JP4381157B2

JP4381157B2 - ２，２−ジフェニル−１−エタノン誘導体及びそれを含有する医薬

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Publication number: JP4381157B2
Application number: JP2004026353A
Authority: JP
Inventors: 知巳岡田; 信久岩瀬; 亮千葉; 紋子當摩; 博臣児玉
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2004-02-03
Filing date: 2004-02-03
Publication date: 2009-12-09
Anticipated expiration: 2024-02-03
Also published as: JP2005220027A

Description

本発明は、２，２−ジフェニル−１−エタノン誘導体又はその塩に関し、詳細には、中枢への移行を抑えた末梢作用性のκ−オピオイド受容体作用を有し、痛み、炎症、関節炎、咳、喘息、排尿障害、下痢等の消化管運動障害、消化不良、又は掻痒もしくは皮膚疾患の予防及び／又は治療用の医薬として有用な２，２−ジフェニル−１−エタノン誘導体又はその塩に関する。

κ−受容体作用薬は、鎮痛剤、利尿剤として、また痒みの治療をはじめ多くの症状の治療用として知られている。κ−受容体作用薬は、モルヒネ様のμ−受容体作用薬が有する薬物依存性や呼吸抑制などの副作用を示さず、また、モルヒネとの交差耐性を示さない。

しかしながら、κ−受容体作用薬は、一般に中枢性の鎮静作用を有するが、中枢性の嫌悪感も引き起こすことが報告されている(非特許文献１)。この副作用は、広範な治療薬への適応を考慮した場合、必ずしも許容されるものではない。従って、中枢への移行を抑えた末梢作用性のκ−受容体作用薬が求められていた。

一方、特許文献１及び２には、末梢作用性のκ−受容体作用薬が開示されているが、いずれも経口剤としての開発が難しく、末梢選択性が低い等の欠点を有する。
国際公開第01/014382号パンフレット特表2001-510154号公報 A.Pfeiffer, V.Brabnti, A.Herz, H.M.Emrich, Science, 233 （1986） 774

従って、本発明の目的は、優れたκ−受容体作用を有し、薬物依存性や呼吸抑制などの副作用を示さず、痛み、炎症、関節炎、咳、喘息、排尿障害、下痢等の消化管運動障害、消化不良、又は掻痒もしくは皮膚疾患の予防及び／治療に優れた化合物であって、中枢移行性の低い臨床上極めて有用な化合物を提供することにある。

本発明者らは、斯かる実情に鑑み、経口投与可能な末梢作用性κ−受容体作用薬を得るべく鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表わされる新規な2,2−ジフェニル−1−エタノン誘導体が上記の課題を解決できる化合物であることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、次の一般式（Ｉ）

[式中、R¹は水素原子、ヒドロキシ基、C_1-6アルキル基、ヒドロキシC_1-6アルキル基、カルボキシル基、C_1-6アルコキシカルボニル基、カルボキシC_1-6アルキル基又はC_1-6アルコキシカルボニルC_1-6アルキル基を意味し；R²はC_1-6アルキル基、C_1-6アルキルカルボニル基、C_1-6アルコキシカルボニル基、カルボキシC_1-6アルキル基又はC_1-6アルコキシカルボニルC_1-6アルキル基を意味し；ｎは１〜３の整数を意味する。]
で表される２，２−ジフェニル−１−エタノン誘導体又はその塩、及びこれを有効成分とする医薬を提供するものである。

本発明はまた、次の一般式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ ^１は前記定義のとおりであり；ｎは２又は３を意味し；Ｒ^３は水素原子又はＣ_７−２６アラルキル基を意味する。］
で表される２，２−ジフェニル−１−エタノン誘導体又はその塩を提供するものである。

本発明化合物（Ｉ）は、中枢への移行を抑えた末梢作用性のκ−オピオイド受容体作用を有し、痛み、炎症、関節炎、咳、喘息、排尿障害、下痢等の消化管運動障害、消化不良、又は掻痒もしくは皮膚疾患の予防及び／又は治療用の医薬として有用である。

