FI100241B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-indolyylialkyyli-4-(alkok sipyrimidinyyli)-piperatsiinien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-indolyylialkyyli-4-(alkok sipyrimidinyyli)-piperatsiinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI100241B FI100241B FI913117A FI913117A FI100241B FI 100241 B FI100241 B FI 100241B FI 913117 A FI913117 A FI 913117A FI 913117 A FI913117 A FI 913117A FI 100241 B FI100241 B FI 100241B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrimidinyl
- methoxy
- indol
- propyl
- piperazine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- G—PHYSICS
- G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
- G03B—APPARATUS OR ARRANGEMENTS FOR TAKING PHOTOGRAPHS OR FOR PROJECTING OR VIEWING THEM; APPARATUS OR ARRANGEMENTS EMPLOYING ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ACCESSORIES THEREFOR
- G03B7/00—Control of exposure by setting shutters, diaphragms or filters, separately or conjointly
- G03B7/08—Control effected solely on the basis of the response, to the intensity of the light received by the camera, of a built-in light-sensitive device
- G03B7/099—Arrangement of photoelectric elements in or on the camera
- G03B7/0993—Arrangement of photoelectric elements in or on the camera in the camera
- G03B7/0997—Through the lens [TTL] measuring
- G03B7/09971—Through the lens [TTL] measuring in mirror-reflex cameras
- G03B7/09976—Through the lens [TTL] measuring in mirror-reflex cameras the sensor being mounted in, before, or behind the porro-prism
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
100241
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-indolyylial-kyyli-4-(alkoksipyrimidinyyli)piperatsiinien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee yleisesti menetelmää hetero- syklisten hiiliyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on lääke- ja biovaikutteisia ominaisuuksia. Erityisesti keksintö koskee menetelmää 1,4-disubstituoituja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joissa yksi substituentti on in-10 dol-3-yylialkyyli ja toinen on substituoitu pyrimidin-4- yyliryhmä. Näillä yhdisteillä on ainutlaatuinen serotoner-ginen profiili, jonka pitäisi tehdä ne käyttökelpoisiksi masentuneisuuden hoidossa.
Archer esittää laajan sarjan keskushermostoa rau-15 hoittavia indolyylialkyylipiperatsiineja US-patentissa 3 188 313. Lukuisten mahdollisten piperatsiinirenkaan 4-typpiatomin substituenttien joukossa oli pyrimidiini (substituoimaton). US-patentissa 3 562 278 Archer esitti ja vaati suojattavaksi sarjan l-indolyylietyyli-4-substi-20 tuoituja piperatsiineja. Mahdollisten lueteltujen 4-subs- tituenttien joukossa on 2-pyrimidinyyli, jälleen substi-tuoimattomana. Tämänkaltaisten yhdisteiden osalta esitetty farmakologinen vaikutus on yleisesti keskushermostoon ja tahdonalaiseen masentuneisuuteen kohdistuva - suoraan vas-25 takkainen tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien yhdisteiden masennusta ehkäiseville vaikutuksille.
Keksintö koskee menetelmää piperatsinyylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on käyttökelpoisia masentuneisuuden vastaisia ominaisuuksia ja joilla on kaava 30 35 i4
Rl 2 100241 jossa R1 on vety tai alempi alkyyli, jolloin alempi alkyy-li sisältää 1-4 hiiliatomia; R2 ja R5 ovat itsenäisesti vety tai alempi alkyyli; 5 R3 ja R4 ovat itsenäisesti vety tai halogeeni; R6 on alempi alkoksi; ja n on kokonaisluku 2 tai 3, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 10 yhdiste, jolla on kaava OX?’’ <v> * 15 *l jossa R1, R2, R3, R4 ja n ovat edellä määriteltyjä ja X on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 20 Ϋ jossa R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä, ja muodostunut 25 kaavan I mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan farma seuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen.
Edullisia kaavan I mukaisten yhdisteiden luokkia ovat sellaiset, joissa R3 on 5-fluori- ja jossa R5 on 5-metoksi.
30 Kaavan I mukaisten yhdisteiden piiriin sisältyvät .· myös kaikki niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoad- ditiosuolat ja/tai soivaatit. Tämän keksinnön piiriin katsotaan sisällytettävän myös stereoisomeerit samoin kuin optiset isomeerit, esim. enantiomeerien seokset samoin 35 kuin yksityiset enantiomeerit ja diastereomeerit, jotka 3 100241 perustuvat tämän sarjan tiettyjen yhdisteiden rakenteelliseen asymmetriaan. Yksityisten isomeerien eristäminen suoritetaan soveltamalla erilaisia menetelmiä, jotka ovat alan ammattimiesten hyvin tuntemia.
5 Tässä käytettynä halogeeni merkitsee fluoria, kloo ria, bromia tai jodia. Termi "alempialkyyli" merkitsee sekä suora- että sivuketjuisia hiilivetyradikaaleja, joissa on 1 - 4 hiiliatomia. Kuvaavia näistä radikaaleista ovat hiilivetyketjut, joita voivat olla metyyli, etyyli, 10 propyyli, isopropoksi, 1-butyyli, 1-metyylipropyyli ja 2- metyylipropyyli.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, joissa vastaioni ei vaikuta merkittävästi suolan toksisuuteen tai farmakologiseen aktiivisuuteen, ja 15 sellaisina ne ovat farmakologisia ekvivalentteja kaavan I
mukaisten emästen kanssa. Ne ovat yleensä ensisijaisia lääkkeinä käyttöä varten. Eräissä tapauksissa niillä on fysikaalisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne toivottavammiksi farmaseuttisessa seosmuodossa, kuten liukoisuuden, 20 hygroskooppisuuden puuttumisen, puristettavuuden, tabletin muodostamisen huomioiden, ja sekoittavuuden vuoksi muiden aineosien kanssa, joiden kanssa ainetta voidaan käyttää farmaseuttisiin tarkoituksiin. Suoloja valmistetaan rutiininomaisesti sekoittamalla kaavan I mukaista emästä 25 valitun hapon kanssa, ensisijaisesti liuoksessa, käyttä mällä ylimäärin tavallisesti käytettäviä liuottimia, kuten vettä, eetteriä, bentseeniä, metanolia, etanolia, etyyliasetaattia ja asetonitriiliä. Niitä voidaan valmistaa myös metateesin avulla tai käsittelemällä ioninvaihtaja-30 hartsin kanssa olosuhteissa, joissa kaavan I mukaisen ai-
neen suolan anioni korvataan toisella anionilla olosuhteissa, jotka mahdollistavat halutun lajin eristämisen, kuten saostamalla liuoksesta tai uuttamalla liuottimeen, tai eluoinnin ioninvaihtajahartsista tai pidättämisen 35 siihen. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoja kaavan I
4 100241 mukaisten aineiden suolan muodostamistarkoituksia varten ovat rikki-, fosfori-, kloorivety-, bromivety-, jodivety-, sitruuna-, etikka-, bentsoe-, kaneli-, manteli-, typpi-, lima-, isetioni-, palmitiini-, heptaani- ja muut hapot.
5 Yksityiskohtaisesti kuvattuna kaavan I mukaisia yh disteitä voidaan valmistaa menetelmin, joita on esitetty kaaviossa 1.
Kaavio 1 10 /3k
XX
15 [lae R4 20 R1 Rl IV v R* R« 25 + -- i
XXX
30 Kaavion 1 menetelmässä R1 - R6 ja n ovat tässä edel lä määriteltyjä. Reagenssi Y-X esittää orgaanista poistu-varyhmäreagenssia, jossa X on poistuvan ryhmän osa, kuten tosyyli, mesyyli, halogenidi, sulfaatti, fosfaatti jne; ja Y on joko protoni tai vastaioni; esim. Y-X voi olla HBr 35 tai tosyylikloridi ja näiden kaltainen. Kaavan I reagens- 5 100241 sit ja niiden akronyymit ovat tuttuja orgaanisen synteesin taidon ammattimiehelle ja niiden rakenne ja käyttö helposti ymmärrettävissä.
