JPH05194441A - 新規な置換３−ピペラジニルアルキル−２，３−ジヒドロ−４ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン、その製造法および治療用途 - Google Patents
新規な置換３−ピペラジニルアルキル−２，３−ジヒドロ−４ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン、その製造法および治療用途Info
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- JPH05194441A JPH05194441A JP4209194A JP20919492A JPH05194441A JP H05194441 A JPH05194441 A JP H05194441A JP 4209194 A JP4209194 A JP 4209194A JP 20919492 A JP20919492 A JP 20919492A JP H05194441 A JPH05194441 A JP H05194441A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記一般式Ｉで示される新規な2,3 −ジヒド
ロ−３−ピペラジニルアルキル−4H−1,3 −ベンゾオキ
サジン−４−オンの誘導体、および必要に応じ水和され
た治療上許容される無機または有機塩、ならびに一般式
Ｉの化合物が不斉炭素を有する場合のラセミ化合物、種
々の鏡像異性体またはそれらの混合物。その製法と薬剤
としての用途。 【化１】 式中、R1およびR2は水素、炭素数１〜６の低級アルキル
基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ
基、置換されていてもよいアミノ基、スルホニルアミノ
基、またはハロゲン、R3は水素または炭素数１〜５の脂
肪族基、R4は、置換されていてもよいフェニル基〔置換
基は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコ
キシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ニトロ基、
水酸基、置換されていてもよいアミノ基またはスルホニ
ルアミノ基から選ばれる〕、または１もしくは２個の窒
素原子を含む単環式ヘテロアリール基、ｎは２〜６であ
る。 【効果】 中枢神経系疾患や心血管系疾患の治療に有
用。
ロ−３−ピペラジニルアルキル−4H−1,3 −ベンゾオキ
サジン−４−オンの誘導体、および必要に応じ水和され
た治療上許容される無機または有機塩、ならびに一般式
Ｉの化合物が不斉炭素を有する場合のラセミ化合物、種
々の鏡像異性体またはそれらの混合物。その製法と薬剤
としての用途。 【化１】 式中、R1およびR2は水素、炭素数１〜６の低級アルキル
基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ
基、置換されていてもよいアミノ基、スルホニルアミノ
基、またはハロゲン、R3は水素または炭素数１〜５の脂
肪族基、R4は、置換されていてもよいフェニル基〔置換
基は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコ
キシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ニトロ基、
水酸基、置換されていてもよいアミノ基またはスルホニ
ルアミノ基から選ばれる〕、または１もしくは２個の窒
素原子を含む単環式ヘテロアリール基、ｎは２〜６であ
る。 【効果】 中枢神経系疾患や心血管系疾患の治療に有
用。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な置換３−ピペラ
ジニルアルキル−2,3 −ジヒドロ−4H−1,3−ベンゾオ
キサジン−４−オン、その製造方法および主に心血管系
疾患や神経系疾患に有用な薬剤としての用途に関する。
ジニルアルキル−2,3 −ジヒドロ−4H−1,3−ベンゾオ
キサジン−４−オン、その製造方法および主に心血管系
疾患や神経系疾患に有用な薬剤としての用途に関する。
【０００２】
【発明の開示】本発明者らはこれまでに、３−アルキル
アミノ−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オン誘導体
が心血管系疾患の治療、特に頻脈、不整脈および虚血性
疾患の治療にすぐれた効果を有することを示した (欧州
特許第359,627 号) 。本発明者らはアミン官能基のレベ
ルで構造を変化させて、フェニルアルキルアミンをアリ
ールピペラジンで置き換える (本発明の化合物) と、実
質的に徐脈活性を失うが、５HT受容体、より正確には５
HT1Aに強い親和性を示す誘導体となることを見出した。
アミノ−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オン誘導体
が心血管系疾患の治療、特に頻脈、不整脈および虚血性
疾患の治療にすぐれた効果を有することを示した (欧州
特許第359,627 号) 。本発明者らはアミン官能基のレベ
ルで構造を変化させて、フェニルアルキルアミンをアリ
ールピペラジンで置き換える (本発明の化合物) と、実
質的に徐脈活性を失うが、５HT受容体、より正確には５
HT1Aに強い親和性を示す誘導体となることを見出した。
【０００３】最近の、神経伝達物質としての５HTおよび
その受容体の研究における概念の進展により、心臓レベ
ルでのまたは中枢神経系での作用により示される、これ
らの受容体に対する親和性を有する化合物について活発
な研究がなされている。非常に多くの化合物の発見によ
り、その薬理学的性質や作用機作におけるセロトニンの
役割についての最近の研究が発表されている (R. A. Gl
ennon : 薬剤研究のための標的としての中枢セロトニン
受容体、J. Med. Clem. 30(1) 1-12 (1987, P.R. Saxen
a and C. M. Villalon : セロトニンアゴニストおよび
アンタゴニストの心血管への影響、J. Cardiov. Pharma
col.16 (suppl.7) S17-S34(1990)、I. Van Vijngaarde
n, M. Th. M. Tulp and W. Soudijn : ５HT受容体研究
における選択性の概念、Eur. J. Pharmacol.-Molecular
Pharmacol. Section 188, 301-312(1990)、S. J. Pero
utka :５HTに対する受容体、J. Cardiov. Pharmacol. 1
6(suppl.3) S8-S14(1990) 、J. R. Fozard :５HT、不思
議な変化、T. I. P. S. ８(12) 501-506(1987)等参照)
。
その受容体の研究における概念の進展により、心臓レベ
ルでのまたは中枢神経系での作用により示される、これ
らの受容体に対する親和性を有する化合物について活発
な研究がなされている。非常に多くの化合物の発見によ
り、その薬理学的性質や作用機作におけるセロトニンの
役割についての最近の研究が発表されている (R. A. Gl
ennon : 薬剤研究のための標的としての中枢セロトニン
受容体、J. Med. Clem. 30(1) 1-12 (1987, P.R. Saxen
a and C. M. Villalon : セロトニンアゴニストおよび
アンタゴニストの心血管への影響、J. Cardiov. Pharma
col.16 (suppl.7) S17-S34(1990)、I. Van Vijngaarde
n, M. Th. M. Tulp and W. Soudijn : ５HT受容体研究
における選択性の概念、Eur. J. Pharmacol.-Molecular
Pharmacol. Section 188, 301-312(1990)、S. J. Pero
utka :５HTに対する受容体、J. Cardiov. Pharmacol. 1
6(suppl.3) S8-S14(1990) 、J. R. Fozard :５HT、不思
議な変化、T. I. P. S. ８(12) 501-506(1987)等参照)
。
【０００４】これまでに記載された、ピペラジニルアル
キル基を含む環状イミド化合物 (H.Wilkstrom and K. S
vensson, Annual Reports in Medicinal Chemistory vo
l.25, 41-50, Academic Press Inc (1989))に対して、
３−ピペラジニルアルキル−4H−1,3 −ベンゾオキサジ
ン−４−オンを原構造とする誘導体である本発明化合物
は、環に１個のカルボニル官能基を有し、５−ヒドロキ
シトリプタミン受容体に強い親和性を有する。この受容
体の選択性は置換基に関係する。
キル基を含む環状イミド化合物 (H.Wilkstrom and K. S