本発明の２，２−ジフェニル−１−エタノン誘導体は、前記一般式（Ｉ）で示されるものであるが、式中、R¹で示されるC_1-6アルキル基、ヒドロキシC_1-6アルキル基、カルボキシC_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシカルボニル基及びC_1-6アルコキシカルボニルC_1-6アルキル基におけるC_1-6アルキル又はC_1-6アルコキシのC_1-6アルキル部分とは、C_1-6の直鎖、分岐又は環状アルキルを意味する。C_1-6の直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等が挙げられる。分岐アルキルとしては、C_3-6の分岐アルキル、例えば、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル等が挙げられる。環状アルキルとしては、C_3-6の環状アルキルシ、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。C_1-6アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基が好ましい。ヒドロキシC_1-6アルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基が好ましく、ヒドロキシメチル基が特に好ましい。C_1-6アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基が好ましく、エトキシカルボニル基が特に好ましい。カルボキシC_1-6アルキル基としては、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基が好ましく、カルボキシメチル基が特に好ましい。C_1-6アルコキシカルボニルC_1-6アルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基が好ましく、エトキシカルボニルメチル基が特に好ましい。
これらR¹のうちで、水素原子又はヒドロキシ基が最も好ましい。

R²で示されるC_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシカルボニル基、カルボキシC_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシカルボニルC_1-6アルキル基及びC_1-6アルキルカルボニル基のC_1-6アルキル又はアルキル部分は、上記R¹と同様である。好ましいC_1-6アルキル基としては、上記記載のものが挙げられる。C_1-6アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基が好ましく、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基が特に好ましい。カルボキシC_1-6アルキル基としては、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基が好ましく、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基が特に好ましい。C_1-6アルコキシカルボニルC_1-6アルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基が好ましく、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基が特に好ましい。C_1-6アルキルカルボニル基としては、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、sec-ブチルカルボニル基、tert-ブチルカルボニル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基が好ましく、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、tert-ブチルカルボニル基、シクロプロピルカルボニル基が特に好ましい。
これらR²のうちで、メトキシカルボニル基、シクロプロピルカルボニル基が最も好ましい。

本発明の２，２−ジフェニル−1−エタノン誘導体の製造中間体は、前記一般式（ＩＩ）で示されるものであるが、式中、R³のC_7-26アラルキル基とは、前記C_1-6アルキル基に置換もしくは非置換のC_6-20アリール基が置換した基を意味する。C_6-20アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、フェニル基が好ましい。C_6-20アリール基がとり得る置換基としては、ハロゲン原子、C_1-6アルキル基、ハロゲノC_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基等が挙げられ、これらの置換基におけるC_1-6アルキル及びC_1-6アルキル部分としては前記記載のものが挙げられる。置換基の数としては、１〜３個が好ましい。C_7-26アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等が挙げられ、ベンジル基が好ましい。
式（ＩＩ）のR¹は、式（Ｉ）で定義したとおりであるが、これらR¹のうちで、水素原子又はヒドロキシ基が最も好ましい。

式（Ｉ）及び（ＩＩ）のｎは、１〜３の整数を意味するが、特に限定されない。

本発明の２，２−ジフェニル−１−エタノン誘導体（Ｉ）の塩としては、医薬として許容される塩であれば特に限定されるものではない。例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩が挙げられる。また、式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉炭素を有し、また場合によって幾何異性を生じることがある。従って、式（Ｉ）の化合物は数種の立体異性体として存在しうるが、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体すべて本発明に包含される。更に、式（Ｉ）の化合物及びその塩は、水和物又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び溶媒和物もすべて本発明に包含される。

本発明の２，２−ジフェニル−１−エタノン誘導体（Ｉ）は、例えば、以下の製造法１又は２により製造することができる。

[製造法１]

［式中、R⁴はC_7-26のアラルキル基を示し；Xはハロゲン原子又はR⁵−スルホニルオキシ基（R⁵はC_1-6アルキル基又はC_1-6アルキル基で置換されたフェニル基を示す。）示し；R¹、R²及びｎは式（Ｉ）で定義したとおりである。］

文献（J.Med.Chem.36(1993)2075）記載の方法に準じて合成した化合物（１）と化合物（２）をカップリングさせ化合物（３）とし、化合物（３）を酸化して化合物（４）とした後、化合物（４）と環状アミン（５）とを反応させ、次いで還元し、化合物（６）を得ることができる。この化合物（６）を脱アラルキル化した化合物（７）に種々の化合物（８）（X−R²）を反応させることにより本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。なお、化合物（１）は不斉炭素を１つ持つため、２種類の光学異性体が存在するが、上記文献記載の方法に従えば２種類をつくり分けることができる。以下各工程に関し、詳細に説明する。