Kaavan II mukainen indolivälituote pelkistetään 5 vastaavaksi kaavan VI mukaiseksi alkoholiksi, joka muute taan kaavan V mukaiseksi aktivoiduksi välituotteeksi, jossa alkoholiryhmä on nyt orgaaninen poistuva ryhmä. Välituotteen V reagoidessa kaavan III mukaisen pyrimidinyyli-piperatsiinin kanssa saadaan sitten tuotetta I.
10 Reagenssit, liuottimet ja reaktio-olosuhteet mene telmän edellä selostettujen vaiheiden osalta ovat tuttuja orgaanisen synteesin asiantuntijalle samoin kuin vaiheet, jotka käsittävät standardin mukaiset orgaaniset reaktiot, joiden yksityiskohdat ovat helposti saatavissa kemialli-15 sesta kirjallisuudesta. Näitä menetelmiä voidaan soveltaa muuntaen tarkoituksella valmistaa muita tämän keksinnön piiriin sisältyviä yhdisteitä, joita ei kuitenkaan ole spesifisesti esitetty. Menetelmien muunnelmat samojen yhdisteiden valmistamiseksi ovat myös ilmeisiä alan asian-20 tuntijalle.
Selvemmän yksityiskohtaisemman kuvan saamiseksi tyypillisiä synteettisiä esimerkkejä on esitetty jäljempänä. Samoin reaktiolähtöaineiden ja välituotteiden valmistuksia, vaikkakin ovat helposti saatavissa kemiallises- 25 ta kirjallisuudesta, on myöskin selostettu käyttämällä spesifisiä esimerkkejä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ehkäisevät sisäsyntyisen serotoniinin uudelleen absorboitumista. Serotoniinin absorboitumisen selektiiviset inhi-30 biittorit ovat tehokkaita henkisen masentuneisuuden hoita- miseksi ja niiden on ilmoitettu olevan käyttökelpoisia pitkällisen kivun hoitamiseksi [katso: R. W. Fuller, "Pharmacologic Modification of Serotonergic Function: Drugs for the Study and Treatment of Psychiatric and Other 35 Disorders”, J. Clin. Psychiatry 47(4) (Suppl.) (1986), 4 - 6 100241 8]. Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden arvellaan myös olevan hyödyllisiä seuraavissa sairauksissa: pakonomaiseen mielijohteiden noudattamiseen liittyvä sairaus, ravitsemussairaudet, tuskaisuussairaudet ja pa-5 niikkisairaudet.
Lisäksi tietyt keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ehkäisevät tehokkaasti norepinefriinin uudelleen absorboitumista, ja sisäsyntyisen norepinefriinin uudelleen absorboitumisen estäminen on myös mekanismi, jonka 10 vaikutuksesta erilaisten masentuneisuutta ehkäisevien ai neiden uskotaan aiheuttavan terapeuttisen vaikutuksensa [katso: "Antidepressants: Neurochemical, Behavioral, and
Clinical Perspectives", toimittaneet S.J. Ennä, J.B. Ma-lick ja E. Richardson, (1981), Raven Press, New York, 1 -15 12].
Sisäsyntyisen monoaminergisen uudelleen absorboitumisen ehkäisyarvojen määrittäminen sekä serotoniinin että norepinefriinin osalta suoritettiin käyttämällä koemenetelmiä, joita ovat selostaneet P. Skolnick, ym., Br.J. 20 Pharmacology (86) (1985) 637 - 644, ainoastaan vähäisin modifioinnein. In vitro IC50 (nmol)-koearvot määritettiin tyypillisten kaavan I mukaisten yhdisteiden osalta niiden tritioidun serotoniinin synaptosomaalisen uudelleen absorboitumisen ehkäisyn perusteella. Koetulosten IC50-arvojen, 25 jotka ovat alempia kuin 500 nmol, katsotaan kuvastavan aktiivisuutta serotoniinin uudelleen absorboitumisen inhibiittorina. Yhdisteet, joiden IC50-arvot ovat alempia kuin 100 nmol, ovat ensisijaisia yhdisteitä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden anto ja annostusohje 30 harkitaan suoritettavaksi samalla tavalla kuin viiteyhdis- teen, fluoksetiinin anto, vrt. Schatzberg, ym., J. Clin. Psychopharmacology 7/6 Suppl. (1987) 445 - 495, ja siinä olevia viittauksia. Vaikkakin annostus ja annostusohje on kussakin tapauksessa sovitettava huolellisesti, käyttämäl-35 lä tervettä ammatillista harkintaa ja huomioimalla saajan 7 100241 ikä, paino ja tila, antotapa ja sairauden luonne ja vakavuus, yleensä päivittäinen annos on noin 0,05 - 10 mg/kg, ensisijaisesti 0,1-2 mg/kg, parenteraalisesti annettuna ja noin 1-50 mg/kg, ensisijaisesti noin 5-20 mg/kg 5 suun kautta annettuna. Eräissä tapauksissa riittävä tera peuttinen vaikutus voidaan saavuttaa alemmin annoksin kun taas toisissa tapauksissa tarvitaan suurempia annoksia. Systeeminen anto koskee antoa suun kautta, peräaukon kautta ja parenteraalisesti antoa (so. antoa lihaksensisäises-10 ti, laskimonsisäisesti ja ihonalaisesti). Yleensä tode taan, että annettaessa yhdistettä suun kautta, aktiivista ainetta tarvitaan suurempi määrä saman vaikutuksen aiheuttamiseksi kuin parenteraalisesti annettuna. Hyvän kliinisen käytännön mukaisesti näitä yhdisteitä annetaan ensi-15 sijaisesti pitoisuutena, joka saa aikaan tehoavia masentu neisuutta ehkäiseviä vaikutuksia aiheuttamatta mitään haitallisia tai ikäviä sivuvaikutuksia.
Yhdisteitä voidaan antaa masentuneisuutta ehkäiseviin tarkoituksiin joko yksityisinä terapeuttisina 20 aineina tai seoksina muiden terapeuttisten aineiden kans sa. Terapeuttisesti niitä annetaan tavallisesti farmaseuttisina yhdistelminä, jotka sisältävät masentuneisuutta ehkäisevän määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti 25 hyväksyttävää kantajaa. Farmaseuttiset koostumukset, jois sa on noin 1 - 500 mg aktiivista aineosaa annosyksikköä kohden, ovat ensisijaisia, ja ne on tavallisesti valmistettu tableteiksi, pastilleiksi, kapseleiksi, jauheiksi, vesi- tai öljysuspensioiksi, siirapeiksi, eliksiireiksi ja 30 vesiliuoksiksi.
.· Käytettävän farmaseuttisen koostumuksen tyyppi tie tenkin riippuu toivottavasta antotiestä. Esimerkiksi suun kautta annettavat yhdistelmät voivat olla tablettien tai kapselien muodossa ja voivat sisältää tavallisia apuainei-35 ta, kuten sideaineita (esim. tärkkelystä) ja kostutusai- 8 100241 nelta (esim. natriumlauryylisulfaattia). Kaavan I mukaisen yhdisteen liuoksia tai suspensioita tavallisten farmaseuttisten väliaineiden kanssa käytetään parenteraalisissa koostumuksissa, kuten vesiliuoksena laskimonsisäistä in-5 jektointia varten tai öljysuspensiona lihaksensisäistä injektointia varten.
Yhdisteet, joihin tämä keksintö perustuu, niiden valmistusmenetelmät ja niiden biologiset vaikutukset ilmenevät täydellisemmin tarkasteltaessa seuraavia esimerkkein jä, jotka on esitetty vain valaisutarkoituksessa ja joita ei ole suunniteltu keksinnön aluetta tai piiriä rajoittaviksi. Seuraavissa esimerkeissä, joita on käytetty valaisemaan edellä mainittuja synteettisiä menetelmiä, lämpötilat on ilmoitettu celsiusasteina ja sulamispisteet ovat 15 korjaamattomia. Ydinmagneettiset resonanssi (NMR)-spektri- tyyppitiedot koskevat kemiallisia muutoksia (6) ilmoitettuna miljoonasosina (ppm) vertailustandardina käytetyn tetrametyylisilaanin suhteen. Suhteellinen ala, joka on ilmoitettu erilaisten muutosten osalta H-NMR-spektriarvoi-20 na, vastaa molekyylissä olevan tietyn toiminnallisen tyy pin vetyatomien lukumäärää. Muutosten luonne, kuten kerrannaisina, on ilmoitettu leveänä singlettinä (bs), sing-lettinä (s), multiplettina (m) tai dublettina (d). Käytettyjä lyhenteitä ovat DMSO-d6 (deuterodimetyylisulfoksidi), 25 CDC13 (deuterokloroformi) ja ovat muuten tavanomaisia. Inf- rapuna (IR) -spektrikuvaukset ovat vain absorptioaaltolu-kuja (cm-1), joilla on funktionaalisen ryhmän identifioin-tiarvoa. IR-määritykset suoritettiin käyttämällä laimenti-mena kaliumbromidia (KBr). Alkuaineanalyysit on ilmoitettu 30 painoprosenttina.