vensson, Annual Reports in Medicinal Chemistory vo
l.25, 41-50, Academic Press Inc (1989))に対して、
３−ピペラジニルアルキル−4H−1,3 −ベンゾオキサジ
ン−４−オンを原構造とする誘導体である本発明化合物
は、環に１個のカルボニル官能基を有し、５−ヒドロキ
シトリプタミン受容体に強い親和性を有する。この受容
体の選択性は置換基に関係する。
【０００５】このように、これらの化合物は抗不安薬、
抗うつ薬、または偏頭痛薬として中枢神経系疾患に、お
よび抗高血圧薬として心血管系の治療に用いることがで
きる。
抗うつ薬、または偏頭痛薬として中枢神経系疾患に、お
よび抗高血圧薬として心血管系の治療に用いることがで
きる。
【０００６】本発明化合物 本発明は、下記一般式Ｉで示される新規な３−ピペラジ
ニルアルキル−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オン
の誘導体に関する。
ニルアルキル−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オン
の誘導体に関する。
【０００７】
【化１】
【０００８】式中、置換基は以下の通りの意味である。
【０００９】R1およびR2は同じでも異なってもよく、水
素、炭素数１〜６の分岐もしくは分岐のない低級アルキ
ル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、水酸基、ニト
ロ基、置換もしくは置換されないアミノ基〔置換される
場合はアシル基または１もしくは２個のアルキル基（そ
れぞれ独立に炭素数１〜４）で置換される〕、スルホニ
ルアミノ基、またはハロゲンを意味し、R3は水素、また
は分岐もしくは分岐のない、飽和もしくは不飽和の炭素
数１〜５の脂肪族基を意味し、R4は、１もしくは２個以
上の同じもしくは異なる基で置換されたまたは置換され
ないフェニル基〔ここで置換基は炭素数１〜６の直鎖も
しくは分岐低級アルキル基、炭素数１〜６の直鎖もしく
は分岐アルコキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル
基、ニトロ基、水酸基、置換されたもしくは置換されな
いアミノ基（置換は１もしくは２個以上のアルキル基、
アシル基もしくはカルボキシレート基による、以上の３
つの基は炭素数１〜４である）、またはスルホニルアミ
ノ基から選ばれる〕、または１もしくは２個の窒素原子
を含む単環式ヘテロアリール基のいずれかを意味し、ｎ
は２〜６である。
素、炭素数１〜６の分岐もしくは分岐のない低級アルキ
ル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、水酸基、ニト
ロ基、置換もしくは置換されないアミノ基〔置換される
場合はアシル基または１もしくは２個のアルキル基（そ
れぞれ独立に炭素数１〜４）で置換される〕、スルホニ
ルアミノ基、またはハロゲンを意味し、R3は水素、また
は分岐もしくは分岐のない、飽和もしくは不飽和の炭素
数１〜５の脂肪族基を意味し、R4は、１もしくは２個以
上の同じもしくは異なる基で置換されたまたは置換され
ないフェニル基〔ここで置換基は炭素数１〜６の直鎖も
しくは分岐低級アルキル基、炭素数１〜６の直鎖もしく
は分岐アルコキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル
基、ニトロ基、水酸基、置換されたもしくは置換されな
いアミノ基（置換は１もしくは２個以上のアルキル基、
アシル基もしくはカルボキシレート基による、以上の３
つの基は炭素数１〜４である）、またはスルホニルアミ
ノ基から選ばれる〕、または１もしくは２個の窒素原子
を含む単環式ヘテロアリール基のいずれかを意味し、ｎ
は２〜６である。
【００１０】また、本発明は、一般式Ｉで示される化合
物の、必要に応じ水和物の形をとってもよい治療上許容
される無機または有機塩も含む。一般式Ｉの化合物が不
斉炭素を有する場合、本発明はラセミ化合物、種々の鏡
像異性体およびそれらの混合物にも関する。
物の、必要に応じ水和物の形をとってもよい治療上許容
される無機または有機塩も含む。一般式Ｉの化合物が不
斉炭素を有する場合、本発明はラセミ化合物、種々の鏡
像異性体およびそれらの混合物にも関する。
【００１１】R1およびR2は好ましくは、Ｈ、CH3 、CH3C
H2、(CH3)2CH、CH3O、CH3CH2O 、Br、Cl、Ｆ、OH、N
O2 、NH2 、CH3CONH 、CH3SO2NH、(CH3)2N から選ばれ
る。
H2、(CH3)2CH、CH3O、CH3CH2O 、Br、Cl、Ｆ、OH、N
O2 、NH2 、CH3CONH 、CH3SO2NH、(CH3)2N から選ばれ
る。
【００１２】R3は好ましくは、Ｈ、CH3 、CH3CH2、(C
H3)2CH、CH3-CH=CH を意味する。
H3)2CH、CH3-CH=CH を意味する。
【００１３】R4は好ましくは以下の中から選ばれる基を
意味する。
意味する。
【００１４】フェニル基 (Br、Cl、Ｆ、CF3 、CH3 、CH
3CH2、CH3O、CH3CH2O 、NO2 、OH、NH2 、CH3CONH 、CH
3SO2NH、(CH3)2N から選ばれた１もしくは２以上の基で
置換されたまたは置換されない) 、ピリジル基、ピリミ
ジニル基。
3CH2、CH3O、CH3CH2O 、NO2 、OH、NH2 、CH3CONH 、CH
3SO2NH、(CH3)2N から選ばれた１もしくは２以上の基で
置換されたまたは置換されない) 、ピリジル基、ピリミ
ジニル基。
【００１５】本発明はまた、一般式Ｉの化合物の薬剤と
しての用途、および該化合物を含む医薬組成物に関す
る。本発明の医薬組成物は１種または２種以上の一般式
Ｉの化合物を用い、必要に応じて１種または２種以上の
他の有効成分を混合する。最後に、一般式Ｉで示される
化合物の合成方法も本発明に含まれる。
しての用途、および該化合物を含む医薬組成物に関す
る。本発明の医薬組成物は１種または２種以上の一般式
Ｉの化合物を用い、必要に応じて１種または２種以上の
他の有効成分を混合する。最後に、一般式Ｉで示される
化合物の合成方法も本発明に含まれる。
【００１６】一般式Ｉの化合物の製造方法 一般式Ｉで示される誘導体の最も好適な製造方法は、以
下の反応式により、一般式IIで示される適宜置換された
化合物を一般式III のピペラジンと縮合させることから
なる。
下の反応式により、一般式IIで示される適宜置換された
化合物を一般式III のピペラジンと縮合させることから
なる。
【００１７】
【化４】
【００１８】式中、Ｒ1 〜Ｒ4 およびｎは前記一般式Ｉ
におけると同じ意味であり、Ｘはハロゲン（Cl、Br、
I)、アルカンスルホネート基、好ましくはメシレート(M
eSO3) またはアリールスルホネート基、特にトシレート
(p-MeC6H4SO3) を意味する。縮合は20〜110 ℃の温度に
おいて過剰量のアミンIII を用いてまたは用いずに、好
ましくはピリジンや例えばトリエチルアミンのような第
三級アミンの中から選ばれる塩基の存在下または不在下
で行うのが望ましい。
におけると同じ意味であり、Ｘはハロゲン（Cl、Br、
I)、アルカンスルホネート基、好ましくはメシレート(M
eSO3) またはアリールスルホネート基、特にトシレート
(p-MeC6H4SO3) を意味する。縮合は20〜110 ℃の温度に
おいて過剰量のアミンIII を用いてまたは用いずに、好
ましくはピリジンや例えばトリエチルアミンのような第
三級アミンの中から選ばれる塩基の存在下または不在下
で行うのが望ましい。
【００１９】上記反応の生成物は、無極性溶媒または酢
酸エチルやエタノールのような極性溶媒中において所望
の酸を加えて、一塩もしくは二塩、またその可能な水和
物とすることができる。以下の実施例は本発明を例示す
るものであり、その範囲を制限するものではない。
酸エチルやエタノールのような極性溶媒中において所望
の酸を加えて、一塩もしくは二塩、またその可能な水和
物とすることができる。以下の実施例は本発明を例示す
るものであり、その範囲を制限するものではない。
【００２０】
【００２１】
【実施例１】2,3 −ジヒドロ−３− [４−〔４− (３−トリフルオロ
メチルフェニル) ピペラジニル〕ブチル] −4H−1,3 −
ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩 2,3 −ジヒドロ−３−（４−メタンスルホニルオキシブ
チル）−４Ｈ−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オン2.84
ｇ(9.4mmol) と４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジン3.27ｇ(14.2 mmol) とのトリエチルアミ
ン1.32ml(0.96 ｇすなわち9.4 mmol) 中の混合物を60℃
で１時間15分加熱する。25℃に戻した後、この混合物を
水80mlに注ぎ、濃塩酸を添加してpHを4.5 にする。得ら