化合物（１）と化合物（２）のカップリングは、化合物（２）を対応する酸クロリドに変換した後化合物（１）と反応させるか、あるいは化合物（１）と化合物（２）を適当な縮合剤の存在下反応させることにより実施できる。化合物（２）を対応する酸クロリドに変換するための試薬としては、例えば、オキザリルクロリド、チオニルクロリド等を挙げることができる。一方、適当な縮合剤としては、例えば、カルボニルジイミダゾール、１−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリドン、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ジフェニルホスホリルアジド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・ハイドロクロリド等が挙げられ、縮合剤の種類によっては適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下で反応を行えばよい。これらの反応に使用される溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロルメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。

化合物（３）の酸化は、当業者に知られているスワン酸化、デスマーティン酸化等により実施でき、化合物（４）を得ることができる。

化合物（４）と環状アミン（５）との反応、これに続く還元は、前記文献記載の方法で実施できる。環状アミン（５）については、市販の試薬を購入するか、公知の方法により製造できるものを使用する。化合物（６）の脱アラルキル化は、通常、接触水素添加により行うことができ、化合物（７）を製造できる。接触水素添加に用いられる触媒として、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム−黒、水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒、酸化白金、白金黒などの白金触媒、ラネーニッケルなどのニッケル触媒などを挙げることができる。反応は通常、溶媒の存在下で行われ、溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどが用いられる。また、反応温度は特に限定されず、通常、室温又は加温下で行えばよい。化合物（８）（X−R²）中のXとしては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などが挙げられる。化合物（７）とのカップリング反応は、適当な溶媒中、場合によっては塩基存在下で実施でき、化合物（８）の種類によっては相関移動触媒を用いてもよい。使用される溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等が挙げられる。また、用いる塩基としてはトリエチルアミン、ジメチルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド等が挙げられる。反応温度は特に限定されない。

[製造法２]

［式中、R⁴はC_7-26アラルキル基を示し；Xはハロゲン原子又はR⁵−スルホニルオキシ基（R⁵はC_1-6アルキル基又はC_1-6アルキル基で置換されたフェニル基を示す。）示し；R¹、R²及びｎについては式（Ｉ）で定義したとおりである。］

製造法１で製造された化合物（３）を脱アラルキル化して化合物（９）とし、化合物（９）に化合物（８）（X−R²）を反応させることにより化合物（１０）に誘導する。化合物（１０）を酸化して化合物（１１）とした後、化合物（１１）と環状アミン（５）とを反応させ、次いで還元し、化合物（Ｉ）を得ることができる。以下各工程に関し、詳細に説明する。

化合物（３）の脱アラルキル化は、通常、接触水素添加して行うことができ、接触水素添加の条件は製造法１で示した条件と同様である。化合物（９）と化合物（８）（X−R²）のカップリング反応は、製造法１で（７）から（Ｉ）を得る方法と同じ条件で実施できる。化合物（１０）の酸化は、当業者に知られているスワン酸化、デスマーティン酸化等により実施でき、化合物（１１）を得ることができる。化合物（１１）と環状アミン（５）との反応、これに続く還元は、前記文献記載の方法で実施できる。環状アミン（５）については、市販の試薬を購入するか、公知の方法により製造できるものを使用する。

上記反応における目的化合物の単離・精製は、常法、例えば、洗浄、抽出、再結晶、クロマトグラフィー等により行うことができる。また、塩への変換も常法に従って行うことができる。また、ラセミ化合物は適用な原料化合物を用いることにより、あるいは一般的なラセミ分割法［例えば、一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法など］により立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。

本発明の化合物（Ｉ）は、末梢作用性κ−オピオイド受容体作用を有し、痛み、炎症、関節炎、咳、喘息、下痢等の消化管運動障害、消化不良、又は掻痒もしくは皮膚疾患の予防及び／又は治療用の医薬として有用である。

本発明化合物をこのような医薬として用いる場合は、当該技術分野で公知の固体又は液体の担体と混合し、非経口投与、経口投与又は外部投与に適した医薬組成物（医薬製剤）とすればよい。医薬製剤としては、例えば、注射剤、吸入剤、シロップ剤、乳剤等の液剤；錠剤、カプセル剤、粒剤等の固形剤；軟膏、坐剤等の外用剤等が挙げられる。また、これらの製剤には必要に応じて助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。添加剤としては、注射用蒸留水、リンゲル液、グルコース、ショ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ脂、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。

