JP2005231995A - オピオイドδ受容体アゴニスト／アンタゴニストとして有用なスピロ化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】オピオイドδ受容体に対して親和性を有する物質、中枢神経系疾患および末梢神経系疾患の予防及び／又は治療に有用な医薬の提供。
【解決手段】下記の一般式（I）
【化１】
［式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｎなどを；ｎは０、１、２を；破線部分は結合の有無を；Ｒ1、Ｒ3は個々に独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されてもよい低級アルキル基などを；Ｒ2、Ｒ4は個々に独立して、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基などを表す。］で示される化合物、または薬理学的に許容しうるその塩を有効成分として含有する医薬。
【解決手段】下記の一般式（I）
【化１】
［式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｎなどを；ｎは０、１、２を；破線部分は結合の有無を；Ｒ1、Ｒ3は個々に独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されてもよい低級アルキル基などを；Ｒ2、Ｒ4は個々に独立して、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基などを表す。］で示される化合物、または薬理学的に許容しうるその塩を有効成分として含有する医薬。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はオピオイドδ受容体アゴニスト／アンタゴニスト作用を有し、医薬の分野で有用なスピロ化合物、及び該化合物を有効成分として含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
オピオイド受容体は、その薬理作用の違いから、主にμ、δ、κの３種類に分類される。1970年代に内因性オピオイドペプチドの発見で、その作用発現機構の研究に進展が見られるようになり、1990年代に入ってからは遺伝子解析によるオピオイド受容体の構造研究が進み、分子レベルの視点から作用発現機構が解明されるようになってきた。δ受容体についても、1992年にEvans、Kiefferらによるδ受容体のクローニングの成功を基に、多くの分子レベルでの研究が、医薬、薬学の場で活発に行われている。
オピオイドδ受容体の高次機能の解明はまだ進んでいないが、報告されているものとしては、オピオイドδ受容体アゴニストが鎮痛活性を発現すること（D. E. Moulin, et. al., Pain, 1985, 23, 213）、さらにはオピオイドδ受容体アゴニストがオピオイドμ受容体アゴニストやオピオイドκ受容体アゴニストにより誘発される副作用を減弱させる効果があること（Gallingan, et. al., J. Pharm. Exp. Ther., 1984, 229, 641）などがある。オピオイドδ受容体は中枢及び末梢神経系に広く存在することが知られており、また、その機能が多種多様にわたると考えられることから、有効かつ選択的なオピオイドδ受容体アゴニストおよびアンタゴニストを見出すことで、精神病、鬱病、脳卒中、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病をはじめとする中枢神経系疾患や疼痛をはじめとする末梢神経系疾患の治療に大きく貢献できる。
本発明の一般式（I）と構造的に関連する化合物としては、US3155669やUS3155670などに報告されている。しかしこれらの刊行物には、本発明の化合物及びそのオピオイドδ受容体に対する親和性については何ら具体的に開示も示唆もされていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、オピオイドδ受容体に対して親和性を有する物質、特に有効かつ選択的なオピオイドδ受容体アゴニストもしくはアンタゴニストを提供することにある。さらにはこの特性により、中枢神経系疾患および末梢神経系疾患の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するべく各種化合物について検討した。そして、一般式（I）で示される化合物が強いオピオイドδ受容体親和性を持ち、さらには優れた選択性を持ち合わせていることを見出し、本発明を完成するにいたった。
【０００５】
すなわち、本発明は以下の構成からなるものである。
１．下記の一般式（I）
【化２】
［式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ２のいずれかを表し、
ｎは０、１、２を表し、
破線部分は、結合の有無を表し、
Ｒ1、Ｒ3は個々に独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基、置換されてもよい低級アルコキシ基を表し、
Ｒ2、Ｒ4は個々に独立して、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基を表す。］
で示される化合物、または薬理学的に許容しうるその塩。
２．上記１記載の化合物、または薬理学的に許容しうるその塩を有効成分として含有する医薬。
３．中枢神経系疾患、末梢神経系疾患の予防及び／又は治療のための上記２記載の医薬。
４．精神病、鬱病、脳卒中、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、疼痛の予防及び／又は治療のための上記３記載の医薬。
５．オピオイドδ受容体アゴニスト／アンタゴニストである上記１記載の化合物、または薬理学的に許容しうるその塩。
【０００６】
【発明の実施の形態】
まず、本発明の新規化合物に関してさらに詳しく説明する。
本明細書において、基または基の一部としての「低級アルキル基」、「低級アルコキシ基」とは、直鎖状、分枝鎖状または環状の炭素数１〜６、好ましくは１〜４のアルキル基、アルコキシ基を意味する。同様に、基または基の一部としての「低級アルケニル基」とは直鎖状、分枝鎖状または環状の炭素数２〜６、好ましくは２〜４のアルケニル基を意味する。また「ハロゲン原子」とは、特に言及しない場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【０００７】
一般式（Ｉ）中、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ２のいずれかを表し、ＸがＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２のとき破線部分は存在しないが、ＸがＮのとき破線部分は結合を表す。本発明において好ましいのは、ＸがＯで破線部分が存在しない場合である。
ｎは０、１、２を表すが、好ましくはｎが１の場合である。
またＲ1、Ｒ3は個々に独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基、置換されてもよい低級アルコキシ基を表し、Ｒ2、Ｒ4は個々に独立して、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基を表す。
【０００８】
低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、シクロペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシルなどがあげられる。低級アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシなどがあげられる。低級アルケニル基の例としてはビニル基やアリル基などがあげられる。
【０００９】
ある官能基について「置換されてもよい」という場合には、その官能基が１又は２以上の任意の置換基を有していてもよいことを意味する。２以上の置換基を有する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。置換基の位置は限定されず、置換可能な任意の部位に存在することができる。置換基の種類は限定されないが、好ましくは飽和または不飽和の３〜６員炭素環式基である。飽和または不飽和の３〜６員炭素環式基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルなどがあげられる。さらに、これらの飽和または不飽和の３〜６員炭素環式基上には１又は２以上の置換基を有していてもよく、その置換基の例としては、メチル基のような低級アルキル基、メトキシ基のような低級アルコキシ基、アリル基のような低級アルケニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、N,N-ジ（低級アルキル）アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、N,N-ジメチルカルバモイル基のようなN、N-ジ（低級アルキル）カルバモイル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基のような（低級アルコキシ）カルボニル基、アセチル基のような（低級アルキル）カルボニル基などがあげられる。
【００１０】
これらのうちＲ1、Ｒ3として好ましいのは水素原子、置換されてもよい低級アルコキシ基である。置換されてもよい低級アルコキシ基のうち好適なものとしては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシなどの無置換低級アルコキシ基があげられる。
Ｒ2、Ｒ4として好ましいのは水素原子、置換されてもよい低級アルキル基である。置換されてもよい低級アルキル基としては、無置換低級アルキル基（メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、シクロペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシルなど）、置換低級アルキル基（飽和または不飽和の３〜６員炭素環式基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルで置換された前記低級アルキル基であって、該飽和または不飽和の３〜６員炭素環式基上には１又は２以上の置換基を有していてもよい）があげられ、これらのうち好適なものとしては、Ｒ2として水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、シクロペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、フェニルエチルなどが、Ｒ4として水素原子、ベンジル、フェニルエチルなどがあげられる。なお、該置換基は、さらにメチル基のような低級アルキル基、メトキシ基のような低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、N,N-ジ（低級アルキル）アミノ基などで置換されていてもよい。
【００１１】
本発明において、一般式（I）の化合物のうち、特に好ましい化合物群は下記の通りである。
１．８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
２．３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
３．３−（２−フェニルエチル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
４．３−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
５．８−［３−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）プロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
６．３−ベンジル−８−［３−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）プロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
７．３−シクロプロピルメチル−８−［３−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）プロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
８．８−［２−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
９．３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
１０．３−シクロプロピルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
１１．８−［２−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
１２．３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
１３．３−シクロプロピルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
１４．８−［２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
１５．３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
１６．３−シクロプロピルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
１７．８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−（３−メトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
１８．３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−（３−メトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
１９．８−［（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
２０．３−ベンジル−８−［（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
２１．３−シクロプロピルメチル−８−［（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
２２．８−［（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
２３．３−ベンジル−８−［（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
２４．３−シクロプロピルメチル−８−［（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
２５．３−シクロプロピルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
２６．３−イソプロピル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
２７．３−シクロヘキシルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
２８．３−メチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
２９．３−（４−フルオロベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
３０．３−（３−フルオロベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
３１．３−（４−メチルベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
３２．３−（３−メチルベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
３３．３−（２−メチルベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
３４．３−（４−メトキシベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
３５．３−（３−メトキシベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
３６．３−エチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
３７．３−（２−フルオロベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
３８．３−（２−クロロベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
３９．３−（２−メトキシベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
４０．３−（２−シアノベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
４１．３−（２−ブロモベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
４２．８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−２−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
４３．３−ベンジル−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−２−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
４４．３−シクロプロピルメチル−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−２−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
４５．８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
４６．３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
４７．３−シクロプロピルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
４８．３−ベンジル−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
４９．３−シクロプロピルメチル−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
５０．８−［２−（３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
５１．３−ベンジル−８−［２−（３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
５２．３−シクロプロピルメチル−８−［２−（３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
【００１２】
次に、本発明の新規化合物の製造方法に関してさらに詳しく説明する。本発明の新規化合物は、下記に示すような方法で製造することができる。
【化３】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎは前記一般式（I）で定義されたものと同じ意味を表し、Ｗはフッ素原子をのぞくハロゲン原子、パラトルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を表す。]
【００１３】
上記（II）の化合物は、（II）の類似化合物である３−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オンの製造法を報告しているTetrahedron, 1992, 48, 4963に記載の方法を改良して製造することができ、その製造法は後述の参考例１、３もしくは４に記載している。
また、（III）の化合物は市販の試薬として入手することができ、またはUS3155670、US3238216、特公昭45-41223などに記載の方法に準じもしくは改良して得ることもでき、さらに後述の参考例５に記載している方法に準じて得ることもできる。
本発明による一般式（I）の化合物は、上記一般式（II）の化合物と上記一般式（III）の化合物とを、反応に関与しない溶媒（例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドなど）中で、塩基（例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）の存在下、２０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃の反応温度で、２〜４８時間、好ましくは１６〜２４時間反応させることにより得ることができる。
【００１４】
また、本発明の新規化合物のうちｎが１もしくは２の化合物については、下記に示す方法によっても製造することができる。
【化４】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘは前記一般式（I）で定義されたものと同じ意味を表し、ｎは１、２を表す。]
【００１５】
上記（IV）の化合物も、化合物（II）の場合と同様にTetrahedron, 1992, 48, 4963に記載の方法を改良して製造することができ、その製造法は後述の参考例２に記載している。
本発明による一般式（I）の化合物は、上記一般式（IV）の化合物と上記一般式（III）の化合物とを、反応に関与しない溶媒（例えばジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキサイドなど）中で、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、酢酸の存在下、２０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃の反応温度で、２〜４８時間、好ましくは５〜１６時間反応させることにより得ることができる。