れる誘導体を酢酸エチル50mlで２回抽出し、この有機溶
液をpH4.5 の酸性にした水で洗浄し、さらに飽和ブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発乾固
後、残渣(m＝3.55ｇ) を酢酸エチルにとり、氷浴で冷却
し、ついで塩化水素の酢酸エチル溶液で処理しpH２にす
る。生成した結晶を濾過、排水し、イソプロピルエーテ
ルですすぐ。下記式１で示される白色粉末が得られる。
ｍ＝2.76ｇ (収率72％）
メチルフェニル) ピペラジニル〕ブチル] −4H−1,3 −
ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩 2,3 −ジヒドロ−３−（４−メタンスルホニルオキシブ
チル）−４Ｈ−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オン2.84
ｇ(9.4mmol) と４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジン3.27ｇ(14.2 mmol) とのトリエチルアミ
ン1.32ml(0.96 ｇすなわち9.4 mmol) 中の混合物を60℃
で１時間15分加熱する。25℃に戻した後、この混合物を
水80mlに注ぎ、濃塩酸を添加してpHを4.5 にする。得ら
れる誘導体を酢酸エチル50mlで２回抽出し、この有機溶
液をpH4.5 の酸性にした水で洗浄し、さらに飽和ブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発乾固
後、残渣(m＝3.55ｇ) を酢酸エチルにとり、氷浴で冷却
し、ついで塩化水素の酢酸エチル溶液で処理しpH２にす
る。生成した結晶を濾過、排水し、イソプロピルエーテ
ルですすぐ。下記式１で示される白色粉末が得られる。
ｍ＝2.76ｇ (収率72％）
【００２２】
【化５】
【００２３】
【実施例２】２，３ −ジヒドロ−３−〔３− (４−フェニルピペラ
ジニル) プロピル〕−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４
−オン塩酸塩 バルブ付回転式蒸発装置に入れた、2,3 −ジヒドロ−３
−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−4H−1,3
−ベンゾオキサジン−４−オン4.91ｇ（17.2mmol) と４
−フェニルピペラジン8.37ｇ(51.6 mmol) との混合物を
50℃で30分加熱し、次いでこのアミンを10-3ミリバール
において50℃で留出させる。固体残渣を水40mlおよびト
ルエン50mlにとり、塩酸の添加によりpHを４にして相を
分離させ、pH４にするトルエンでの抽出を３回繰り返
す。有機相を合わせ、次いで全体をブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。残った塩
基（ｍ＝4.8 ｇ) をAcOEt 40mlとイソプロピルアルコー
ル10mlの混合物にとり、０℃に冷却後、塩化水素の酢酸
エチル溶液を加えてpH２にする。生成した沈殿を濾過、
排水し、オーブンにおいて50℃で乾燥させる(m＝4.5
ｇ) 。結晶をAcOET/iPrOH 40：60の混合液中で２回再結
晶させ、式２の白色結晶3.6 ｇ( 収率＝54％) を得た。
ジニル) プロピル〕−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４
−オン塩酸塩 バルブ付回転式蒸発装置に入れた、2,3 −ジヒドロ−３
−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−4H−1,3
−ベンゾオキサジン−４−オン4.91ｇ（17.2mmol) と４
−フェニルピペラジン8.37ｇ(51.6 mmol) との混合物を
50℃で30分加熱し、次いでこのアミンを10-3ミリバール
において50℃で留出させる。固体残渣を水40mlおよびト
ルエン50mlにとり、塩酸の添加によりpHを４にして相を
分離させ、pH４にするトルエンでの抽出を３回繰り返
す。有機相を合わせ、次いで全体をブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。残った塩
基（ｍ＝4.8 ｇ) をAcOEt 40mlとイソプロピルアルコー
ル10mlの混合物にとり、０℃に冷却後、塩化水素の酢酸
エチル溶液を加えてpH２にする。生成した沈殿を濾過、
排水し、オーブンにおいて50℃で乾燥させる(m＝4.5
ｇ) 。結晶をAcOET/iPrOH 40：60の混合液中で２回再結
晶させ、式２の白色結晶3.6 ｇ( 収率＝54％) を得た。
【００２４】
【化６】
【００２５】実験式：Ｃ21Ｈ26ClＮ3 Ｏ2 分子量：387.911 砕けた白色結晶 融点：190 ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）＊ＣＯアミド：１６７０cm-1 ＮＭＲ（ＣＤCl3 ) δ： 2.20-2.43(m,2H)； 2.9-3.2
(m,4H)； 3.4-3.8(m,8H)； 5.28(s,2H) ； 6.8-7.50(m,
7H) ； 7.88(d,1H) ； 12.76 (s,1H) p.p.m. 水に１％まで可溶
(m,4H)； 3.4-3.8(m,8H)； 5.28(s,2H) ； 6.8-7.50(m,
7H) ； 7.88(d,1H) ； 12.76 (s,1H) p.p.m. 水に１％まで可溶
【００２６】
【実施例３】2,3 −ジヒドロ−３−〔２− (４−フェニルピペラジニ
ル) エチル〕−4H−1,3−ベンゾオキサジン−４−オン
二塩酸塩 実施例２に記載の方法を用い、2,3 −ジヒドロ−３−
（２−メタンスルホニルオキシエチル）−4H−1,3 −ベ
ンゾオキサジン−４−オンから、下記式の化合物３を収
率48％で得た。
ル) エチル〕−4H−1,3−ベンゾオキサジン−４−オン
二塩酸塩 実施例２に記載の方法を用い、2,3 −ジヒドロ−３−
（２−メタンスルホニルオキシエチル）−4H−1,3 −ベ
ンゾオキサジン−４−オンから、下記式の化合物３を収
率48％で得た。
【００２７】
【化７】
【００２８】実験式：Ｃ20Ｈ25Cl2 Ｎ3 Ｏ2 分子量：410.345 白色結晶 融点：206-208 ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）＊ＣＯアミド：１６６６cm-1 ＮＭＲ（DMSO d6)δ： 3.1-3.50(m,6H) ； 3.6-4.0(m,6
H)； 5.47(s,2H) ；6.88 (t,1H) ； 6.95-7.4(m,6H) ；
7.54(t,1H) ； 7.81(d,1H) ； 11.48 (s,1H) ； 12.3
2 (s,1H) p.p.m. 水に１％まで可溶
H)； 5.47(s,2H) ；6.88 (t,1H) ； 6.95-7.4(m,6H) ；
7.54(t,1H) ； 7.81(d,1H) ； 11.48 (s,1H) ； 12.3
2 (s,1H) p.p.m. 水に１％まで可溶
【００２９】
【実施例４】2,3 −ジヒドロ−３−〔４− (４−フェニルピペラジニ
ル) ブチル〕−4H−1,3−ベンゾオキサジン−４−オン
塩酸塩 実施例２に記載の方法を用い、2,3 −ジヒドロ−３−
（４−メタンスルホニルオキシブチル）−4H−1,3 −ベ
ンゾオキサジン−４−オンから下記式の化合物４を収率
65％で得た。
ル) ブチル〕−4H−1,3−ベンゾオキサジン−４−オン
塩酸塩 実施例２に記載の方法を用い、2,3 −ジヒドロ−３−
（４−メタンスルホニルオキシブチル）−4H−1,3 −ベ
ンゾオキサジン−４−オンから下記式の化合物４を収率
65％で得た。
【００３０】
【化８】
【００３１】実験式：Ｃ22Ｈ28ClＮ3 Ｏ2 分子量：401.938 白色結晶 融点：218-220 ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）＊ＣＯアミド：１６７０cm-1 ＮＭＲ（ＣＤCl3 ) δ： 1.45-1.67(m,2H)； 1.68-1.90
(m,2H)； 2.7-3.5(m,12H) ； 5.02(s,2H) ； 6.6 -6.8
(m,4H) ；6.9(t,1H) ；7.07(t,2H)； 7.15-7.28 (m,1H)
； 7.68(dd,1H)；12.14(s,1H) p.p.m. 水に0.5 ％まで可溶
(m,2H)； 2.7-3.5(m,12H) ； 5.02(s,2H) ； 6.6 -6.8
(m,4H) ；6.9(t,1H) ；7.07(t,2H)； 7.15-7.28 (m,1H)
； 7.68(dd,1H)；12.14(s,1H) p.p.m. 水に0.5 ％まで可溶
【００３２】
【実施例５】2,3 −ジヒドロ−３− [２−〔４− (２−メトキシフェ
ニル) ピペラジニル〕エチル] −4H−1,3 −ベンゾオキ
サジン−４−オン二塩酸塩 出発物質を1-(2- メトキシフェニル) ピペラジンおよび
