JP2000516640A

JP2000516640A - ４―置換―３―ハロゲノ―１，４―ベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩の製造方法

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Publication number: JP2000516640A
Application number: JP11506903A
Authority: JP
Inventors: 勝秀亀位; 典子前田; 敏雄立岡
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1997-07-14
Filing date: 1998-07-14
Publication date: 2000-12-12
Anticipated expiration: 2018-07-14
Also published as: CA2265660C; KR100552252B1; CN1236363A; US6114522A; WO1999003847A1; HUP0000905A2; DE69808233D1; JP4180121B2; EP0925288B1; CA2265660A1; AU8130798A; HUP0000905A3; KR20000068555A; DE69808233T2; AU753696B2; EP0925288A1; ES2179515T3; HU227478B1; CN1089760C

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）：（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水酸基を示し、Ａはハロゲノアルキル基または一般式(III)で示される基：

Description

【発明の詳細な説明】４−置換−３−ハロゲノ−１，４−ベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩の製造方法技術分野本発明は、医薬として、又はその合成原料や中間体として、有用な４−置換− ３−ハロゲノ−１，４−ベンゾオキサゼピン誘導体及びその塩の製造法に関する。背景技術４−置換−３−ハロゲノ−１，４−ベンゾオキサゼピン誘導体は、不安神経症、恐怖症、強迫神経症、精神分裂病、心的外傷後ストレス障害、抑うつ神経症、心身症などの精神神経疾患、摂食障害、更年期障害、小児自閉症などの疾患ならびに嘔吐、もしくは脳梗塞、脳出血を伴う脳循環系が関与する疾患等の医薬として、又は医薬等の合成原料や中間体として用いられる重要な化合物であるが、操作性及び収率の面で十分満足できる工業的製造法が知られていなかった。４−置換−３−ハロゲノ−１，４−ベンゾオキサゼピン誘導体の合成法は、例えば、国際公開ＷＯ９６−２４５９４号公報に開示されている。すなわち、ベンゾオキサゼピン誘導体を必要に応じて塩酸等の酸やＮ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの塩基を添加しながら、オキシ塩化リン（POCl₃）や塩化チオニル（SOCl₂）などの酸塩化物と反応せしめる方法である。しかしながら、この方法では大量の酸塩化物を用いるため、塩酸ガスの発生や、過剰の酸塩化物の処理分解の中和反応では急激な温度上昇や突沸などの危険を伴い、工業的に困難を伴う。さらに収率に関しても、３０〜６０％と必ずしも良好とはいえず、また、原料ベンゾオキサゼピン誘導体が相当量反応液中に残存し、しかも原料化合物と目的化合物との分離が困難であるという問題があった。このように４−置換−３−ハロゲノ−１，４−ベンゾオキサゼピン誘導体を工業的に製造する充分に満足できる方法は知られておらず、従って４−置換−３− ハロゲノ−１，４−ベンゾオキサゼピン誘導体の新しい製造法の開発が必要であった。発明の開示従って、本発明の目的は、収率が良く、操作が容易で工業的に満足できる４− 置換−３−ハロゲノ−１，４−ベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩の新しい製造法を提供することにある。本発明の他の目的は、上記方法を用いてベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩の工業的に満足できる製造方法を提供することにもある。本発明に従えば、一般式（Ｉ）：（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基または水酸基、好ましくは水素原子又はハロゲン原子を示し、Ａは炭素数２〜５のハロゲノアルキル基または一般式(III)で示される基：（式中、ｎは２〜５の整数を示し、点線は結合の存在または不存在を示し、Ｗは炭素、メチン、メチレンまたは窒素原子を示すが、Ｗが窒素原子の場合はＺがＷに結合し点線は結合の不存在を示し、Ｚは置換されていてもよい芳香族炭化水素環基または置換されていてもよい複素環基、好ましくはＣ₂〜Ｃ₅ハロゲノアルキル基又は式（XXVI）もしくは(XXVII)：（式中、ｎは２〜５の整数であり、Ａｒはフェニル基、２−ピリジル基又は２− ピリミジニル基を示す）を示す）を示し、Ｘは塩素原子または臭素原子、好ましくは塩素原子を示す）で表される４−置換−３−ハロゲノ−１，４−ベンゾオキサゼピン誘導体は、一般式（II）：（式中、ＲとＡは前記定義の通りである）で表されるベンゾオキサゼピン誘導体を塩基を用いて脱プロトン化した後、リン酸ハロゲン化物と反応させることによって一般式（IV）：（式中、ＲとＡは前記定義の通りであり、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に、炭素数１〜２の低級アルキル基もしくはフェニル基を示すかまたはＲ₁とＲ₂とが一緒になってエチレン基（−CH₂CH₂−）を示す）で表される中間体を製造し、次にこの中間体（IV）を（ｉ）トリ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルホスフィン、トリアリールホスフィン又はフェニルジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルホスフィンの塩素もしくは臭素との錯体、（ii）トリ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルホスフィン、トリアリールホスフィン又はフェニルジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルホスフィンと塩素ガスもしくは液体臭素、（ iii）トリ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルホスフィン、トリアリールホスフィン又はフェニルジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルホスフィンとテトラクロロメタンもしくはテトラブロモメタン又は（iv）ハロゲン化亜リン酸エステルから選ばれた反応剤と反応せしめることにより製造することができる。発明を実施するための最良の形態本発明は、４−置換−３−ハロゲノ−１，４−ベンゾオキサゼピン誘導体の工業的な製造法を開発することを課題として、上記実情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、前記一般式（II）を原料とし、前記一般式（IV）で表されるリン酸エステル体に導き、次にこの中間体（IV）を（ｉ）トリ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルホスフィン（例えばMe₃P，Et₃P，Pr₃P，Bu₃P）、トリアリールホスフィン（好ましくはトリフェニルホスフィン）又はフェニルジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルホスフィン（好ましくはPhPMe₂，PhPEt₂）の塩素もしくは臭素との錯体、（ii）トリ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルホスフィン、トリアリールホスフィン又はフェニルジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルホスフィンと塩素ガスもしくは液体臭素、（iii）トリ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルホスフィン、トリアリールホスフィン又はフェニルジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルホスフィンとテトラクロロメタンもしくはテトラブロモメタン又は（iv）ハロゲン化（好ましくは塩素化もしくは臭素化）亜リン酸エステルから選ばれる反応剤と反応させることにより、簡便かつ良好な収率で４−置換−３−ハロゲノ −１，４−ベンゾオキサゼピン誘導体が得られることを見いだし、本発明を完成した。