常行動）及び旋回行動持続時間の短縮（臨床におけるウエアリング · オフ様の現象）に対する効果を検討した結果、いずれの化合物も有意な前肢の過運動症の抑制作用及び短縮した旋回行動持続時間の延長作用を示した。このことは、本発明化合物がパーキンソン病患者のレポドパ治療に伴う運動合併症のジスキネジァ及びウエアリング · オフ現象を改善する薬剤として有用であることを示すものである。

また、実施例 1 0 に示すように、レポドパ治療を受けているパーキンソン病患者における運動合併症治療薬としての S U N N4057の有効性，安全性を検討する臨床試験によって、本発明化合物が 1 ) ジスキネジァを伴わないレポドパの薬効持続時間（オン時間）を増加させる効果、 2 ) レポドパの効果が不十分でパーキンソン病の症状（振戦、固縮、無動、姿勢反射傷害）が現れる時間であるオフ時間を減少させる効果、 3 ) オフ時間を延長させずにジスキネジァの重症度を改善する効果を持ち、且つ、パーキンソン病症状の悪化をもたらさないことが明らかとなった。

本発明化合物は、レポドパ製剤と併用投与することができる。すなわち、レポドパ治療中に本発明化合物を投与すればよく、例えば 1 日のレポドパ投与の各回に同時に投与してもよく、またレポドパ投与の複数回に 1 回投与してもよい。レポドパ製剤は、レポドパ単剤あるいはレポドパ · 末梢性ドーパ脱炭酸酵素阻害薬配合剤のどちらであってもよい。末梢性ドーパ脱炭酸酵素阻害薬としては、カルビドーパまたはベンセラジドが挙げられる。

本発明によれば、さらに、本発明化合物は、レポドパ製剤との併用に加えて、モノアミン酸化酵素 B阻害薬及びカテコール- 0-メチル転移酵素阻害薬のどちらか一方または両方を併用してパーキンソン病を治療することも想定される。限定されるものではないが、モノアミン酸化酵素 B阻害薬としてはセレギリン（s e l e g i l i ne ) が挙げられ、カテコール- 0-メチル転移酵素阻害薬については、ェン夕カポン（en t ac apone) が挙げられる。

本発明化合物と、レポドパ単婢あるいはレポドパ · 末梢性ドーパ脱炭酸酵素阻害薬配合剤と、さらに必要に応じてモノアミン酸化酵素 B阻害薬及びカテコール- 0-メチル転移酵素阻害薬のどちらか一方または両方とを含有する組成物は、当技術分野でよく知られた方法によって製造される。

本発明化合物は、医薬として適用する場合、経口、または非経口で投与することができる。本発明の化合物を含む製剤は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤などいずれであってもよい。なお、経口投与に関する好適な製剤としては、パーキンソン病患者によって錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤が望ましい。これらの製剤は常法（例えば日本薬局方記載の方法など）に従って調整される。

具体的には、錠剤の製造方法は、医薬品をそのまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤、またはその他適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤を加え、圧縮成型するかまたは、医薬品をそのまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤、またはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製するか、またはあらかじめ製した顆粒にそのまま、または適当な添加剤を加えて均等に混合した後、圧縮成型して製造することもできる。また、本剤は、必要に応じて着色剤、矯味剤などを加えることができる。さらに、本剤は、適当なコーティング剤により剤皮を施すこともできる。

カプセル剤の製造方法は、常法に従い通常本発明化合物を経口用製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。

注射剤の製造方法は、医薬品の一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル液など、非水性溶剤の場合は通常植物油などに溶解、懸濁または乳化して一定量とするか、または医薬品の一定量をとり注射用の容器に密封して製することができる。

経口用製剤担体としては、例えばデンプン、マンニット、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの製剤分野において常用されている物質が用いられる。注射用担体としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤などが用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加することもできる。

本発明化合物の投与量は、投与経路、剤型、投与回数、患者の年齢、体重及び症状の程度などによって異なるが、経口投与の場合は

、通常成人 1 日当たり 0 . 5〜 3 0 1^、好ましくは 0 . 5〜 1 5 mg 、より好ましくは l〜 5 mgを、 1 日 1 回または 2 回以上の複数回に分けて投与することができる。非経口投与の場合は、経口投与の場合の 1 0分の 1量〜 1 倍量、好ましくは 1 0分の 1 量〜 2分の 1量を投与すればよい。実施例

以下、実施例に基づいて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものではないことはいうまでもない。また、比較検討には、セロトニン 1 A受容体ァゴニストであり、パーキンソン病のレポドパ治療に伴う運動合併症に有効性を示した臨床試験結果が報告されているサリゾタン（卜 [ (2R) -3, 4 - ジヒド口- 2H-ク口メン- 2 -ィル] -N- { [5 - (4-フルォロフェニル）ピリジン- 3 -ィル]メチル } メタンアミン二塩酸塩）及び、セロトニン 1 A受容体とド一パミン D 2受容体の両方にァゴニスト作用を有し、パーキンソン病モデルラットにおいて L-D0PA誘発ジスキネジァ行動評価においてジスキネジァスコアをほとんど増加させずにド一パミン刺激スコァを改善したと報告されている特開 2005- 298402号公報記載の実施例化合物 4 (7-(1- { [5- (4-フルオロフェニル）ピリジン- 3-ィル]メチル } ピペリジン- 3 -ィル） -1， 3-ベンゾォキサゾール- 2 (3H)-オン二塩酸塩）を用いた。

実施例 1 ：ヒトセロトニン 1 A受容体、ヒトドーパミン D 2 L受容体、ヒトドーパミン D 2 S受容体、及びヒトドーパミン D 3受容体に対する結合親和性試験

1-1. ヒトセロトニン 1 A受容体に対する結合親和性試験

試験には、ヒトセ口トニン 1 A受容体発現チャイニーズハムス夕一卵巣（CH0-K1) 細胞より調製した膜標品を使用した。 5 mM CaCl₂ 、 0. 1% ascorbic ac id及び 10 g/mL saponinを含む 50 mM Tris-HCl

(pH 7.4)緩衝液中に、 [³H] 8-ヒドロキシ -2- (ジ -n-プロピルアミノ）テトラリン（ [³H] 8 - 0H-DPAT) (最終濃度 1 nM)、被験物質溶液及び膜標品を加えた。反応液を 2 5でで 6 0分間反応させた後、反応液をセルハーべス夕により濾過し、濾過した濾紙を測定バイアル瓶に移し、液体シンチレ一夕一を添加し、濾紙上に残存した受容体結合放射活性を液体シンチレーシヨンカウン夕一で測定した。非特異的結合は I O I Mセロトニン存在下での結合量とした。

次式により結合阻害率を算出した：

結合阻害率（％) = 100 - 100 X { [被験物質存在下での [³H] 8-0 H-DPAT結合量] — [10 Mセロトニン存在下での [³H] 8- OH- DPAT結合量] } { [被験物質非存在下での [³H] 8- OH- DPAT結合量] ― [10 ； Mセロトニン存在下での [³H] 8- 0H-DPAT結合量] }