本発明化合物を、治療剤として使用する場合の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、容態によって異なるが、成人患者に対して経口投与の場合１日あたり０．１〜１０００ｍｇとすることが好ましい。なお、本発明化合物（Ｉ）は、ヒトに限らず、他の哺乳動物について獣医学的薬剤として利用することもできる。

以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。

参考例１
［（２Ｓ）−４−ベンジル−１−（２,２−ジフェニルアセチル）−２−（ヒドロキシメチル）］ピペラジン
（３Ｓ）−１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン１１ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍｌとトリエチルアミン１９ｍｌ中に溶解し、−１０℃にてジフェニルアセチルクロリド１３ｇのテトラヒドロフラン溶液１５０ｍｌを１５分かけて滴下した後、室温で２時間攪拌した。反応後、水５０ｍｌを加え有機層を分離し、更に水層を酢酸エチルで抽出し、先の有機層と併せて水洗、乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得た残渣をエーテルより結晶化して、無色結晶の標記目的物質１２．５ｇを得た。収率：５６％
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.60-2.03(2H,m), 2.25(0.6H,dd), 2.67(1H,d), 2.80(0.4H,d), 2.98(1H,d), 3.24-4.02(7H,m), 4.52(0.4H,d), 4.69(0.6H,s), 5.19(0.6H,s), 5.35(0.4H,s), 7.14-7.39(15H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) : 401. m.p. : 164−165℃.

参考例２
［（２Ｓ）−４−ベンジル−２−ホルミル−１−（２,２−ジフェニルアセチル）］ピペラジン
オギザリルクロリド１．４ｍｌの無水塩化メチレン２５ｍｌ溶液に−７０℃下でジメチルスルホキシド３.０ｍｌの無水塩化メチレン溶液１５ｍｌを加え１０分攪拌した。その後［（２Ｓ）−４−ベンジル−１−（２,２−ジフェニルアセチル）−２−（ヒドロキシメチル）］ピペラジン２．５ｇの無水塩化メチレン溶液２０ｍｌを１０分かけて滴下し、同じく−７０℃で窒素気流下２時間半攪拌した。次にＮ−メチルモルホリン３．６ｍｌの無水塩化メチレン溶液１０ｍｌを加え、温度を−２０℃まで上げて４５分攪拌後、水６０ｍｌを加えた。室温に戻してからクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮して淡黄色油状物として標記目的物質２．３ｇを得た。収率：９３％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.04-1.23(2H,m), 1.76-2.28(2H,m), 3.10-3.83(5H,m), 5.18(1H,s), 5.28(1H,m), 7.09-7.40(15H,m), 9.72(1H,s). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) : 399.

参考例３
［（２Ｓ）−４−ベンジル−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル−１−（２,２−ジフェニルアセチル）］ピペラジン
（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩０．５ｇのメタノール溶液１０ｍｌに室温下、［（２Ｓ）−４−ベンジル−２−ホルミル−１−（２,２−ジフェニルアセチル）］ピペラジン１ｇのトリエチルアミン溶液０．５ｍｌを加え、飽和メタノール塩酸でｐＨ６とした後、３０分攪拌した。次にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム０．３８ｇを加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、５％の炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色油状物として標記目的物質０．５ｇを得た。収率：４４％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.19-1.68(5H,m), 1.72-2.40(5H,m), 3.09-3.39(2H,m), 3.45-3.90(3H,m), 4.53-4.83(1H,m), 5.17(1H,m), 7.13-7.49(15H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) : 484.

参考例４
１−［（２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２,２−ジフェニル−１−エタノン
［（２Ｓ）−４−ベンジル−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル−１−（２,２−ジフェニルアセチル）］ピペラジン０．４ｇのテトラヒドロフラン１４ｍｌ、水１４ｍｌの混合溶媒中に濃塩酸０．７ｍｌと１０％パラジウム炭素０．１ｇを加え、室温下１気圧にて２時間水素接触還元した。反応後、触媒を濾別し濾液を減圧濃縮して、残渣に水１５ｍｌと５％炭酸ナトリウム水溶液１５ｍｌを加えてクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮して無色粉末として標記目的物質０．３ｇを得た。収率：９７％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.37-2.02(3H,m), 2.16-3.20(13H,m), 3.52-3.95(2H,m), 4.48-4.88(1H,m), 5.09-5.29(1H,m), 7.06-7.44(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) : 394. m.p. : 147−151℃.