【００１６】
さらに、本発明の新規化合物は一般式（I）のＲ2がＨの化合物からも製造することができる。
【化５】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｎは前記一般式（I）で定義されたものと同じ意味を表し、Ｗはフッ素原子をのぞくハロゲン原子、パラトルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を表す。]
【００１７】
上記（V）の化合物は前記一般式（I）のＲ2がＨの化合物であり、前述の２つの方法のどちらかで製造することができる。
上記（VI）の化合物は市販の試薬として入手することができ、またはＲ2−ＯＨ（Ｒ2は前記一般式（I）で定義されたものと同じ意味を表す）の構造式で表されるアルコールより容易に誘導することができる。
本発明による一般式（I）の化合物は、上記一般式（V）の化合物と上記一般式（VI）の化合物とを、反応に関与しない溶媒（例えばジクロロエタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドなど）中で、塩基（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の存在下、２０〜１００℃、好ましくは２０〜３０℃の反応温度で、１〜６時間、好ましくは２〜５時間反応させることにより得ることができる。
【００１８】
本発明の化合物の合成において、反応混合物からの目的物の精製は、合成化学においてよく用いられている方法、すなわち反応物を水と、水に任意に混和しない有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルイソブチルケトン、クロロホルム、ジクロロメタンなどに分配抽出し、濃縮、結晶化などでおこなわれる。また、必要に応じて例えば、アルミナ、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによる分画精製も実施される。
【００１９】
本発明の化合物はその塩とすることができる。とりうる塩の形態としては、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸との酸付加塩、もしくは脂肪族のモノカルボン酸、ジカルボン酸、ヒドロキシアルカン酸、ヒドロキシアルカン二酸、アミノ酸などと、また芳香族の酸、脂肪族、芳香族のスルホン酸などの無毒な有機酸から誘導される塩がある。このような酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、グリコール酸塩、トリフルオロ酢酸塩などがあげられる。
【００２０】
本発明の代表的な化合物が、本発明の明細書の実施例に具体的かつ詳細に説明されている。従って、上記の一般的な製造方法及び後述の実施例の説明を基にして、原料化合物、反応試薬、反応条件などを適宜選択することにより、また必要に応じて実施例に開示された方法に適宜の修飾ないし改変を加えることにより、当業者は上記一般式（I）に包含される化合物をいずれも製造することができる。
【００２１】
本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して親和性を有するという特徴がある（アゴニスト／アンタゴニスト）。従って本発明の化合物は、オピオイドδ受容体が関与する精神病、鬱病、脳卒中、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病をはじめとする中枢神経系疾患や疼痛をはじめとする末梢神経系疾患などの予防及び／又は治療に有用である。
【００２２】
本発明により提供される医薬は、一般式（I）で表わされる化合物または薬理学的に許容しうるその塩を有効成分とすることを特徴としている。本発明の医薬は、経口および非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与、脊髄内投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。本発明の医薬としては、有効成分である上記の物質をそのま投与してもよいが、一般的には１または２以上の製剤用添加物を用いて医薬組成物を製造して投与することが好ましく、投与経路に応じた適当な剤型とされる。
具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非経口剤としては、静注、筋注などの注射剤、直腸投与剤、油脂性坐剤、水性坐剤などが挙げられる。
【００２３】
これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤などを用いて常法により製造することができる。
賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、崩壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。また、上記製剤は、必要により緩衝剤、pH調整剤、安定化剤などを添加して製造することができる。
【００２４】
医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中０．１〜５０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％程度である。投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人１日当り１〜１０００ｍｇ，好ましくは１〜３００ｍｇであり、これを１日１回または数回に分けて投与する。
【００２５】
【実施例】
本発明を以下の実施例及び試験例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
参考例１ ３−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
（ａ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）サリチルアミド
サリチル酸５．００ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン１１．１ｍｌとクロロギ酸イソブチル１０．３ｍｌを加え同温度にて１時間攪拌した。反応混合物に水１００ｍｌを加え、分液後、水層をジクロロメタン１００ｍｌで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去してサリチル酸の活性エステルを得た。
上記のサリチル酸活性エステルをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、氷冷下、２−アミノエタノール２．４ｍｌを加え、同温度にて１時間攪拌した。反応混合物に水１００ｍｌを加え、分液後、水層をジクロロメタン１００ｍｌで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去してサリチルアミドの炭酸エステルを得た。
上記のサリチルアミド炭酸エステルをメタノール１００ｍｌに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０．９ｍｌを加え、室温にて３０分攪拌した。メタノールを減圧下にて留去した後、水１００ｍｌを加え、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝２に調整し、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を用いて精製して表題の化合物を２．６３９ｇ得た。収率４０％。
【００２７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）３．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ １８２（ＭＨ+）
【００２８】
（ｂ）３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）サリチルアミド２．５０ｇをギ酸２５ｍｌに溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液２５ｍｌを加え、１００℃で１．５時間攪拌した。反応終了後減圧下にてギ酸を留去し、水１００ｍｌを加え５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０に調整した後、ジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を用いて精製して表題の化合物を２．０３５ｇ得た。収率７６％。
【００２９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）２．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ １９４（ＭＨ+）
【００３０】
（ｃ）３−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン２１０ｍｇをアセトニトリル４ｍｌに溶解し、氷冷下、トリフェニルホスフィン４８６ｍｇと四臭化炭素６１５ｍｇを加え、室温にて３０分攪拌した。反応混合物に水１０ｍｌを加え、ジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用いて精製して表題の化合物を２１９ｍｇ得た。収率７８％。
【００３１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ ２５５（Ｍ+），２５７
【００３２】
参考例２ ２−ホルミルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
（ａ）１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
２−フェニルエチルアミン１．００ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン１．３８ｍｌとクロロギ酸エチル０．９５ｍｌを加え同温度にて３０分攪拌した。反応混合物に水２０ｍｌを加え、分液後、水層をジクロロメタン２０ｍｌで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去してＮ−エトキシカルボニル−２−フェニルエチルアミンを得た。
上記のＮ−エトキシカルボニル−２−フェニルエチルアミンとポリリン酸３１ｇを混合し、１５０℃にて２時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に氷５０ｇと水５０ｍｌを加え、ジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル）を用いて精製して表題の化合物を７９３ｍｇ得た。収率６３％。
【００３３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ １４８（ＭＨ+）
【００３４】
（ｂ）２−エトキシカルボニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン５６１ｍｇを無水テトラヒドロフラン１１ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、−７８℃にて、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ）４．２ｍｌを加え、−３０℃にて３０分攪拌した。再び、−７８℃に冷却し、ブロモ酢酸エチル０．６３ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）を用いて精製して表題の化合物を８３２ｍｇ得た。収率９４％。
【００３５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ２３４（ＭＨ+）
【００３６】
（ｃ）２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
２−エトキシカルボニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン７２６ｍｇをエタノール１４ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム５８９ｍｇを加え、室温にて４．５時間攪拌した。反応混合物に５Ｎ塩酸水溶液３．１ｍｌを加え室温にて３０分攪拌した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、酢酸エチル）を用いて精製して表題の化合物を５３２ｍｇ得た。収率８９％。
【００３７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ １９２（ＭＨ+）
【００３８】
（ｄ）２−ホルミルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
オキザリルクロライド８７μｌをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、−７８℃にて、ジメチルスルホキシド０．１４ｍｌを加え、同温度にて５分攪拌した。−７８℃にて、２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン９５．８ｍｇを溶解させたジクロロメタン溶液２ｍｌを加え、同温度にてさらに３０分攪拌した。−７８℃にて、トリエチルアミン０．３５ｍｌを加え、室温にてさらに３０分攪拌した。反応混合物に水５ｍｌを加え、分液後、水層をジクロロメタン５ｍｌで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去して表題の化合物を９４．８ｍｇ得た。収率１００％。
【００３９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．７０（１Ｈ，ｓ）
【００４０】
参考例３ ３−（２−ブロモエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン
（ａ）Ｎ−メトキシカルボニルメチル−２−ニトロベンズアミド
２−ニトロ安息香酸２．００ｇとグリシンメチルエステル塩酸塩１．５０６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．７５４ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）２．７６１ｇ、トリエチルアミン３．３ｍｌを加え、室温にて２４時間攪拌した。反応混合物に水６０ｍｌを加え、ジクロロメタン６０ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製して表題の化合物を２．４２０ｇ得た。収率８５％。
【００４１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）３．８２（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．５５〜７．７５（３Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ２３９（ＭＨ+）
【００４２】
（ｂ）３−メトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
Ｎ−メトキシカルボニルメチル−２−ニトロベンズアミド１．００ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム／炭素１００ｍｇを加え、水素ガス気流下、室温で３時間攪拌した。反応混合物より触媒を濾過し、溶媒を減圧下にて留去してＮ−メトキシカルボニルメチル−２−アミノベンズアミドを得た。
上記のＮ−メトキシカルボニルメチル−２−アミノベンズアミドにオルトギ酸エチル２０ｍｌを加え、１５５℃にて２４時間攪拌した。溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を用いて精製して表題の化合物を１８５ｍｇ得た。収率１９％。
【００４３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）３．８１（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７０〜７．８５（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ２１９（ＭＨ+）
【００４４】
（ｃ）３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン
３−メトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン１８５ｍｇをエタノール３．８ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１５１ｍｇを加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム７５ｍｇを加え、さらに室温にて１３時間攪拌した。反応混合物に５Ｎ塩酸水溶液１．２ｍｌを加え室温にて３０分攪拌した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を用いて精製して表題の化合物を１４５ｍｇ得た。収率９５％。
【００４５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）２．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ １９３（ＭＨ+）
【００４６】
（ｄ）３−（２−ブロモエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン
３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン８７．３ｍｇをアセトニトリル２ｍｌに溶解し、氷冷下、トリフェニルホスフィン１４３ｍｇと四臭化炭素１８１ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物にトリフェニルホスフィン５９．５ｍｇと四臭化炭素７５．３ｍｇを加え、さらに室温にて３０分攪拌した。反応混合物に水１０ｍｌを加え、ジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）を用いて精製して表題の化合物を７０．３ｍｇ得た。収率６１％。
【００４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＦＡＢ）；ｍ／ｚ ２５５（ＭＨ+），２５７
【００４８】
参考例４ ３−（２−ブロモエチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
（ａ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロベンズアミド
参考例３（ａ）で得られたＮ−メトキシカルボニルメチル−２−ニトロベンズアミド５１５ｍｇをエタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム４０９ｍｇを加え、５０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、５Ｎ塩酸水溶液２．１６ｍｌを加え、室温で３０分攪拌した。沈殿物を濾過した後、溶媒を減圧下にて留去して表題の化合物を４２５ｍｇ得た。収率９４％。
【００４９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）３．５９（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．５０〜７．７５（３Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ２１１（ＭＨ+）
【００５０】
（ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノベンズアミド
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロベンズアミド４２５ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム／炭素４２．５ｍｇを加え、水素ガス気流下、室温で３．５時間攪拌した。反応混合物より触媒を濾過し、溶媒を減圧下にて留去して表題の化合物を３３５ｍｇ得た。収率９２％。
【００５１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）２．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．５０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．５１（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．６０〜６．７０（２Ｈ，ｍ），７．２０〜７．４０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ １８１（ＭＨ+）
【００５２】
（ｃ）３−（２−ホルミルオキシエチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノベンズアミド３３５ｍｇをギ酸１０ｍｌに溶解し、１００℃で１１時間攪拌した。溶媒を減圧下にて留去した後、水１０ｍｌを加えジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、酢酸エチル）を用いて精製して表題の化合物を３３８ｍｇ得た。収率８３％。
【００５３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ２１９（ＭＨ+）
【００５４】
（ｄ）３−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
３−（２−ホルミルオキシエチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン３２３ｍｇをエタノール６．４ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．６３ｍｌを加え、室温で１０分攪拌した。溶媒を減圧下にて留去した後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１溶液２０ｍｌを加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。再び、溶媒を減圧下にて留去して、表題の化合物を２７３ｍｇ得た。収率９７％。