2,3 −ジヒドロ−３−（２−メタンスルホニルオキシエ
チル）−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オンとして
実施例１に記載の方法を用い、イソプロピルアルコール
からの再結晶後、下記式の化合物５を収率58％で得た。
ニル) ピペラジニル〕エチル] −4H−1,3 −ベンゾオキ
サジン−４−オン二塩酸塩 出発物質を1-(2- メトキシフェニル) ピペラジンおよび
2,3 −ジヒドロ−３−（２−メタンスルホニルオキシエ
チル）−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オンとして
実施例１に記載の方法を用い、イソプロピルアルコール
からの再結晶後、下記式の化合物５を収率58％で得た。
【００３３】
【化９】
【００３４】実験式：Ｃ21Ｈ27Cl2 Ｎ3 Ｏ3 分子量：440.451 白色結晶 融点：206 ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）＊ＣＯアミド：１６５５cm-1 ＮＭＲ (base) （ＣＤCl3 ) δ： 2.5-2.8(m,6H)； 2.9
-3.2(m,4H) ； 3.75(t,2H) ； 3.86(s,3H) ； 5.31(s,
2H) ；6.7-7.20(m,6H)； 7.3-7.6(m,1H)； 7.97(dd,1H)
p.p.m. 水に６％まで可溶 また、一塩酸塩も単離された。
-3.2(m,4H) ； 3.75(t,2H) ； 3.86(s,3H) ； 5.31(s,
2H) ；6.7-7.20(m,6H)； 7.3-7.6(m,1H)； 7.97(dd,1H)
p.p.m. 水に６％まで可溶 また、一塩酸塩も単離された。
【００３５】実験式：Ｃ21Ｈ26ClＮ3 Ｏ3 分子量：403.91 白色結晶 徐々に分解する温度：206-207 ℃ 水に0.9 ％まで可溶
【００３６】
【実施例６】2,3 −ジヒドロ−３− [３−〔４− (２−メトキシフェ
ニル) ピペラジニル〕プロピル] −4H−1,3 −ベンゾオ
キサジン−４−オン塩酸塩 (2- メトキシフェニル) ピペラジンを用いて実施例１に
記載の方法と同様にして、下記式の化合物６を収率42％
で得た。
ニル) ピペラジニル〕プロピル] −4H−1,3 −ベンゾオ
キサジン−４−オン塩酸塩 (2- メトキシフェニル) ピペラジンを用いて実施例１に
記載の方法と同様にして、下記式の化合物６を収率42％
で得た。
【００３７】
【化１０】
【００３８】実験式：Ｃ22Ｈ28ClＮ3 Ｏ3 分子量：417.937 白色粉末 徐々に融解する温度：190 ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）＊ＣＯアミド：１６６０cm-1 ＮＭＲ（ＣＤCl3 ) δ： 2.2-2.5(m,2H)； 2.8-3.5(m,4
H)； 3.6-4(m,11H) ；5.3 (s,2H)； 6.8-7.2 (m,6H) ；
7.3-7.6(m,1H)； 7.9 (dd,1H)； 12.6 (s,1H) p.p.m. 水に0.5 ％まで可溶
H)； 3.6-4(m,11H) ；5.3 (s,2H)； 6.8-7.2 (m,6H) ；
7.3-7.6(m,1H)； 7.9 (dd,1H)； 12.6 (s,1H) p.p.m. 水に0.5 ％まで可溶
【００３９】
【実施例７】2,3 −ジヒドロ−３− [４−〔４− (２−メトキシフェ
ニル) ピペラジニル〕ブチル] −4H−1,3 −ベンゾオキ
サジン−４−オン二塩酸塩の一水和物 出発物質を(2- メトキシフェニル) ピペラジンおよび2,
3 −ジヒドロ−３−（４−メタンスルホニルオキシブチ
ル）−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オンとして実
施例１に記載の方法を用い、イソプロピルアルコールか
らの再結晶により下記式の化合物７を収率61％で得た。
ニル) ピペラジニル〕ブチル] −4H−1,3 −ベンゾオキ
サジン−４−オン二塩酸塩の一水和物 出発物質を(2- メトキシフェニル) ピペラジンおよび2,
3 −ジヒドロ−３−（４−メタンスルホニルオキシブチ
ル）−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オンとして実
施例１に記載の方法を用い、イソプロピルアルコールか
らの再結晶により下記式の化合物７を収率61％で得た。
【００４０】
【化１１】
【００４１】実験式：Ｃ23Ｈ33Cl2 Ｎ3 Ｏ4 分子量：486.44 砕けた白色結晶 融点：202 ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）＊ＣＯアミド：１６６５cm-1 ＮＭＲ（ＣＤCl3 ) δ： 1.5-2.1(m,4H)； 2-3.2(m,2
H)； 3.2-4.6(m,6H)；3.95(s,3H)； 4-4.3(m,2H)；4.85
(t,2H)； 5.14(s,2H) ； 6.2-7.6 (m,6H＋H2O)； 7.81
(dd,1H)；8.00(dd,1H) ；13.12(s,1H) p.p.m. 水に３％まで可溶
H)； 3.2-4.6(m,6H)；3.95(s,3H)； 4-4.3(m,2H)；4.85
(t,2H)； 5.14(s,2H) ； 6.2-7.6 (m,6H＋H2O)； 7.81
(dd,1H)；8.00(dd,1H) ；13.12(s,1H) p.p.m. 水に３％まで可溶
【００４２】
【実施例８】2,3 −ジヒドロ−３− [２−〔４− (２−メチルフェニ
ル) ピペラジニル〕エチル] −4H−1,3 −ベンゾオキサ
ジン−４−オン塩酸塩 出発物質を(2−メチルフェニル) ピペラジンおよび2,3
−ジヒドロ−３−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オンとして実
施例１に記載の方法を用い、メタノールからの再結晶に
より下記式の化合物８を収率71％で得た。
ル) ピペラジニル〕エチル] −4H−1,3 −ベンゾオキサ
ジン−４−オン塩酸塩 出発物質を(2−メチルフェニル) ピペラジンおよび2,3
−ジヒドロ−３−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オンとして実
施例１に記載の方法を用い、メタノールからの再結晶に
より下記式の化合物８を収率71％で得た。
【００４３】
【化１２】
【００４４】実験式：Ｃ21Ｈ26ClＮ3 Ｏ2 分子量：387.89 白色斜方晶系結晶 融点：216 ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）＊ＣＯアミド：１６６１cm-1 ＮＭＲ（ＣＤCl3 ) δ： 2.27 (s,3H)； 2.9-3.2(m,4
H)； 3.25-3.85(m,6H)；4.21(t,3H)； 5.45(s,2H) ；
6.80-7.3 (m,6H)； 7.35-8.6 (m,1H)； 7.91(dd,1H)；1
2.9 (s,1H) p.p.m. 水に0.35％まで可溶
H)； 3.25-3.85(m,6H)；4.21(t,3H)； 5.45(s,2H) ；
6.80-7.3 (m,6H)； 7.35-8.6 (m,1H)； 7.91(dd,1H)；1
2.9 (s,1H) p.p.m. 水に0.35％まで可溶
【００４５】
【実施例９】2,3 −ジヒドロ−３− [２−〔４− (３−クロロフェニ
ル) ピペラジニル〕エチル] −4H−1,3 −ベンゾオキサ
ジン−４−オン塩酸塩 出発物質を３−クロロフェニルピペラジンおよび2,3 −
ジヒドロ−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）
−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オンとして実施例
１に記載の方法を用い、メタノール中での精製により下
記式の化合物９を収率59％で得た。
ル) ピペラジニル〕エチル] −4H−1,3 −ベンゾオキサ
ジン−４−オン塩酸塩 出発物質を３−クロロフェニルピペラジンおよび2,3 −
ジヒドロ−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）
−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オンとして実施例
１に記載の方法を用い、メタノール中での精製により下
記式の化合物９を収率59％で得た。
【００４６】
【化１３】
【００４７】実験式：Ｃ20Ｈ23Cl2 Ｎ3 Ｏ2 分子量：408.31 砕けた白色結晶 融点：182 ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）＊ＣＯアミド：１６６０cm-1 ＮＭＲ（DMSO d6)δ： 2.8-3.4(m,4H)； 3.5 -3.8 (m,6
H)； 4.11(t,3H)；5.4(s,2H) ； 6.6 -7 (m,4H)； 7.