出発物質である前記一般式（II）で表される化合物は、国際公開ＷＯ９６−２４５９４号公報に開示されている方法により合成することができる。前記一般式（IV）で表される化合物は、前記一般式（II）で表される化合物に対し、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム、ビス（トリメチルンリル）アミドナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム又はナトリウムアミドなどの塩基を用いて脱プロトン化した後、クロロリン酸ジエチル、クロロリン酸ジフェニルまたは２ −クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−オキシドなどのリン酸塩化物で処理することで得ることができる。こうして得られた前記一般式（IV）に対し、市販されているトリフェニルフォスフィン塩素錯体、トリフェニルフォスフィン臭素錯体またはトリフェニルフォスフィンとテトラハロゲノメタン（例えばCCl₄）との組み合わせによる方法により、目的の一般式（Ｉ）で表される４−置換−３−ハロゲノ−１，４−ベンゾオキサゼピン誘導体を製造することができる。本発明に係る方法の開発により前記国際公開ＷＯ９６−２４５９４号公報に開示されている従来法に比べて、試薬の中和分解に伴う急激な温度上昇、突沸の発生などの危険の回避や単離収率の向上を達成することができ、また原料化合物と目的化合物との分離の問題も解決されて工業的な製造が容易になり、前記一般式（Ｉ）で表される４−置換−３−ハロゲノ−１，４−ベンゾオキサゼピン誘導体の有用な新規製造法が開発された。またこの方法を用いることにより、前記国際公開ＷＯ９６ −２４５９４号公報に記載の方法に従って工業的に有利にベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩を得ることができる。Ｉ）前記一般式（IV）で表される中間体の製造方法前記一般式（IV）で表される中間体の製造方法で用いるリン酸ハロゲン化物は、好ましくはクロロリン酸ジメチル、クロロリン酸ジエチル、クロロリン酸ジフェニル、２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−オキシド、より好ましくはクロロリン酸ジエチル、クロロリン酸ジフェニル、２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−オキシドであって、最も好ましくはクロロリン酸ジエチルである。これらリン酸ハロゲン化物は前記一般式（II）の化合物に対して、好ましくは１〜３当量、より好ましくは１〜１．２当量用いられる。反応に用いられる塩基は、好ましくは水素化ナトリウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム、ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミド、より好ましくはビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム、リチウムジイソプロピルアミドであって、最も好ましくはビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウムである。これら塩基は前記一般式（II）の化合物に対して、好ましくは１〜２当量、より好ましくは１〜１．２当量用いられる。この反応の反応温度には特に限定はないが、好ましくはマイナス１００℃〜室温であって、より好ましくはマイナス７８℃〜０℃である。また反応は有機溶媒の存在下に実施するが、かかる有機溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテルであって、より好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどを例示することができる。 II）前記一般式（IV）で表される中間体から前記一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法前記一般式（Ｉ）で表される化合物のうちＸ＝Ｃ１である４−置換−３−クロロ−１，４−ベンゾオキサゼピン誘導体の製造方法に用いる反応体は、好ましくはトリフェニルフォスフィン塩素錯体、トリフェニルフォスフィン共存下における塩素、トリフェニルフォスフィン共存下における四塩化炭素、塩化亜リン酸ジエチル、オキシ塩化リンであり、より好ましくはトリフェニルフォスフィン塩素錯体、トリフェニルフォスフィン共存下における塩素、トリフェニルフォスフィン共存下における四塩化炭素、塩化亜リン酸ジエチルであって、最も好ましくはトリフェニルフォスフィン塩素錯体である。また前記一般式（Ｉ）で表される化合物のうちＸ＝Ｂｒである４−置換−３− ブロモ−１，４−ベンゾオギサゼピン誘導体の製造方法で用いる反応体は、好ましくはトリフェニルフォスフィン臭素錯体、トリフェニルフォスフィン共存下における臭素、トリフェニルフォスフィン共存下における四臭化炭素であり、より好ましくはトリフェニルフォスフィン臭素錯体、トリフェニルフォスフィン共存下における四臭化炭素であって、最も好ましくはトリフェニルフォスフィン臭素錯体である。これら試薬は前記一般式（IV）の化合物に対して、好ましくは１〜１０当量、より好ましくは１〜５当量であって、最も好ましくは１〜２当量用いられる。この反応の反応温度には、特に限定はないが、好ましくは０℃〜８０℃であって、より好ましくは室温〜８０℃である。また、この反応は通常有機溶媒の存在下に実施するが、反応に用いる有機溶媒としては、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、アセトニトリル、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、ジメチルホルムアミドであって、より好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどを例示することができる。 III)前記一般式（Ｉ）で表される化合物のうちＡがハロゲノアルキルである化合物（Ib）から前記一般式（Ｉ）で表される化合物のうちＡが前記一般式(III) で示される基であるベンゾオキサゼピン誘導体（Ib）の製造方法（式中、Ａ’はハロゲノアルキル基を示し、Ｒ及びＸは前記定義の通りである）（式中、Ｒ及びＸは前記定義の通りであり、ｎは２〜５の整数を示し、点線は結合の存在または不存在を示し、ＷはＣ、CHもしくはCH ₂ または窒素原子を示すが、Ｗが窒素原子の場合はＺがＷに結合し点線は結合の不存在を示し、Ｚは置換されていてもよい芳香族炭化水素環基または置換されていてもよい複素環基を示す。）一般式（Ib）で表される化合物は、一般式（Ia）で表される中間体化合物と、一般式（IX）：（式中、Ｗ、Ｚは前記と同じものを示す）で表される中間体化合物を常法により縮合させることにより合成することができる。また、本発明に従って提供される一般式（Ia）で表される中間体化合物において、式中、Ａ’のハロゲノアルキル基の好ましい例としては、クロロペンチル、ブロモペンチル、ヨードペンチル、クロロブチル、ブロモブチル、ヨードブチル、クロロプロピル、ブロモプロピル、ヨードプロピルが挙げられ、とりわけクロロブチル、ブロモブチル、ヨードブチルがより好ましい。式中、基Ｘの好ましい例としては、塩素原子、臭素原子が挙げられるが、とりわけ塩素原子がより好ましく、基Ｒの好ましい例としては、水素原子、ハロゲン基、炭素数１〜２の低級アルキル基、炭素数１〜２の低級アルコキシ基、水酸基が挙げられるが、とりわけ水素原子、弗素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基がより好ましい。 IV）一般式（Ｖ）で示されるベンゾオキサゼピン誘導体の製造方法（式中、ｎ、Ｒ、Ｘ、Ｚは前記の通りである。）一般式（Ｖ）で表される化合物は、一般式（Ia）で表されるベンゾオキサゼピン誘導体と、一般式（Ｘ）：（式中、Ｚは前記定義の通りである）で表されるピペラジン誘導体とを、必要に応じてトリエチルアミンなどの塩基やヨウ化ナトリウムなどの触媒を用いて、常法により縮合させることにより製造することができる。Ｖ）一般式（VI）で示されるベンゾオキサゼピン誘導体の製造方法（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ、は前記の通りであり、点線は結合の存在または不存在を示し、Ｚ’は置換されていてもよい複素環基を示す。）一般式（VI）で表される化合物は、一般式（Ia）で表されるベンゾオキサゼピン誘導体と、式（XI）：（式中、Ｚ’は前記定義の通りである）で表される中間体化合物を常法により縮合させることにより合成することができる。 VI）一般式（VIII）で表されるベンゾオキサゼピン誘導体の製造方法（式中、Ｒ、ｎ、Ｘ、Ｚ’は前記と同じものを示し、Ｘ₁はハロゲン原子を示す。）これらは式（Ib）または（VI）で表されるベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩類の合成中間体として有用である。