【００５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）３．１６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．０１（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ １９１（ＭＨ+）
【００５６】
（ｅ）３−（２−ブロモエチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
３−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン２６６ｍｇをアセトニトリル５．３ｍｌに溶解し、氷冷下、トリフェニルホスフィン６２４ｍｇと四臭化炭素７８９ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に水３０ｍｌを加え、ジクロロメタン３０ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製して表題の化合物を２７３ｍｇ得た。収率７７％。
【００５７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７０〜７．８５（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ２５３（ＭＨ+），２５５
【００５８】
参考例５ ３−ベンジル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４， ５］デカン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
（ａ）８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン２．００ｇをジクロロメタン２０ｍｌとメタノール２０ｍｌの混合溶液に溶解し、二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル２．９８ｍｌとジイソプロピルエチルアミン２．２６ｍｌを加え、室温にて１４時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、水５０ｍｌを加え、ジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製して表題の化合物を２．１７３ｇ得た。収率７６％。
【００５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．５１（９Ｈ，ｓ），１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．５４（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．０５（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．７０〜６．９０（４Ｈ，ｍ），７．２０〜７．３０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ３３２（ＭＨ+）
【００６０】
（ｂ）３−ベンジル−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン１．４４１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２８ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６０％、油性）５２１ｍｇを加え、室温にて１．５時間攪拌した。氷冷下、ベンジルブロマイド１．８１ｍｌを加え、室温にてさらに１時間攪拌した。反応混合物に水５０ｍｌを加え、ジクロロメタン７０ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１）を用いて精製して表題の化合物を１．７１０ｇ得た。収率９４％。
【００６１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．５１（９Ｈ，ｓ），１．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．０５（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１５〜７．４０（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ ４２１（Ｍ+）
【００６２】
（ｃ）３−ベンジル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
３−ベンジル−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン１．６７１ｇに、氷冷下、トリフルオロ酢酸３２ｍｌを加え、同温度にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下にて留去した後、ジイソプロピルエーテル５０ｍｌを加えると生成物が沈殿した。沈殿物を濾過し乾燥して、表題の化合物を１．５６１ｇ得た。収率９１％。
【００６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１４Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｓ），６．８０〜６．９０（２Ｈ，ｍ），７．２０〜７．４５（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ ３２１（Ｍ+）
【００６４】
参考例１、２、３、４、５のいずれかで用いた原料をそれぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、他は参考例１、２、３、４、５のいずれかと同様の方法、もしくはそれらを組み合わせた方法を用いて以下の化合物を合成した。
参考例６ ３−（３−ブロモプロピル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
参考例７ ３−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４ Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
参考例８ ３−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
参考例９ ３−［（Ｓ）−１−ホルミル−２−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
参考例１０ ３−［（Ｒ）−１−ホルミル−２−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
参考例１１ ３−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン
参考例１２ ２−（２−ブロモエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
参考例１３ ３−ホルミルメチル−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
参考例１４ ３−シクロプロピルメチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
【００６５】
実施例１ ８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
参考例１で得られた３−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン５８１ｍｇと１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン４３７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム３９２ｍｇを加え、室温にて１５時間攪拌した。反応混合物に水５０ｍｌを加え、ジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製して表題の化合物を２９５ｍｇ得た。収率３８％。
【００６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．７７（４Ｈ，ｍ），２．８１〜２．９７（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．８１〜６．９０（３Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１８〜７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４０７（ＭＨ+）
【００６７】
実施例２ ３−ベンジル−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−２−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
参考例５で得られた３−ベンジル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン トリフルオロ酢酸塩９０．６ｍｇと参考例２で得られた２−ホルミルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン４７．４ｍｇをジクロロエタン１．３ｍｌに溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド６６．１ｍｇと酢酸０．１２ｍｌを加え、室温にて４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌを加えた後、ジクロロメタン５ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製して表題の化合物を８７．２ｍｇ得た。収率８５％。
【００６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．７５（４Ｈ，ｍ），２．９０〜３．００（４Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．７０〜７．５０（１３Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４９５（ＭＨ+）
【００６９】
実施例３ ３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
実施例１で得られた８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（５５％、油性）１６ｍｇを加え、室温にて１．５時間攪拌した。氷冷下、ベンジルブロマイド５１μｌを加え、室温にてさらに１時間攪拌した。反応混合物に水５ｍｌを加え、ジクロロメタン５ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を用いて精製して表題の化合物を３１．２ｍｇ得た。収率５１％。
【００７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８２〜３．１０（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．７４〜６．８４（３Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１０〜７．２４（３Ｈ，ｍ），７．２４〜７．７２（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４９７（ＭＨ+）
【００７１】
実施例１、２、３のいずれかで用いた原料をそれぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、他は実施例１、２、３いずれかと同様の方法を用いて以下の化合物を合成した。
実施例４ ３−（２−フェニルエチル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５０〜２．７０（４Ｈ，ｍ），２．７５〜３．００（６Ｈ，ｍ），３．６５〜３．７６（４Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．７２〜６．８４（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０９〜７．３３（８Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ５１１（ＭＨ+）
【００７２】
実施例５ ３−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．１３（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），１．２５（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），１．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８５〜３．０５（４Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．５４（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．７６〜６．８６（３Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１０〜７．２４（３Ｈ，ｍ），７．２８〜７．５２（５Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５９６（ＭＨ+）
【００７３】
実施例６ ８−［３−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）プロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１．８７（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｍ），２．８２（４Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．８０〜７．００（５Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ ４２０（Ｍ+）
【００７４】
実施例７ ３−ベンジル−８−［３−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）プロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．５０〜３．００（８Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８０〜６．９０（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０５〜７．５０（９Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ ５１０（Ｍ+）
【００７５】
実施例８ ３−シクロプロピルメチル−８−［３−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）プロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．００（１Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．５０〜３．００（８Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８０〜７．００（５Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ ４７４（Ｍ+）
【００７６】
実施例９ ８−［２−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８− トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５５〜２．７０（４Ｈ，ｍ），２．８０〜２．９５（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．８０〜７．３０（８Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ）；ｍ／ｚ ４３７（ＭＨ+）
【００７７】
実施例１０ ３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８０〜３．０５（４Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．７０〜７．４０（１２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ）；ｍ／ｚ ５２７（ＭＨ+）
【００７８】
実施例１１ ３−シクロプロピルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９９（１Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８５〜３．０５（４Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．８０〜７．３０（７Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ）；ｍ／ｚ ４９１（ＭＨ+）
【００７９】
実施例１２ ８−［２−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６８（４Ｈ，ｍ），２．８７（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．８０〜７．５０（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４７３（ＭＨ+）
【００８０】
実施例１３ ３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．７０（４Ｈ，ｍ），２．８０〜３．０５（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．７５〜７．５０（１３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５２７（ＭＨ+）
【００８１】
実施例１４ ３−シクロプロピルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．００（１Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８０〜３．００（４Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．８０〜７．５０（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４９１（ＭＨ+）
【００８２】
実施例１５ ８−［２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６５〜２．８０（４Ｈ，ｍ），２．９０〜３．０５（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ），６．８０〜６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１５〜７．３０（３Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４３７（ＭＨ+）
【００８３】
実施例１６ ３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８０〜３．００（４Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．４５〜６．８５（５Ｈ，ｍ），７．１０〜７．４０（７Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５２７（ＭＨ+）
【００８４】
実施例１７ ３−シクロプロピルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．００（１Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８０〜３．００（４Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ），６．８０〜６．９０（３Ｈ，ｍ），７．２０〜７．３０（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４９１（ＭＨ+）
【００８５】
実施例１８ ８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−（３−メトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６２〜２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８１〜２．９８（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．３５〜６．５０（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０９〜７．１６（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４３７（ＭＨ+）
【００８６】
実施例１９ ３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−（３−メトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６７〜２．８１（４Ｈ，ｍ），２．８４〜３．０３（４Ｈ，ｍ），３．６９〜３．７５（５Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．２７〜６．４５（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０４〜７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２５〜７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ５２７（ＭＨ+）
【００８７】