05-7.20(m,2H) ； 7.3 -7.5 (m,1H)；7.84(dd ,1H)；1
2.1 (s,1H) p.p.m. ＤＭＳＯに10％まで可溶
H)； 4.11(t,3H)；5.4(s,2H) ； 6.6 -7 (m,4H)； 7.
05-7.20(m,2H) ； 7.3 -7.5 (m,1H)；7.84(dd ,1H)；1
2.1 (s,1H) p.p.m. ＤＭＳＯに10％まで可溶
【００４８】
【実施例１０】2,3 −ジヒドロ−３− [２−〔４− (３−トリフルオロ
メチルフェニル) ピペラジニル〕エチル] −4H−1,3 −
ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩 出発物質を３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン
および2,3 −ジヒドロ−３−（２−メタンスルホニルオ
キシエチル）−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オン
として実施例１に記載の方法を用い、下記式の化合物10
を収率63％で得た。
メチルフェニル) ピペラジニル〕エチル] −4H−1,3 −
ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩 出発物質を３−トリフルオロメチルフェニルピペラジン
および2,3 −ジヒドロ−３−（２−メタンスルホニルオ
キシエチル）−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オン
として実施例１に記載の方法を用い、下記式の化合物10
を収率63％で得た。
【００４９】
【化１４】
【００５０】実験式：Ｃ21Ｈ23ClＦ3 Ｎ3 Ｏ2 分子量：441.88 白色粉末状結晶 融点：196 ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）＊ＣＯアミド：１６７０cm-1 ＮＭＲ（ＣＤCl3 ) δ： 2.9-3.2 (m,2H) ； 3.37(t,2
H) ；3.5 -3.9 (m,6H)； 4.12(t,2H) ； 5.39(s,2H) ；
6.8 -7.2 (m,5H)； 7.25-7.5 (m,2H) ； 7.7 (dd ,1
H)；12.77(s,1H) p.p.m. ＤＭＳＯに７％まで可溶
H) ；3.5 -3.9 (m,6H)； 4.12(t,2H) ； 5.39(s,2H) ；
6.8 -7.2 (m,5H)； 7.25-7.5 (m,2H) ； 7.7 (dd ,1
H)；12.77(s,1H) p.p.m. ＤＭＳＯに７％まで可溶
【００５１】
【実施例１１】2,3 −ジヒドロ−３− [２−〔４− (２−ピリジニル)
ピペラジニル〕エチル]−4H−1,3 −ベンゾオキサジン
−４−オン塩酸塩 出発物質を2 −ピリジニルピペラジンおよび2,3 −ジヒ
ドロ−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−4H
−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オンとして実施例１に
記載の方法を用い、メタノール中での再結晶後下記式の
化合物11を収率49％で得た。
ピペラジニル〕エチル]−4H−1,3 −ベンゾオキサジン
−４−オン塩酸塩 出発物質を2 −ピリジニルピペラジンおよび2,3 −ジヒ
ドロ−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−4H
−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オンとして実施例１に
記載の方法を用い、メタノール中での再結晶後下記式の
化合物11を収率49％で得た。
【００５２】
【化１５】
【００５３】実験式：Ｃ19Ｈ23ClＮ4 Ｏ2 分子量：374.86 白色針状結晶 融点：196 ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）＊ＣＯアミド：１６６１cm-1 ＮＭＲ（DMSO d6)δ： 2.5-4.9 (m,13H)； 5.42(s,2H)
；8.5 -7.8 (m,2H)； 6.9 (d,1H) ； 7.12(t,1H) ；
7.4 -7.7 (m,2H)； 7.91 (dd ,1H)；8.19 (d,1H) p.p.
m. 水に0.3 ％まで可溶
；8.5 -7.8 (m,2H)； 6.9 (d,1H) ； 7.12(t,1H) ；
7.4 -7.7 (m,2H)； 7.91 (dd ,1H)；8.19 (d,1H) p.p.
m. 水に0.3 ％まで可溶
【００５４】
【実施例１２】2,3 −ジヒドロ−３− [２−〔４− (２−ピリミジニ
ル) ピペラジニル〕エチル] −4H−1,3 −ベンゾオキサ
ジン−４−オン塩酸塩 2 −ピリミジルピペラジンと2,3 −ジヒドロ−３−（２
−メタンスルホニルオキシエチル）−4H−1,3 −ベンゾ
オキサジン−４−オンとの縮合を実施例１に記載の方法
で行い、イソプロパノール／メタノール混合液中での精
製後下記式の化合物12を収率39％で得た。
ル) ピペラジニル〕エチル] −4H−1,3 −ベンゾオキサ
ジン−４−オン塩酸塩 2 −ピリミジルピペラジンと2,3 −ジヒドロ−３−（２
−メタンスルホニルオキシエチル）−4H−1,3 −ベンゾ
オキサジン−４−オンとの縮合を実施例１に記載の方法
で行い、イソプロパノール／メタノール混合液中での精
製後下記式の化合物12を収率39％で得た。
【００５５】
【化１６】
【００５６】実験式：Ｃ18Ｈ22ClＮ5 Ｏ2 分子量：375.86 白色結晶 融点：234 ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）＊ＣＯアミド：１６５９cm-1 ＮＭＲ（DMSO d6)δ： 2.9-3.53(m,6H) ； 3.68(m,2H)
； 3.92 (m,2H)； 4.69 (m,2H)； 5.45(s,2H) ； 6.77
(t,1H) ； 7.0 -7.25(m,2H)； 7.55 (t ,1H) ；7.81
(d,1H) ； 8.45 (d,2H)； 11.15 (s,1H) p.p.m. 水に1.2 ％まで可溶
； 3.92 (m,2H)； 4.69 (m,2H)； 5.45(s,2H) ； 6.77
(t,1H) ； 7.0 -7.25(m,2H)； 7.55 (t ,1H) ；7.81
(d,1H) ； 8.45 (d,2H)； 11.15 (s,1H) p.p.m. 水に1.2 ％まで可溶
【００５７】
【実施例１３】2,3 −ジヒドロ−６−メチル−３− [２−〔４− (２−
メトキシフェニル) ピペラジニル〕エチル] −4H−1,3
−ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩 (2−メトキシフェニル) ピペラジンと６−メチル−2,3
−ジヒドロ−３−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オンとの縮合
を実施例１に記載の方法で行い、イソプロパノールでの
再結晶後下記式の化合物13を収率81％で得た。
メトキシフェニル) ピペラジニル〕エチル] −4H−1,3
−ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩 (2−メトキシフェニル) ピペラジンと６−メチル−2,3
−ジヒドロ−３−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オンとの縮合
を実施例１に記載の方法で行い、イソプロパノールでの
再結晶後下記式の化合物13を収率81％で得た。
【００５８】
【化１７】
【００５９】実験式：Ｃ22Ｈ28ClＮ3 Ｏ3 分子量：417.937 白色結晶 融点：216 ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）＊ＣＯアミド：１６６７cm-1 ＮＭＲ（DMSO d6)δ： 2.33 (s,1H)； 3.1-3.44 (m,4
H)； 3.52 (d,4H)； 3.72 (d,2H)； 3.86(s,3H) ； 4.1
9(t,2H) ； 5.41(s,2H) ； 6.7 -7.15(m,5H)； 7.27 (d
,1H) ；7.70 (s,1H) ； 12.84 (s,1H) p.p.m. ＤＭＳＯに３％まで可溶
H)； 3.52 (d,4H)； 3.72 (d,2H)； 3.86(s,3H) ； 4.1
9(t,2H) ； 5.41(s,2H) ； 6.7 -7.15(m,5H)； 7.27 (d
,1H) ；7.70 (s,1H) ； 12.84 (s,1H) p.p.m. ＤＭＳＯに３％まで可溶
【００６０】
【実施例１４】６−クロロ−2,3 −ジヒドロ−３− [２−〔４− (２−
メトキシフェニル) ピペラジニル〕エチル] −4H−1,3
−ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩 (2−メトキシフェニル) ピペラジンと６−クロロ−2,3
−ジヒドロ−３−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オンとの縮合
を実施例１に記載の方法で行い、エタノール中での再結
晶後下記式の化合物14を収率71％で得た。
メトキシフェニル) ピペラジニル〕エチル] −4H−1,3
−ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩 (2−メトキシフェニル) ピペラジンと６−クロロ−2,3
−ジヒドロ−３−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オンとの縮合
を実施例１に記載の方法で行い、エタノール中での再結
晶後下記式の化合物14を収率71％で得た。
【００６１】
【化１８】
【００６２】実験式：Ｃ21Ｈ25Cl2 Ｎ3 Ｏ3 分子量：438.355 白色結晶 融点：228 ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）＊ＣＯアミド：１６７１cm-1 ＮＭＲ（ＣＤCl3 ) δ： 3.1-3.42 (m,4H)； 3.5 (d,4
H) ； 3.72 (d,2H)； 3.66(s,3H) ； 4.20(t,2H) ； 5.