式（VIII）のベンゾオキサゼピン誘導体は例えば以下のようにして製造することができる。一般式（Ia）で示されるベンゾオキサゼピン誘導体と、式(VII)：（式中、Ｚ’は前記定義の通りである）で示されるピリジン誘導体とを常法により縮合することで合成できる。本発明に従って提供される一般式（1b），（Ｖ）及び（VI）で表される化合物において、以下、例を挙げて詳細に具体的な実施の形態を説明するが、もちろん本発明はそれらの例に限定されるものではない。一般式（Ib）及び（Ｖ）及び（VI）で表される化合物において、式中、整数ｎの好ましい例としては３〜５が挙げられ、とりわけ４がより好ましい。一般式（ Ib）及び（Ｖ）及び（VI）中、基Ｘの好ましい例としては、塩素原子、臭素原子が挙げられるがとりわけ、塩素原子がより好ましく、基Ｒの好ましい例としては、水素原子、ハロゲン基、炭素数１〜２の低級アルキル基、炭素数１〜２の低級アルコキシ基、水酸基が挙げられるが、とりわけ水素原子、弗素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基がより好ましい。また、基Ｚの好ましい例としては、水素、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、２−チアゾリル基、２−オキサゾリル基、２−ベンゾチアゾリル基、２−ベンゾオキサゾリル基、３−イソチアゾリル基、２−チエニル基、および３−チエニル基から選択される単環または多環の芳香族環基または複素環基が挙げられ、とりわけ、水素、メチル基、メトキシ基、水酸基、アミノ基、塩素原子、および／または弗素原子で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、キノキサリニル基、キノリル基、イソキノリル基、およびキナゾリニル基から選択される基がより好ましい。また、基Ｚ’の好ましい例としては、水素、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、２−チアゾリル基、２−オキサゾリル基、２−ベンゾチアゾリル基、２ −ベンゾオキサゾリル基、３−イソチアゾリル基、２−チエニル基、および３− チエニル基から選択される単環または多環の複素環基が挙げられ、とりわけ、水素、メチル基、メトキシ基、水酸基、アミノ基、塩素原子、および／または弗素原子で置換されていてもよい、ピリジル基、ピリミジニル基、キノキサリニル基、キノリル基、イソキノリル基、およびキナゾリニル基から選択される基がより好ましい。前記一般式（VI）で示される化合物の製造に使用した合成中間体である一般式（XI）で表される化合物は次のようにして合成することができる。即ち、化合物（XI）のうち一般式（XII）：（式中、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基または水酸基を示す）で表されるピリミジン誘導体は、例えば、以下のようにして得られる。一般式（XII）において、例えばＲ³及びＲ⁴がそれぞれ水素原子を示し、点線が結合の存在を示し、２-ピリミジニル基が１，２，３，６-テトラヒドロピリジル基の４位または５位で結合しているピリミジン誘導体（XIIa）はまず、公知化合物である2-クロロピリミジンを、J.Sandosham等の文献（Tetrahe dron，50巻、275頁、1994年）に記載の方法またはその類似方法に従って、2-トリ-ｎ-ブチルすずピリミジンに変換した後、同文献記載またはその類似方法に従ってピリミジニルリチウム誘導体に変換する。次いでこれに、式（XIII）または、式（XIV）：（式中、Ｒ⁵はｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはアセチル基を示す）で表されるピペリドン誘導体と反応させて、一般式（XV）：（式中、Ｒ⁵は前記と同じものを示し、２-ピリミジニル基がピペリジル基の３位に結合しているときは水酸基はピペリジル基の３位と結合し、2-ピリミジニル基がピペリジル基の４位に結合しているときは水酸基はピペリジル基の４位と結合していることを示す）で表されるピペリジルピリミジン誘導体とする。得られたピペリジルピリミジン誘導体（XV）は、必要に応じてトリエチルアミンまたはピリジン等の塩基の存在下に、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニルまたはオキシ塩化リン等の酸塩化物誘導体と反応させるか、またはBurgess試薬（E.M.Burgess等、J.Org.Chem.，38巻、26頁、1973年記載）と反応させて、一般式（XV’）：（式中、Ｒ⁵は前記と同じものを示し、式中の２-ピリミジニル基が、１，２，３，６-テトラヒドロピリジル基の４位または５位で結合している）で表されるテトラヒドロピリミジン誘導体とする。次いで、この化合物をトリフルオロ酢酸等の酸で処理すれば、前記一般式（XI I）において、Ｒ³、Ｒ⁴がそれぞれ水素原子を示し、点線が結合の存在を示す有用な合成中間体である２-（１，２，３，６-テトラヒドロピリジル）ピリミジン誘導体（XIIa）を得ることができる。またこの合成中間体（XIIa）は、一般式（XV）で表されるピペリジルピリミジン誘導体を直接、トリフルオロ酢酸等の酸で処理することにより、得ることもできる。さらに一般式（XII）において例えばＲ³、Ｒ⁴がそれぞれ水素原子を示し、点線が結合の不存在を示し、２-ピリミジニル基がピペリジン基の３位または４位で結合しているピリミジン誘導体（XIIb）は以下のようにして合成できる。即ち、前記一般式（XV’）で表されるテトラヒドロピリジルピリミジン誘導体をパラジウム／炭素触媒の存在下に、水素添加して、一般式（XVa）：（式中、Ｒ⁵は前記と同じものを示し、式中の２-ピリミジニル基とピペリジル基との結合様式は３位または４位である）で表されるピペリジルピリミジン誘導体とする。得られたピペリジルピリミジン誘導体（XVa）は、トリフルオロ酢酸などの酸で処理することにより、有用な合成中間体である２-ピペリジルピリミジン誘導体（XIIb）とすることができる。また、この２-ピペリジルピリミジン誘導体（XIIb）は、前記２-（１，２，３，６-テトラヒドロピリジル）ピリミジン（XIIa）を直接接触還元することによっても得ることができる。さらに前記一般式（XII）で表されるピリミジン誘導体は以下のような別法でも合成することができる。一般式（XII）において、例えば、前記一般式（XIIa ）で表される化合物は、H.Fischerらの文献（J.Heterocyclic.Chem.，17巻、333 頁、1980年）に記載の方法または類似方法に従って、まず、３-または４-シアノピリジンを３-または４-アミジノピリジンへと変換する。続いてマロンアルデヒド、マロンアルデヒドビス（ジメチルアセタール）などと縮合脱水反応させ、一般式（XVI）：（式中、２-ピリミジニル基はピリジン環の３位または４位で結合している）で表されるピリミジルピリジン誘導体を得る。続いてピリジン環に置換基Ｒ⁶を導入し、一般式（XVII）：（式中、Ｒ⁶は炭素数１〜４の低級アルキル基、ベンジル基、メトキシベンジル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、２-ピリミジニル基はピリジニウム基の３位または４位で結合している）で表される化合物に変換する。続いて水素化ホウ素ナトリウムで還元して一般式（XVIII）：（式中、Ｒ⁶は前記と同じものを示し、２-ピリミジニル基は１，２，３，６-テトラヒドロピリジル基の４位または５位で結合している）で表される化合物とする。次にクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸-1-クロロエチルまたはクロロ炭酸-2-トリメチルシリルエチルなどと反応させて、一般式（XIX）：（式中、Ｒ⁷は炭素数１〜４の低級アルキル基、1-クロロエチル基、フェニル基、2-トリメチルシリルエチル基を示し、２-ピリミジニル基は１，２，３，６-テトラヒドロピリジル基の４位または５位で結合している）で表された化合物を得る。得られた化合物は、メタノールやエタノールなどのアルコールで分解させるか、または塩酸、酢酸、硫酸、臭素酸などの酸で加水分解させるか、もしくは、テトラブチルアンモニウムフルオライド（TBAF）などのフッ化物で分解させて、有用な合成中間体であるピリミジニル誘導体（XIIa）を得ることができる。さらに一般式（XII）において前記一般式（XIIb）は、前記一般式（XVIII）で表される化合物をパラジウム／炭素触媒の存在下に、必要であれば塩酸などの酸を加えて、水素添加して、一般式（XVIIIa）：（式中、Ｒ⁶は前記と同じものを示し、２-ピリミジニル基とピペリジル基との結合様式は３位または４位である）で表される化合物とする。得られた化合物（XV IIIa）をクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸-1-クロロエチルまたはクロロ炭酸-2-トリメチルシリルエチルなどと反応させて、一般式（XIXa ）：（式中、Ｒ⁷は炭素数１〜４の低級アルキル基、1-クロロエチル基、フェニル基、2-トリメチルシリルエチル基を示し、２-ピリミジニル基はピペリジル基の３位または４位で結合している）で表された化合物を得る。