結合阻害率から回帰式により 5 0 %阻害濃度を算出し、さらに阻害定数（Ki) を算出した。

1-2. ヒトドーパミン D 2 L受容体に対する結合親和性試験

試験には、ヒトドーパミン D 2 L受容体発現チャイニーズハムス夕一卵巣（CH0) 細胞より調製した膜標品を使用した。 1.4 mM asco rbic acid、 0.001% BSA及び 150 mM NaClを含む 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液中に、 [³H] スピペロン（最終濃度 0. 16 nM)、被験物質溶液及び膜標品を加えた。反応液を 2 5でで 2時間反応させた後、反応液をセルハーべス夕により濾過し、濾過した濾紙を測定バイァル瓶に移し、液体シンチレ一夕一を添加し、濾紙上に残存した受容体結合放射活性を液体シンチレーシヨンカウン夕一で測定した。非特異的結合は 1 0 Mハロペリドール存在下での結合量とした。

次式により結合阻害率を算出した：

結合阻害率（％) = 100 - 100 X { [被験物質存在下での [³H] スピペロン結合量] 一 UO/ Mハロペリドール存在下での [³H] スピぺロン結合量] } / { [被験物質非存在下での [³H] スピペロン結合量 ] - [ 10 Mハロペリドール存在下での [³H] スピペロン結合量] } 結合阻害率から回帰式により 5 0 %阻害濃度を算出し、さらに阻害定数（Ki) を算出した。

1-3. ヒトドーパミン D 2 S受容体に対する結合親和性試験

試験には、ヒトドーパミン D 2 S受容体発現チャイニーズハムス夕一卵巣（CH0) 細胞より調製した膜標品を使用した。 1.4 mM asco rbic acid, 0.001% B S A及び 1 5 0 mM NaClを含む 5 0 mM Tris-H CI (pH 7.4)緩衝液中に、 [³H] スピペロン（最終濃度 0. 16 nM)、被験物質溶液及び膜標品を加えた。反応液を 2 5 で 2時間反応させた後、反応液をセルハーべス夕により濾過し、濾過した濾紙を測定バイアル瓶に移し、液体シンチレ一夕一を添加し、濾紙上に残存した受容体結合放射活性を液体シンチレーシヨンカウン夕一で測定した。非特異的結合は 10 Mハロペリドール存在下での結合量とした次式により結合阻害率を算出した：

結合阻害率（％) = 100 - 100 X { [被験物質存在下での [³H] スピペロン結合量] _ [10 Mハロペリドール存在下での [³ H] スピぺロン結合量] } / { [被験物質非存在下での [³H] スピペロン結合量 ] 一 [10 Mハロペリドール存在下での [³ H] スピペロン結合量] } 結合阻害率から回帰式により 5 0 %阻害濃度を算出し、さらに阻害定数（Ki) を算出した。

1-4. ヒトドーパミン D 3受容体に対する結合親和性試験

試験には、ヒトド一パミン D 3受容体発現チャイニーズハムス夕 —卵巣（CH0) 細胞より調製した膜標品を使用した。 1.4 mM ascorb ic acid, 0.001% B S A及び 1 5 0 mM NaClを含む 5 0 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液中に、 [³H] スピペロン（最終濃度 0.7 nM)、被験物質溶液及び膜標品を加えた。反応液を 3 7でで 2時間反応させた後、反応液をセルハーべス夕により濾過し、濾過した濾紙を測定バイアル瓶に移し、液体シンチレ一夕一を添加し、濾紙上に残存した受容体結合放射活性を液体シンチレーシヨンカウン夕一で測定した。非特異的結合は 2 5 zM S (-) -スルピリド存在下での結合量とした次式により結合阻害率を算出した：

結合阻害率（％) = 100 - 100 X { [被験物質存在下での [³H] スピペロン結合量] 一 [25 M S (-) -スルピリド存在下での [³ H] スピペロン結合量] } / { [被験物質非存在下での [³H] スピペロン結合量] ― [ 25 M S (-) -スルピリド存在下での [³ H] スピペロン結合量 ] }

表 I

表 I は、ヒトセロトニン 1 A受容体、ヒトド一パミン D 2 L受容体、ヒトドーパミン D 2 S受容体及びヒトド一パミン D 3受容体に対する結合親和性を示すものである。ヒトセ口トニン 1 A受容体に対しては、何れの被験物質も強い結合親和性を示し、 S UN N4057 及びサリゾタンは特に強い結合親和性を示した。一方、ヒトドーパミン（D 2 L、 D 2 S及び D 3 ) 受容体に対しては、サリゾタン及び特開 2005-298402号公報の実施例化合物 4の方が、比較的強い結合親和性を示した。

実施例 2 : ヒトセロトニン 1 A受容体、ヒトド一パミン D 2 L受容体、ヒトドーパミン D 2 S受容体及びヒトドーパミン D 3受容体に対するァゴニスト ' アン夕ゴニスト試験

試験には、ヒトセロトニン 1 A受容体発現チャイニーズハムス夕 —卵巣（CH0-K1) 細胞、ヒトドーパミン D 2 L受容体発現チヤィニ —ズ ' ハムス夕一卵巣（CH0) 細胞、ヒ.トド一パミン D 2 S受容体発現チャイニーズ · 八ムス夕一卵巣（CH0) 細胞及びヒトド一パミン D 3受容体発現チャイニーズ，ハムスター卵巣（CH0) 細胞より調製した膜標品を使用した。ァゴニスト性試験では、セロトニン 1 A受容体については、 1 0 0 mM NaCl、 3 mM MgC 1₂及び 1 0 g/mL saponinを含む 2 0 mM Hepes-NaOH (pH 7.4)緩衝液中に、 [³⁵S] GTP (最終濃度 0.1 nM) GDP溶液（最終濃度 3 M) 、被験物質溶液及び膜標品を加え、 2 5 で 3 0分間反応させた。また、ドーパミン (D 2 L、 D 2 S及び D 3 ) 受容体については、 1 0 0 mM NaCl、 1 0 mM MgCl₂、 1 mM DTT及び I mM EDTAを含む 2 0 mM Hepes-NaOH ( pH 7· 4)緩衝液中に、 [³⁵S] GTPr S (最終濃度 0. 1 ηΜ)、 GDP溶液（最終濃度 3 M) 、被験物質溶液及び膜標品を加え、 3 0でで 1 5 分間（D 2 L受容体の場合）または 3 0分間（D 2 S及び D 3受容体の場合）反応させた。また、アン夕ゴニスト性試験では、反応液にそれぞれ 1 0 5-カルボキサミドトリプ夕ミン（5-CT) (セロトニン 1. A受容体の場合）、ドーパミン（D 2 L及び D 2 S受容体の場合）または 0. ドーパミン（D 3受容体の場合）を添加する以外はァゴニス卜性試験と同様の操作を行った。反応終了後、反応液をセルハーべス夕により濾過し、瀘過した濾紙を測定バィアル瓶に移し、液体シンチレ一夕一を添加し、濾紙上に残存した [³⁵S] GTPr Sの放射活性を液体シンチレーシヨンカウン夕一で測定した。各被験物質のヒトセ口トニン 1 A受容体及びヒトドーパミン (D 2 L、 D 2 S及び D 3 ) 受容体ァゴニスト · アン夕ゴニスト活性は、それぞれ 1 0 5-CT (セロトニン l A受容体の場合）、 3 Mド一パミン（ D 2 L及び D 2 S受容体の場合）または 0. 1 Mドーパミン（D 3受容体の場合）による [³⁵ S] GTPr S結合増加を 1 0 0 %としたときの増加率で表わした。結合増加率から回帰式により 5 0 %反応濃度（EC50) 及び 5 0 %阻害濃度（IC50) を算出した。