47(s,2H) ； 6.8 -7.2 (m,5H)； 7.4 (dd ,1H) ；7.68
(d,1H) ； 12.83 (s,1H) p.p.m. ＤＭＳＯに１％まで可溶
H) ； 3.72 (d,2H)； 3.66(s,3H) ； 4.20(t,2H) ； 5.
47(s,2H) ； 6.8 -7.2 (m,5H)； 7.4 (dd ,1H) ；7.68
(d,1H) ； 12.83 (s,1H) p.p.m. ＤＭＳＯに１％まで可溶
【００６３】
【実施例１５】６−メトキシ−2,3 −ジヒドロ−３− [２−〔４− (２
−メトキシフェニル) ピペラジニル〕エチル] −4H−1,
3 −ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩 2,3 −ジヒドロ−６−メトキシ−３−（２−メタンスル
ホニルオキシエチル）−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−
４−オンと(2−メトキシフェニル) ピペラジンとの反応
を実施例１に記載の方法により行い、イソプロパノール
中での精製後下記式の化合物15を収率59％で得た。
−メトキシフェニル) ピペラジニル〕エチル] −4H−1,
3 −ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩 2,3 −ジヒドロ−６−メトキシ−３−（２−メタンスル
ホニルオキシエチル）−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−
４−オンと(2−メトキシフェニル) ピペラジンとの反応
を実施例１に記載の方法により行い、イソプロパノール
中での精製後下記式の化合物15を収率59％で得た。
【００６４】
【化１９】
【００６５】実験式：Ｃ22Ｈ28ClＮ3 Ｏ4 分子量：433.936 白色結晶 融点：242 ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）＊ＣＯアミド：１６６６cm-1 ＮＭＲ（ＣＤCl3 ) δ： 3.19 (m,2H)；3.35 (m,2H) ；
3.52(m,4H) ； 3.6-3.9 (m,8H) ； 4.19(t,2H) ； 5.4
(s,2H) ； 6.66-7.11 (m,6H) ； 7.36 (d ,2H )； 12.
82 (s,1H) p.p.m. ＤＭＳＯに1.3 ％まで可溶
3.52(m,4H) ； 3.6-3.9 (m,8H) ； 4.19(t,2H) ； 5.4
(s,2H) ； 6.66-7.11 (m,6H) ； 7.36 (d ,2H )； 12.
82 (s,1H) p.p.m. ＤＭＳＯに1.3 ％まで可溶
【００６６】
【実施例１６】2,6 −ジヒドロ−６−メトキシ−３− [２−〔４− (３
−トリフルオロメチルフェニル) ピペラジニル〕エチ
ル] −4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩 (3−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンを用い実
施例15に記載の方法と同様にして下記式の化合物16を収
率79％で得た。
−トリフルオロメチルフェニル) ピペラジニル〕エチ
ル] −4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩 (3−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンを用い実
施例15に記載の方法と同様にして下記式の化合物16を収
率79％で得た。
【００６７】
【化２０】
【００６８】実験式：Ｃ22Ｈ25ClＦ3 Ｎ3 Ｏ3 分子量：471.907 白色粉末状結晶 融点：198 ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）＊ＣＯアミド：１６７１cm-1 ＮＭＲ（ＣＤCl3 ) δ： 3-3.3 (m,2H) ；3.4 -3.55
(m,2H) ； 3.6-4.05 (m,9H)； 4.19(t,2H) ； 6.92(d,1
H) ； 7.00-7.25 (m,4H) ； 7.3 -7.5 (m,2H) ； 13.1
7 (s,1H) p.p.m. ＤＭＳＯに７％まで可溶
(m,2H) ； 3.6-4.05 (m,9H)； 4.19(t,2H) ； 6.92(d,1
H) ； 7.00-7.25 (m,4H) ； 7.3 -7.5 (m,2H) ； 13.1
7 (s,1H) p.p.m. ＤＭＳＯに７％まで可溶
【００６９】
【実施例１７】2,3 −ジヒドロ−6,7 −ジメトキシ−３− [４−〔４−
(２−メトキシフェニル) ピペラジニル〕ブチル] −4H
−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩 2,3 −ジヒドロ−6,7 −ジメトキシ−３−（４−メタン
スルホニルオキシブチル）−4H−1,3 −ベンゾオキサジ
ン−４−オンと(2−メトキシフェニル）ピペラジンとの
縮合を実施例１に記載の方法により行い、熱メタノール
中での再結晶後下記式の化合物17を収率41％で得た。
(２−メトキシフェニル) ピペラジニル〕ブチル] −4H
−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩 2,3 −ジヒドロ−6,7 −ジメトキシ−３−（４−メタン
スルホニルオキシブチル）−4H−1,3 −ベンゾオキサジ
ン−４−オンと(2−メトキシフェニル）ピペラジンとの
縮合を実施例１に記載の方法により行い、熱メタノール
中での再結晶後下記式の化合物17を収率41％で得た。
【００７０】
【化２１】
【００７１】実験式：Ｃ25Ｈ34ClＮ3 Ｏ5 分子量：492.016 白色斜方晶系結晶 融点：240 ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）＊ＣＯアミド：１６５０cm-1 ＮＭＲ（ＣＤCl3 ) δ： 1.6-1.9 (m,2H) ； 1.95-2.1
(m,2H) ； 2.9-3.3(m,4H)； 3.35-3.7 (m,8H) ；3.8-
4 (m,9H)； 5.16(s,2H) ； 8.46 (s,1H)；8.7 -7.15
(m,4H ) ； 7.32 (s,1H)；12.49 (s,1H) p.p.m. 水に0.2 ％まで可溶
(m,2H) ； 2.9-3.3(m,4H)； 3.35-3.7 (m,8H) ；3.8-
4 (m,9H)； 5.16(s,2H) ； 8.46 (s,1H)；8.7 -7.15
(m,4H ) ； 7.32 (s,1H)；12.49 (s,1H) p.p.m. 水に0.2 ％まで可溶
【００７２】
【実施例１８】2,3 −ジヒドロ−6,7 −ジメトキシ−３− [４−〔４−
(3,4 −ジメトキシフェニル) ピペラジニル〕ブチル]
−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩 (3,4−ジメトキシフェニル）ピペラジンを出発物質とし
て実施例17に記載の方法を行い、メタノール／エタノー
ル混合物中での精製後下記式の化合物18を収率83％で得
た。
(3,4 −ジメトキシフェニル) ピペラジニル〕ブチル]
−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩 (3,4−ジメトキシフェニル）ピペラジンを出発物質とし
て実施例17に記載の方法を行い、メタノール／エタノー
ル混合物中での精製後下記式の化合物18を収率83％で得
た。
【００７３】
【化２２】
【００７４】実験式：Ｃ26Ｈ36ClＮ3 Ｏ6 分子量：552.042 白色結晶 融点：230 ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）＊ＣＯアミド：１６５６cm-1 ＮＭＲ（ＣＤCl3 ) δ： 1.7-1.9 (m,2H) ； 1.9 -2.2
(m,2H) ； 2.9-3.25(m,4H)； 3.3 -3.8 (m,8H) ；3.8
-4.1 (m,12H) ； 5.17(s,2H) ； 6.4-6.7(m,3H)； 6.77
(dd,1H) ； 7.31(s,1H) ；12.59 (s,1H) p.p.m. ＤＭＳＯに２％まで可溶
(m,2H) ； 2.9-3.25(m,4H)； 3.3 -3.8 (m,8H) ；3.8
-4.1 (m,12H) ； 5.17(s,2H) ； 6.4-6.7(m,3H)； 6.77
(dd,1H) ； 7.31(s,1H) ；12.59 (s,1H) p.p.m. ＤＭＳＯに２％まで可溶
【００７５】
【実施例１９】2,3 −ジヒドロ−２−メチル−３− [２−〔４− (３−
トリフルオロメチルフェニル) ピペラジニル〕エチル]
−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オン(dl)塩酸塩の
水和物 2,3 −ジヒドロ−２−メチル−３−（２−メタンスルホ
ニルオキシエチル）−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４
−オンと３−トリフルオロメチルフェニルピペラジンを
出発物質として実施例１に記載の方法を行い、イソプロ
ピルアルコール中での精製により下記式の化合物19を収
率74％で得た。
トリフルオロメチルフェニル) ピペラジニル〕エチル]
−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オン(dl)塩酸塩の
水和物 2,3 −ジヒドロ−２−メチル−３−（２−メタンスルホ
ニルオキシエチル）−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４
−オンと３−トリフルオロメチルフェニルピペラジンを
出発物質として実施例１に記載の方法を行い、イソプロ
ピルアルコール中での精製により下記式の化合物19を収
率74％で得た。
【００７６】
【化２３】
【００７７】実験式：Ｃ22Ｈ27ClＦ3 Ｎ3 Ｏ3 分子量：473.92 白色結晶 融点：161 ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）＊ＣＯアミド：１６７０cm-1 ＮＭＲ（ＣＤCl3 ) δ： 1.63 (d,3H)；2.08 (s,2H：
水) ；3.41 (m,2H) ； 3.66 (m,6H)； 4.02 (m,1H)；
4.24 (m,1H)； 5.77 (q,1H)； 6.95(d,1H) ； 7.19 (m,
4H)； 7.44 (dd,1H) ； 7.67 (dd,1H) ；13.12 (s,1
H)； p.p.m. ＤＭＳＯに２％まで可溶 生物学的実験 ａ）薬理学的試験：５ＨＴ1 Ａ結合 ５ＨＴ1 Ａ結合の試験をPeroutka (Peroutka S.J., J.