参考例５
１−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２,２−ジフェニル−１−エタノン
［（２Ｓ）−４−ベンジル−１−（２,２−ジフェニルアセチル）−２−（ヒドロキシメチル）］ピペラジン３．０ｇのテトラヒドロフラン６０ｍｌ、水６０ｍｌの混合溶媒中に濃塩酸５ｍｌと１０％パラジウム炭素０．８ｇを加え、室温下１気圧にて３時間水素接触還元した。反応後、触媒を濾別し濾液を減圧濃縮して、残渣に水２０ｍｌと５％炭酸ナトリウム水溶液２０ｍｌを加えてクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮して得た残渣をエーテルより結晶化して、無色結晶の標記目的物質２．３ｇを得た。収率：９９％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.37-3.45(6H,m), 3.63-4.02(3H,m), 4.44-4.69(1H,m), 5.12-5.41(1H,m), 7.11-7.43(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) : 311. m.p. : 148−153℃.

参考例６
（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸メチル
１−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２,２−ジフェニル−１−エタノン２．３ｇの無水塩化メチレン５０ｍｌ、トリエチルアミン０．５ｍｌの溶液に−１０℃下でクロルぎ酸メチル０．５７ｍｌを加え、−１０℃で１時間攪拌した。反応後、残渣に水２０ｍｌと５％炭酸ナトリウム水溶液２０ｍｌを加えてクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮して無色結晶の標記目的物質２．５ｇを得た。収率：９３％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.35-3.24(4H,m), 3.33-4.24(4H,m), 3.66(3H,d), 4.33-4.62(1H,m), 5.12-5.62(1H,m), 7.10-7.54(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) : 369. m.p. : 171−172℃.

参考例７
（３Ｓ）−３−ホルミル−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸メチル
オギザリルクロリド１．４ｍｌの無水塩化メチレン２５ｍｌ溶液に−７０℃下でジメチルスルホキシド３.０ｍｌの無水塩化メチレン溶液１５ｍｌを加え１０分攪拌した。その後（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸メチル２．５ｇの無水塩化メチレン溶液２０ｍｌを１０分かけて滴下し、同じく−７０℃で窒素気流下２時間半攪拌した。次にＮ−メチルモルホリン３．６ｍｌの無水塩化メチレン溶液１０ｍｌを加え、温度を−２℃まで上げて４５分攪拌後、水６０ｍｌを加えた。室温に戻してからクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮して淡黄色油状物として標記目的物質２．３ｇを得た。収率：９３％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：2.65-4.10(6H,m), 3.68(3H,s), 4.50-5.58(2H,m), 7.14-7.36(10H,m), 9.57(1H,s). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) : 367.

実施例１
（３Ｒ）−３−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸メチル
１−［（２Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２,２−ジフェニル−１−エタノン０．３ｇの無水塩化メチレン１０ｍｌ、トリエチルアミン０．０７ｍｌの溶液に−１０度下でクロルぎ酸メチル０．０７ｍｌを加え、−１０℃で３０分攪拌した。反応後、残渣に水５ｍｌと５％炭酸ナトリウム水溶液５ｍｌを加えてクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮して淡黄色油状物として標記目的物質０．３ｇを得た。収率：９５％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.36-1.83(4H,m), 2.17-3.14(9H,m), 3.56-4.16(4H,m), 3.70(3H, d), 4.51-5.29(2H,m), 7.11-7.40(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) : 452.

（３Ｒ）−３−［［（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸メチル塩酸塩 m.p. : 138-140℃.

実施例２
（３Ｒ）−３−（１−ピペリジノメチル）−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸メチル
実施例１と同様にして１−［（２Ｓ）−２−（１−ピペリジノメチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２,２−ジフェニル−１−エタノン０．１ｇから、淡黄色油状物として標記目的物質０．１ｇを得た。収率：８９％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.30-1.71(6H,m), 2.17-3.17(9H,m), 3.52-4.21(3H,m), 4.50-5.46(2H,m), 7.08-7.44(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) : 436.

実施例３
（３Ｒ）−３−（１−アゼパニルメチル）−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸メチル
実施例１と同様にして１−［（２Ｓ）−２−（１−アゼパニルメチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２,２−ジフェニル−１−エタノン０．１ｇから、淡黄色オイルの標記目的化合物０．１ｇを得た。収率：７２％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.30-1.80(8H,m), 2.26-3.13(9H,m), 3.56-4.79(4H,m), 5.07-5.47(1H,m), 7.06-7.21(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) : 450.