表 Π— 1

表 II— 1〜 II— 4は、ヒトセロトニン 1 A受容体、ヒトド一パミン D 2 L受容体、ヒトドーパミン D 2 S受容体及びヒ卜ドーパミン D 3受容体に対するァゴニスト · アン夕ゴニスト試験の結果を示すものである。ヒトセロトニン 1 A受容体に対しては、何れの被験物質もァゴニスト活性を示し、 S UN N4057及びサリゾタンの活性は特に強かった。一方、アン夕ゴニス卜活性は何れも示さなかった。ヒトドーパミン D 2 L受容体及び D 2 S受容体に対しては、何れもァゴニスト活性はほとんど示さなかったのに対し、サリゾタン及び特開 2005- 298402号公報の実施例化合物 4はアン夕ゴニスト活性を示した。また、ヒトドーパミン D 3受容体に対しては、 S UN N40 57及び特開 2005-298402号公報の実施例化合物 4は強いァゴニスト活性を示したが、アン夕ゴニスト活性は示さなかった。一方、サリゾ夕ンはヒトドーパミン D 3受容体に対してァゴニスト活性を示さず、弱いアン夕ゴニスト活性を示した。

これらの結果から、 S U N N4057は、強力なヒトセロトニン 1 A 受容体ァゴニスト作用を有すると共に、ヒトドーパミン D 2受容体に対してはアン夕ゴニスト作用を有さず、ヒトドーパミン D 3受容体に対してァゴニスト作用を有することが明らかになった。

実施例 3 ：ラットセロトニン 1 A受容体を介したアデ二ル酸シクラーゼ抑制試験（フルァゴニスト · パーシャルァゴニスト判別試験）実施例 3では、 8- OH- DPAT及び {2- [4- (4-ピリミジン- 2-ィルピぺラジン-卜ィル）ブチル ] -1， 2-ベンゾチアゾール -3 (2H) -オン 1, レジオキシド } (以下、ィプサピロンと称される）を比較に用いた。 8- OH- DPATは代表的なセロトニン 1 A受容体フルァゴニストとして、ィプサピロンは代表的なセロ卜ニン 1 A受容体パーシャルァゴニストとしてよく知られている。

試験には、清水実験材料株式会社より供給された Wista.r系雄性ラットを用いた（ 9 — 1 5週齢）。ラットを断頭し、速やかに海馬を分画した。 1 0倍量の緩衝液（25 mM Tris-HCl, 1 mM EGTA, 5 mM EDTA, 5 mM DTT, 300 mM sucrose, 100 KlU/ml aprotinin, pH 7.4 ) 中でホモジナイズした。 500 Xg、 4 で 5分間遠心分離し，その上清を 39， 000 Xg、 4ででさらに 1 0分間遠心分離して、沈渣をラット海馬膜標品とした。ラット海馬膜標品をタンパク量 2 0 — 9 0 ； g/mLとなるように緩衝液で希釈し、この細胞膜懸濁液 50 Lを、各被験物質を含む 2 0 0 Lのアツセィ緩衝液（25 m Tris-HCl, 1 00 mM NaCl, 2 mM MgCl₂ , 0.25 mM ATP, 5 mM phosphocreat ine, 1 0 i g/mL creatine phosphokinase, 0.2 mM IBMX, 10 M GTP, 10 M forskolin, pH 7.4) に加え、 3 0でで 5分間反応させた。 0.2N HC1を 2 5 0 L添加して反応を停止し、生成した cAMPをラジオイムノアッセィ法で定量した。濃度-反応曲線から回帰式により、最大反応に対する 5 0 %阻害濃度（IC50) を算出した。なお、アデニル酸シクラ一ゼ活性は、同酵素により産生される cAMP生成量を指標として測定し、フオルスコリン（ΙΟ^Μ) 刺激による生成量を 1 0 0 %とし、セロトニン 1 A受容体ァゴニストによる阻害率を求めた。

S UN N4057は、フォルスコリンで刺激したアデ二ル酸シクラ一ゼ活性を濃度依存的に抑制し、その最大抑制反応は 2 0 %であった (IC50 = 2.67 nM) 。パーシャルァゴニストであるィプサピロン、フ. ルァゴニストである 8- OH- DPATも濃度依存的にアデニル酸シクラーゼ活性を抑制し、最大抑制反応はそれぞれ 1 9 % (IC50 = 38.95 nM ) 及び 32% (IC50= 14.82 nM) であった（図 1 ) 。さらに、これらの作用はセロトニン 1 A受容体の選択的なアン夕ゴニストである WA Y- 100635 ( 100 nM) によって完全に拮抗された。

これらの結果から、 S U N N4057は、セロトニン作動神経シナプス後膜のセロトニン 1 A受容体に対してパーシャルァゴニストとして作用することが明らかになった。なお、実施例 3では S U N N40 57はセロトニン 1 A受容体に対してパーシャルァゴニス卜であるのに対し、実施例 2ではフルァゴニスト様の結果が得られている。この相違は、セロトニン 1 A受容体の発現量に起因していると思われる。実施例 2では、細胞にヒトセロトニン 1 A受容体を強発現させた系を用いており、ラッ卜から作製した膜標品と比較して約 1 0 0 倍のセロトニン 1 A受容体が存在している。セロトニン 1 A受容体パーシャルァゴニストは、 G夕ンパク質に対する受容体の量比が増えると、フルァゴニストとして作用することが報告（Newman-Tancr ed l A e t a 1. , "Agonist and inverse agonist eff icacy at human reconb inant serotonin 5-HT 1A receptors as a function of rec eptor ： G - protein stoichiometry" , Neuropharmacology, 1997、 3 6 (4-5)、 p.451-459) されていることから、 S UN N4057は実施例 2のヒトセ口トニン 1 A受容体発現細胞においてフルァゴニスト様の結果を示したと解釈される。

実施例 4 ：パーキンソン病モデルラット（レポドパ反復投与 6週間目）おけるレポドパ由来線条体ド一パミン遊離に対する S U N N40 57単回腹腔内投与の効果（無麻酔無拘束下に微小脳透析法を用いた

B¾験 )

パーキンソン病治療ガイドライン（ "日本神経学会治療ガイドラインパーキンソン病治療ガイドライン 2002" 、 Ad Hoc 委員会、臨床神経、 2002、 42、 p.430-94) では、パーキンソン病を比較的軽度の早期パーキンソン病とレポドパを長期間使用し治療上問題が起きている進行期パーキンソン病に区別している。そこで、パーキンソン病の動物モデルとして汎用されている片側性黒質-線条体ドーパミン神経破壊ラッ卜にレポドパを反復投与した後に、微小脳透析法を用いてラット線条体からのドーパミン遊離量及びラット旋回数に対する S U N N4057単回腹腔内投与の効果を検討した。