実施例２０ ８−［（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル］−１−フェニル− １，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５０〜２．８０（６Ｈ，ｍ），２．９０〜３．１０（４Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６０〜６．７５（４Ｈ，ｍ），６．９０〜７．００（３Ｈ，ｍ），７．１０〜７．３０（６Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４９７（ＭＨ+）
【００８８】
実施例２１ ３−ベンジル−８−［（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５０〜２．８５（６Ｈ，ｍ），２．９０〜３．１０（４Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６０〜６．７０（３Ｈ，ｍ），６．８５〜７．００（３Ｈ，ｍ），７．０５〜７．５０（１２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５８７（ＭＨ+）
【００８９】
実施例２２ ３−シクロプロピルメチル−８−［（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９７（１Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５０〜２．８０（６Ｈ，ｍ），２．９０〜３．１０（４Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６５〜６．７５（３Ｈ，ｍ），６．９０〜７．５０（１０Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ ５５０（Ｍ+）
【００９０】
実施例２３ ８−［（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５０〜２．８０（６Ｈ，ｍ），２．９０〜３．１０（４Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６０〜６．７５（４Ｈ，ｍ），６．９０〜７．００（３Ｈ，ｍ），７．１０〜７．３０（６Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４９７（ＭＨ+）
【００９１】
実施例２４ ３−ベンジル−８−［（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５０〜２．８５（６Ｈ，ｍ），２．９０〜３．１０（４Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６０〜６．７０（３Ｈ，ｍ），６．８５〜７．００（３Ｈ，ｍ），７．０５〜７．５０（１２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５８７（ＭＨ+）
【００９２】
実施例２５ ３−シクロプロピルメチル−８−［（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４ −オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９７（１Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５０〜２．８０（６Ｈ，ｍ），２．９０〜３．１０（４Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６５〜６．７５（３Ｈ，ｍ），６．９０〜７．５０（１０Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５５１（ＭＨ+）
【００９３】
実施例２６ ３−シクロプロピルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．２８（２Ｈ，ｍ），０．５８（２Ｈ，ｍ），１．００（１Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６５（４Ｈ，ｍ），２．８９（４Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．３８（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４６１（ＭＨ+）
【００９４】
実施例２７ ３−イソプロピル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６１（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６３（４Ｈ，ｍ），２．９２（４Ｈ，ｍ）３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８４（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４４９（ＭＨ+）
【００９５】
実施例２８ ３−シクロヘキシルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．９９（１Ｈ，ｍ），１．２０（２Ｈ，ｍ），１．７０（１０Ｈ，ｍ），２．６８（４Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．９２（４Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８２（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５０３（ＭＨ+）
【００９６】
実施例２９ ３−メチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６７（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６５（４Ｈ，ｍ），２．８８（４Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８４（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４２１（ＭＨ+）
【００９７】
実施例３０ ３−（４−フルオロベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェ ニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６６（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６６（４Ｈ，ｍ），２．９３（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．７８（３Ｈ，ｍ），６．９９〜７．２７（８Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５１５（ＭＨ+）
【００９８】
実施例３１ ３−（３−フルオロベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６８（４Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．９６（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８１（３Ｈ，ｍ），７．００（４Ｈ，ｍ），７．２１（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５１５（ＭＨ+）
【００９９】
実施例３２ ３−（４−メチルベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６８（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．９７（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．７８（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．１６（７Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５１１（ＭＨ+）
【０１００】
実施例３３ ３−（３−メチルベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６９（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６９（４Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．９５（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．７９（３Ｈ，ｍ），６．８０〜７．２６（８Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５１１（ＭＨ+）
【０１０１】
実施例３４ ３−（２−メチルベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６９（４Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ．ｂｒ−ｓ），２．９８（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．７８（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．１１〜７．２６（７Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５１１（ＭＨ+）
【０１０２】
実施例３５ ３−（４−メトキシベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６６（４Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．９６（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．７８（３Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｓ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２５（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５２７（ＭＨ+）
【０１０３】
実施例３６ ３−（３−メトキシベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６８（４Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．９８（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．８１（６Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１５（３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５２７（ＭＨ+）
【０１０４】
実施例３７ ３−エチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６３（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６４（４Ｈ，ｍ），２．９０（４Ｈ，ｍ）３．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８２（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４３５（ＭＨ+）
【０１０５】
実施例３８ ３−（２−フルオロベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ −４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６５（４Ｈ，ｍ），２．９４（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８３〜７．２８（９Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５１５（ＭＨ+）
【０１０６】
実施例３９ ３−（２−クロロベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６７（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６８（４Ｈ，ｍ），２．９５（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．７８（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２１〜７．４８（８Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５３１（ＭＨ+），５３３
【０１０７】
実施例４０ ３−（２−メトキシベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．７０（４Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．００（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．７９（３Ｈ，ｍ），６．９９（３Ｈ，ｍ），７．２１（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５２７（ＭＨ+）
【０１０８】
実施例４１ ３−（２−シアノベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６４（４Ｈ，ｍ），２．９９（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８３（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５２２（ＭＨ+）
【０１０９】
実施例４２ ３−（２−ブロモベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６８（４Ｈ，ｍ），２．９９（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．７８（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２１（４Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５２７（ＭＨ+），５７７
【０１１０】
実施例４３ ８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−２−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．７５（４Ｈ，ｍ），２．９０（４Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．８０〜６．９０（３Ｈ，ｍ），７．１０〜７．５０（５Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４０５（ＭＨ+）
【０１１１】
実施例４４ ３−シクロプロピルメチル−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−２−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９９（１Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５５〜２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８０〜３．００（４Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．７５〜６．９０（３Ｈ，ｍ），７．１０〜７．５０（５Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４５９（ＭＨ+）
【０１１２】
実施例４５ ８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．７４（４Ｈ，ｍ），２．９０（４Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．８０〜６．９０（３Ｈ，ｍ），７．２０〜７．４５（５Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４２３（ＭＨ+）
【０１１３】
実施例４６ ３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３− ベンゾチアジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８５〜３．１０（４Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．６０〜６．７５（３Ｈ，ｍ），７．１０〜７．４５（１０Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５１３（ＭＨ+）
【０１１４】
実施例４７ ３−シクロプロピルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９７（１Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８０〜３．００（４Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．７５〜６．９０（３Ｈ，ｍ），７．１５〜７．４５（５Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４７７（ＭＨ+）
【０１１５】
実施例４８ ３−ベンジル−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８５〜３．１０（４Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．７０〜６．９５（４Ｈ，ｍ），７．１０〜７．４０（９Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４９６（ＭＨ+）
【０１１６】
実施例４９ ３−シクロプロピルメチル−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９９（１Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５５〜２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８０〜３．００（４Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．８０〜６．９５（５Ｈ，ｍ），７．１５〜７．３５（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４６０（ＭＨ+）
【０１１７】
実施例５０ ８−［２−（３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜３．００（８Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．７０〜６．９０（４Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４０４（ＭＨ+）
【０１１８】
実施例５１ ３−ベンジル−８−［２−（３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜３．１０（８Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．７０〜６．８５（３Ｈ，ｍ），７．２０〜７．４０（７Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４９４（ＭＨ+）
【０１１９】
実施例５２ ３−シクロプロピルメチル−８−［２−（３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９９（１Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜３．０５０（８Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．８０〜６．９０（３Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４５８（ＭＨ+）
【０１２０】
試験例１ オピオイドδ受容体との結合親和性
オピオイドδ受容体の膜画分はラット前脳より調製した。膜画分の調製には、まずラット前脳を１０倍量の０．３２Ｍショ糖液でホモジナイズし、得られたホモジネートを９００ｘｇで１０分間遠心分離した。続いて上清を１１５００ｘｇで２０分間遠心分離し、沈査を得た。この沈査をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ＝７．４）にて遠心洗浄し、最終的に得られた膜画分を実験に使用した。
結合実験は、得られた膜画分と放射性リガンド［3Ｈ］−Ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅとを用いて行った。被験化合物の存在下、膜画分と終濃度１ｎＭの［3Ｈ］−Ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅとを加えて、２５℃で９０分間インキュベーションした。ＧＦ／Ｂフィルターで迅速濾過することにより反応を止め、さらに５ｍｌのアッセイ緩衝液で洗浄した。放射活性は液体シンチレーションカウンターで計測した。非特異的結合は１０μＭ Ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅにより決定し、これとの差から特異的結合を算出した。各化合物のＩＣ50値を非線形最小二乗法回帰分析により決定した後、Cheng and Prusoffの式を用いてＫｉ値を算出した。
【０１２１】
上記の方法により、本発明の化合物のオピオイドδ受容体結合親和性を測定した結果を次の表１にまとめた。
【表１】
【０１２２】
【発明の効果】