得られた化合物はメタノールやエタノールなどのアルコールで分解させるか、または塩酸、酢酸、硫酸、臭素酸などの酸で加水分解させるか、もしくは、テトラブチルアンモニウムフルオライド（TBAF）などのフッ化物で分解させて、有用な合成中間体であるピリミジン誘導体（XIIb）を得ることができる。またこのピペリジルピリミジン体（XIIb）は前記一般式（XIIa）で表される１，２，３，６-テトラヒドロピリジルピリミジン体を直接接触還元することによっても得ることができる。また一般式（XII）において例えば、Ｒ³がアルキル基例えばメチル基をＲ⁴が水素原子を示し、点線が結合の存在を示し、２-ピリミジニル基が１，２，３，６-テトラヒドロピリジル基の４位または５位で結合しているピリミジン誘導体（XIIc）は、３-または４-アミジノピリジンとアセトアルデヒドジメチルアセタールと縮合脱水反応させ、一般式（XX）：を得た後、化合物（XIIa）と同様にして合成することができる。また一般式（XII）において例えば、Ｒ³がアルキル基例えばメチル基をＲ⁴が水素原子を示し、点線が結合の不存在を示し、２-ピリミジニル基がピペリジル基の３位または４位で結合しているピリミジン誘導体（XIId）：は、上記ピリミジン誘導体（XIIc）を必要ならば塩酸などの酸を用いて水素添加することで合成することができる。また一般式（XII）において例えば、Ｒ³およびＲ⁴がアルコキシ基例えばメトキシ基を示し、点線が結合の存在を示し、２-ピリミジニル基が１，２，３，６- テトラヒドロピリジル基の４位または５位で結合しているピリミジン誘導体（XI Ie）は、３-または４-アミジノピリジンとマロン酸ジクロリドと縮合反応させ、一般式（ XXI）：を得た後、ジメチル化して化合物（XXII）に変換して、化合物（XIIa）と同様にして合成することができる。また一般式（XII）において例えば、Ｒ³がアルキル基、例えばメチル基をＲ⁴ がハロゲン例えばフルオロ基を示し、点線が結合の存在を示し、２-ピリミジニル基が１，２，３，６-テトラヒドロピリジル基の４位または５位で結合しているピリミジン誘導体（XIIf ）：は、２-フルオロ-３-オキソ-ブチロアルデヒドジメチルアセタールと縮合脱水反応させ、一般式（XXIII）：を得た後、化合物（XIIa）と同様にして合成することができる。一般式（XI）で表される中間体化合物のうちピリジン誘導体は例えば以下のようにして製造できる。W.S.Saariらの文献（J.Med.Chem.，27巻、1182頁、1984年）に記載されている方法およびその類似方法に従って得られる。また別法として以下のようにしても得ることができる。すなわち、例えば一般式（XI）においてＺ’が２−ピリジル基を示し、点線が結合の存在を示し、２- ピリジル基が１，２，３，６-テトラヒドロピリジル基の４位または５位で結合しているピリジン誘導体（XIa）は H.Fischerらの文献（J.Heterocyclic.Chem.，17巻、333頁、1980年）に記載されている方法およびその類似方法に従い、公知化合物２，４’-ジピリジルまたは２，３’-ジピリジルを一般式（XVIIa）：（式中、Ｒ⁶は炭素数１〜４の低級アルキル基、ベンジル基、メトキシベンジル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、２-ピリジル基はピリジニウム基の３位または４位で結合している）で表される化合物に変換する。続いて水素化ホウ素ナトリウムで還元して一般式（XVIIIb）：（式中、Ｒ⁶は前記と同じものを示し、２-ピリジル基は１，２，３，６-テトラヒドロピリジル基の４位または５位で結合している）で表される化合物とする。次にクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸-1-クロロエチルまたはクロロ炭酸-2-トリメチルシリルエチルなどと反応させて、一般式（XIXb）：（式中、Ｒ⁷は炭素数１〜４の低級アルキル基、1-クロロエチル基、フェニル基、2-トリメチルシリルエチル基を示し、２-ピリジル基は１，２，３，６-テトラヒドロピリジル基の４位または５位で結合している）で表された化合物を得る。得られた化合物は、メタノールやエタノールなどのアルコールで分解させるか、または塩酸、酢酸、硫酸、臭化水素酸などの酸で加水分解させるか、もしくは、テトラブチルアンモニウムフルオライド（TBAF）などのフッ化物で分解させることによって、有用な合成中間体であるピリジン誘導体（XIa）を得ることができる。さらに一般式（XI）において、例えばＺ’が２−ピリジル基を示し、点線が結合の不存在を示し、２-ピリジル基がピペリジル基の３位または４位で結合しているピリジン誘導体（XIb）は前記一般式（XVIIIb）で表される化合物をパラジウム／炭素触媒の存在下に、必要であれば塩酸などの酸を加えて、水素添加して、一般式（XVIIId）（式中、Ｒ⁶は前記と同じものを示し、２-ピリジル基はピペリジル基の３位または４位で結合している）で表される化合物へと導く。続いてクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸-1-クロロエチルまたはクロロ炭酸-2-トリメチルシリルエチルなどと反応させて、一般式（XIXd）：（式中、Ｒ⁷は炭素数１〜４の低級アルキル基、1-クロロエチル基、フェニル基、2-トリメチルシリルエチル基を示し、２-ピリジル基はピペリジル基の３位または４位で結合している）で表された化合物を得る。得られた化合物（XIXd）をメタノールやエタノールなどのアルコールで分解させるか、または塩酸、酢酸、硫酸、臭素酸などの酸で加水分解させるか、もしくは、テトラブチルアンモニウムフルオライド（TBAF）などのフッ化物で分解させることにより、有用な合成中間体であるピリジル誘導体（XIb）を得ることができる。またこのピペリジルピリジン体（XIb）は前記一般式（XIa）で表される１，２，３，６-テトラヒドロピリジン体を直接接触還元することによっても得ることができる。最終化合物（VI）で表される化合物は、合成中間体（Ia）に、一般式（XI）の合成中間体例えば上記（XIIa〜XIIf）に例示したような合成中間体のピリミジン誘導体（XII）または上記（XIa〜XIb）に例示したような合成中間体のピリジン誘導体とを、必要に応じてトリエチルアミンや炭酸カリウムなどの塩基やヨウ化ナトリウムなどの触媒を用いて置換縮合することで製造できる。式（VI）で表される最終化合物の別法による合成さらに最終化合物（VI）で表される化合物は、一般式（VIII）においてＺ’が次の一般式（XXV）：（式中、ＹはCH又は窒素原子を示し、Ｒ³、Ｒ⁴はぞれぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基または水酸基を示す）である化合物（XXIV）（基中、Ｘ、Ｒ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｙ、Ｘ₁およびｎは前記と同じものを示す）で表される合成中間体を経て合成することもできる。ここで一般式（XXIV）で表される合成中間体は以下のようにして合成することができる。即ち、前記一般式（Ia）で表される化合物に、ヨウ化ナトリウム存在下に、2,3'-ジピリジル誘導体、2,4'-ジピリジル誘導体、または前記一般式（XV I）で表されるピリミジニルピリジン誘導体を反応させることで、前記一般式（X XIV）で示される有用な合成中間体を得ることができる。得られた合成中間体（XXIV）に水素化ホウ素ナトリウムを作用させることによって、最終化合物（VI）で表される化合物を製造することもできる。実施例以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲をこれら実施例に限定するものではないことはいうまでもない。例１：４−（４−クロロブチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３−イルジエチルフォスフェートの合成４−（４−クロロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３，５−ジオン３０ｇおよびクロロリン酸ジエチル１７．４ml（１．１当量）をテトラヒドロフラン１８０mlに溶解し、−５０℃アルゴン気流下で１Ｎビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム１１２mlを滴下した。１時間後に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去し、標題化合物４６ｇ（収率１００％）を得た。本品は十分に純粋であるが、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製できる。例２：３−クロロ−４−（４−クロロブチル）−４，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンの合成例１の化合物４６ｇをアセトニトリル２５０mlに溶解し、トリフェニルホスフィン塩素錯体４４ｇ（１．