片側性黒質-線条体ドーパミン神経破壊によるパーキンソン病のモデルラットの作製には、日本チヤ一ルス · リバー株式会社より供給された Crl :CD (SD)系雄性ラット（試験開始時に 8週齢）を用いた。 6-ハイドロキシドーパミン注入の約 3 0分前にノルェピネフィリン再取り込み阻害薬であるデシブラミン（25 rag/kg) を腹腔内投与した後、ペントバルビタール（40 mg/kg) 腹腔内投与麻酔下に、ラット頭部を脳定位固定装置に固定した。ァスコルビン酸を含む 6 -八ィドロキシド一パミン（総量 8 u g/ A l) を生理食塩液に溶解し、右内側前脳束（ブレダマから後方 1. 8 mm, 正中線から右側 2.0 mm, 頭蓋から深さ 8. 3 mm, 及びブレダマから後方 4. 5 mm, 正中線から右側 1.4 mm, 頭蓋から深さ 8. 5 mm) の 2箇所に微量注入用注射針を介して 1 . 0 /z L/minの流速で 4分間注入し、その後 5分間留置させた。

上記手術の約 3週間後にドーパミン神経破壊の成否を確認するために、ド一パミン受容体ァゴニストであるアポモルヒネ（0.05 mg/ kg) 皮下投与後のラットの旋回行動を旋回行動測定装置（ロータメ —夕 6chシステム、室町器械株式会社）を用いて測定した。アポモルヒネ投与直後から 1時間の注入とは反対側への旋回数が 1 0 0回を超えるラットを、片側性黒質-線条体ドーパミン神経破壊が完成したと判断し、以後の試験に供した。

さらに、その約 1週間後から、ラットにレポドパ（25 mg/kg) + 末梢性ドーパ脱炭酸酵素阻害薬であるベンセラジッド（10 mg/kg) の反復腹腔内投与（以下、レポドパ反復投与と称した）（ 1 日 2回、月曜から金曜まで）を 6週間実施した。

微小脳透析法用ガイド力ニューレ留置手術は、ペントバルビ夕一ル（40 mg/kg 腹腔内投与）麻酔下に、ラット頭部を脳定位固定装置に固定した後、右側線条体（ブレダマから前方 0. 5 mm, 正中線から右側 3. 0 mm, 頭蓋から深さ 4.0 mm) に微小脳透析法用ガイド力二ュ一レ (Carnegie Medicin製 PC12 guide cannu 1 e)を挿入し、歯科用セメントを用いてラット頭蓋に固定した。翌日、無麻酔無拘束下に微小脳透析法用プローブ（Carnegie Medicin製 PC12.、外径 0 .5 mm, 透析膜の長さ 3.0 mm, cut off 20000 Dal tons) をガイド力ニューレを介して挿入し、リンガー液（Na+, 147 mM; K⁺ , 4 mM

； Ca^{2 +} , 2.3 mM ； CI— , 155.6 mM, pH 6.5 ) を 1.5 L/min で微量灌流（Carnegie Medicin製 CMA100) した。プローブ挿入（微量灌流開始）約 3時間後より、酸化防止剤（0. 1 M perchloric acid,

0. 1 mM d i sod ium EDTA, 0. 1 mM sodium metabisul fate) 5 z L ¾ 添加したサンプルチューブに灌流液を 2 0分毎に採取した。レボドパ投与前に 5サンプル（ 1 0 0分間）を、レポドパ投与後には 1 5 サンプル（ 3 0 0分間）を採取し、採取した灌流液は、直ちに電気化学検出器付き高速液体クロマトグラフィーシステム（LC-ECD) を用いてド一パミン濃度を測定した。また、レポドパ投与後から 3 0 分毎に 5分間、 6-ハイドロキシド一パミン注入側とは反対側への旋回数を目視で測定した。 S UN N4057 ( 3、 10 mg/kg)は、レポドパ

(25 mg/kg)投与の 2 0分前に腹腔内投与した。

なお、ラットにおける S UN N4057の生物学的利用率は、皮下投与では約 1 0 0 %と良好であるが、腹腔内投与では約 2 7 %と低く、しかも投与 1 5分後をピークに速やかに消失することが明らかになっている。そのため腹腔内投与では皮下投与よりも高い用量を設定した。

その結果、 S U N N4057 ( 3、 10 mg/kg)の前腹腔内投与により、レポドパ由来の線条体ドーパミン遊離量の増加に対して抑制作用が認められ、ドーパミン遊離量のピーク時間は遅延した（図 2 — A) 。また、ラットの旋回数は、レポドパ投与 3 0分後では減少したが、レポドパ投与 1 5 0〜 2 1 0分では逆に増加が認められた（図 2 - B) 。同様な方法を用いて検討した正常ラットの線条体におけるド一パミン遊離量は、 9.24±0.65 (pg/2 0分）であることが明らかになつており、 S UN N4057前投与によりレポドパ由来のドーパミン遊離量は、正常な濃度範囲に近づいたと思われた。したがって、 S UN N4057は、パーキンソン病モデルラットにおいてレポドパ由来の急峻な線条体ド一パミン遊離量の増加を抑制し、より正常な濃度範囲内に長く留める作用があることが示唆された。

実施例 5 ：パーキンソン病のモデルラットを用いたレポドパ反復投与誘発性の前肢の過運動症及び旋回行動持続時間の短縮に対する行動評価試験

パーキンソン病の動物モデルとして汎用されている片側性黒質 - 線条体ド一パミン神経破壊ラッ卜において、レポドパを約 5週間反復投与することにより進行期パーキンソン病の症状に類似した行動が出現することが明らかになった。すなわち、実施例 4 と同様に作製したパーキンソン病モデルラットにおいて、レポドパ反復投与に伴い、 6-ハイドロキシド一パミンの微量注入側とは反対側の前肢において不随意な曲げ伸ばしや手の開閉、手首の上下、舞踊病様の振るえなどの異常行動が認められた（図 3 ) 。この異常行動は、 Stee ce-Col 1 ier ¾ ( S teece-Co 11 i e r K e t al. , Embryonic mesencepha lie grafts increase levodopa-induced fore 1 imb hyperkinesia i n parkinsonian rats , Movement Disorders, 2003、 18、 p. 1442- 1454) により前肢の過運動症と報告されており、レポドパ反復投与期間に依存して出現し、臨床のジスキネジァに類似していると報告されている。また、レポドパ投与 1 日目と反復投与 5週間目の旋回行動を比較すると、旋回行動持続時間（各ラットにおいて 5分毎の旋回数を測定し、最高旋回数の 2 0 %以上を示した時間）が短縮した（図 4) 。 Bibbianiら（Bibbiani F et al. , "Serotonin 5-HT1A agonist improves motor complications in rodent and primate p arkinsonian models" , Neurology, 2001、 57、 p.1829-1834) は、パーキンソン病モデルラットにおいてレポドパ反復投与に伴い旋回行動持続時間の短縮を認め、この現象が臨床におけるウエアリング • オフ現象と類似していると報告している。

そこで、実施例 4と同様にパーキンソン病モデルラットを作製し、モデルラットにレポドパ反復投与（ 1 日 2回、月曜から金曜まで ) を 5週間実施した後、前肢の過運動症をレポドパ投与 3 0分、 1 及び 2時間後の各時間に 2分間観察し、異常行動を示した時間（秒 ) を記録した。同一ラッ卜の旋回行動は、旋回行動測定装置を用いてレポドパ腹腔内投与直後から 4時間後まで 5分毎の旋回数を測定し、前述の Bibbianiらの報告（Bibbiani F et al. , Neurology, 20 01、 57、 p. 1829-1834) に従って、各ラットにおいて最高旋回数の 2 0 %以上を示した時間を求めて旋回行動持続時間とした。