Seuraavat esimerkit kuvaavat yksityiskohtaisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, samoin kuin kussakin menetelmässä olevia synteettisiä välituotteita. Alan asiantuntijalle on selvää, että modifioinnit, sekä 35 materiaalien että menetelmien osalta, mahdollistavat mui- 9 100241 den tässä esitettyjen yhdisteiden valmistamisen. Edellä olevan selostuksen ja seuraavien esimerkkien perusteella uskotaan, että alan asiantuntija pystyy käyttämään keksintöä täysimääräisesti.
5 A) Välituoteyhdisteiden valmistus
Seuraavassa on esitetty muutamia tyypillisiä menetelmiä kaavion 1 menetelmässä käytettyjen synteettisten välituoteyhdisteiden valmistamiseksi. Useimmat lähtöaineet ja tietyt välituotteet (esim. kaavan II ja V mukaiset yh-10 disteet) ovat joko kaupallisesti saatavissa tai menetelmät niiden syntesoimiseksi ovat helposti löydettävissä kemiallisesta kirjallisuudesta antaen alan orgaanisen synteettisen kemian asiantuntijalle mahdollisuuden niiden täydelliseen hyväksikäyttämiseen.
15 Kaavan II mukaisia yhdisteitä
Esimerkki 1
Yleinen menetelmä: 5-fluori-indoli-3-propionihappo Käytettiin Johnsonin [H.E. Johnson ja D.G. Crosby, J. Org. Chem. 25 (1969) 569 selostaman indoli-3-pro- 20 pionihapon valmistusmenetelmän muunnelmaa.
Täten liuosta, jossa oli 5-fluori-indolia (1,35 g, 0,010 moolia) 10 ml:ssa etikkahappoa, jossa oli akryyli-happoa (1,5 ml, 0,022 moolia) ja etikkahappoanhydridiä (1,9 ml, 0,02 moolia), lämmitettiin (öljyhauteessa) 25 90 °C:ssa argonin suojaamana viisi päivää. Haihtuvat osat poistettiin sitten vakuumissa, ja jäännöstä liuotettiin 3-norm. NaOHtssa. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla, ja suodos tehtiin happamaksi väkevällä HCl:llä ja uutettiin sitten CH2Cl2:lla. Orgaaninen uute kuivattiin 30 (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin tuotetta (1,19 g, 57 %) kiinteänä aineena, jota käytettiin enempää puhdistamatta: IR (laimentamaton) 3420, 1710 cm'1; ^-NMR (200 MHz, CDC13) δ 7,94 (br s, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 3H), 7,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,93 (dt, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 35 3,05 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
10 100241
Modifioimalla sopivasti yleistä menetelmää voidaan saada helposti muita kaavan II mukaisia yhdisteitä.
Esimerkki 2 5- kloori-indoli-3-propionihappo 5 Raakatuote kromatografoitiin (Si02/5 - 20-%:inen
etyyli-asetaatti CH2C12), jolloin saatiin otsikon yhdistettä beigenvärisenä kiinteänä aineena, sp. 100 - 102 °C; saanto 41 %; IR (laimentamaton) 3435, 1695 cm"1; XH-NMR
(200 MHz, CDC13), & 8,00 (br, s, 1H), 7,56 (d, J « 1,8 Hz, 10 1H), 7,27 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J - 2,3 Hz, 1H), 3,07 (t, J - 7,5 Hz, 2H), 2,75 (t, J - 7,4 Hz, 2H).
Esimerkki 3 6- fluori-indoli-3-propionihappo 15 Raakatuote kromatografoitiin (Si02/20-%:inen hek- saanietyyliasetaatti), jolloin saatiin otsikon yhdistettä beigenvärisenä kiinteänä aineena, sp. 98 - 102 °C; saanto 23 %, IR (laimentamaton) 3400, 1687 cm"1; 1H-NMR (200 MHz, CDClj), Ö 7,97 (br s, 1H), 7,50 (dd, J - 8,7, 5,4 Hz, 1H), 20 7,07 - 6,99 (m, 2H), 6,89 (dt, J = 9,5, 2,2 Hz, 1H), 3,09 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,4 Hz, 2H).
Esimerkki 4 1-etyyli-indoli-3-propionihappo
Otsikon yhdistettä valmistettiin 1-etyyli-indolista 25 yleisen menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin ruskeaa kiinteää ainetta, sp. 50 eC; saanto 76 %; IR (laimentamaton) 1710 cm'1; 1H-NMR (200 MHz, CDC13, Ö 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,35 - 7,07 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 4,13 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,15 - 3,08 (m, 2H), 2,81 - 2,74 (m, 2H), 30 1,44 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Esimerkki 5 1-bentsyy1i-indoli-3-propionihappo
Tuotetta valmistettiin 1-bentsyyli-indolista yleisen menetelmän mukaisesti. Raakatuote kromatografoitiin 35 (Si02/10 - 30-%: inen etyyliasetaattiheksaani), jolloin saa- 11 100241 tiin kiinteää ainetta, sp. 110 - 112 °C; saanto 52 %; IR (laimentamaton) 1695 cm-1; 1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ 3,13, (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Kaavan VI mukaisia yhdisteitä 5 Esimerkki 6
Yleinen menetelmä: 5-fluori-3- (3-hydroksipropyyli)- indoli
Suspensioon, jossa oli LiAlH4:ä (433 mg, 11,4 mmol) 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania 5-10 °C:ssa argonin 10 suojaamana, lisättiin liuos, jossa oli 5-fluori-indoli-3- propionihappoa (1,179 g, 5,7 mmol) 5 ml:ssa tetrahydrofu-raania. Kymmenen minuutin kuluttua j äähdytyshaude poistettiin, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja lopuksi sitä kuumennettiin palautusjäähdyt-15 täen 30 minuuttia. Saadun hartsiseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja sitten reaktio pysäytettiin lisäämällä peräkkäin 0,5 ml H20:ta, 0,5 ml 15-%:ista NaOH-liuos-ta ja lopuksi 1,5 ml H20:ta. Seos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kui-20 viin, jolloin saatiin kellanvihreää öljyä. Flash-kromato- grafoimalla (Si02/CH2Cl2-etyyliasetaattiseoksessa 2:1) saatiin tuotetta (918 mg, 83 %) öljynä; (IR) laimentamaton 3420, 1583 cm"1; 1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ 7,94 (br s, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,92 (dt, 25 J = 9,1, 2,5 Hz, 1H), 3,71 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,02 - 1,88 (m, 2H), 1,33 (br s, 1H).
Esimerkki 7 5- kloori-3-(3-hydroksipropyyli)indoli
Otsikon yhdistettä valmistettiin yleisen menetelmän 30 mukaisesti, jolloin saatiin vaaleanruskeaa öljyä, jota käytettiin enempää puhdistamatta; saanto 96 %; IR (laimentamaton) 3430, 3300, 1462 cm"1.
Esimerkki 8 6- fluori-3-(3-hydroksipropyyli)indoli 35 Tuotetta valmistettiin yleisen menetelmän mukaises ti, paitsi että reaktio suoritettiin huoneen lämpötilassa 12 100241 viiden tunnin kuluessa. Standardin mukainen jatkokäsittely antoi otsikon yhdistettä vaaleanruskeana hartsina; saanto 90 %; IR (laimentamaton) 3420, 1630 cm*1.
Esimerkki 9 5 l-etyyli-3-(3-hydroksipropyyli)indoli
Reaktio suoritettiin huoneen lämpötilassa 18 tunnin kuluessa yleisen menetelmän mukaisesti. Otsikon yhdistettä saatiin vaaleanruskeana öljynä; saanto 90 %; IR (laimentamaton) 3360 cm'1.