Neurochem. 47, p. 529-40, 1986 参照) の方法に準じ
て行った。チャールズリバー (Charles River) の雄の
ラットを気絶させ断頭し、脳を取り出し解剖する。得ら
れた大脳の種々の領域を用いるかあるいは20℃以下で保
存する。海馬をポリトロン(Polytron) (登録商標) にお
いて 25 ℃でpH7.7 の50mMトリス塩酸緩衝液20量中にす
りつぶし(７で20秒) 、45000 ｇで10分間遠心分離す
る。ペレットを分離し、同量のトリス緩衝液にとり、37
℃で10分間インキュベートし、次いで再度45000 ｇで10
分間遠心分離する。最終的にこのペレットを、10μM の
パルジリン(pargyline) 、４mMのCaCl2 および0.1 ％の
アスコルビン酸を含むトリス塩酸緩衝液100 量中にと
る。得られた混合物をダウンス(Dounce)においてホモジ
ナイズする。
水) ；3.41 (m,2H) ； 3.66 (m,6H)； 4.02 (m,1H)；
4.24 (m,1H)； 5.77 (q,1H)； 6.95(d,1H) ； 7.19 (m,
4H)； 7.44 (dd,1H) ； 7.67 (dd,1H) ；13.12 (s,1
H)； p.p.m. ＤＭＳＯに２％まで可溶 生物学的実験 ａ）薬理学的試験：５ＨＴ1 Ａ結合 ５ＨＴ1 Ａ結合の試験をPeroutka (Peroutka S.J., J.
Neurochem. 47, p. 529-40, 1986 参照) の方法に準じ
て行った。チャールズリバー (Charles River) の雄の
ラットを気絶させ断頭し、脳を取り出し解剖する。得ら
れた大脳の種々の領域を用いるかあるいは20℃以下で保
存する。海馬をポリトロン(Polytron) (登録商標) にお
いて 25 ℃でpH7.7 の50mMトリス塩酸緩衝液20量中にす
りつぶし(７で20秒) 、45000 ｇで10分間遠心分離す
る。ペレットを分離し、同量のトリス緩衝液にとり、37
℃で10分間インキュベートし、次いで再度45000 ｇで10
分間遠心分離する。最終的にこのペレットを、10μM の
パルジリン(pargyline) 、４mMのCaCl2 および0.1 ％の
アスコルビン酸を含むトリス塩酸緩衝液100 量中にと
る。得られた混合物をダウンス(Dounce)においてホモジ
ナイズする。
【００７８】結合は、まず上記膜懸濁液0.8 mlに 3H-8-
OH-DPAT リガンド 0.1ml (１nM濃度) と、トリス緩衝液
(対照) 0.1 mlまたは上記本発明化合物を添加して行
う。25℃で30分間インキュベートした後、混合物をGF/B
(ワットマン) で濾過し、冷トリス塩酸緩衝液５mlです
すぐ。残渣およびろ材をインシュタゲル(Instagel)の液
体シンチレーター [パッカード (Packard)] ３mlを含む
バイアルに入れ、パッカード計数管（トリス−カーブ
ス）で放射能を測定する。
OH-DPAT リガンド 0.1ml (１nM濃度) と、トリス緩衝液
(対照) 0.1 mlまたは上記本発明化合物を添加して行
う。25℃で30分間インキュベートした後、混合物をGF/B
(ワットマン) で濾過し、冷トリス塩酸緩衝液５mlです
すぐ。残渣およびろ材をインシュタゲル(Instagel)の液
体シンチレーター [パッカード (Packard)] ３mlを含む
バイアルに入れ、パッカード計数管（トリス−カーブ
ス）で放射能を測定する。
【００７９】グラフにより１nM濃度のリガンドに対する
IC50を決定する。
IC50を決定する。
【００８０】本発明のいくつかの誘導体について、５Ｈ
Ｔ1 Ａ受容体に対するＩＣ50を例示として表１に示す。
Ｔ1 Ａ受容体に対するＩＣ50を例示として表１に示す。
【００８１】
【表１】
【００８２】ｂ）治療用途 本発明誘導体は、その薬理学的活性により、ヒトまたは
動物における中枢神経系疾患または心血管系疾患の治療
に用いることができる。より詳しくは、本発明化合物は
その５ＨＴ1 Ａ受容体に対する作用により、抑鬱状態ま
たは不安の治療に、場合によっては睡眠障害や摂食制限
に中枢神経系（ＣＮＳ）レベルで使用できる。また、高
血圧や場合によっては偏頭痛の治療に脳血管および心血
管のレベルで有用である。
動物における中枢神経系疾患または心血管系疾患の治療
に用いることができる。より詳しくは、本発明化合物は
その５ＨＴ1 Ａ受容体に対する作用により、抑鬱状態ま
たは不安の治療に、場合によっては睡眠障害や摂食制限
に中枢神経系（ＣＮＳ）レベルで使用できる。また、高
血圧や場合によっては偏頭痛の治療に脳血管および心血
管のレベルで有用である。
【００８３】本発明化合物は薬剤として使用される。そ
の投与は経口、非経口または直腸に行うことができ、各
薬剤は、薬剤の調製および有効成分の吸収を容易にする
不活性な薬剤補助剤により形成され、必要に応じて他の
成分を混合することも可能である。これらの薬剤は錠
剤、ゼラチンカプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シラ
ップ剤、座剤、溶液剤等の形態としうる。
の投与は経口、非経口または直腸に行うことができ、各
薬剤は、薬剤の調製および有効成分の吸収を容易にする
不活性な薬剤補助剤により形成され、必要に応じて他の
成分を混合することも可能である。これらの薬剤は錠
剤、ゼラチンカプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シラ
ップ剤、座剤、溶液剤等の形態としうる。
【００８４】有効成分の投与は１日の用量として５〜80
0 mgで行えばよい。
0 mgで行えばよい。
【００８５】以下の調製法は例示として示され、各成分
およびその他の成分は異なる割合で添加することもで
き、これは本発明の範囲を変更するものではない。
およびその他の成分は異なる割合で添加することもで
き、これは本発明の範囲を変更するものではない。
【００８６】
【実施例２０】錠剤 ・６−メトキシ−2,3 −ジヒドロ−３−〔２−（２−メトキシ−４− フェニルピペラジニル）エチル〕−4H−1,3 −ベンゾオキサジン− ４−オン ……２５mg ・ラクトース ……１５mg ・コーンスターチ ……５０mg ・ステアリン酸マグネシウム …… ５mg ・ポリビニルピロリドン ……１０mg ・カルボキシメチルセルロース ……３０ｍｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＣＮ Ｃ０７Ｄ 413/12 ２１３ 8829−4Ｃ ２３９ 8829−4Ｃ
Claims (10)
- 【請求項１】 下記一般式Ｉで示される新規な2,3 −ジ
ヒドロ−３−ピペラジニルアルキル−4H−1,3 −ベンゾ
オキサジン−４−オンの誘導体、および必要に応じ水和
された治療上許容される無機または有機塩、ならびに一
般式Ｉの化合物が不斉炭素を有する場合のラセミ化合
物、種々の鏡像異性体またはそれらの混合物。 【化１】 式中、置換基は以下の通りの意味である。R1およびR2は
同じでも異なってもよく、水素、炭素数１〜６の分岐も
しくは分岐のない低級アルキル基、炭素数１〜４の低級
アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、置換もしくは置換さ
れないアミノ基〔置換される場合はアシル基または１も
しくは２個のアルキル基（それぞれ独立に炭素数１〜
４）で置換される〕、スルホニルアミノ基、またはハロ
ゲンを意味し、 R3は水素、または分岐もしくは分岐のない、飽和もしく