そして、前肢の過運動症及び旋回行動持続時間の結果をもとに、群間に有意な差異が生じないようにラットを割り付けた後、進行期パーキンソン病患者の症状に類似したこれらの行動に対する被験物質の効果を比較検討した。すなわち、各群に対してレポドパ反復投与と共に被験物質の反復投与を約 2週間（月曜から金曜まで）実施し、レポドパ投与後の前肢の過運動症及び旋回行動を観察した。なお、 S UN N4057は、レポドパ投与の直前に皮下投与し、サリゾ夕ンは、前述の既報（Bibbiani F et al. , eurology, 2001、 57、 p. 1829-1834) に従いレポドパ投与の約 2 0分前に経口投与し、特開 2 005-298402号公報の実施例化合物 4は、前述の特開 2005-298402号公報に従いレポドパ投与の約 3 0分前に皮下投与した。また、溶媒は、 S UN N4057及び特開 2005-298402号公報の実施例化合物 4については生理食塩液を用い、サリゾタンは溶解性が悪いため 0. 3 % Tween80を含む生理食塩液を用いた。

その結果、 S U N N4057 ( 0.03 mg/kg) によりレポドパ投与 1時間後の前肢の過運動症が有意に抑制され、 S U N N4057 (0. 1 mg/k g) では、レポドパ投与 1及び 2時間後の前肢の過運動症が有意に抑制された（図 5 ) 。レポドパ投与後の旋回行動は、 S UN N4057

(0.03、 0. 1 mg/kg) により旋回の終了が有意に延長し（図 6 — A ) 、旋回数から求めた旋回行動持続時間も有意に延長した（図 6 — B ) 。したがって、 S U N N4057は、進行期パーキンソン病患者におけるジスキネジァ及びウエアリング · オフ現象に対して有効であることが示唆された。

サリゾタン 5 mg/kgによりレポドパ投与 1 時間後の前肢の過運動症は抑制される傾向（p = 0.099) がみられた（図 7 ) 。また、サリゾ夕ン 1及び 5 mg/kgにより、レポドパ投与による旋回行動開始の遅延が認められ（図 8 — A) 、旋回数から求めた旋回行動持続時間については、サリゾタン 5 mg/kg で有意な短縮が認められた（図 8 一 B ) 。したがって、進行期パーキンソン病患者において、サリゾタンはレポドパの治療効果を減じることなく運動合併症を抑制する可能性は低いことが示唆された。

特開 2005-298402号公報の実施例化合物 4 (1、 3 mg/kg) では、レポドパ投与後のラッ卜の前肢の過運動症に対して作用を示さなかつた（図 9 ) 。しかし、レポドパ投与後の旋回行動ついては、特開 2005- 298402号公報の実施例化合物 4 (1、 3 mg/kg) により、旋回の開始が早くなり旋回の終了が延長した（図 1 0 — A) 。旋回数から求めた旋回行動持続時間についても、 3 mg/kg 投与群では有意な延長が認められた（図 1 0 — B ) 。したがって、特開 2005- 298402 号公報の実施例化合物 4は、レポドパによって誘発される運動合併症のうちウェアリング · オフ現象に対しては効果を示す可能性があるが、ジスキネジァに対しては効果がないことが示唆された。

実施例 6 ：パーキ、ンソン病のモデルラッ卜を用いたレポドパ投与誘発性旋回行動発現率に対する試験

Papa ら (Papa SM e t al. , "Motor fluctuations in 1 evodopa t reated parkinsonian rats ： relation to lesion extent and t rea tment duration" ， Brain Research, 1994、 662、 p.69-74) は、パ一キンソン病モデルラットにおいてレポドパの反復投与に伴いレポドパを投与しても旋回行動を示さないラッ卜が不規則に観察されることを報告し、この現象をレスポンスフエイラ一（response failu re) と呼び、この現象が進行期パーキンソン病患者におけるオン · オフ現象と類似していると報告している。

そこで、実施例 4 と同様のパーキンソン病のモデルラットを作製し、ラットにレポドパ反復投与（ 1 日 2回、月曜から金曜まで）を 7週間実施した。レポドパ反復投与期間中、レポドパ投与約 1 時間後にラット個体毎の旋回行動の有無を毎回記録した。その結果、レボドパ反復投与開始 1週間目では、ほとんどすべてのラットがレポドパ投与後に旋回行動を示すが、レポドパ反復投与 2週間目以降は、レポドパを投与しても旋回行動を示さないラットが観察された。そこで、レポドパ反復投与 1 から 5週目までラットの旋回行動の有無を毎回記録した後、被験物質の効果を検討するために、レポドパ反復投与 6週間目から S UN N4057あるいは生理食塩液を注入した Alzet (登録商標）浸透圧ポンプ（2ML4, 容量 2 ml、流速 2.5 l/h r) をラットの皮下に植え込んだ。その後 2週間、同様にレポドパ投与 1時間後のラッ卜の旋回行動の有無を引き続き記録した。

その結果、生理食塩液持続皮下投与群では、レポドパ反復投与に伴い旋回行動発現率が低下する傾向にあつたが、 S UN N4057持続皮下投与群では旋回行動発現率の回復作用がみられた（図 1 1 ) 。なお、行動実験終了後に測定した各群の S UN N4057血漿中濃度の実測値は、 S U N N4057 低用量持続皮下投与群で 5.3±0.7 ng/mL 、高用量持続皮下投与群で 14. 3 ± 2. 9 n g/mLであった。

これらの結果から、 S U N N4057には、進行期パーキンソン病患者におけるオン · オフ現象に対する改善効果を期待できることが示唆された。

実施例 7 ：パーキンソン病のモデルラッ卜を用いた前肢の過運動症の出現に対する抑制効果試験

パーキンソン病のモデルラットにレポドパを反復投与することにより前肢の過運動症（臨床におけるジスキネジァ様の異常行動）が観察できた（図 3 を参照）。そこで、レポドパ反復投与開始と共にはじめから被験物質を反復投与することにより前肢の過運動症の出現を抑制できるか否かについて検討した。

実施例 4 と同様のパーキンソン病のモデルラットを作製し、レポドパ反復投与開始と共に生理食塩液あるいは S U N N4057 ( 3 mg/k g) の腹腔内投与を 3週間（月曜から金曜まで）実施し、実施例 5 と同様の方法で前肢の過運動症を観察した。被験物質はレポドパ投与の約 2 0分前に腹腔内投与した。その後、 3週間の休薬期間（被験物質は投与しないでレポドパ反復投与のみを実施）を設定し、同じラッ卜における前肢の過運動症を同じ方法で観察した。

その結果、レポドパ反復投与開始と共に S U N N405 7 ( 3 mg/kg ) を腹腔内投与することによりパーキンソン病のモデルラットおける前肢の過運動症の出現は減少し、休薬期間後の結果と比較した場合、有意な抑制効果が認められた（図 1 2 — A， B ) 。したがって、 S U N N4057には、パーキンソン病患者においてレポドパ長期服用に伴うジスキネジァの発症を抑制または遅延させる効果を示す可能性が示唆された。