10 Esimerkki 10 1- bentsyyli-3-(3-hydroksipropyyli)indoli
Reaktio suoritettiin kuten aikaisemmassa esimerkissä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kiinteänä aineena, sp. 75 eC; saanto 100 %; IR (laimentamaton) 3340 cm'1.
15 Esimerkki 11 2- metyy1i-3-(3-hydroksipropyyli)indoli
Reaktio suoritettiin kuten on selostettu yleisessä menetelmässä, paitsi että se pysäytettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen. Standardin mukai-20 sen jatkokäsittelyn jälkeen saatiin hartsia, joka kromato- grafoitiin (Si02/CH2Cl2-etyyliasetaatti 2:1), jolloin saatiin otsikon yhdistettä siirappina; saanto 59 %; IR (laimentamaton) 3540, 3400 cm*1.
Esimerkki 12 25 3-(2-hydroksietyyli)-lH-indoli
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli LiAlH4:ä (3,24 g) THF:ssa (200 ml) 0 eC:ssa ja N2-atmosfäärin suojaamana, lisättiin tipoittain THF-liuos (50 ml), jossa oli indoli-3-etikkahappoa (10,0 g). Lisäyksen päätyttyä reak-30 tioseosta lämmitettiin kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia, minkä jälkeen seos jäähdytettiin 0 °C:seen ja lisättiin vettä (3,3 ml), ja sen jälkeen 15-%:ista NaOH:a (3,3 ml), ja lopuksi lisää vettä (9,9 ml). Reak-tioseos suodatettiin, ja suodatinkakku pestiin etyylieet-35 terillä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin ve dettömällä MgS04:lla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin 13 100241 vakuumissa, jolloin saatiin 3-(2-hydroksietyyli)indolia (VI; 7,4 g; 80 %).
Esimerkki 13 5-fluori-3-(2-hydroksietyyli)indoli 5 Suspensioon, jossa oli LiAlH4:ä (8,60 g, 0,23 moo lia) 400 mlissa kuivaa THF:a, lisättiin 5-fluori-3-indoli-glyoksyylihappoetyyliesteriä (13,50 g, 0,057 moolia) annoksittain huoneen lämpötilassa. Tämän esterivälituotteen valmistus on esitetty tässä alla. Seosta kuumennettiin 10 palautusjäähdyttäen argonin suojaamana tunnin ajan, ja sitten se jäähdytettiin 0 eC:seen ja reaktio pysäytettiin Fieserin menetelmän mukaisesti (Fieser and Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", Voi. 1, s. 584). Muodostunut liete suodatettiin erilleen, ja suodoskakku pestiin 15 THFilla. Suodos kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kui viin, jolloin saatiin tuotetta (10,00 g, 100 %) keltaisena öljynä. Sitä käytettiin sellaisenaan enempää puhdistamatta; IR (sellaisenaan) 3420 cm'1. XH-NMR (80 MHz, CDC13), 8 7,73 (br s, 1H), 7,1 - 6,4 (m, 4H), 3,57 (t, J - 8 Hz, 20 2H), 2,66 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,20 (br s, 1H).
5-fluori-3-indoliglyoksyy1ihappoetyy1iesteri
Liuokseen, jossa oli 5-fluori-indolia (7,35 g, 0,054 moolia) 75 ml:ssa kuivaa eetteriä, lisättiin oksa-lyylikloridia (5,60 ml, 0,064 moolia) tipoittain 0 °C:ssa 25 argonin suojaamana.
Keltaista suspensiota sekoitettiin 0 °C:ssa 1 % tuntia, ja kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 5-fluori-3-indoliglyok-sylyylikloridia (12,0 g, 100 %) keltaisena kiinteänä ai-30 neena; IR (sellaisenaan) 1765, 1627 cm'1.
Kaavan V mukaisia yhdisteitä
Yleinen menetelmä: 5-fluori-3-(3-p-tolueenisulfo- nyylioksipropyyli)indoli
Liuokseen, jossa oli 5-fluori-3-(3-hydroksipropyy-35 li)indolia (917 mg, 4,75 mmol) 20 ml: ssa CH2Cl2:a 0 °C:ssa argonin suojaamana, lisättiin trietyyliamiinia (728 μΐ, 14 100241 5,23 nunol), sen jälkeen liuos, jossa oli p-tolueenisul-fonyylikloridia (994 mg, 5,23 mmol) 5 mlrssa CH2Cl2:a ja sitten katalyyttinen määrä 4-dimetyyliaminopyridiiniä (59 mg, 0,48 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 5 minuuttia ja sitten huoneen lämpötilassa 1 h tuntia. Haih duttamalla seos kuiviin ja sen jälkeen kromatografoimalla (S102/CH2C12) jäännös saatiin hartsia. Hartsi liuotettiin eetteriin, ja sitten liuosta laimennettiin heksaanilla, kunnes erottui öljyä. Pienen CH2Cl2-määrän lisääminen aihe-10 Utti öljyn liukenemisen ja tuotteen kiteytymisen. Varas toimalla -20 °C:ssa ja sitten suodattamalla ja kuivaamalla jäännös vakuumissa, saatiin tuotetta (1,378 g, 84 %) nukkamaisina valkeina neulasina: sp. 99 °C; IR (CH2C12) 3470, 1360, 1178 cm1; 1H-NMR (200 MHz, CDC13), 6 7,90 (br s, 15 1H), 7,61 (d, J - 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J - 8,4 Hz, 2H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 9,6, 2,6 Hz, 1H), 6,96 - 6,94 (m, 1H), 6,88 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,99 (dq, J = 7,2, 6,2 Hz, 2H).
20 Esimerkki 15 5- kloori-3-(3-p-tolueenisulfonyylioksipropyyli)- indoli
Raakatuote kromatografoitiin (Si02/etyyliasetaatti-heksaani 1:1), jolloin saatiin otsikon yhdistettä 25 kiinteänä aineena; sp. 80 - 83 °C; saanto 80 %; IR (sel laisenaan) 3442, 1350, 1175 cm'1.
Esimerkki 16 6- fluori-3-(3-p-tolueenisulfonyylioksipropyyli)indoli 30 Raakatuote kromatografoitiin (SiO2/l0 - 30-%:inen etyyliasetaattiheksaani), jolloin saatiin otsikon yhdistettä öljynä; saanto 84 %; IR (sellaisenaan) 3410, 1353, 1178 cm'1.
15 100241
Esimerkki 17 l-metyyli-3- (3-p-tolueenisulf onyylioksipropyyli) - indoli
Raakatuotetta trituroitiin eetterin kanssa, ja sa-5 kan päällä oleva liuos suodatettiin ja haihdutettiin kui viin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä öljynä; saanto 83 %; IR (sellaisenaan) 1360, 1175 cm'1.
Esimerkki 18 l-etyyli-3-(3-p-tolueenisulfonyylioksipropyyli)- 10 indoli
Raakatuote kromatografoitiin (Si02/etyyliasetaatti-heksaani 1:1), jolloin saatiin otsikon yhdistettä öljynä; saanto 77 %; IR (sellaisenaan) 1355, 1175 cm"1.
Esimerkki 19 15 3-(3-bromipropyyli)-lH-indoli
Fosforitribromidia (17,4 g) etyylieetterissä (30 ml) lisättiin tipoittain etyylieetteriliuokseen (100 ml), jossa oli 3-(3-hydroksipropyyliJindolia (VI; 7,5 g) 0 °C:ssa sekoittaen ja N2-atmosfäärin suojaamana.
20 Lisäyksen päätyttyä reaktioseoksen annettiin lämmetä 23 °C:seen ja sekoitettiin jatkuvasti 16 tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:seen ja lisättiin annoksittain jäitä (noin 25 ml) ja sekoitettiin vielä kaksi tuntia. Orgaaninen faasi erotettiin vesifaa- 25 sista, ja vesikerros uutettiin etyylieetterillä. Yhdiste tyt orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksel-la, kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 3-(3-bromipropyyli)in-dolia (V; 1,51 g; 15 %).