本発明の化合物は、有効かつ選択的なオピオイドδ受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト作用を有する。すなわち、この特性を持つ医薬を提供することにより、精神病、鬱病、脳卒中、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病をはじめとする中枢神経系疾患や疼痛をはじめとする末梢神経系疾患の治療に大きく貢献できる。
【発明の属する技術分野】
本発明はオピオイドδ受容体アゴニスト／アンタゴニスト作用を有し、医薬の分野で有用なスピロ化合物、及び該化合物を有効成分として含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
オピオイド受容体は、その薬理作用の違いから、主にμ、δ、κの３種類に分類される。1970年代に内因性オピオイドペプチドの発見で、その作用発現機構の研究に進展が見られるようになり、1990年代に入ってからは遺伝子解析によるオピオイド受容体の構造研究が進み、分子レベルの視点から作用発現機構が解明されるようになってきた。δ受容体についても、1992年にEvans、Kiefferらによるδ受容体のクローニングの成功を基に、多くの分子レベルでの研究が、医薬、薬学の場で活発に行われている。
オピオイドδ受容体の高次機能の解明はまだ進んでいないが、報告されているものとしては、オピオイドδ受容体アゴニストが鎮痛活性を発現すること（D. E. Moulin, et. al., Pain, 1985, 23, 213）、さらにはオピオイドδ受容体アゴニストがオピオイドμ受容体アゴニストやオピオイドκ受容体アゴニストにより誘発される副作用を減弱させる効果があること（Gallingan, et. al., J. Pharm. Exp. Ther., 1984, 229, 641）などがある。オピオイドδ受容体は中枢及び末梢神経系に広く存在することが知られており、また、その機能が多種多様にわたると考えられることから、有効かつ選択的なオピオイドδ受容体アゴニストおよびアンタゴニストを見出すことで、精神病、鬱病、脳卒中、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病をはじめとする中枢神経系疾患や疼痛をはじめとする末梢神経系疾患の治療に大きく貢献できる。
本発明の一般式（I）と構造的に関連する化合物としては、US3155669やUS3155670などに報告されている。しかしこれらの刊行物には、本発明の化合物及びそのオピオイドδ受容体に対する親和性については何ら具体的に開示も示唆もされていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、オピオイドδ受容体に対して親和性を有する物質、特に有効かつ選択的なオピオイドδ受容体アゴニストもしくはアンタゴニストを提供することにある。さらにはこの特性により、中枢神経系疾患および末梢神経系疾患の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するべく各種化合物について検討した。そして、一般式（I）で示される化合物が強いオピオイドδ受容体親和性を持ち、さらには優れた選択性を持ち合わせていることを見出し、本発明を完成するにいたった。
【０００５】
すなわち、本発明は以下の構成からなるものである。
１．下記の一般式（I）
【化２】
ｎは０、１、２を表し、
破線部分は、結合の有無を表し、
Ｒ1、Ｒ3は個々に独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基、置換されてもよい低級アルコキシ基を表し、
Ｒ2、Ｒ4は個々に独立して、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基を表す。］
で示される化合物、または薬理学的に許容しうるその塩。
２．上記１記載の化合物、または薬理学的に許容しうるその塩を有効成分として含有する医薬。
３．中枢神経系疾患、末梢神経系疾患の予防及び／又は治療のための上記２記載の医薬。
４．精神病、鬱病、脳卒中、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、疼痛の予防及び／又は治療のための上記３記載の医薬。
５．オピオイドδ受容体アゴニスト／アンタゴニストである上記１記載の化合物、または薬理学的に許容しうるその塩。
【０００６】
【発明の実施の形態】
まず、本発明の新規化合物に関してさらに詳しく説明する。
本明細書において、基または基の一部としての「低級アルキル基」、「低級アルコキシ基」とは、直鎖状、分枝鎖状または環状の炭素数１〜６、好ましくは１〜４のアルキル基、アルコキシ基を意味する。同様に、基または基の一部としての「低級アルケニル基」とは直鎖状、分枝鎖状または環状の炭素数２〜６、好ましくは２〜４のアルケニル基を意味する。また「ハロゲン原子」とは、特に言及しない場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【０００７】
一般式（Ｉ）中、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ２のいずれかを表し、ＸがＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２のとき破線部分は存在しないが、ＸがＮのとき破線部分は結合を表す。本発明において好ましいのは、ＸがＯで破線部分が存在しない場合である。
ｎは０、１、２を表すが、好ましくはｎが１の場合である。
またＲ1、Ｒ3は個々に独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基、置換されてもよい低級アルコキシ基を表し、Ｒ2、Ｒ4は個々に独立して、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基を表す。
【０００８】
低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、シクロペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシルなどがあげられる。低級アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシなどがあげられる。低級アルケニル基の例としてはビニル基やアリル基などがあげられる。
【０００９】
ある官能基について「置換されてもよい」という場合には、その官能基が１又は２以上の任意の置換基を有していてもよいことを意味する。２以上の置換基を有する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。置換基の位置は限定されず、置換可能な任意の部位に存在することができる。置換基の種類は限定されないが、好ましくは飽和または不飽和の３〜６員炭素環式基である。飽和または不飽和の３〜６員炭素環式基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルなどがあげられる。さらに、これらの飽和または不飽和の３〜６員炭素環式基上には１又は２以上の置換基を有していてもよく、その置換基の例としては、メチル基のような低級アルキル基、メトキシ基のような低級アルコキシ基、アリル基のような低級アルケニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、N,N-ジ（低級アルキル）アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、N,N-ジメチルカルバモイル基のようなN、N-ジ（低級アルキル）カルバモイル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基のような（低級アルコキシ）カルボニル基、アセチル基のような（低級アルキル）カルボニル基などがあげられる。
【００１０】
これらのうちＲ1、Ｒ3として好ましいのは水素原子、置換されてもよい低級アルコキシ基である。置換されてもよい低級アルコキシ基のうち好適なものとしては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシなどの無置換低級アルコキシ基があげられる。
Ｒ2、Ｒ4として好ましいのは水素原子、置換されてもよい低級アルキル基である。置換されてもよい低級アルキル基としては、無置換低級アルキル基（メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、シクロペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシルなど）、置換低級アルキル基（飽和または不飽和の３〜６員炭素環式基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルで置換された前記低級アルキル基であって、該飽和または不飽和の３〜６員炭素環式基上には１又は２以上の置換基を有していてもよい）があげられ、これらのうち好適なものとしては、Ｒ2として水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、シクロペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、フェニルエチルなどが、Ｒ4として水素原子、ベンジル、フェニルエチルなどがあげられる。なお、該置換基は、さらにメチル基のような低級アルキル基、メトキシ基のような低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、N,N-ジ（低級アルキル）アミノ基などで置換されていてもよい。
【００１１】
本発明において、一般式（I）の化合物のうち、特に好ましい化合物群は下記の通りである。
１．８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
２．３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
３．３−（２−フェニルエチル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
４．３−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
５．８−［３−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）プロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
６．３−ベンジル−８−［３−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）プロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
７．３−シクロプロピルメチル−８−［３−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）プロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
８．８−［２−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
９．３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
１０．３−シクロプロピルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
１１．８−［２−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
１２．３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
１３．３−シクロプロピルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
１４．８−［２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
１５．３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
１６．３−シクロプロピルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
１７．８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−（３−メトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
１８．３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−（３−メトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
１９．８−［（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
２０．３−ベンジル−８−［（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
２１．３−シクロプロピルメチル−８−［（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
２２．８−［（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
２３．３−ベンジル−８−［（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
２４．３−シクロプロピルメチル−８−［（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
２５．３−シクロプロピルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
２６．３−イソプロピル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
２７．３−シクロヘキシルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
２８．３−メチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
２９．３−（４−フルオロベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
３０．３−（３−フルオロベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
３１．３−（４−メチルベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
３２．３−（３−メチルベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
３３．３−（２−メチルベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
３４．３−（４−メトキシベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
３５．３−（３−メトキシベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
３６．３−エチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
３７．３−（２−フルオロベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
３８．３−（２−クロロベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
３９．３−（２−メトキシベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
４０．３−（２−シアノベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
４１．３−（２−ブロモベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
４２．８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−２−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
４３．３−ベンジル−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−２−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
４４．３−シクロプロピルメチル−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−２−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
４５．８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
４６．３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
４７．３−シクロプロピルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
４８．３−ベンジル−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
４９．３−シクロプロピルメチル−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
５０．８−［２−（３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
５１．３−ベンジル−８−［２−（３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
５２．３−シクロプロピルメチル−８−［２−（３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
【００１２】
次に、本発明の新規化合物の製造方法に関してさらに詳しく説明する。本発明の新規化合物は、下記に示すような方法で製造することができる。
【化３】
【００１３】
上記（II）の化合物は、（II）の類似化合物である３−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オンの製造法を報告しているTetrahedron, 1992, 48, 4963に記載の方法を改良して製造することができ、その製造法は後述の参考例１、３もしくは４に記載している。
また、（III）の化合物は市販の試薬として入手することができ、またはUS3155670、US3238216、特公昭45-41223などに記載の方法に準じもしくは改良して得ることもでき、さらに後述の参考例５に記載している方法に準じて得ることもできる。
本発明による一般式（I）の化合物は、上記一般式（II）の化合物と上記一般式（III）の化合物とを、反応に関与しない溶媒（例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドなど）中で、塩基（例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）の存在下、２０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃の反応温度で、２〜４８時間、好ましくは１６〜２４時間反応させることにより得ることができる。
【００１４】
また、本発明の新規化合物のうちｎが１もしくは２の化合物については、下記に示す方法によっても製造することができる。
【化４】
【００１５】
上記（IV）の化合物も、化合物（II）の場合と同様にTetrahedron, 1992, 48, 4963に記載の方法を改良して製造することができ、その製造法は後述の参考例２に記載している。
本発明による一般式（I）の化合物は、上記一般式（IV）の化合物と上記一般式（III）の化合物とを、反応に関与しない溶媒（例えばジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキサイドなど）中で、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、酢酸の存在下、２０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃の反応温度で、２〜４８時間、好ましくは５〜１６時間反応させることにより得ることができる。
【００１６】
さらに、本発明の新規化合物は一般式（I）のＲ2がＨの化合物からも製造することができる。
【化５】
【００１７】
上記（V）の化合物は前記一般式（I）のＲ2がＨの化合物であり、前述の２つの方法のどちらかで製造することができる。
上記（VI）の化合物は市販の試薬として入手することができ、またはＲ2−ＯＨ（Ｒ2は前記一般式（I）で定義されたものと同じ意味を表す）の構造式で表されるアルコールより容易に誘導することができる。
本発明による一般式（I）の化合物は、上記一般式（V）の化合物と上記一般式（VI）の化合物とを、反応に関与しない溶媒（例えばジクロロエタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドなど）中で、塩基（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の存在下、２０〜１００℃、好ましくは２０〜３０℃の反応温度で、１〜６時間、好ましくは２〜５時間反応させることにより得ることができる。
【００１８】
本発明の化合物の合成において、反応混合物からの目的物の精製は、合成化学においてよく用いられている方法、すなわち反応物を水と、水に任意に混和しない有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルイソブチルケトン、クロロホルム、ジクロロメタンなどに分配抽出し、濃縮、結晶化などでおこなわれる。また、必要に応じて例えば、アルミナ、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによる分画精製も実施される。
【００１９】
本発明の化合物はその塩とすることができる。とりうる塩の形態としては、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸との酸付加塩、もしくは脂肪族のモノカルボン酸、ジカルボン酸、ヒドロキシアルカン酸、ヒドロキシアルカン二酸、アミノ酸などと、また芳香族の酸、脂肪族、芳香族のスルホン酸などの無毒な有機酸から誘導される塩がある。このような酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、グリコール酸塩、トリフルオロ酢酸塩などがあげられる。