実施例 8 ：強制水泳法を用いた抗うつ効果の評価試験

試験には、日本チヤ一ルス · リバ一株式会社より供給された C r l : CD (SD)系雄性ラットを用いた（試験開始時に 6週齢）。強制水泳試験は、 Lucki ら (Lucki I， The forced swimming test as a mode 1 for core and component behavioral effects of ant idepressan t drugs" , Behavioural Pharmacology, 1997、 8、 p.523-532 ； Cr yan JF e t al. , Assess ing antidepressant activity in rodent s ： recent developments and future needs , TRENDS in Pharmaco logical Sciences, 2002、 23、 p.238- 245)によって報告された改良型の方法を用い、 1 日目には、水を満たした円筒形のシリンダー（高さ 45 cm X 直径 30 cm、水深 30 cm, 水温 23 で、水深はラッ卜の後肢及び尾が底に触れない深さに設定）にラットを入れ、 1 5分後にラットを取り出した。この時、 1 0 — 1 5分（ 5分間）の無動時間（秒）を記録し、その結果をもとに、群間に差異が生じないようにラットを 5群に割り付けた。 2 日目には、 1 日目と同じ水を満たした円筒形のシリンダーにラットを入れ、 0 — 5分（ 5分間）の無動時間（秒）、スイミング行動時間（秒）及びクライミング行動時間（秒）を測定した。なお、無動時間はラットが頭を水面上に保持する最小限の動き、スイミング行動はシリンダー内を水平方向に動き回る水泳行動、クライミング行動はシリンダーの壁にそって前脚を上下方向に動かすよじ登り行動とした。被験物質は、 1 日目の水泳終了 1 5分後、 2 日目の水泳の 4時間及び 3 0分前にそれぞれ腹腔内投与した。また、自発運動量は、遮光防音箱内に設置した測定装置（形状 48.8 X 48.8 X 30 cm、縦 8分画、横 8分画の合計 6 4 分画、株式会社バイオメディ力）を用いて、ラットの自発運動量を 0 — 1 5分（ 1 ¾分間）記録した。なお、被験物質の投与量及び投与タイミングは、強制水泳試験と同様に設定し、自発運動量測定の 2 4時間、 4時間及び 3 0分前に腹腔内投与した。

その結果、 S U N N4057 ( 0. 3， 1 ， 3 mg/kg) は、用量に依存した有意な無動時間の短縮を示し、抗うつ薬としてよく知られているデシブラミン（ 1 0 mg/kg) も、有意な無動時間の短縮を示した（図 1 3 — A) 。無動時間に加えて、クライミング及びスィミング行動時間を測定した結果、デシブラミン（ 1 0 mg/kg) により有意なクライミング行動時間の増加（図 1 3 — B ) が、 S UN N4057 (1， 3 mg/kg) では有意なスィミング行動時間の増加が認められた (図 1 3 — C ) 。自発運動量は、デシブラミン（ 1 0 mg/kg) により 0 _ 5分（ 5分間）に減少が認められた。しかしながら、 S U N N4057 ( 0.3， 1, 3 mg/kg) では有意な変化はなかった（図 1 3 — D) 。

強制水泳試験は、抗うつ薬が無動時間を短縮する作用があることから前臨床評価法として広く使用されている。また、改良型の強制水泳試験法において、無動時間はノルェピネフイリン神経系あるいはセロトニン神経系の活性化を示すいずれの薬物によっても減少するが、クライミング行動時間はノルェピネフィリン神経系の活性化を示す薬物によって、スイミング行動時間はセロトニン神経系の活性化を示す薬物によって増加すると報告されている（Cryan JF et al. , Noradrenergic lesions differentially alter the ant idep ressant-1 ike effects of reboxe t ine in a modif ied forced swim test" ， European Journal of Pharmacology, 2002、 436、 p. 197- 205) 。臨床では、ノルェピネフイリン神経系を活性化する抗うつ薬は、意欲を起こし、停滞した精神運動（動作緩慢、苦悩表情、行動の不活性化、口数減少）を賦活化する効果が強く、セロトニン神経系を活性化する抗うつ薬は、気分（抑うつ気分、不安）の改善効果が強いとされている（前述、 Katz MM et al. , Neuropsychopharm acology, 1994、 11、 .89- 100) 。

S U N N4057は、自発運動量に影響を及ぼすことなく、有意な無動時間の短縮を示し、スイミング行動時間の増加を示した。したがつて、 S U N N4057には、抗うつ作用があり、さらにパーキンソン病患者における生活の質の阻害因子として最大の要因と指摘されている気分（抑うつ気分、不安）に対する改善効果を示す可能性が示唆された。

実施例 9 ：パーキンソン病のモデルラットを用いたレポドパ反復投与誘発性の前肢の過運動症及び旋回行動持続時間の短縮に対する化合物 I b及び化合物 I c の行動評価試験

実施例 5と同じ方法を用いて、化合物 I b及び化合物 I c について、レポドパ投与後の前肢の過運動症及び旋回行動を観察した。実施例 4 と同様にパーキンソン病のモデルラットを作製し、ラッ卜にレポドパ反復投与（ 1 日 2 回、月曜から金曜まで）を 5週間実施し、ラットの前肢の過運動症及び旋回行動を測定した。そして、前肢の過運動症及び旋回行動持続時間の結果をもとに、群間に有意な差異が生じないようにラットを割り付けた後、進行期パーキンソン病患者の症状に類似したこれらの行動に対する被験物質の効果を比較検討した。すなわち、各群に対してレポドパ反復投与と共に被験物質の反復投与を約 2週間（月曜から金曜まで）実施し、レポドパ投与後の前肢の過運動症及び旋回行動を観察した。なお、化合物 I b ( 0. 3、 1 mg/kg) 及び化合物 I c ( 0. 3、 1 mg/kg) は、いずれもレボドパ投与の直前に腹腔内投与し、溶媒は生理食塩液を用いた。その結果、化合物 I b ( 0. 3、 1 mg/kg) によりレポドパ投与 3 0 分及び 1時間後の前肢の過運動症が有意に抑制され（図 1 4 一 A ) 、旋回数から求めた旋回行動持続時間も延長の傾向を示した（図 1 4 - B ) 。また、化合物 I c ( 0. 3、 1 mg/kg) では、 0. 3 mg/kgではレポドパ投与 3 0分後の前肢の過運動症が有意に抑制され、 1. 0 mg/kgでレポドパ投与 3 0分及び 1時間後の前肢の過運動症が有意に抑制され（図 1 5— A) 、旋回数から求めた旋回行動持続時間も 1.0 mg/kgでは有意に延長した（図 1 5 — B ) 。したがって、 S U N N4057類縁体である化合物 I bは、進行期パーキンソン病患者におけるジスキネジァに対して、化合物 I cはジスキネジァ及びゥェァリング，オフ現象に対して改善効果を示す可能性が示唆された。実施例 1 0 ：レポドパ治療を受けているパーキンソン病患者における運動合併症治療薬としての S UN N4057の有効性 · 安全性を検討する臨床試験

方法：

パーキンソン病患者におけるレポドパ治療に伴う運動合併症に対する S UN N4057の有効性を、多施設多国間、二重盲検、無作為プラセボ対照、探索的試験により検討した。適格患者は、英国パーキンソン病協会（United Kingdom Parkinson' s Disease Society (UK PDS) ) 脳バンク診断基準を満たし、 "オフ" でのヘーン &ヤール分類（Hoehn & Yahr staging) が 2〜 4度であり、パーキンソン病と診断されてから少なくとも 5年間が経過し、被験薬投薬 3 0 日以上前から、一定の用法用量によるレポドパとカルビドパの合剤あるいは単剤の併用による薬物治療を受けている、 4 0歳から 8 5歳までの患者とした。