30 Esimerkki 20 5-fluori-3-(2-bromietyyli)indoli
Liuokseen, jossa oli 5-fluori-3-(2-hydroksi-etyyli)indolia (10,3 g, 0,056 moolia) ja CBr4:ää (24,8 g, 0,073 moolia) 100 mlrssa kuivaa asetonitriiliä 0 °C:ssa 35 argonin suojaamana, lisättiin liuos, jossa oli trifenyyli- 16 100241 fosfiinia (19,6 g, 0,073 moolia) 200 ml:ssa kuivaa asetoni triiliä. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan ja sitten huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Saatu seos haihdutettiin kuiviin, ja jäännös kromatografoitiin (Si02/etyy-5 liasetaattiheksaani 1:4), jolloin saatiin tuotetta (8,50 g, 61 %) ruskeana kiinteänä aineena; IR (sellaisenaan) 3440 cm'1; 1H-NMR (80 MHz, CDC13) δ 7,75 (br s, 1H), 7,15 - 6,57 (m, 4H), 3,53 - 3,32 (m, 2H), 3,17 - 2,94 (m, 2H).
10 Kaavan II mukaisia yhdisteitä
Esimerkki 21 1-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)piperatsiini Menetelmä 1
Liuokseen, jossa oli piperatsiinia (38,40 g, 15 0,45 moolia) CH3CN:ssa (225 ml) lisättiin tipoittain CH3CN- (100 ml) liuosta, jossa oli 4-kloori-5-metoksipyrimidiiniä (6,45 g, 0,04 mol) typpiatmosfäärin suojaamana. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta lämmitettiin 60 eC:ssa 0,75 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, 20 ja jäännös liuotettiin CH2Cl2:iin ja uutettiin 5-prosentti- sella NaHC03:lla ja H20:lla. Orgaaninen faasi kuivattiin K2C03:lla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kromatografoimalla konsentraatti silikageelillä (CH2Cl2:MeOH:NH4-OH; 92:8:0,8), saatiin yhdistettä II 25 (7,63 g, 88,1 %). Käsittelemällä emästä (1,0 g) HCl:n etanoliliuoksen kanssa ja kiteyttämällä etanoli/i-propano-liseoksesta saatiin yhdisteen II hydrokloridisuolaa (0,50 g, 39,1 %, sp. 207 - 211 °C).
1-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)piperatsiini 30 Menetelmä 2 A) 4,6-dihydroksi-5-metoksipyrimidiini Käytettiin Bretschneiderin, Richterin ja Klötzerin modifioitua menetelmää, Monatsh. Chem. 96(6) (1965) 1661 -76. Absoluuttista metanolia (1,0 litraa) lisättiin jää-35 hauteessa jäähdyttäen natriummetylaattiin (175 g, 17 100241 3,24 mol), joka oli kolmen litran pyöreäpohjäisessä pullossa. Kun seos oli jäähtynyt 20 °C:n alapuolelle, lisättiin dimetyylimetoksimalonaattia (162,14 g, 1,00 moolia). Seosta sekoitettiin jäähauteessa 30 minuuttia ja sitten 5 kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Seos jääh dytettiin kylmässä vesihauteessa ja sitten lisättiin väkevää HCl:a (noin 350 ml), kunnes seos oli vahvasti hapan pH-koepaperin perusteella. Sakka suodatettiin erilleen, suspendoitiin kylmään veteen (noin 400 ml) ja suodatettiin 10 sitten uudelleen. Valkea jauhe kuivattiin vakuumissa (125,84 g, 88,7 %) ja käsiteltiin enempää puhdistamatta.
B) 4,6-dikloori-5-metoksipyrimidiini Käytettiin Bretschneiderin, Richterin ja Klötzerin modifioitua menetelmää, Monatsh. Chem. 96(6) (1965) 1661 -15 76. Seosta, jossa oli 4,6-dihydroksi-5-metoksipyrimidiiniä (125,84 g, 0,887 moolia), P0Cl3:a (700 ml) ja N,N-dietyy-lianiliinia (50 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia, jolloin saatiin ruskeaa liuosta. Liuos jäähdytettiin, ja sitten ylimääräinen P0C13 poistettiin vakuu-20 missä. Jäännökseen lisättiin heksaania (noin 300 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen sekoittaen. Kuuma heksaanikerros dekantoitiin dekanterilasiin, ja jäännöstä käsiteltiin vielä kaksi kertaa kuuman heksaanin kanssa. Heksaaniuutteet (kokonaistilavuus noin 1 litra) haihdutet-25 tiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin raakatuotetta valkeana kiinteänä aineena (116,5 g, 73,3 %). Tämä aine kiteytettiin uudelleen petrolieetteristä, jolloin saatiin värittömiä neulasia (92,0 g + 16,51 g toisena eränä, kokonaissaanto 93,1 %).
30 C) 6-kloori-5-metoksi-4-(1-piperatsinyyli)pyrimi- diini
Piperatsiinia (30 g) liuotettiin veteen (150 ml) ja sitten lisättiin kiinteää 4,6-dikloori-5-metoksipyrirai-diiniä (10,00 g, 55,8 mmol). Seosta sekoitettiin voimak-35 kaasti kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, jona aikana 18 100241 4,6-dikloori-5-metoksipyrimidiini liukeni. Tuote uutettiin vesipitoisesta reaktioseoksesta metyleenikloridilla (saanto 12,67 g, 99,2 %). Näyte (5 g) raakatuotteesta kromato-grafoitiin piidioksidilla käyttämällä gradientein 20 -5 40 % metanolia etyyliasetaatissa eluenttina. Tuote liuo tettiin sitten asetonitriiliin ja lisättiin väkevää HCl:a, jolloin saatiin suolaa valkeana jauheena, joka kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin analyyttinen näyte (4,0 g, sp. 169 - 173 eC, kuplia).
10 Anal, laskettu yhdisteelle C9H13N40C1.1,5 HCl.0,2 H20: C 37,67; H 5,24; N 19,53; H20 1,26 Saatu C 37,63; H 4,99; N 19,46; H20 1,47.
D) 1-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)piperatsiini Piperatsiinia (20 g) liuotettiin veteen (100 ml) 15 Parrin pullossa ja sitten lisättiin kiinteää 4,6-dikloori- 5-metoksipyrimidiiniä (5,00 g, 27,9 mmol). Seosta sekoitettiin voimakkaasti kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, jona aikana 4,6-dikloori-5-metoksipyrimidiini liukeni. Sekoitussauva poistettiin, sameaan liuokseen lisättiin 20 katalyyttiä (10 % Pd/C, 1,0 g), ja seosta hydrattiin sit ten [60 psi (414 kPa) kolme tuntia] huoneen lämpötilassa. Katalyytti suodatettiin pois, ja suodos uutettiin kolme kertaa CH2Cl2:lla. CH2Cl2-uutteet kuivattiin Na2S04:llä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin kirkasta 25 öljyä, joka muuttui kiinteäksi paikoillaan ollessaan (3,34 g, 61,7 %). Tämä raakatuote tislattiin kuulaputkessa (saanto 3,24 g), liuotettiin asetonitriiliin, ja lisättiin väkevää HCl:a tuotteen saostamiseksi valkeana jauheena, joka kuivattiin vakuumissa (4,32 g, 94,0 % raakatuottees-30 ta, sp. 219 - 221,5 °C).
Esimerkki 22 4- ( 5-metoksi-4-pyrimidinyyli ) -2-metyylipiperatsiini Menetelmä 1
Seosta, jossa oli 2-metyylipiperatsiinia (27,74 g, 35 0,28 moolia) ja 4-kloori-5-metoksipyrimidiiniä (8,0 g, 19 100241 0,06 moolia), lämmitettiin Parrin pommissa 100 °C:ssa 1,5 tuntia. Reaktioseos liuotettiin CH2Cl2:iin ja uutettiin 5-prosenttisella NaHC03:lla ja H20:lla. Orgaaninen faasi kuivattiin K2C03:lla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin 5 vakuumissa. Kromatografoimalla konsentraatti silikageelil-
lä (CH2C12: MeOH: NH4OH; 93:7:0,7) saatiin yhdistettä II
(9,02 g, 78,2 %). Käsittelemällä emästä (1,0 g) HCl:n etanoliliuoksella ja kiteyttämällä seoksesta 1-propanoli/-etanoli saatiin yhdisteen II hydrokloridisuolaa (0,45 g, 10 32,1 %, sp. 191 - 193 eC).