実施例４
１−［４−（シクロプロピルカルボニル）−２−［（３−ヒドロキシピペリジノ）メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２，２ジフェニル−１−エタノン
１−［２−［［３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２,２−ジフェニル−１−エタノン０．０５ｇの無水塩化メチレン３ｍｌ、トリエチルアミン０．０７ｍｌの溶液に−１０℃下でシクロプロピオニルクロライド０．０２ｍｌを加え、−１０℃で３０分攪拌した。反応後、残渣に水３ｍｌと５％炭酸ナトリウム水溶液３ｍｌを加えてクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮して淡黄色油状物として標記目的物質０．０５ｇを得た。収率：９６％
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.77(2H,s), 0.95(2H,s), 1.32-1.93(5H,m), 2.09-3.30(9H,m), 3.58-4.69(4H, m), 4.81-5.35(2H,m), 7.13-7.47(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) : 462.

実施例５
（３Ｒ）−３−（１−アゾカニルメチル）−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸メチル
ヘプタメチレンイミン０．３ｍｌのメタノール溶液５ｍｌに室温下、（３Ｓ）−３−ホルミル−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸メチル０．４ｇを加え、飽和メタノール塩酸でｐＨ６とした後、３０分攪拌した。次にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム０．２ｇを加え、室温で４０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、５％の炭酸ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色油状物として標記目的物質０．１ｇを得た。収率：２２％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.15-1.83(10H,m), 2.20-3.30(9H,m), 3.52-4.80(4H,m), 5.01-5.35(1H,m), 7.03-7.47(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) : 464.

実施例６
３−［［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］メチル］−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸メチル
２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン０．１７ｇのメタノール溶液４ｍｌに室温下、３−ホルミル−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸メチル０．３７ｇを加え、飽和メタノール塩酸でｐＨ６とした後、１０分攪拌した。次にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム０．１６ｇを加、室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、５％の炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色油状物として標記目的物質０．０７ｇを得た。収率：１３％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.20-3.26(15H,m), 3.44-4.25(4H,m),3.68(3H, d), 4.52-5.42(2H,m), 7.08-7.48(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) : 466.

実施例７
３−［［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］メチル］−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸メチル
実施例６と同様にして３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン０．１７ｇと３−ホルミル−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸メチル０．３７ｇから、淡黄色油状物として標記目的物質０．１６ｇを得た。収率：３２％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.27-3.13(15H,m), 3.37-4.32(4H,m),3.64(3H,d), 4.50-5.37(2H,m), 7.09-7.44(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) :466.

実施例８
３−［［３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペリジノ］メチル］−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸メチル
実施例６と同様にして３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン０．１８ｇと３−ホルミル−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸メチル０．２７ｇから、淡黄色油状物として標記目的物質０．１２ｇを得た。収率：３２％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.88-3.10(19H,m), 3.55-4.23(5H,m),3.69(3H,s), 4.51-5.39(2H,m), 7.11-7.44(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) :522.

実施例９
２−［１−［［４−（メトキシカルボニル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピペリジニル］酢酸
３−［［３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペリジノ］メチル］−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸メチル０．１１ｇのメタノール溶液３ｍｌ中に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、室温で３６時間攪拌した。反応溶液を２％クエン酸水溶液によりｐＨ５とした後、クロロホルムで抽出し、乾燥後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をエーテルにより結晶化させ、無色粉末の標記目的物質０．０８ｇを得た。収率：８２％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.66-1.00(1H,m), 1.33-3.20(13H,m), 3.44-4.92(9H,m), 5.08-5.41(1H,m), 7.03-7.54(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) :494. m.p. : 145−146℃.

実施例１０
３−［［４−（エトキシカルボニル）ピペリジノ］メチル］−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸メチル
実施例６と同様にして４−（エトキシカルボニル）ピペリジン０．１２ｇと３−ホルミル−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸メチル０．１８ｇから、淡黄色油状物として標記目的物質０．１４ｇを得た。収率：５６％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.25(3H,t), 1.59-3.07(15H,m), 3.53-4.20(4H,m),3.66(3H,s), 4.52-5.35(2H,m), 7.09-7.40(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) :508.