【００２０】
本発明の代表的な化合物が、本発明の明細書の実施例に具体的かつ詳細に説明されている。従って、上記の一般的な製造方法及び後述の実施例の説明を基にして、原料化合物、反応試薬、反応条件などを適宜選択することにより、また必要に応じて実施例に開示された方法に適宜の修飾ないし改変を加えることにより、当業者は上記一般式（I）に包含される化合物をいずれも製造することができる。
【００２１】
本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して親和性を有するという特徴がある（アゴニスト／アンタゴニスト）。従って本発明の化合物は、オピオイドδ受容体が関与する精神病、鬱病、脳卒中、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病をはじめとする中枢神経系疾患や疼痛をはじめとする末梢神経系疾患などの予防及び／又は治療に有用である。
【００２２】
本発明により提供される医薬は、一般式（I）で表わされる化合物または薬理学的に許容しうるその塩を有効成分とすることを特徴としている。本発明の医薬は、経口および非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与、脊髄内投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。本発明の医薬としては、有効成分である上記の物質をそのま投与してもよいが、一般的には１または２以上の製剤用添加物を用いて医薬組成物を製造して投与することが好ましく、投与経路に応じた適当な剤型とされる。
具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非経口剤としては、静注、筋注などの注射剤、直腸投与剤、油脂性坐剤、水性坐剤などが挙げられる。
【００２３】
これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤などを用いて常法により製造することができる。
賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、崩壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。また、上記製剤は、必要により緩衝剤、pH調整剤、安定化剤などを添加して製造することができる。
【００２４】
医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中０．１〜５０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％程度である。投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人１日当り１〜１０００ｍｇ，好ましくは１〜３００ｍｇであり、これを１日１回または数回に分けて投与する。
【００２５】
【実施例】
本発明を以下の実施例及び試験例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
参考例１ ３−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
（ａ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）サリチルアミド
サリチル酸５．００ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン１１．１ｍｌとクロロギ酸イソブチル１０．３ｍｌを加え同温度にて１時間攪拌した。反応混合物に水１００ｍｌを加え、分液後、水層をジクロロメタン１００ｍｌで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去してサリチル酸の活性エステルを得た。
上記のサリチル酸活性エステルをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、氷冷下、２−アミノエタノール２．４ｍｌを加え、同温度にて１時間攪拌した。反応混合物に水１００ｍｌを加え、分液後、水層をジクロロメタン１００ｍｌで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去してサリチルアミドの炭酸エステルを得た。
上記のサリチルアミド炭酸エステルをメタノール１００ｍｌに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０．９ｍｌを加え、室温にて３０分攪拌した。メタノールを減圧下にて留去した後、水１００ｍｌを加え、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝２に調整し、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を用いて精製して表題の化合物を２．６３９ｇ得た。収率４０％。
【００２７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）３．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ １８２（ＭＨ+）
【００２８】
（ｂ）３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）サリチルアミド２．５０ｇをギ酸２５ｍｌに溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液２５ｍｌを加え、１００℃で１．５時間攪拌した。反応終了後減圧下にてギ酸を留去し、水１００ｍｌを加え５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０に調整した後、ジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を用いて精製して表題の化合物を２．０３５ｇ得た。収率７６％。
【００２９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）２．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ １９４（ＭＨ+）
【００３０】
（ｃ）３−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン２１０ｍｇをアセトニトリル４ｍｌに溶解し、氷冷下、トリフェニルホスフィン４８６ｍｇと四臭化炭素６１５ｍｇを加え、室温にて３０分攪拌した。反応混合物に水１０ｍｌを加え、ジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用いて精製して表題の化合物を２１９ｍｇ得た。収率７８％。
【００３１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ ２５５（Ｍ+），２５７
【００３２】
参考例２ ２−ホルミルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
（ａ）１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
２−フェニルエチルアミン１．００ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン１．３８ｍｌとクロロギ酸エチル０．９５ｍｌを加え同温度にて３０分攪拌した。反応混合物に水２０ｍｌを加え、分液後、水層をジクロロメタン２０ｍｌで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去してＮ−エトキシカルボニル−２−フェニルエチルアミンを得た。
上記のＮ−エトキシカルボニル−２−フェニルエチルアミンとポリリン酸３１ｇを混合し、１５０℃にて２時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に氷５０ｇと水５０ｍｌを加え、ジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル）を用いて精製して表題の化合物を７９３ｍｇ得た。収率６３％。
【００３３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ １４８（ＭＨ+）
【００３４】
（ｂ）２−エトキシカルボニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン５６１ｍｇを無水テトラヒドロフラン１１ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、−７８℃にて、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ）４．２ｍｌを加え、−３０℃にて３０分攪拌した。再び、−７８℃に冷却し、ブロモ酢酸エチル０．６３ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）を用いて精製して表題の化合物を８３２ｍｇ得た。収率９４％。
【００３５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ２３４（ＭＨ+）
【００３６】
（ｃ）２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
２−エトキシカルボニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン７２６ｍｇをエタノール１４ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム５８９ｍｇを加え、室温にて４．５時間攪拌した。反応混合物に５Ｎ塩酸水溶液３．１ｍｌを加え室温にて３０分攪拌した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、酢酸エチル）を用いて精製して表題の化合物を５３２ｍｇ得た。収率８９％。
【００３７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ １９２（ＭＨ+）
【００３８】
（ｄ）２−ホルミルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
オキザリルクロライド８７μｌをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、−７８℃にて、ジメチルスルホキシド０．１４ｍｌを加え、同温度にて５分攪拌した。−７８℃にて、２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン９５．８ｍｇを溶解させたジクロロメタン溶液２ｍｌを加え、同温度にてさらに３０分攪拌した。−７８℃にて、トリエチルアミン０．３５ｍｌを加え、室温にてさらに３０分攪拌した。反応混合物に水５ｍｌを加え、分液後、水層をジクロロメタン５ｍｌで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去して表題の化合物を９４．８ｍｇ得た。収率１００％。
【００３９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．７０（１Ｈ，ｓ）
【００４０】
参考例３ ３−（２−ブロモエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン
（ａ）Ｎ−メトキシカルボニルメチル−２−ニトロベンズアミド
２−ニトロ安息香酸２．００ｇとグリシンメチルエステル塩酸塩１．５０６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．７５４ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）２．７６１ｇ、トリエチルアミン３．３ｍｌを加え、室温にて２４時間攪拌した。反応混合物に水６０ｍｌを加え、ジクロロメタン６０ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製して表題の化合物を２．４２０ｇ得た。収率８５％。
【００４１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）３．８２（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．５５〜７．７５（３Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ２３９（ＭＨ+）
【００４２】
（ｂ）３−メトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
Ｎ−メトキシカルボニルメチル−２−ニトロベンズアミド１．００ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム／炭素１００ｍｇを加え、水素ガス気流下、室温で３時間攪拌した。反応混合物より触媒を濾過し、溶媒を減圧下にて留去してＮ−メトキシカルボニルメチル−２−アミノベンズアミドを得た。
上記のＮ−メトキシカルボニルメチル−２−アミノベンズアミドにオルトギ酸エチル２０ｍｌを加え、１５５℃にて２４時間攪拌した。溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を用いて精製して表題の化合物を１８５ｍｇ得た。収率１９％。
【００４３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）３．８１（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７０〜７．８５（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ２１９（ＭＨ+）
【００４４】
（ｃ）３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン
３−メトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン１８５ｍｇをエタノール３．８ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１５１ｍｇを加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム７５ｍｇを加え、さらに室温にて１３時間攪拌した。反応混合物に５Ｎ塩酸水溶液１．２ｍｌを加え室温にて３０分攪拌した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を用いて精製して表題の化合物を１４５ｍｇ得た。収率９５％。
【００４５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）２．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ １９３（ＭＨ+）
【００４６】
（ｄ）３−（２−ブロモエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン
３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン８７．３ｍｇをアセトニトリル２ｍｌに溶解し、氷冷下、トリフェニルホスフィン１４３ｍｇと四臭化炭素１８１ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物にトリフェニルホスフィン５９．５ｍｇと四臭化炭素７５．３ｍｇを加え、さらに室温にて３０分攪拌した。反応混合物に水１０ｍｌを加え、ジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）を用いて精製して表題の化合物を７０．３ｍｇ得た。収率６１％。
【００４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＦＡＢ）；ｍ／ｚ ２５５（ＭＨ+），２５７
【００４８】
参考例４ ３−（２−ブロモエチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
（ａ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロベンズアミド
参考例３（ａ）で得られたＮ−メトキシカルボニルメチル−２−ニトロベンズアミド５１５ｍｇをエタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム４０９ｍｇを加え、５０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、５Ｎ塩酸水溶液２．１６ｍｌを加え、室温で３０分攪拌した。沈殿物を濾過した後、溶媒を減圧下にて留去して表題の化合物を４２５ｍｇ得た。収率９４％。
【００４９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）３．５９（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．５０〜７．７５（３Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ２１１（ＭＨ+）
【００５０】
（ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノベンズアミド
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロベンズアミド４２５ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム／炭素４２．５ｍｇを加え、水素ガス気流下、室温で３．５時間攪拌した。反応混合物より触媒を濾過し、溶媒を減圧下にて留去して表題の化合物を３３５ｍｇ得た。収率９２％。
【００５１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）２．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．５０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．５１（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．６０〜６．７０（２Ｈ，ｍ），７．２０〜７．４０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ １８１（ＭＨ+）
【００５２】
（ｃ）３−（２−ホルミルオキシエチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノベンズアミド３３５ｍｇをギ酸１０ｍｌに溶解し、１００℃で１１時間攪拌した。溶媒を減圧下にて留去した後、水１０ｍｌを加えジクロロメタン１０ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、酢酸エチル）を用いて精製して表題の化合物を３３８ｍｇ得た。収率８３％。
【００５３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ２１９（ＭＨ+）
【００５４】
（ｄ）３−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
３−（２−ホルミルオキシエチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン３２３ｍｇをエタノール６．４ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．６３ｍｌを加え、室温で１０分攪拌した。溶媒を減圧下にて留去した後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１溶液２０ｍｌを加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。再び、溶媒を減圧下にて留去して、表題の化合物を２７３ｍｇ得た。収率９７％。
【００５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）３．１６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．０１（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ １９１（ＭＨ+）
【００５６】
（ｅ）３−（２−ブロモエチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
３−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン２６６ｍｇをアセトニトリル５．３ｍｌに溶解し、氷冷下、トリフェニルホスフィン６２４ｍｇと四臭化炭素７８９ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に水３０ｍｌを加え、ジクロロメタン３０ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製して表題の化合物を２７３ｍｇ得た。収率７７％。
【００５７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７０〜７．８５（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ２５３（ＭＨ+），２５５
【００５８】
参考例５ ３−ベンジル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４， ５］デカン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
（ａ）８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン２．００ｇをジクロロメタン２０ｍｌとメタノール２０ｍｌの混合溶液に溶解し、二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル２．９８ｍｌとジイソプロピルエチルアミン２．２６ｍｌを加え、室温にて１４時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、水５０ｍｌを加え、ジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製して表題の化合物を２．１７３ｇ得た。収率７６％。