4- (5-metoksi-4-pyrimidinyyli) -2-metyylipiperatsiini Menetelmä 2
Liuoksen, jossa oli 2-metyylipiperatsiinia (20 g) vedessä (100 ml), annettiin reagoida kiinteän 4,6-dikloo-15 ri-5-metoksipyrimidiinin (5,00 g, 27,9 mmol) kanssa saman laisella menetelmällä, joka on esitetty esimerkin 21 menetelmän 2 osalta. Hydrauksen ja katalyytin suodattamisen jälkeen tuote uutettiin suodoksesta CH2Cl2:lla. Uute haihdutettiin kuiviin vakuumissa, ja jäännös tislattiin kuula-20 putkessa, jolloin saatiin kirkasta öljyä (5,46 g, 99,8 %).
Öljy liuotettiin asetonitriiliin ja lisättiin väkevää HCl:a suolan muodostamiseksi, joka kiteytettiin uudelleen isopropanolista ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin tuotetta valkeana jauheena (4,02 g; sp. 185 - 188 eC.
25 B) Kaavan I mukaisten tuotteiden valmistus
Esimerkki 23 3- [3-[4-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)-2-metyyli-l-piperatsinyy1i]propyyli]-5-fluori-indoli
Liuokseen, jossa oli 5-fluori-3-(3-p-tolueenisulfo-30 nyylioksipropyyli)indolia (1,16 g, 3,34 mmol) 50 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin l-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)-2-metyylipiperatsiinia (0,83 g, 4,0 mmol), KJ:a (0,56 g, 4.0 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiinia (3,48 ml, 20.0 mmol), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 35 argonin suojaamana 20 tuntia. Saatu seos laimennettiin 20 100241 etyyliasetaatilla, pestiin (H20, suolaliuos), kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin vaahtoa. Flash-kromatografoimalla (Si02/etyyliasetaattimetanoli 95:5) tätä ainetta saatiin tuotetta (0,65 g, 46 %) värit-5 tömänä vaahtona: 1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ 8,32 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7,88 (br s, 1H), 7,32 - 7,20 (m, 2H), 7,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,94 (dt, J - 9,1, 2,3 Hz, 1H), 4,30 - 4,16 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,42 - 3,28 (m, 1H), 3,10 - 2,64 (m, 5H), 2,61 - 2,28 (m, 3H), 1,96 - 1,82 (m, 10 2H), 1,07 (d, J - 6,2 Hz, 3H). Vaahto otettiin etanoliin ja käsiteltiin ylimäärän kanssa HCl:n etanoliliuosta, jolloin saatiin valkeata sakkaa. Kiinteä aine suodatettiin erilleen ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 0,6 g valkeata kiinteää ainetta. Kiteyttämällä uudelleen metanoli-15 eetteriseoksesta saatiin hydrokloridia (0,58 g) nukkamai sina valkeina kiteinä: sp. 204 eC (haj.); IR (KBr) 3410, 1633, 1550 cm'1; ^-NMR (200 MHz, d6-DMS0) Ö 11,62 (br s, 1H), 11,00 (br s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 3H), 6,90 (dt, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 4,92 - 4,78 20 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85 - 3,04 (m, 9H), 2,81 - 2,69 (m, 2H), 2,07 - 2,02 (m, 2H), 1,36 (d, J = 5,7 Hz, 3H). Analyysi, laskettu yhdisteelle C21H26FN50 -1,85 HC1: C 55,93; H 6,23; N 15,53 Saatu: C 55,91; H 6,48; N 15,27.
25 Esimerkki 24 3- [3- [4- (5-metoksi-4-pyrimidinyyli) -1-piperatsinyy-li]propyyli]-5-fluori-indoli
Liuokseen, jossa oli 5-fluori-3-(3-p-tolueenisulfo-nyylioksipropyyli)indolia (1,16 g, 3,34 mmol) 50 ml:ssa 30 asetonitriiliä, lisättiin l-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)- piperatsiinia (0,78 g, 4,0 mmol), KJ:a (0,56 g, 4.0 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiinia (3,48 ml), 20,0 mmol), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen argonin suojaamana 20 tuntia. Muodostunut seos laimennettiin etyy- 35 liasetaatilla, pestiin (H20, suolaliuos), kuivattiin 21 100241 (Na2S04) Ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin hartsia. Flash-kromatografoimalla (Si02/etyyliasetaattimetanoli 95:5) tämä aine, saatiin hartsia, jota trituroitiin CH2Cl2-eetteriseoksen kanssa. Haihduttamalla pintakerros 5 kuiviin saatiin vaahtoa, joka muuttui kiinteäksi lisät täessä eetteriä. Tämä kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaattiheksaaniseoksesta, jolloin saatiin tuotetta (0,70 g, 57 %) harmahtavan valkeina kiteinä: sp. 119 -122 eC; IR (KBr) 3190, 1580 cm*1; lH-NMR (200 MHz, CDC13) 10 fi 8,33 (s, 1H), 8,04 (br 2, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 2H), 7,04 (d, J - 2,2 Hz, 1H), 6,93 (dt, J - 9,1, 2,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,76 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,50 - 2,43 (m, 2H), 2,00 - 1,85 (m, 2H).
15 Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H24FN50 *0,5 H20: C 63,47; H 6,66; N 18,51 Saatu: C 63,89; H 6,66; N 18,55.
Esimerkki 25 3- [3-[4-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)-2-metyyli-1-20 piperatsinyyli]propyyli]-6-fluori-indoli
Liuokseen, jossa oli 6-fluori-3-(3-p-tolueenisulfo-nyylioksipropyyli)indolia (0,87 g, 2,5 mmol) 50 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin 1-( 5-metoksi-4-pyrimidinyyli )-2-metyylipiperatsiinia (0,68 g, 3,2 mmol), KJ:a (0,45 g, 2,7 25 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiinia (3,5 ml, 20 mmol), ja seos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin (H20, suolaliuos), kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin hartsia. Flash-kromatografoimalla (Si02/etyy-liasetaattimetanoli 95:5 - 50:50) saatiin tuotetta 30 (0,65 g, 68 %) hartsina: XH-NMR (200 MHz, CDC13) δ 8,32 (s, 1H), 8,09 (br s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 8,7, 5,3 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 9,7, 2,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,92 - 6,82 (m, 1H), 4,30 - 4,14 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,42 - 3,29 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 12,8, 9,0 Hz, 35 1H), 2,96 - 2,34 (m, 7H), 1,97 - 1,86 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
22 100241
Hartsi liuotettiin ylimäärään HCl:n etanoliliuosta, liuos haihdutettiin kuiviin, ja jäännöstä trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin beigenväristä kiinteää ainetta. Tämä aine seostettiin etanolista eetterillä, jol-5 loin saatiin hydrokloridia (0,17 g) kiinteänä aineena: sp. 150 eC (haj.); IR (KBr) 3418, 1620, 1548 cm'1; 1-H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) fi 11,4 (br s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 8,6, 5,5 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 10,2, 2,2 Hz, 10 1H), 6,89 -6,78 (m, 1H), 4,86 - 4,74 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,82 - 3,05 (m, 7H), 2,8 - 2,7 (m, 2H), 2,1 - 2.0 (m, 2H), 1,35 (d, J = 5,3 Hz, *2H), 1,17 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C21H26FN50 *2HC1 *2H20: 15 C 51,22; H 6,55; N 14,22
Saatu: C 51,46; H 6,42; N 13,93.