インフォ一ムド · コンセントを行った後、被験者はスクリーニングを受けた（投薬開始予定日の 9 _ 2 2 日前の間）。スクリ一ニング期間中、患者はレポドパ · カルビドパの合剤あるいは単剤の併用を含む従前の抗パーキンソン薬物治療を続けた。薬物治療により、投与前に比べてパーキンソン病統一スケール（UPDRS： Unified Par kinson' s Disease Rating Scale) のパート 3 (運動機能検査）のスコア（ポイント数）が少なくとも 2 5 %改善する治療効果を示す者を適格患者とした。ベースライン時（投与開始予定日の 8 ± 2 日前）に、被験者は、 8時間の院内評価を受けた。来院後、初回の抗パーキンソン薬物（レポドパ · カルビドパの合剤あるいは単剤の併用を含む）治療の約 1時間锋から 8時間の評価を開始し、 1時間ごとに運動状態評価（

"ジスキネジァを伴うオン" "ジスキネジァを伴わないオン" もしくは "オフ" の評価）、パーキンソン病統一スケール（UPDRS： Uni fied Parkinson' s Disease Rating Scale) のパート 3の評価、ジスキネジァの重症度の評価として異常不随意運動スケール（AIMS： Abnormal Involuntary Movement Scale) の評価を打った。

スクリーニングおよびベースラインの評価を終了した被験者を、 S UN N4.057投薬群、プラセボ投薬群のうちの 1群に、 3 ： 1の比で無作為に振り分けた。各被験者は、 S UN N4057 (目標血中濃度 3 0 ng/mL) もしくはプラセボを、 2 日間各 1 2時間の静脈内持続注入を受けた。投与量は、投与開始後 1時間で目標濃度に達し、 1 1時間維持するように制御され、投与された患者の平均の S UN N 4057投与量は、 1 日目 13. 123mg, 2 日目 9.550mgであった。

被験薬投薬 1 日目、初回の抗パーキンソン薬物（レポドパ ' カルビドパの合剤あるいは単剤の併用を含む）治療前に、運動状態評価

( "ジスキネジァを伴うオン" "ジスキネジァを伴わないオン" もしくは "オフ" の評価）、パーキンソン病統一スケール（UPDRS) のパート 3の評価、異常不随意運動スケール（AIMS) の評価を行つた。抗パーキンソン薬物治療後に、 S UN N4057もしくはプラセボの 1 2時間静脈内持続注入を開始した。注入開始から 8時間の評価期間中、 1時間ごとに運動状態評価、パーキンソン病統一スケール

(UPDRS) のパート 3の評価、異常不随意運動スケール（AIMS) の評価を行った。

結果：試験群間で、人口統計的およびベースライン特性の顕著な差は見られなかった。

S UN N4057投薬群でのジスキネジァを伴わないオン時間の割合、ジスキネジァを伴うオン時間の割合、オフ時間の割合は、 2日目の評価でそれぞれ 4 1. 0 % , 4 9. 3 % , 9. 7 %で、ジスキネジァを伴わないオン時間の割合はベースラインとの比較において 2 2. 2ポイント増加（4 1. 0— 1 8. 8 ) し、オフ時間の割合は、ベースラインとの比較において 1 1. 1ポイント減少（ 9. 7— 2 0. 8 ) した（表 III) 。

プラセボ投薬群でのジスキネジァを伴わないオン時間の割合、ジスキネジァを伴うオン時間の割合、オフ時間の割合は、 2日目の評価でそれぞれ 1 2. δ % , 64. 3 % , 2 3. 2 %で、ジスキネジァを伴わないオン時間の割合はベースラインとの比較において変化は認められず（ 1 2. 5 - 1 2. 5 ) 、オフ時間の割合は、ベースラインとの比較において 1 4. 3ポイント増加（ 2 3. 2— 8. 9 ) した（表 III) 。

表 ΠΙ 投薬前後のプラセボ投薬群および SUN N4057投薬群の運動状態

また、オフ時間が延長することなく、異常不随意運動スケールで評価したジスキネジァの重症度が軽度もしくはゼロに抑えられている患者（レスポンダー）の割合は、 S UN N4057投薬群（ 5 6 % : 2 日目）では、プラセボ群（ 0 % ： 2 日目）に比べて有意に高かつた（ P = 0. 0 2 ) 。

パーキンソン病統一スケール（UPDRS) のパート 3の評価では、投与 2 日目において、プラセボ群では、ベースラインとの比較において 0. 9ポイント減少したのに対し、 S U N N4057投薬群では、ベースラインとの比較において 4. 4ポイン卜減少した。

本試験において重篤な有害事象および死亡例は見られなかった。以上のように、 S UN N4057の臨床試験の結果、以下のことが明らかになった。

A) パーキンソン病患者にとってもっとも望ましい時間である、ジスキネジァを伴わないレポドパの薬効持続時間（オン時間）は、 S U N N4057投薬群ではベースラインに比べ薬物投与後に増加し、さらにこの増加はプラセボ群との比較においても大きかった。

B ) レポドパの効果が不十分で、パーキンソン病の症状（振戦、固縮、無動、姿勢反射傷害）が現れる時間であるオフ時間は、 S U N N4057投薬群ではベースラインに比べ薬物投与後に減少し、ブラセボ群ではベースラインに比べプラセボ投与後に増加した。

C ) 異常不随意運動スケール（AIMS) 及びオフ時間の減少を指標としたレスポンダー解析において、 S U N N4057は有意な効果を示した。

D) パーキンソン病統一スケール（UPDRS) のパート 3 の評価では、 S U N N4057投薬群は、プラセボ群に比し、若干高い改善ボイントを示した。

したがって、 S UN N4057はパーキンソン病のレポドパ治療に伴う運動合併症に対して、有益な効果を示すことが明らかになった。

Claims

1 · 式（ I )

請

(式中、 R ¹ は水素原子、塩素原子または炭素数 1 〜 4のアルキル基を示し、 R ² は水素原子、ハロのゲン原子、メチル基またはメトキシ基を示し、 Wは窒素原子、 C Hまたは炭素原子を示し、点線は、 Wが窒素原子または C Hの場合には結合の不存在を示し、そして W 囲

が炭素原子の場合には結合の存在を示し、 Zはメチル基、メトキシ基及びハロゲン原子から成る群から選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されているか、または非置換の、フエニル基、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含んでなるパーキンソン病のレポドパ治療に伴う運動合併症を改善する薬剤。

2 . 式（ I ) において、 R ¹ が塩素原子を示し、 R ² が水素原子を示し、 Wが炭素原子を示し、点線が結合の存在を示し、 Zがメチル基で置換された、または非置換の、ピリジル基もしくはピリミジ二ル基を示す請求項 1 に記載の薬剤。

3 . 式（ I ) の化合物が 3-クロ口- 4， 5-ジヒドロ- 4- { 4- [4- (2-ピリジル） - 1， 2, 3， 6-テトラヒドロピリジン-卜ィル]ブチル } - 1 , 4 -べンゾォキサゼピン- 5-オンである請求項 1 に記載の薬剤。