【００５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．５１（９Ｈ，ｓ），１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．５４（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．０５（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．７０〜６．９０（４Ｈ，ｍ），７．２０〜７．３０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ３３２（ＭＨ+）
【００６０】
（ｂ）３−ベンジル−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン１．４４１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２８ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６０％、油性）５２１ｍｇを加え、室温にて１．５時間攪拌した。氷冷下、ベンジルブロマイド１．８１ｍｌを加え、室温にてさらに１時間攪拌した。反応混合物に水５０ｍｌを加え、ジクロロメタン７０ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１）を用いて精製して表題の化合物を１．７１０ｇ得た。収率９４％。
【００６１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．５１（９Ｈ，ｓ），１．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．０５（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１５〜７．４０（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ ４２１（Ｍ+）
【００６２】
（ｃ）３−ベンジル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
３−ベンジル−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン１．６７１ｇに、氷冷下、トリフルオロ酢酸３２ｍｌを加え、同温度にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下にて留去した後、ジイソプロピルエーテル５０ｍｌを加えると生成物が沈殿した。沈殿物を濾過し乾燥して、表題の化合物を１．５６１ｇ得た。収率９１％。
【００６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１４Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｓ），６．８０〜６．９０（２Ｈ，ｍ），７．２０〜７．４５（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ ３２１（Ｍ+）
【００６４】
参考例１、２、３、４、５のいずれかで用いた原料をそれぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、他は参考例１、２、３、４、５のいずれかと同様の方法、もしくはそれらを組み合わせた方法を用いて以下の化合物を合成した。
参考例６ ３−（３−ブロモプロピル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
参考例７ ３−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４ Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
参考例８ ３−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
参考例９ ３−［（Ｓ）−１−ホルミル−２−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
参考例１０ ３−［（Ｒ）−１−ホルミル−２−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
参考例１１ ３−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン
参考例１２ ２−（２−ブロモエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
参考例１３ ３−ホルミルメチル−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
参考例１４ ３−シクロプロピルメチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン トリフルオロ酢酸塩
【００６５】
実施例１ ８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
参考例１で得られた３−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン５８１ｍｇと１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン４３７ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム３９２ｍｇを加え、室温にて１５時間攪拌した。反応混合物に水５０ｍｌを加え、ジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製して表題の化合物を２９５ｍｇ得た。収率３８％。
【００６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．７７（４Ｈ，ｍ），２．８１〜２．９７（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．８１〜６．９０（３Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１８〜７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４０７（ＭＨ+）
【００６７】
実施例２ ３−ベンジル−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−２−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
参考例５で得られた３−ベンジル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン トリフルオロ酢酸塩９０．６ｍｇと参考例２で得られた２−ホルミルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン４７．４ｍｇをジクロロエタン１．３ｍｌに溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド６６．１ｍｇと酢酸０．１２ｍｌを加え、室温にて４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌを加えた後、ジクロロメタン５ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製して表題の化合物を８７．２ｍｇ得た。収率８５％。
【００６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．７５（４Ｈ，ｍ），２．９０〜３．００（４Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．７０〜７．５０（１３Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４９５（ＭＨ+）
【００６９】
実施例３ ３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
実施例１で得られた８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（５５％、油性）１６ｍｇを加え、室温にて１．５時間攪拌した。氷冷下、ベンジルブロマイド５１μｌを加え、室温にてさらに１時間攪拌した。反応混合物に水５ｍｌを加え、ジクロロメタン５ｍｌで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を用いて精製して表題の化合物を３１．２ｍｇ得た。収率５１％。
【００７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８２〜３．１０（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．７４〜６．８４（３Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１０〜７．２４（３Ｈ，ｍ），７．２４〜７．７２（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４９７（ＭＨ+）
【００７１】
実施例１、２、３のいずれかで用いた原料をそれぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、他は実施例１、２、３いずれかと同様の方法を用いて以下の化合物を合成した。
実施例４ ３−（２−フェニルエチル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５０〜２．７０（４Ｈ，ｍ），２．７５〜３．００（６Ｈ，ｍ），３．６５〜３．７６（４Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．７２〜６．８４（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０９〜７．３３（８Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ５１１（ＭＨ+）
【００７２】
実施例５ ３−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．１３（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），１．２５（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），１．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８５〜３．０５（４Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．５４（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．７６〜６．８６（３Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１０〜７．２４（３Ｈ，ｍ），７．２８〜７．５２（５Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５９６（ＭＨ+）
【００７３】
実施例６ ８−［３−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）プロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１．８７（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｍ），２．８２（４Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．８０〜７．００（５Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ ４２０（Ｍ+）
【００７４】
実施例７ ３−ベンジル−８−［３−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）プロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．５０〜３．００（８Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８０〜６．９０（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０５〜７．５０（９Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ ５１０（Ｍ+）
【００７５】
実施例８ ３−シクロプロピルメチル−８−［３−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）プロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．００（１Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．５０〜３．００（８Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８０〜７．００（５Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ ４７４（Ｍ+）
【００７６】
実施例９ ８−［２−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８− トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５５〜２．７０（４Ｈ，ｍ），２．８０〜２．９５（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．８０〜７．３０（８Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ）；ｍ／ｚ ４３７（ＭＨ+）
【００７７】
実施例１０ ３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８０〜３．０５（４Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．７０〜７．４０（１２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ）；ｍ／ｚ ５２７（ＭＨ+）
【００７８】
実施例１１ ３−シクロプロピルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−８−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９９（１Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８５〜３．０５（４Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．８０〜７．３０（７Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＦＡＢ）；ｍ／ｚ ４９１（ＭＨ+）
【００７９】
実施例１２ ８−［２−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６８（４Ｈ，ｍ），２．８７（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．８０〜７．５０（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４７３（ＭＨ+）
【００８０】
実施例１３ ３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．７０（４Ｈ，ｍ），２．８０〜３．０５（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．７５〜７．５０（１３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５２７（ＭＨ+）
【００８１】
実施例１４ ３−シクロプロピルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．００（１Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８０〜３．００（４Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．８０〜７．５０（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４９１（ＭＨ+）
【００８２】
実施例１５ ８−［２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６５〜２．８０（４Ｈ，ｍ），２．９０〜３．０５（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ），６．８０〜６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１５〜７．３０（３Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４３７（ＭＨ+）
【００８３】
実施例１６ ３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８０〜３．００（４Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．４５〜６．８５（５Ｈ，ｍ），７．１０〜７．４０（７Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５２７（ＭＨ+）
【００８４】
実施例１７ ３−シクロプロピルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．００（１Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８０〜３．００（４Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ），６．８０〜６．９０（３Ｈ，ｍ），７．２０〜７．３０（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４９１（ＭＨ+）
【００８５】
実施例１８ ８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−（３−メトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６２〜２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８１〜２．９８（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．３５〜６．５０（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０９〜７．１６（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４３７（ＭＨ+）
【００８６】
実施例１９ ３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−（３−メトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６７〜２．８１（４Ｈ，ｍ），２．８４〜３．０３（４Ｈ，ｍ），３．６９〜３．７５（５Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．２７〜６．４５（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０４〜７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２５〜７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ５２７（ＭＨ+）
【００８７】
実施例２０ ８−［（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル］−１−フェニル− １，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５０〜２．８０（６Ｈ，ｍ），２．９０〜３．１０（４Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６０〜６．７５（４Ｈ，ｍ），６．９０〜７．００（３Ｈ，ｍ），７．１０〜７．３０（６Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４９７（ＭＨ+）
【００８８】
実施例２１ ３−ベンジル−８−［（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５０〜２．８５（６Ｈ，ｍ），２．９０〜３．１０（４Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６０〜６．７０（３Ｈ，ｍ），６．８５〜７．００（３Ｈ，ｍ），７．０５〜７．５０（１２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５８７（ＭＨ+）
【００８９】
実施例２２ ３−シクロプロピルメチル−８−［（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９７（１Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５０〜２．８０（６Ｈ，ｍ），２．９０〜３．１０（４Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６５〜６．７５（３Ｈ，ｍ），６．９０〜７．５０（１０Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＩ）；ｍ／ｚ ５５０（Ｍ+）
【００９０】
実施例２３ ８−［（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５０〜２．８０（６Ｈ，ｍ），２．９０〜３．１０（４Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６０〜６．７５（４Ｈ，ｍ），６．９０〜７．００（３Ｈ，ｍ），７．１０〜７．３０（６Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４９７（ＭＨ+）