３当量）を加え終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテル５００mlおよび１０％水酸化ナトリウム水溶液５００mlを加えた。析出した不溶物は濾過して除いた。濾液を１０％水酸化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を溜去し、標題化合物３０ｇ（収率９６％）を得た０本品は十分に純粋であるが、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製できる。例３：３−ブロモ−４−（４−クロロブチル）−４，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンの合成例１の化合物４．６ｇと四臭化炭素６．６ｇ（２当量）を塩化メチレン１０mlに溶解し、トリフェニルホスフィン５．２ｇ（２当量）を加え、終夜撹拌した。水を加えクロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、標題化合物１．５ｇ（収率４５％）を得た。例４：３−クロロ−４−（４−クロロブチル）−４，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンの合成（実施例２と同一物質の別途合成法）例１の化合物６００mgを塩化メチレン１０mlに溶解し、クロロ亜リン酸ジエチル４７０mg（２当量）を加え、３時間撹拌した。水を加えクロロホルムで抽出した。１０％水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を溜去し、標題化合物３５０mg（収率８２％）を得た。本品は十分に純粋であるが、必要に応じでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製できる。例５：塩化３-クロロ-４，５-ジヒドロ-４-（４-（４-（２-ピリジル）ピリジニオ-１-イル）ブチル）-１，４-ベンゾオキサゼピン-５-オンの合成例２の化合物200mgをアセトン2mlに溶解し、21mg（２当量）のヨウ化ナトリウムと120mg（1.1当量）の２，４’-ジピリジンを加え、30時間加熱還流した。放冷後析出した結晶を濾取し、メタノール、アセトン、エーテル混合溶媒より再結晶して標題化合物298mg（収率96％）を得た。例６：塩化３-クロロ-４，５-ジヒドロ-４-（４-（４-（２-ピリミジニル）ピリジニオ-１-イル）ブチル）-１，４−ベンゾオキサゼピン-５-オンの合成例２の化合物500mgをアセトン10mlに溶解し、390mg（1.5当量）のヨウ化ナトリウムと330mg（1.1当量）の４-（２-ピリミジル）ピリジンを加え、48時間加熱還流した。放冷後析出した結晶を濾取し、アセトンより再結晶して標題化合物86 0mg（収率100％）を得た。例７：４-（２-ピリミジニル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジンの合成（その１）ステップ１）Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-４-ヒドロキシ-４-(２-ピリミジニル )ピペリジンの合成２-トリ-ｎ-ブチルすずピリミジン4.74ｇをテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す）30mlに溶解し、窒素気流下で-78℃で12ml（1.5当量）の1.6Ｎのｎ-ブチルリチウム／ヘキサン溶液を滴下した。30分後に3.06g（1.2当量）のＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-４-ピペリドンのＴＨＦ溶液30mlを滴下し、徐々に室温まで反応温度を上昇させた。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル= ２：１）、標題化合物1.10g（収率26％）を得た。ステップ２）Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-４-（２-ピリミジニル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジンの合成例７ステップ１の化合物2.11gをピリジン30mlに溶解し、氷冷下で1.0ml（1.4 当量）のオキシ塩化リンを加え15時間攪拌した。減圧下にピリジンを溜去し、10 ％水酸化ナトリウム水溶液を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を溜去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル =２：１）、標題化合物1.01g（収率51％）を得た。ステップ３）４-（２-ピリミジニル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジンの合成例７ステップ２の化合物500mgを塩化メチレン10mlに溶解し、3.5mlのトリフルオロ酢酸（以下TFAと略す）を加えて、室温で30分攪拌した。濃縮後、10％水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このクロロホルム溶液を濃縮して標題化合物260mg（収率87％）を得た。例８：４-（２-ピリミジニル）ピペリジンの合成ステップ１）Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-４-（２-ピリミジニル）ピペリジンの合成例７ステップ２の化合物490mgをエタノール10mlに溶解し、100mgの10％パラジウム炭素を加え、水素気流下で２日間攪拌した。触媒を濾去しエタノールを溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル=１：１）、標題化合物160mg（収率33％）を得た。ステップ２）４-（２-ピリミジニル）ピペリジンの合成例８ステップ１の化合物1.5gを塩化メチレン30mlに溶解し、10mlのTFAを加えて、室温で30分攪拌した。例６ステップ３と同様にして標題化合物750mg（収率8 2％）を得た。例９：４-（２-ピリミジニル)-１，２，３，６-テトラヒドロピリジンの合成（その２）ステップ１）４-（２-ピリミジニル）ピリジンの合成 35mg（0.04当量）のナトリウムをメタノール5mlに溶解させた後、4.0gの４-シアノピリジンを加えた。30分後2.0g（１当量）の塩化アンモニウムを加え24時間攪拌した。溶液を半分程度に濃縮し、アセトン5mlを加え析出した結晶を濾取して４-アミジノピリジン塩酸塩を得た。このものを2.2ml（５当量）の水に溶解させ、5.0ml（1.2当量）の１，１，３，３-テトラメトキシプロパンおよび１，4-ジオキサン（2ml）を加え、130℃で１時間攪拌し、乾固させた。放冷後10％水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して標題化合物2.58g（収率65％）を得た。ステップ２）１-ベンジル-４-（２-ピリミジニル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジンの合成例９ステップ１の化合物652mgをアセトニトリル10mlに溶解し、0.96ml（２当量）のベンジルクロリドを加え20時間加熱還流した。濃縮後、残渣をアセトニトリル、エーテル混合溶媒より再結晶して、ピリジニウム塩を得た。このものをエタノール(5ml)に溶解させ、307mg（２当量）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。30分後水を加え酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（塩化メチレン：メタノール=30：１）、標題化合物9 68mg（収率95％）を得た。ステップ３）４-（２-ピリミジニル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジンの合成例９ステップ２の化合物710mgをジクロロエタン10mlに溶解させ、0.31ml（１当量）のクロロ炭酸-１-クロロエチルを加え１時間加熱還流した。一旦濃縮後、再びメタノールを加え１時間加熱還流した。濃縮後、メタノール、エーテル混合溶媒より再結晶して標題化合物の塩酸塩471mg（収率84％）を得た。例10：４-（４-メチルピリミジン-２-イル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジンの合成ステップ１）１-ベンジル-４-（４-メチルピリミジン-２-イル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジンの合成４-（４-メチルピリミジン-２-イル）ピリジン274mgをアセトニトリル５mlに溶解し、0.40ml（２当量）のベンジルクロリドを加え10時間加熱還流した。