4 . パーキンソン病のレポドパ治療に伴う運動合併症であるジスキネジァを減少させる請求項 1 〜 3のいずれか 1項に記載の薬剤。

5 . パーキンソン病のレポドパ治療において、オフ時間を減少させる請求項 1 〜 3のいずれか 1 項に記載の薬剤。

6 . パーキンソン病のレポドパ治療において、ジスキネジァを伴わないレポドパの薬効持続時間（オン時間）を延長する請求項 1 〜 3のいずれか 1項に記載の薬剤。

7 . パーキンソン病のレポドパ治療に伴う運動合併症のオン · ォフ現象の発現頻度を減少させる請求項 1 〜 3のいずれか 1項に記載の薬剤。

8 . パーキンソン病のレポドパ治療において、症状の進行に伴うレポドパの治療有効量の増加を抑制する請求項 1 〜 3のいずれか 1 項に記載の薬剤。

9 . パーキンソン病のレポドパ治療において、レポドパの治療上有効な 1 日あたりの投与回数を減少させる請求項 1 〜 3のいずれか 1項に記載の薬剤。

1 0 . 式（ I )

(式中、 R ¹ は水素原子、塩素原子または炭素数 1 〜 4のアルキル基を示し、 R ² は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基を示し、 Wは窒素原子、 C Hまたは炭素原子を示し、点線は、 Wが窒素原子または C Hの場合には結合の不存在を示し、そして Wが炭素原子の場合には結合の存在を示し、 Zはメチル基、メトキシ基及びハロゲン原子から成る群から選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されているか、または非置換の、フエニル基、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含んでなるパーキンソン病の症状の進行を抑制または遅延させる薬剤。

1 1 . 式（ I ) において、 R ¹ が塩素原子を示し、 R ² が水素原子を示し、 Wが炭素原子を示し、点線が結合の存在を示し、 Zがメチル基で置換された、または非置換の、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す請求項 1 0 に記載の薬剤。

1 2 . 式（ I ) の化合物が 3-クロ口- 4, 5-ジヒドロ- 4- { 4- [4- (2- ピリジル） - 1 , 2, 3, 6-テトラヒドロピリジン-卜ィル]ブチル } - 1， 4- ベンゾォキサゼピン- 5-オンである請求項 1 0 に記載の薬剤。

1 3 . 式（ I ) ：

(式中、 R ¹ は水素原子、塩素原子または炭素数 1 〜 4のアルキル基を示し、 R ² は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基を示し、 Wは窒素原子、 C Hまたは炭素原子を示し、点線は、 Wが窒素原子または C Hの場合には結合の不存在を示し、そして W が炭素原子の場合には結合の存在を示し、 Zはメチル基、メトキシ基及びハロゲン原子から成る群から選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されているか、または非置換の、フエニル基、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含んでなるパーキンソン病のレポドパ治療に伴う運動合併症の発症を遅延させる薬剤。

1 4 . 式（ I ) において、 R ¹ が塩素原子を示し、 R ² が水素原子を示し、 Wが炭素原子を示し、点線が結合の存在を示し、 Zがメチル基で置換された、または非置換の、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す請求項 1 3 に記載の薬剤。

1 5. 式（ I ) の化合物が 3-クロ口- 4， 5-ジヒドロ- 4- {4- [4- (2- ピリジル） -1， 2, 3, 6-テトラヒドロピリジン-卜ィル]ブチル } -1, 4- ベンゾォキサゼピン- 5-オンである請求項 1 3に記載の薬剤。

1 6. 式（ I ) ：

(式中、 R ¹ は水素原子、塩素原子または炭素数 1〜 4のアルキル基を示し、 R ² は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基を示し、 Wは窒素原子、 C Hまたは炭素原子を示し、点線は、 Wが窒素原子または C Hの場合には結合の不存在を示し、そして Wが炭素原子の場合には結合の存在を示し、 Zはメチル基、メトキシ基及びハロゲン原子から成る群から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されているか、または非置換の、フエニル基、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含んでなる進行期パーキンソン病に随伴する精神症状を改善する薬剤。

1 7. 式（ I ) において、 R ¹ が塩素原子を示し、 R ² が水素原子を示し、 Wが炭素原子を示し、点線が結合の存在を示し、 Zがメチル基で置換された、または非置換の、ピリジル基もしくはピリミジニル基である請求項 1 6に記載の薬剤。

1 8. 式（ I ) の化合物が 3-ク口口- 4， 5-ジヒド口- 4- {4- [4- (2- ピリジル） -1， 2, 3， 6-テトラヒドロピリジン-卜ィル]ブチル } -1, 4 - ベンゾォキサゼピン- 5-オンである請求項 1 6に記載の薬剤。

1 9. 進行期パーキンソン病に随伴する精神症状が抑うつ、不安または幻覚である請求項 1 6〜 1 8のいずれか 1項に記載の薬剤。

2 0 . 末梢性ドーパ脱炭酸酵素阻害薬、モノアミン酸化酵素 B阻害薬及びカテコール- 0-メチル転移酵素阻害薬から選ばれる少なくとも 1種の薬剤と組み合せて使用する請求項 1 〜 1 9のいずれか 1 項に記載の薬剤。 -

2 1 . ( a ) 式（ I ) ：

(式中、 R ¹ は水素原子、塩素原子または炭素数 1 〜 4のアルキル基を示し、 R ² は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基を示し、 Wは窒素原子、 C Hまたは炭素原子を示し、点線は、 Wが窒素原子または C Hの場合には結合の不存在を示し、そして Wが炭素原子の場合には結合の存在を示し、 Zはメチル基、メトキシ基及びハロゲン原子から成る群から選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されているか、または非置換の、フエニル基、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、及び

( b ) レポドパ

を含有するパーキンソン病治療用医薬組成物。

2 2 . ( a ) 式（ I ) ：

( I )

(式中、 R ¹ は水素原子、塩素原子または炭素数 1 〜 4のアルキル基を示し、 R ² は水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基を示し、 Wは窒素原子、 C Hまたは炭素原子を示し、点線は、 Wが窒素原子または C Hの場合には結合の不存在を示し、そして Wが炭素原子の場合には結合の存在を示し、 Zはメチル基、メトキシ基及びハロゲン原子から成る群から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されているか、または非置換の、フエニル基、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す）で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、

( b ) レポドパ、及び

( c ) 末梢性ドーパ脱炭酸酵素阻害薬、モノアミン酸化酵素 B阻害薬及びカテコール- 0-メチル転移酵素阻害薬から選ばれる 1種またはそれ以上の薬剤を含有するパーキンソン病治療用医薬組成物。

2 3. 式（ I ) において、 R ¹ が塩素原子を示し、 R ² が水素原子を示し、 Wが炭素原子を示し、点線が結合の存在を示し、 Zがメチル基で置換された、または非置換の、ピリジル基もしくはピリミジニル基を示す請求項 2 1 または 2 2に記載の組成物。

2 4. 式（ I ) の化合物が 3-クロ口- 4， 5-ジヒドロ- 4- {4- [4- (2- ピリジル） -1， 2, 3, 6-テトラヒドロピリジン-卜ィル]ブチル } -1, 4- ベンゾォキサゼピン- 5-オンである請求項 2 1 または 2 2に記載の組成物。