は不飽和の炭素数１〜５の脂肪族基を意味し、 R4は、１もしくは２個以上の同じもしくは異なる基で置
換されたまたは置換されないフェニル基〔ここで置換基
は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐低級アルキル基、炭
素数１〜６の直鎖もしくは分岐アルコキシ基、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、置換さ
れたもしくは置換されないアミノ基（置換は１もしくは
２個以上のアルキル基、アシル基もしくはカルボキシレ
ート基による、以上の３つの基は炭素数１〜４であ
る）、またはスルホニルアミノ基から選ばれる〕、 または１もしくは２個の窒素原子を含む単環式ヘテロア
リール基のいずれかを意味し、 ｎは２〜６である。 - 【請求項２】 R1およびR2がＨ、CH3 、CH3CH2、(CH3)2
CH、CH3O、CH3CH2O、Br、Cl、Ｆ、OH、NO2 、NH2 、CH3
CONH 、CH3SO2NH、(CH3)2N から選ばれる請求項１記載
の化合物。 - 【請求項３】 R3がＨ、CH3 、CH3CH2、(CH3)2CHまたは
CH3-CH=CH を意味する請求項１または２記載の化合物。 - 【請求項４】 R4がBr、Cl、Ｆ、CF3 、CH3 、CH3CH2、
CH3O、CH3CH2O 、NO2 、OH、NH2 、CH3CONH 、CH3SO2N
H、(CH3)2N から選ばれた１もしくは２個以上の基で置
換されたもしくは置換されないフェニル基、ピリジル
基、ピリミジニル基のいずれかを意味する請求項１〜３
のいずれかの項に記載の化合物。 - 【請求項５】 一般式Ｉで示される化合物が、下記のい
ずれかの化合物である請求項１〜４のいずれかに記載の
化合物。 2,3 −ジヒドロ−３− [４−〔４− (３−トリフルオロ
メチルフェニル) ピペラジニル〕ブチル] −4H−1,3 −
ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩、 2,3 −ジヒドロ−３−〔３− (４−フェニルピペラジニ
ル) プロピル〕−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オ
ン塩酸塩、 2,3 −ジヒドロ−３−〔２− (４−フェニルピペラジニ
ル) エチル〕−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オン
二塩酸塩、 2,3 −ジヒドロ−３−〔４− (４−フェニルピペラジニ
ル) ブチル〕−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オン
塩酸塩、 2,3 −ジヒドロ−３− [２−〔４− (２−メトキシフェ
ニル) ピペラジニル〕エチル] −4H−1,3 −ベンゾオキ
サジン−４−オン二塩酸塩、 2,3 −ジヒドロ−３− [３−〔４− (２−メトキシフェ
ニル) ピペラジニル〕プロピル] −4H−1,3 −ベンゾオ
キサジン−４−オン塩酸塩、 2,3 −ジヒドロ−３− [４−〔４− (２−メトキシフェ
ニル) ピペラジニル〕ブチル] −4H−1,3 −ベンゾオキ
サジン−４−オン二塩酸塩水和物、 2,3 −ジヒドロ−３− [２−〔４− (２−メチルフェニ
ル) ピペラジニル〕エチル] −4H−1,3 −ベンゾオキサ
ジン−４−オン塩酸塩、 2,3 −ジヒドロ−３− [２−〔４− (３−クロロフェニ
ル) ピペラジニル〕エチル] −4H−1,3 −ベンゾオキサ
ジン−４−オン塩酸塩、 2,3 −ジヒドロ−３− [２−〔４− (３−トリフルオロ
メチルフェニル) ピペラジニル〕エチル] −4H−1,3 −
ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩、 2,3 −ジヒドロ−３− [２−〔４− (２−ピリジニル)
ピペラジニル〕エチル] −4H−1,3 −ベンゾオキサジン
−４−オン塩酸塩、 2,3 −ジヒドロ−３− [２−〔４− (２−ピリミジニ
ル) ピペラジニル〕エチル] −4H−1,3 −ベンゾオキサ
ジン−４−オン塩酸塩、 2,3 −ジヒドロ−６−メチル−３− [２−〔４− (２−
メトキシフェニル) ピペラジニル〕エチル] −4H−1,3
−ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩、 ６−クロロ−2,3 −ジヒドロ−３− [２−〔４− (２−
メトキシフェニル) ピペラジニル〕エチル] −4H−1,3
−ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩、 ６−メトキシ−2,3 −ジヒドロ−３− [２−〔４− (２
−メトキシフェニル)ピペラジニル〕エチル] −4H−1,3
−ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩、 2,6 −ジヒドロ−６−メトキシ−３− [２−〔４− (３
−トリフルオロメチルフェニル) ピペラジニル〕エチ
ル] −4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩、 2,3 −ジヒドロ−6,7 −ジメトキシ−３− [４−〔４−
(２−メトキシフェニル) ピペラジニル〕ブチル] −4H
−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩、 2,3 −ジヒドロ−6,7 −ジメトキシ−３− [４−〔４−
(3,4 −ジメトキシフェニル) ピペラジニル〕ブチル]
−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オン塩酸塩、 2,3 −ジヒドロ−２−メチル−３− [２−〔４− (３−
トリフルオロメチルフェニル) ピペラジニル〕エチル]
−4H−1,3 −ベンゾオキサジン−４−オン(dl)塩酸塩の
水和物。 - 【請求項６】 20 〜110 ℃の温度で第三級有機塩基の存
在下または不在下で、下記一般式IIで示される化合物と
下記一般式III で示されるピペラジンとを縮合させるこ
とからなる、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の
製造方法。 【化２】 【化３】 式中、R1、R2、R3、R4およびｎは上記と同じ意味であ
り、Ｘはハロゲン、アリールスルホネートまたはアルカ
ンスルホネート基を意味し、好ましくは塩素、臭素、ト
シレートまたはメタンスルホネートを意味する。 - 【請求項７】 使用する塩基がトリエチルアミンまたは
ピリジンである請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 縮合を50〜100 ℃の温度で行う請求項６
記載の方法。 - 【請求項９】 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物
からなる、例えば、中枢神経系疾患の治療、特に抗うつ
薬、抗不安薬または偏頭痛薬として、または心血管系疾
患の治療、特に抗高血圧薬として有用な新規薬剤。 - 【請求項１０】 請求項１〜５のいずれかに記載の少な
くとも１種の化合物を有効成分とし、不活性薬剤担体を
混合した医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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