実施例１１
２−［１−［［４−（メトキシカルボニル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−４−ピペリジンカルボン酸
実施例９と同様にして３−［［４−（エトキシカルボニル）ピペリジノ］メチル］−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸メチル０．０９から、無色粉末の標記目的物質０．０３ｇを得た。収率：３３％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.36-2.99(15H,m), 3.58(3H,s), 3.72-4.15(2H,m), 4.27-4.74(1H,m), 5.50(1H,s), 7.10-7.39(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) :480. m.p. : 120−123℃.

実施例１２
３−［［３−（エトキシカルボニル）ピペリジノ］メチル］−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸メチル
実施例６と同様にして３−（エトキシカルボニル）ピペリジン０．１２ｇと３−ホルミル−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボキシメチルエステル０．１８ｇから、淡黄色油状物として標記目的物質０．０５ｇを得た。収率：２０％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.19-3.11 (18H,m), 3.44-4.25(6H,m),3.69(3H,d), 4.52-5.33(2H,m), 7.09-7.43(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) :508.

実施例１３
２−［１−［［４−（メトキシカルボニル）−１−（２，２−ジフェニルアセチル）ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］メチル］−３−ピペリジンカルボン酸
実施例９と同様して３−［［３−（エトキシカルボニル）ピペリジノ］メチル］−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸メチル０．０９ｇから、無色粉末の標記目的物質０．０３ｇを得た。収率：３３％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.20-3.08(15H,m), 3.57(3H,s), 3.68-4.72(3H,m), 5.40-5.55(1H,m), 7.17-7.38(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) :480. m.p. : 128−133℃.

実施例１４
３−［［４−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸メチル
実施例６と同様にして４−ヒドロキシピペリジン０．０８ｇと３−ホルミル−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸メチル０．１８ｇから、淡黄色油状物として標記目的物質０．１ｇを得た。収率：４２％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.29-1.93 (4H,m), 2.08-3.11(9H,m),3.58-4.20(4H,m), 3.68(3H, s), 4.55-5.38(2H,m), 7.12-7.40(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) :452.

実施例１５
３−［［３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸エチル
実施例１と同様にして１−［２−［［３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２,２−ジフェニル−１−エタノン５０ｍｇとクロル炭酸エチル１４ｍｇから、淡黄色油状物として標記目的物質５８ｍｇを得た。収率：９６％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.24(3H,t), 1.36-3.28(9H,m), 3.59-4.29(5H,m), 4.50-5.32(2H,m), 7.10-7.43(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) : 466.

実施例１６
３−［［３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジンカルボン酸イソブチル
実施例１と同様にして１−［２−［［３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２,２−ジフェニル−１−エタノン５０ｍｇとクロル炭酸イソブチル１８ｍｇから、淡黄色油状物として標記目的物質５０ｍｇを得た。収率：７８％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.92(6H,t), 1.33-3.28(14H,m), 3.59-4.34(6H,m), 4.49-5.36(2H,m), 7.11-7.48(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) : 494.

実施例１７
１−［４−アセチル−２−［［３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２,２−ジフェニル−１−エタノン
実施例４と同様にして１−［２−［［３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２,２−ジフェニル−１−エタノン５０ｍｇとアセチルクロライド１４ｍｇから、淡黄色油状物として標記目的物質３０ｍｇを得た。収率：５３％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.10-1.90(4H,m), 1.97-3.24(10H,m), 3.40-4.09(3H,m), 4.23-5.30(2H,m), 7.11-7.48(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) : 436.

実施例１８
１−［４−プロピオニル−２−［［３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２,２−ジフェニル−１−エタノン
実施例４と同様にして１−［２−［［３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２,２−ジフェニル−１−エタノン５０ｍｇとプロピオニルクロライド１８ｍｇから、淡黄色油状物として標記目的物質４０ｍｇを得た。収率：６８％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.12(3H,t), 1.34-1.92(4H,m), 2.00-3.21(12H,m), 3.43-4.08(3H,m), 4.28-5.37(2H,m), 7.10-7.46(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) : 450.

実施例１９
１−［４−（２−メチル−１−プロピオニル）−２−［［３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２,２−ジフェニル−１−エタノン
実施例４と同様にして１−［２−［［３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２,２−ジフェニル−１−エタノン５０ｍｇとイソブチリルクロライド２０ｍｇから、淡黄色油状物として標記目的物質６０ｍｇを得た。収率：９６％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.94-3.27(21H,m), 3.50-4.15(3H,m), 4.26-5.34(2H,m), 7.10-7.46(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) : 464.