Esimerkki 26 3- [3-[4-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)-2-metyyli-l-piperat s inyy1i]propyyli]-1-metyy1i-indoli 20 Liuokseen, jossa oli l-metyyli-3-(3-p-tolueeni- sulfonyylioksipropyyli)indolia (0,75 g, 2,2 mmol) 50 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin l-(5-metoksi-4-pyrimi-dinyyli)-2-metyylipiperatsiinia (0,54 g, 2,6 mmol), KJ:a (0,37 g, 2,2 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiinia (3,5 ml, 25 20 mmol), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ar gonin suojaamana 20 tuntia. Saatu seos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin (H20, suolaliuos), kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin vaahtoa. Flash-kromatografoimalla (Si02/etyyliasetaattimetanoli 30 98:2) tämä aine, saatiin tuotetta (0,48 g, 48 %) öljynä: 1-H-NMR (200 MHz, CDC13), δ 8,32 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,05 (m, 3H), 4,30 - 4,14 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,42 - 2,39 (m, 9H), 1,99 - 1,84 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 2,96 - 2,34 35 (m, 7H), 1,97 - 1,86 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
23 100241 Tämä aine liuotettiin eetteriin ja liuosta käsiteltiin ylimäärän kanssa HCl:n etanoliliuosta. Saatu sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka kiteytettiin metanolieetteriseoksesta, jolloin 5 saatiin hydrokloridia (0,40 g) harmahtavan valkeana kiin teänä aineena: sp. 210 °C (haj.); IR (KBr) 1630, 1547 cm"1; ^-NMR (200 MHz, d6-DMS0) 8 11,03 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J - 8,0 Hz, 1H), 7,17 - 6,98 (m, 3H), 4,78 - 4,67 (m, 2H), 10 3,89 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,6 - 3,0 (m, 8H), 2,8 - 2,7 (m, 2H), 2,2 - 2,0 (m, 1H), 1,35 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 1,18 (d, J - 5,5 Hz, 1H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H29N50 *2HC1: C 58,40; H 6,91; N 15,48 15 Saatu: C 58,37; H 6,85; N 15,3.
Käyttämällä edellä olevien menetelmien muunnelmia, voidaan saada lisäksi muita kaavan I mukaisia tuotteita.
24 100241
Taulukko 1
Kaavan 1 mukaisia yhdistellä 5 ** ** *' 10
Esim, nro Rl R? ui ai tl ΒΪ __n_ % saanto Sp. (°C) 23 H H J 5-F Me 5-Meo 3 46 204a) 24 H H H 5-F H 5-Meo 3 57 119-122 25 H H 6-F H Me 5-Meo 3 68 150a) 2^5 26 Me H H H Me 5-Meo 3 48 210a) 11 H H M H h s-tto 3 99 >33o ®> ^ ***** ** S-MeO 3 58 331-334 19 M H H S-Cl H S-M.O 3 4S 200-303 30 B « «-Γ S-r H· 5-M«0 3 44 127-129 31 " " H . S-Γ R S-H«0 2 «S 199-140 33 H H H S-cl H· 5-Μ·0 3 45 149 33 H B H H rt 5-H*0 3 72 210 34 B H s-r S-Γ H 5-MeO 2 74 102-104 35 B R H s-r H· 5-HeO 2 34 192-194 3* K® H R H H· 5-HeO 3 49 210 37 H W B H R S-HeO 3 92 131-133 38 H B R h He 5-Et0 3 53 >230
25 39 " " H K H. S-H.O 3 39 ISO
a) HC1 25 100241
Kaavan I mukaisten yhdisteiden biologisia aktiivisuuksia Serotoniini-yhteytyksen ehkäisy (in vitro) 5
Esim.
nro ic50^ (nmol) 23 0,03 24 0,3 10 25 3,7 27 6,35 28 43 29 2,9 15 30 1,46 31 0,92 32 2,1 33 2, 64 20 34 3,1 35 3,1 36 4,7 25 37 5’85 38 13,4 39 9,3
Claims (10)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 r4 ** R* 10 i* jossa R1 on vety tai alempi alkyyli, jolloin alempi alkyy-li sisältää 1-4 hiiliatomia;
15 R2 ja R5 ovat itsenäisesti vety tai alempi alkyyli; R3 ja R4 ovat itsenäisesti vety tai halogeeni; R6 on alempi alkoksi; ja n on kokonaisluku 2 tai 3, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan 20 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava „ jhyr· jossa R1, R2, R3, R4 ja n ovat edellä määriteltyjä ja X on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 30 r* R« (III) 100241 jossa R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä, ja muodostunut kaavan I mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että R4 on 5-fluori.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R6 on 5-metoksi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[3-(5-fluori- 10 lH-indol-3-yyli )propyyli] -4-( 5-metoksi-4-pyrimidinyy- li)piperatsiini.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1— C3— (lH-indol-3-yyli )propyyli] -4-( 5-metoksi-4-pyrimidi-15 nyyli)piperatsiini.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1~[[2-(5-fluori-lH-indol-3-yyli)etyyli]-4-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)piperatsiini.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[2-(5-fluori-lH-indol-3-yyli )etyyli] -4-( 5-metoksi-4-pyrimidinyyli )-2-metyylipiperatsiini.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan 1— [3— ( 5-kloori-lH-indol-3-yyli )propyyli] -4- ( 5-metoksi-4-pyrimidinyyli)piperatsiini, 1 — [ 3— (lH-indol-3-yyli )propyyli] -4- ( 6-metoksi-4-pyrimidi-nyyli)piperatsiini, 30 1 — [3 — ( 5, 6-difluori-lH-indol-3-yyli )propyyli] -4-( 5-metoksi- 4-pyrimidinyyli)piperatsiini, 4-[5-etoksi-4-pyrimidinyy-li)-1-[3-(lH-indol-3-yyli)propyyli]piperatsiini tai 2- etyyli-l- [3— (lH-indol-3-yyli )propyyli] -4-( 5-metoksi-4-pyrimidinyyli)piperatsiini. 100241
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1- [3-(5-f luori-lH-indol-3-yyli )propyyli] -4-( 5-metoksi-4-pyrimidinyyli)-2-metyylipiperatsiini, 5 4-(5-metoksi-4-pyrimidinyyli)-l-[3-(l-metyyli-lH-indol-3- yyli)propyyli]-2-metyylipiperatsiini, 1 — [3— ( 6-fluori-lH-indol-3-yyli )propyyli] -4- ( 5-metoksi-4-pyrimidinyyli)-2-metyylipiperatsiini tai 1-[3— (5-kloori-lH-indol-3-yyli )propyyli] -4-( 5-metoksi-4-10 pyrimidinyyli)-2-metyylipiperatsiini.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1 — [3— (lH-indol-3-yyli )propyyli] -4- ( 6-metoksi-4-pyrimidi-nyyli)-2-metyylipiperatsiini, 15 1-[3—( 5,6-difluori-lH-indol-3-yyli )propyyli]-4-( 5-metoksi- 4-pyrimidinyyli)-2-metyylipiperatsiini tai 4- [ 5-etoksi-4-pyrimidinyyli) -1- [3-( lH-indol-3-yyli )propyy-li]-2-metyylipiperatsiini. 100241
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/546,121 US5077293A (en) | 1990-06-29 | 1990-06-29 | 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines |
| US54612190 | 1990-06-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI913117A0 FI913117A0 (fi) | 1991-06-26 |
| FI913117A FI913117A (fi) | 1991-12-30 |
| FI100241B true FI100241B (fi) | 1997-10-31 |
Family
ID=24178969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI913117A FI100241B (fi) | 1990-06-29 | 1991-06-26 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-indolyylialkyyli-4-(alkok sipyrimidinyyli)-piperatsiinien valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5077293A (fi) |
| EP (1) | EP0464604B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0819123B2 (fi) |
| KR (1) | KR920000749A (fi) |
| AT (1) | ATE120462T1 (fi) |
| AU (1) | AU643765B2 (fi) |
| CA (1) | CA2045359C (fi) |
| CY (1) | CY1857A (fi) |
| DE (1) | DE69108461T2 (fi) |
| DK (1) | DK0464604T3 (fi) |
| ES (1) | ES2071169T3 (fi) |
| FI (1) | FI100241B (fi) |
| GR (1) | GR3015585T3 (fi) |
| HK (1) | HK109695A (fi) |
| IE (1) | IE67288B1 (fi) |
| MX (1) | MX9202844A (fi) |
| PT (1) | PT98114B (fi) |
| TW (1) | TW198030B (fi) |
| ZA (1) | ZA915036B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2043709C (en) * | 1990-06-29 | 2002-01-22 | David W. Smith | Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives |
| FR2673628B1 (fr) * | 1991-03-07 | 1993-07-09 | Esteve Labor Dr | Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles. |
| CA2084531A1 (en) * | 1991-12-19 | 1993-06-20 | David W. Smith | Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines |
| US5521188A (en) * | 1993-09-16 | 1996-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine cyclobutenedione derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines |
| CA2130078A1 (en) * | 1993-09-16 | 1995-03-17 | Jonas A. Gylys | Antimigraine cyclobutenedione derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines |
| GB9423682D0 (en) * | 1994-11-23 | 1995-01-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9501865D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5618816A (en) * | 1995-03-02 | 1997-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines |
| JPH09124643A (ja) * | 1995-08-14 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 抗うつ作用を有する１−アリールアルキル−４−（アルコキシピリジニル）−又は４−（アルコキシピリミジニル）ピペラジン誘導体 |
| US6355642B1 (en) | 1996-06-28 | 2002-03-12 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Tetrahydrobenzindole compounds |
| SE9603283D0 (sv) * | 1996-09-10 | 1996-09-10 | Astra Ab | New compounds |
| TW472045B (en) | 1996-09-25 | 2002-01-11 | Astra Ab | Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation |
| AR017200A1 (es) | 1997-12-23 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos |
| SE9800835D0 (sv) | 1998-03-13 | 1998-03-13 | Astra Ab | New Compounds |
| US6492406B1 (en) | 1999-05-21 | 2002-12-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US6346625B1 (en) | 1999-06-23 | 2002-02-12 | Astrazeneca Ab | Protein kinase inhibitors |
| GB0119797D0 (en) * | 2001-08-14 | 2001-10-03 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US20040023977A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-02-05 | Larsen Robert D. | Process for making substituted thiazolyl-amino pyrimidinyl |
| DE10252102A1 (de) * | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| WO2010075273A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Schering Corporation | Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof |
| CN104337812B (zh) * | 2013-07-29 | 2018-09-14 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的杂芳基化合物及其使用方法和用途 |
| CN106243088B (zh) | 2015-06-03 | 2019-01-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 |
| JP7282082B2 (ja) | 2017-09-29 | 2023-05-26 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | 置換ピリミジンピペラジン化合物及びその使用 |
| CN108658871B (zh) * | 2018-06-19 | 2020-10-30 | 舞阳威森生物医药有限公司 | 周效磺胺中间体4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB944443A (fi) * | 1959-09-25 | 1900-01-01 | ||
| GB1189064A (en) * | 1967-05-01 | 1970-04-22 | Sterling Drug Inc | Indole Derivatives |
| IT1170387B (it) * | 1982-06-07 | 1987-06-03 | Glaxo Group Ltd | Composti eterociclici, procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| DE3321969A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| GB2162522B (en) * | 1984-08-01 | 1988-02-24 | Glaxo Group Ltd | An indole derivative |
| US4954502A (en) * | 1988-06-10 | 1990-09-04 | Bristol-Myers Squibb Company | 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines |
| FR2635104B1 (fr) * | 1988-08-03 | 1992-04-30 | Synthelabo | Derives d'indolone, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CA2043709C (en) * | 1990-06-29 | 2002-01-22 | David W. Smith | Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives |
-
1990
- 1990-06-29 US US07/546,121 patent/US5077293A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-03 AU AU74037/91A patent/AU643765B2/en not_active Expired
- 1991-06-25 DK DK91110485.9T patent/DK0464604T3/da active
- 1991-06-25 DE DE69108461T patent/DE69108461T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-25 ES ES91110485T patent/ES2071169T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-25 AT AT91110485T patent/ATE120462T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-25 EP EP91110485A patent/EP0464604B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-25 CA CA002045359A patent/CA2045359C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-26 TW TW080104979A patent/TW198030B/zh active
- 1991-06-26 FI FI913117A patent/FI100241B/fi active
- 1991-06-27 PT PT98114A patent/PT98114B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-27 KR KR1019910010810A patent/KR920000749A/ko active IP Right Grant
- 1991-06-28 ZA ZA915036A patent/ZA915036B/xx unknown
- 1991-06-28 JP JP3183889A patent/JPH0819123B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-28 IE IE227991A patent/IE67288B1/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-12 MX MX9202844A patent/MX9202844A/es unknown
-
1995
- 1995-03-31 GR GR940404162T patent/GR3015585T3/el unknown
- 1995-07-06 HK HK109695A patent/HK109695A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-05 CY CY185796A patent/CY1857A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE120462T1 (de) | 1995-04-15 |
| DK0464604T3 (da) | 1995-06-12 |
| EP0464604B1 (en) | 1995-03-29 |
| EP0464604A3 (en) | 1992-02-26 |
| AU7403791A (en) | 1992-01-02 |
| FI913117A0 (fi) | 1991-06-26 |
| DE69108461T2 (de) | 1995-07-27 |
| IE67288B1 (en) | 1996-03-20 |
| DE69108461D1 (de) | 1995-05-04 |
| FI913117A (fi) | 1991-12-30 |
| IE912279A1 (en) | 1992-01-01 |
| EP0464604A2 (en) | 1992-01-08 |
| PT98114A (pt) | 1992-03-31 |
| CA2045359A1 (en) | 1991-12-30 |
| CY1857A (en) | 1996-04-05 |
| PT98114B (pt) | 1998-12-31 |
| GR3015585T3 (en) | 1995-06-30 |
| ZA915036B (en) | 1993-02-24 |
| US5077293A (en) | 1991-12-31 |
| CA2045359C (en) | 2001-09-04 |
| AU643765B2 (en) | 1993-11-25 |
| MX9202844A (es) | 1992-06-30 |
| JPH04230377A (ja) | 1992-08-19 |
| ES2071169T3 (es) | 1995-06-16 |
| KR920000749A (ko) | 1992-01-29 |
| TW198030B (fi) | 1993-01-11 |
| HK109695A (en) | 1995-07-14 |
| JPH0819123B2 (ja) | 1996-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI100241B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-indolyylialkyyli-4-(alkok sipyrimidinyyli)-piperatsiinien valmistamiseksi | |
| JP3220591B2 (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| US5585378A (en) | Composition containing an oxoindole compound | |
| CA2043709C (en) | Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives | |
| CN1918137B (zh) | 四唑化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的应用 | |
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| CA2024996A1 (en) | 3-(1-substituted-4-piperazinyl}-1h-indazoles, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CA2084531A1 (en) | Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines | |
| US20170342054A1 (en) | Compounds and methods of use thereof | |
| JPS6084282A (ja) | １−ヘテロアリ−ル−４−〔（２．５−ピロリジンジオン−１−イル）アルキル〕ピペラジン誘導体 | |
| CA2599855A1 (en) | 1-benzylindole-2-carboxamide derivatives | |
| HU207726B (en) | Process for producing n-heteroaryl-4-quinolin-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2006527769A (ja) | Ｃｂ１モジュレーターとしての２，３位置換５，６−ジアリール−ピラジン誘導体 | |
| JP2023022230A (ja) | Ｅｈｍｔ２阻害剤としての置換された融合二環式または三環式複素環化合物 | |
| FR2675800A1 (fr) | Derives heterocycliques antiserotonines leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| IE63043B1 (en) | Cyclic amides | |
| JPH05194441A (ja) | 新規な置換３−ピペラジニルアルキル−２，３−ジヒドロ−４ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン、その製造法および治療用途 | |
| JPH04243878A (ja) | １−（置換ピリジニルアミノ）−１ｈ−インドール−５−イル置換カルバメート | |
| US5077405A (en) | 3-(1-Substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles | |
| JPH08225535A (ja) | インダゾール誘導体 | |
| JPH0377867A (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
| WO1997028157A1 (fr) | Nouveaux derives de la piperidine substitues en position 4 par un groupe imidazolidin-2-on-1-yl-ethyl, tetrahydropyrimidin-2-on-1-yl-ethyl, et 1,3-dia-zepin-2-on-1-yl-ethyl, et leurs applications comme antagonistes des recepteurs alpha-2 adrenergiques | |
| JPH07196648A (ja) | 新規なインドリルアルキルピペラジニルピリジン又はピリミジンの５−シクロブテンジオン誘導体 | |
| KR100458346B1 (ko) | 피페라진및피페리딘화합물 | |
| JP5539322B2 (ja) | Ｃｂ−１リガンドとしての１，５−ジフェニル−ピロリジン−２−オン化合物 |