濃縮後、残渣をアセトニトリル、エーテル混合溶媒より再結晶して、ピリジニウム塩を得た。このものをエタノール(３ml)に溶解させ、129mg（２当量）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。30分後水を加え酢酸エチルで抽出した。例９ステップ２と同様に反応処理精製して、標題化合物409mg（収率94％）を得た。ステップ２）４-（４-メチルピリミジン-２-イル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジンの合成例10ステップ１の化合物300mgをジクロロエタン５mlに溶解させ、0.14ml（１当量）のクロロ炭酸-１-クロロエチルを加え１時間加熱還流した。一旦濃縮後、再びメタノールを加え１時間加熱還流した。濃縮後、メタノール、エーテル混合溶媒より再結晶して標題化合物の塩酸塩213mg（収率88％）を得た。例11：５-（２-ピリミジニル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジンの合成ステップ１）Ｎ-ｔ-ブトキシカノレボニル-３-ヒドロキシ-３-（２-ピリミジニル）ピペリジンの合成２-トリ-ｎ-ブチルすずピリミジン5.0gをＴＨＦ60mlに溶解し、窒素気流下で- 78℃で12ml(1.5当量)の1.7Ｎのｎ-ブチルリチウム／ヘキサン溶液を滴下した。１時間後に3.24g（1.2当量）のＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-３-ピペリドンのＴＨＦ溶液30mlを滴下し、徐々に室温まで反応温度を上昇させた。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（塩化メチレン：メタノール=２０：１）、標題化合物1.10g（収率29％）を得た。ステップ２）Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-５-（２-ピリミジニル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジンの合成例11ステップ１の化合物1.56gをピリジン15mlに溶解し、氷冷下で0.8ml（1.5 当量）のオキシ塩化リンを加え16時間攪拌した。例７ステップ２と同様に反応処理精製して、標題化合物285mg（収率20％）を得た。ステップ３）５-（２-ピリミジニル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジンの合成例11ステップ２の化合物260mgを塩化メチレン5mlに溶解し、2mlのTFAを加えて、室温で30分攪拌した。例７ステップ３と同様に反応処理精製して、標題化合物 146mg（収率91％）を得た。例12：３-（２-ピリミジニル）ピペリジンの合成ステップ１）Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-３-（２-ピリミジニル）ピペリジンの合成例11ステップ２の化合物490mgをエタノール10mlに溶解し、40mgの10％パラジウム炭素を加え、水素気流下で15時間攪拌した。例８ステップ１と同様に反応処理精製して、標題化合物100mg（収率50％）を得た。ステップ２）３-（２-ピリミジニル）ピペリジンの合成例12ステップ１の化合物140mgを塩化メチレン5mlに溶解し、2mlのTFAを加えて、室温で30分攪拌した。例11ステップ３と同様にして標題化合物70mg（収率81％）を得た。例13：３-クロロ-４，５-ジヒドロ−４-（３-（４-（２-ピリミジニル）ピペラジン-１-イル）プロピル）-１，４-ベンゾオキサゼピン-５- オンの合成国際公開ＷＯ９６／２４５９４号公報に記載の実施例15の方法で合成した３- クロロ-４-（３-クロロプロピル）-４，５-ジヒドロ-１，４-ベンゾオキサゼピン-５-オン200mgをジメチルホルムアミド６mlに溶解し、180mg（1.5当量）の１- （２-ピリミジニル）ピペラジン、220mg（２当量）のヨウ化ナトリウムおよび0. 21ml（２当量）のトリエチルアミンを加え、80℃で15時間攪拌した。放冷後水を加え酢酸エチルで２回抽出した。全有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（塩化メチレン：メタノール=30：１）、標題化合物140mg（収率48％）を得た。なお塩酸塩は通常の方法で塩酸塩とした後、メタノール、エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた。例14：３-クロロ-４，５-ジヒドロ-４-（４-（４-（２-ピリジル）ピペラジン- １-イル）ブチル）-１，４-ベンゾオキサゼピン-５-オンの合成例２の化合物287mgをジメチルホルムアミド９mlに溶解し、0.24ml（1.6当量）の１-（２-ピリジル）ピペラジン、300mg（２当量）のヨウ化ナトリウムおよび0 .29ml（２当量）のトリエチルアミンを加え、80℃で14時間攪拌した。例13と同様に処理精製して、標題化合物167mg（収率41％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、エタノール、ジイソプロピルエーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた。例15：３-クロロ-４，５-ジヒドロ-４-（４-（４-（４-キナゾリル）ピペラジン -１-イル）ブチル）-１，４-ベンゾオキサゼピン-５-オンの合成例２の化合物429mg（1.5当量）をジメチルホルムアミド10mlに溶解し、214mg の１-（４-キナゾリル）ピペラジン、300mg（２当量）のヨウ化ナトリウムおよび0.28ml（２当量）のトリエチルアミンを加え、80℃で15時間攪拌した。例13と同様に処理精製して、標題化合物380mg（収率83％）を得た。なお塩酸塩は通常の方法で塩酸塩とした後、アセトンより再結晶して得ることができた。例16：３，８-ジクロロ-４，５-ジヒドロ-４-（４-（４-（２-ピリジル）ピペラジン-１-イル）ブチル）-１，４-ベンゾオキサゼピン-５-オンの合成国際公開ＷＯ９６／２４５９４号公報に記載の実施例17の方法で合成した４- （４-クロロブチル）-３，８-ジクロロ-４，５-ジヒドロ-１，４-ベンゾオキサゼピン-５-オン169mgをジメチルホルムアミド３mlに溶解し、129mg（1.5当量）の１-（２-ピリジル）ピペラジン、158mg（２当量）のヨウ化ナトリウムおよび1 06mg（２当量）のトリエチルアミンを加え、800Cで６時間攪拌した。例13と同様に処理精製して、標題化合物219mg（収率93％）を得た。なお二塩酸塩は通常の方法で二塩酸塩とした後、メタノール、クロロホルム、エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた。例17：３-クロロ-４，５-ジヒドロ-７-メチル-４-（４-（４-（２-ピリミジニル）ピペラジン-１-イル）ブチル）-１，４-ベンゾオキサゼピン-５-オンの合成国際公開ＷＯ９６／２４５９４号公報に記載の実施例19の方法で合成した３- クロロ-４-（４-クロロブチル）-４，５-ジヒドロ-７-メチル-１，４-ベンゾオキサゼピン-５-オン129mgをジメチルホルムアミド２mlに溶解し、106mg（1.5当量）の１- （２-ピリミジニル）ピペラジン、129mg（２当量）のヨウ化ナトリウムおよび87 mg（２当量）のトリエチルアミンを加え、90℃で７時間攪拌した。例13と同様に処理精製して、標題化合物152mg（収率83％）を得た。なお二塩酸塩は通常の方法で二塩酸塩とした後、エーテルで結晶化させて得ることができた。例18：３-クロロ-４，５-ジヒドロ-４-（４-（４-（２-ピリミジニル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジン-１-イル）ブチル）-１，４-ベンゾオキサゼピン-5-オンの合成例７の化合物128mgをＤＭＦ10mlに溶解し、例２の化合物335mg（1.5当量）、2 38mg（２当量）のヨウ化ナトリウムおよび0.22ml（２当量）のトリエチルアミンを加え、80℃で14時間攪拌した。例13と同様に処理精製して、標題化合物86mg（収率26％）を得た。なお塩酸塩は通常の方法で塩酸塩とした後、メタノール、アセトン混合溶媒より再結晶して得ることができた。例19：３-クロロ-４，５-ジヒドロ-４-（４-（４-（２-ピリミジニル）ピペリジン-１-イル）ブチル）-１，４-ベンゾオキサゼピン-５-オンの合成例８の化合物46mgをＤＭＦ５mlに溶解し、例２の化合物120mg（1.5当量）、84 mg（２当量）のヨウ化ナトリウムおよび0.08ml（２当量）のトリエチルアミンを加え、80℃で12時間攪拌した。例13と同様に処理精製して、標題化合物98mg（収率84％）を得た。なお塩酸塩は通常の方法で塩酸塩とした後、アセトンより結晶化させて得ることができた。