【００９１】
実施例２４ ３−ベンジル−８−［（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５０〜２．８５（６Ｈ，ｍ），２．９０〜３．１０（４Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６０〜６．７０（３Ｈ，ｍ），６．８５〜７．００（３Ｈ，ｍ），７．０５〜７．５０（１２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５８７（ＭＨ+）
【００９２】
実施例２５ ３−シクロプロピルメチル−８−［（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）−３−フェニルプロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４ −オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９７（１Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５０〜２．８０（６Ｈ，ｍ），２．９０〜３．１０（４Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６５〜６．７５（３Ｈ，ｍ），６．９０〜７．５０（１０Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５５１（ＭＨ+）
【００９３】
実施例２６ ３−シクロプロピルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．２８（２Ｈ，ｍ），０．５８（２Ｈ，ｍ），１．００（１Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６５（４Ｈ，ｍ），２．８９（４Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．３８（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４６１（ＭＨ+）
【００９４】
実施例２７ ３−イソプロピル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６１（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６３（４Ｈ，ｍ），２．９２（４Ｈ，ｍ）３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８４（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４４９（ＭＨ+）
【００９５】
実施例２８ ３−シクロヘキシルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．９９（１Ｈ，ｍ），１．２０（２Ｈ，ｍ），１．７０（１０Ｈ，ｍ），２．６８（４Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．９２（４Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８２（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５０３（ＭＨ+）
【００９６】
実施例２９ ３−メチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６７（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６５（４Ｈ，ｍ），２．８８（４Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８４（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４２１（ＭＨ+）
【００９７】
実施例３０ ３−（４−フルオロベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェ ニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６６（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６６（４Ｈ，ｍ），２．９３（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．７８（３Ｈ，ｍ），６．９９〜７．２７（８Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５１５（ＭＨ+）
【００９８】
実施例３１ ３−（３−フルオロベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６８（４Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．９６（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８１（３Ｈ，ｍ），７．００（４Ｈ，ｍ），７．２１（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５１５（ＭＨ+）
【００９９】
実施例３２ ３−（４−メチルベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６８（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．９７（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．７８（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．１６（７Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５１１（ＭＨ+）
【０１００】
実施例３３ ３−（３−メチルベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６９（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６９（４Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．９５（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．７９（３Ｈ，ｍ），６．８０〜７．２６（８Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５１１（ＭＨ+）
【０１０１】
実施例３４ ３−（２−メチルベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６９（４Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ．ｂｒ−ｓ），２．９８（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．７８（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．１１〜７．２６（７Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５１１（ＭＨ+）
【０１０２】
実施例３５ ３−（４−メトキシベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６６（４Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．９６（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．７８（３Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｓ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２５（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５２７（ＭＨ+）
【０１０３】
実施例３６ ３−（３−メトキシベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６８（４Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．９８（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．８１（６Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１５（３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５２７（ＭＨ+）
【０１０４】
実施例３７ ３−エチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６３（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６４（４Ｈ，ｍ），２．９０（４Ｈ，ｍ）３．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８２（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４３５（ＭＨ+）
【０１０５】
実施例３８ ３−（２−フルオロベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ −４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６５（４Ｈ，ｍ），２．９４（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８３〜７．２８（９Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５１５（ＭＨ+）
【０１０６】
実施例３９ ３−（２−クロロベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６７（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６８（４Ｈ，ｍ），２．９５（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．７８（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２１〜７．４８（８Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５３１（ＭＨ+），５３３
【０１０７】
実施例４０ ３−（２−メトキシベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．７０（４Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．００（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．７９（３Ｈ，ｍ），６．９９（３Ｈ，ｍ），７．２１（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５２７（ＭＨ+）
【０１０８】
実施例４１ ３−（２−シアノベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６４（４Ｈ，ｍ），２．９９（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．８３（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５２２（ＭＨ+）
【０１０９】
実施例４２ ３−（２−ブロモベンジル）−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．６８（４Ｈ，ｍ），２．９９（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．７８（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２１（４Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５２７（ＭＨ+），５７７
【０１１０】
実施例４３ ８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−２−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．７５（４Ｈ，ｍ），２．９０（４Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．８０〜６．９０（３Ｈ，ｍ），７．１０〜７．５０（５Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４０５（ＭＨ+）
【０１１１】
実施例４４ ３−シクロプロピルメチル−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−２−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９９（１Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５５〜２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８０〜３．００（４Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．７５〜６．９０（３Ｈ，ｍ），７．１０〜７．５０（５Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４５９（ＭＨ+）
【０１１２】
実施例４５ ８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．７４（４Ｈ，ｍ），２．９０（４Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．８０〜６．９０（３Ｈ，ｍ），７．２０〜７．４５（５Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４２３（ＭＨ+）
【０１１３】
実施例４６ ３−ベンジル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３− ベンゾチアジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８５〜３．１０（４Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．６０〜６．７５（３Ｈ，ｍ），７．１０〜７．４５（１０Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ５１３（ＭＨ+）
【０１１４】
実施例４７ ３−シクロプロピルメチル−８−［２−（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９７（１Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８０〜３．００（４Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．７５〜６．９０（３Ｈ，ｍ），７．１５〜７．４５（５Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４７７（ＭＨ+）
【０１１５】
実施例４８ ３−ベンジル−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８５〜３．１０（４Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．７０〜６．９５（４Ｈ，ｍ），７．１０〜７．４０（９Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４９６（ＭＨ+）
【０１１６】
実施例４９ ３−シクロプロピルメチル−８−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９９（１Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５５〜２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８０〜３．００（４Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．８０〜６．９５（５Ｈ，ｍ），７．１５〜７．３５（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４６０（ＭＨ+）
【０１１７】
実施例５０ ８−［２−（３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜３．００（８Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．７０〜６．９０（４Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４０４（ＭＨ+）
【０１１８】
実施例５１ ３−ベンジル−８−［２−（３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）１．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜３．１０（８Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．７０〜６．８５（３Ｈ，ｍ），７．２０〜７．４０（７Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４９４（ＭＨ+）
【０１１９】
実施例５２ ３−シクロプロピルメチル−８−［２−（３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン−３−イル）エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ（ｐｐｍ）０．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９９（１Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．６０〜３．０５０（８Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．８０〜６．９０（３Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＭＳ（ＴＳＰ）；ｍ／ｚ ４５８（ＭＨ+）
【０１２０】
試験例１ オピオイドδ受容体との結合親和性
オピオイドδ受容体の膜画分はラット前脳より調製した。膜画分の調製には、まずラット前脳を１０倍量の０．３２Ｍショ糖液でホモジナイズし、得られたホモジネートを９００ｘｇで１０分間遠心分離した。続いて上清を１１５００ｘｇで２０分間遠心分離し、沈査を得た。この沈査をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ＝７．４）にて遠心洗浄し、最終的に得られた膜画分を実験に使用した。
結合実験は、得られた膜画分と放射性リガンド［3Ｈ］−Ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅとを用いて行った。被験化合物の存在下、膜画分と終濃度１ｎＭの［3Ｈ］−Ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅとを加えて、２５℃で９０分間インキュベーションした。ＧＦ／Ｂフィルターで迅速濾過することにより反応を止め、さらに５ｍｌのアッセイ緩衝液で洗浄した。放射活性は液体シンチレーションカウンターで計測した。非特異的結合は１０μＭ Ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅにより決定し、これとの差から特異的結合を算出した。各化合物のＩＣ50値を非線形最小二乗法回帰分析により決定した後、Cheng and Prusoffの式を用いてＫｉ値を算出した。
【０１２１】
上記の方法により、本発明の化合物のオピオイドδ受容体結合親和性を測定した結果を次の表１にまとめた。
【表１】
【発明の効果】
本発明の化合物は、有効かつ選択的なオピオイドδ受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト作用を有する。すなわち、この特性を持つ医薬を提供することにより、精神病、鬱病、脳卒中、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病をはじめとする中枢神経系疾患や疼痛をはじめとする末梢神経系疾患の治療に大きく貢献できる。
Claims (5)
- 下記の一般式（I）
ｎは０、１、２を表し、
破線部分は、結合の有無を表し、
Ｒ1、Ｒ3は個々に独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基、置換されてもよい低級アルコキシ基を表し、
Ｒ2、Ｒ4は個々に独立して、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基を表す。］
で示される化合物、または薬理学的に許容しうるその塩。 - 請求項１記載の化合物、または薬理学的に許容しうるその塩を有効成分として含有する医薬。
- 中枢神経系疾患、末梢神経系疾患の予防及び／又は治療のための請求項２記載の医薬。
- 精神病、鬱病、脳卒中、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、疼痛の予防及び／又は治療のための請求項３記載の医薬。
- オピオイドδ受容体アゴニスト／アンタゴニストである請求項１記載の化合物、または薬理学的に許容しうるその塩。
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