例20：３-クロロ-４，５-ジヒドロ-４-（４-（５-（２-ピリミジニル）-１，２，３，６-テトラピドロピリジン-１-イル）ブチル）-１，４-ベンゾオキサゼピン-５-オンの合成例11の化合物70mgをＤＭＦ８mlに溶解し、例２の化合物150mg （1.2当量）、156mg（2.4当量）のヨウ化ナトリウムおよび0.15ml（2.4当量）のトリエチルアミンを加え、80℃で13時間攪拌した。例13と同様に処理精製して、標題化合物36mg（収率20％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、アセトンより結晶化させて得ることができた。例21：３，８-ジクロロ-４，５-ジヒドロ-４-（４-（４-（２-ピリミジニル）- １，２，３，６-デトラヒドロピリジン-１-イル）ブチル）-１，４-ベンゾオキサゼピン-５-オンの合成例９の化合物50mgをＤＭＦ５mlに溶解し、前記例16で用いた出発化合物66mg（ 1.5当量）、62mg（２当量）のヨウ化ナトリウムおよび42mg（２当量）のトリエチルアミンを加え、90℃で６時間攪拌した。例13と同様に処理精製して、標題化合物39mg（収率43％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、メタノール、エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた。例22：３，８-ジクロロ-４，５-ジヒドロ-４-（４-（４-（２-ピリミジニル）ピペリジン-１-イル）ブチル）-１，４-ベンゾオキサゼピン-５-オンの合成例８の化合物70mgをＤＭＦ５mlに溶解し、前記例16で用いた出発化合物206mg （1.5当量）、145mg（2.3当量）のヨウ化ナトリウムおよび97mg（2.3当量）のトリエチルアミンを加え、90℃で６時間攪拌した。例13と同様に処理精製して、標題化合物177mg（収率92％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、エーテルより結晶化させアモルファス粉末として得ることができた。例23：３-クロロ-４，５-ジヒドロ-８-メトキシ-４-（４-（４-（２-ピリミジニル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジン-ｌ-イル）ブチル）-１，４-ベンゾオキサゼピン-５-オンの合成例９の化合物70mgをＤＭＦ６mlに溶解し、国際公開ＷＯ９６／２４５９４号公報に記載の実施例18の方法で合成した３-クロロ-４-（４-クロロブチル）-４，５-ジヒドロ-８-メトキシ-１，４-ベンゾオキサゼピン-５-オン150mg（1.1当量）、142mg（2.2当量）のヨウ化ナトリウムおよび0.13ml（2.2当量）のトリエチルアミンを加え、80℃で14時間攪拌した。例13と同様に処理精製して、標題化合物60mg（収率32％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、エーテルより結晶化させて得ることができた。例24：３-クロロ-４，５-ジヒドロ-８-メトキシ-４-（４-（４-（２-ピリミジニル）ピペリジン-１-イル）ブチル）-１，４-ベンゾオキサゼピン-５-オンの合成例８の化合物70mgをＤＭＦ６mlに溶解し、国際公開ＷＯ９６／２４５９４号公報に記載の実施例18の方法で合成した３-クロロ-４-（４-クロロブチル）-４，５-ジヒニドロ-８-メトキシ-１，４-ベンゾオキサゼピン-５-オン150mg（1.1当量）、142mg（2.2当量）のヨウ化ナトリウムおよび0.13ml（2.2当量）のトリエチルアミンを加え、80℃で15時間攪拌した。例13と同様に処理精製して、標題化合物177mg（収率92％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、アセトン、エーテルより結晶化させて得ることができた。例25：３，８-ジクロロ-４，５-ジヒドロ-４-（４-（４-（２-ピリジル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジン-１-イル）ブチル）-１，４-ベンゾオキサゼピン-５-オンの合成前記例16で用いた出発化合物200mgをＤＭＦ５mlに溶解し、120mg（1.2当量）の４-（２-ピリジル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジン、187mg（２当量）のヨウ化ナトリウムおよび0.17ml（２当量）のトリエチルアミンを加え、90℃で18時間攪拌した。例13と同様に処理精製して、標題化合物117mg（収率43％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、メタノール、エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた。例26：３，８-ジクロロ-４，５-ジヒドロ-４-（４-（４-（２-ピリジル）ピペリジン-１-イル）ブチル）-１，４-ベンゾオキサゼピン-５-オンの合成前記例16で用いた出発化合物200mgをＤＭＦ５mlに溶解し、149mｇ（1.2当量）の４-（２-ピリジル）ピペリジン塩酸塩、187mg（２当量）のヨウ化ナトリウムおよび0.30ml（3.5当量）のトリエチルアミンを加え、90℃で20時間攪拌した。例13と同様に処理精製して、標題化合物158mg（収率59％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、メタノール、エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた。例27：３-クロロ-４，５-ジヒドロ-４-（３-（４-（２-ピリジル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジン-１-イル）プロピル）-１，４-ベンゾオキサゼピン- ５-オンの合成前記実施例13で用いた出発化合物200mgをＤＭＦ５mlに溶解し、141mg（1.2当量）の４-（２-ピリジル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジン、220mg（２当量）のヨウ化ナトリウムおよび0.21ml（２当量）のトリエチルアミンを加え、 90℃で18時間攪拌した。例13と同様に処理精製して、標題化合物150mg（収率52 ％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、メタノール、エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた。例28：３-クロロ-４，５-ジヒドロ-４-（３-（４-（２-ピリジル）ピペリジン- １-イル）プロピル）-１，４-ベンゾオキサゼピン-５-オンの合成前記実施例13で用いた出発化合物200mgをＤＭＦ５mlに溶解し、175mg（1.2当量）の４-（２-ピリジル）ピペリジン塩酸塩、220mg（２当量）のヨウ化ナトリウムおよび0.36ml（3.5当量）のトリエチルアミンを加え、90℃で20時間攪拌した。例13と同様に処理精製して、標題化合物160mg（収率55％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、アモルファス粉末として得ることができた。例29：３-クロロ-４，５-ジヒドロ-４-（５-（４-（２-ピリジル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジン-１-イル）ペンチル）-１，４-ベンゾオキサゼピン- ５-オンの合成国際公開ＷＯ９６／２４５９４号公報の実施例20に記載の方法で合成した３- クロロ-４-（５-ブロモペンチル）-４，５-ジヒドロ-１，４-ベンゾオキサゼピン-５-オンの化合物250mgをアセトニトリル５mlに溶解し、139mg（1.2当量）の４-（２-ピリジル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジンおよび0.20ml（２当量）のトリエチルアミンを加え、８時間加熱還流した。例13と同様に処理精製して、標題化合物110mg（収率37％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、メタノール、エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた。例30：３-クロロ-４，５-ジヒドロ-４-（４-（４-（（４-メチル）ピリミジン- ２-イル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジン-１-イル）ブチル）-１，４- ベンゾオキサゼピン-５-オンの合成例２の化合物200mgをＤＭＦ５mlに溶解し、国際公開ＷＯ９６／２４５９４号公報の実施例28に記載の方法で合成した４-（４-メチルピリミジン-２-イル）- １，２，３，６-テトラヒドロピリジンの塩酸塩178mg(1.2当量）、210mg（２当量）のヨウ化ナトリウムおよび0.34 ml（3.5当量）のトリエチルアミンを加え、90℃で20時間攪拌した。例13と同様に処理精製して、標題化合物154mg（収率54％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、メタノール、エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた。例31：３-クロロ-４，５-ジヒドロ-４-（４-（４-（２-ピリジル）ピペリジン- １-イル）ブチル）-１，４-ベンゾオキサゼピン-５-オンの合成例２の化合物550mgをＤＭＦ10mlに溶解し、210mg（1.2当量）の４-（２-ピリジル）ピペリジン、390mg（２当量）のヨウ化ナトリウムおよび0.36ml（２当量）のトリエチルアミンを加え、90℃で17時間攪拌した。例13と同様に処理精製して、標題化合物450mg（収率85％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、アセトンより再結晶して得ることができた。例32：３-クロロ-４，５-ジヒドロ-４-（４-（４-（２-ピリジル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジン-ｌ-イル）ブチル）-１，４-ベンゾオキサゼピン-５ -オンの合成例２の化合物487mgをＤＭＦ1Omlに溶解し、180mg（1.2当量）の４-（２-ピリジル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジン、336mg（２当量）のヨウ化ナトリウムおよび0.31ml（２当量）のトリエチルアミンを加え、90℃で20時間攪拌した。例13と同様に処理精製して、標題化合物290mg（収率63％）を得た。なお酸付加塩は通常の方法で二塩酸塩とした後、得られた粗結晶をイソプロピルアルコール、水（13：１）混合溶媒より再結晶した。繰り返し同じ混合溶媒で再結晶し、標題化合物の二塩酸塩を得た（遊離アミン体より収率66％）。例33：３-クロロ-４，５-ジヒドロ-４-（４-（５-（２-ピリジル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジン-１-イル）ブチル）-１，４-ベンゾオキサゼピン-５ -オンの合成例２の化合物102mgをＤＭＦ２mlに溶解し、52mg（0.9当量）の５-（２-ピリジル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジン、107mg（２当量）のヨウ化ナトリウムおよび66mg（２当量）のトリエチルアミンを加え、90℃で20時間攪拌した。例13と同様に処理精製して、標題化合物65mg（収率49％）を得た。なおフマル塩は通常の方法でフマル塩とした後、アモルファス粉末として得ることができた。例34：３-クロロ-４，５-ジヒドロ-４-（４-（４-（２-ピリミジル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリジン-１-イル）ブチル）-１，４-ベンゾオキサゼピン- ５-オンの合成（例18と同一物質の別法による合成）国際公開ＷＯ９６／２４５９４号公報の実施例24に記載の塩化３-クロロ-４，５-ジヒドロ-４-（４-（４-（２-ピリミジニル）ピリジニオ-１-イル）ブチル） -１，４-ベンゾオキサゼピン-５-オン560mgをエタノール15mlに溶解し、氷冷下で98mg（２当量）の水素下ホウ素ナトリウムを加え、室温で10分攪拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（塩化メチレン：メタノール＝30：１）、標題化合物 462mg（収率89％）を得た。例35：３−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−（４−（４−（２−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブチル）−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンの合成（例32の同一の物質の別の方法による合成）例５の化合物800mgをエタノール20mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム140mg （２当量）を氷冷下添加し、次に得られた混合物を室温で10分間撹拌した。水を添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水、そして飽和食塩水で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、そして得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝30：１）で精製し、標題化合物600mg（収率81％）を得た。産業上の利用可能性以上説明した通り、本発明に従えば、不安神経症、恐怖症、強迫神経症、精神分裂病、心的外傷後ストレス障害、抑うつ神経症、心身症などの精神神経疾患、摂食障害、更年期障害、小児自閉症などの疾患ならびに嘔吐、もしくは脳梗塞、脳出血を伴う脳循環系が関与する疾患等の医薬として、又は医薬等の合成原料や中間体として用いられる重要な化合物である、４−置換−３−ハロゲノ−１，４ −ベンゾオキサゼピン誘導体を、従来法におけるように、塩酸ガスの発生や、過剰の酸塩化物の処理分解の中和反応では急激な温度上昇や突沸などの危険を伴なうおそれがなく、しかも高収率で原料化合物と目的化合物との分離の困難性を伴なうこともなく、工業的に有利に製造することができる。

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（II）：（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基または水酸基を示し、Ａは炭素数２〜５のハロゲノアルキル基または一般式(III)で示される基：（基中、ｎは２〜５の整数を示し、点線は結合の存在または不存在を示し、Ｗは炭素、メチン、メチレンまたは窒素原子を示すが、Ｗが窒素原子の場合はＺがＷに結合し点線は結合の不存在を示し、Ｚは置換されていてもよい芳香族炭化水素環基または置換されていてもよい複素環基を示す）を示す）で表されるベンゾオキサゼピン誘導体を、塩基を用いて脱プロトン化した後、リン酸ハロゲン化物と反応させることによって、一般式(IV)：（式中、Ｒ及びＡは前記定義の通りであり、Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立に、炭素数１〜２の低級アルキル基もしくはフェニル基を示すかまたはＲ₁とＲ₂とが一緒になってエチレン基（−CH₂CH₂−）を示す）で表される中間体を製造し、次にこの中間体（IV）を（ｉ）トリ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルホスフィン、トリアリールホスフィン又はフェニルジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルホスフィンの塩素もしくは臭素との錯体、（ii）トリ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルホスフィン、トリアリールホスフィン又はフェニルジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルホスフィンと塩素ガスもしくは液体臭素、（iii）トリ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルホスフィン、トリアリールホスフィン又はフェニルジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルホスフィンとテトラクロロメタンもしくはテトラブロモメタン又は（iv）ハロゲン化亜リン酸エステルと反応せしめて、一般式（Ｉ）：（式中、Ｒ及びＡは前記定義の通りであり、Ｘは塩素原子または臭素原子を示す）で表される４−置換−３−ハロゲノ−１，４−ベンゾオキサゼピン誘導体を製造するか、又はその塩を製造する方法。２．式（Ｉ）、（II）及び（IV）のＲが水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘが塩素原子を示し、ＡがＣ₂〜Ｃ₅ハロゲノアルキル基又は式（XXVI）もしくは(X XVII)：（式中、ｎは２〜５の整数であり、Ａｒはフェニル基、２−ピリジル基又は２− ピリミジニル基である）を有する基を示す請求の範囲第１項に記載の方法。３．式（II）の化合物を有機溶媒中で−78℃〜０℃の温度で１〜1.2当量の塩基と反応させる請求の範囲第１項又は第２項に記載の方法。４．リン酸ハロゲン化物の量が式（II）の化合物の１〜1.2当量である請求の範囲第１項又は第２項に記載の方法。５．式（IV）の中間体を、有機溶媒の存在下に、中間体（IV）の１〜２当量の反応剤（ｉ），（ii），（iii）又は（iv）と、室温〜80℃で反応させる請求の範囲第１項又は第２項に記載の方法。