実施例２０
１−［４−（２,２−ジメチル―１―プロピオニル）−２−［［３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２,２−ジフェニル−１−エタノン
実施例４と同様にして１−［２−［［３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２,２−ジフェニル−１−エタノン５０ｍｇとピバロイルクロライド２４ｍｇから、淡黄色油状物として標記目的物質６０ｍｇを得た。収率：９７％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.09-3.25(24H,m), 3.64-4.27(3H,m), 4.32-5.29(2H,m), 7.10-7.41(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) : 478.

実施例２１
２−［［３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル酢酸メチル
実施例４と同様にして１−［２−［［３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２,２−ジフェニル−１−エタノン５０ｍｇとブロモ酢酸メチル２０ｍｇから、淡黄色油状物として標記目的物質５０ｍｇを得た。収率：９１％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.34-3.42(16H,m), 3.57-4.03(3H,m), 3.68(3H,d), 4.50-5.38(2H,m), 7.08-7.42(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) : 466.

実施例２２
２−［［３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル酢酸
実施例９と同様にして２−［［３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル酢酸メチル５０ｍｇから、淡黄色不安定粉末として標記目的物質２０ｍｇを得た。収率：４１％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：0.75-4.35(19H,m), 5.05-5.54(2H,m), 7.00-7.52(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) : 452.

実施例２３
２−［［３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニルプロピオン酸メチル
実施例４と同様にして１−［２−［［３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２,２−ジフェニル−１−エタノン５０ｍｇと３−ブロモプロピオン酸メチル２０ｍｇから、淡黄色油状物として標記目的物質４０ｍｇを得た。収率：６４％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.30-2.93(18H,m), 3.57-4.05(3H,m), 3.66(3H,s), 4.49-5.40(2H,m), 7.09-7.48(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) : 480.

実施例２４
２−［［３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニルプロピオン酸
実施例９と同様にして２−［［３−ヒドロキシテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］メチル］−４−（２，２−ジフェニルアセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニルプロピオン酸メチル４０ｍｇから、淡黄色不安定粉末として標記目的物質２０ｍｇを得た。収率：５２％。
¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.40-4.20(21H,m), 4.55-5.49(2H,m), 7.10-7.49(10H,m). MS(FAB(M+H))⁺(m/z) : 466.

試験例１ κ−オピオイド受容体親和性試験
ヒトκ−オピオイド受容体をコードするプラスミドを恒常的に形質転換したＣＨＯ細胞を用い、標準的方法によりModified Tris−HClバッファー(pH 7.4)中で膜画分を調製した。Maguireらの方法(Eur. J. Pharmacol., 213; 219-225, 1992)に従い膜画分30μgを用い、0.6nM [³H]diprenorphineとともに25℃で１時間インキュベートした。膜画分はフィルターでろ過した後、３回洗浄し、放射活性を測定した。0.6nM [³H]diprenorphineの特異的結合は10μM noloxone存在下での非特異結合を測定することより算出し、被験薬のκ−オピオイド受容体親和性（Ki）を測定した。試験結果を表１に示す。

試験例２マウス・ホルマリン疼痛による鎮痛活性試験
雄性ICR系マウス（５週齢）を実験に供した。マウス右後肢足蹠皮下に１％ホルマリンを20μL投与し、投与後０〜10分に発現する第１相と投与後10〜30分に発現する第２相の侵害反応時間をそれぞれ計測し、平均値と標準誤差を求めた。Vehicle（精製水）及び被験化合物（実施例１）はホルマリン投与の30分前に経口投与した。被験薬が末梢作用性であるかどうかは、末梢選択的なオピオイド拮抗薬であるナロキソンメチオダイド(NXM)による拮抗で確認した。ナロキソンメチオダイドあるいは生理食塩水は、被験化合物あるいはVehicle投与の直後に皮下投与した。得られたデータは平均値±標準誤差で標記した。有意差検定を分散の一様性の検定（F検定）を用いて行い、等分散の場合はStudentのｔ-testを、不等分散であった場合はAspin-Welchの検定を行った。試験結果を図１に示す。

図１より、実施例１の被験化合物は10mg/kgの経口投与で鎮痛活性を示し、その作用は末梢作用性であることが示唆された。

試験例３被験薬投与後のマウス脳膜画分のκ−オピオイド受容体結合試験
雄性ICRマウス（５週齢）を実験に供した。各被験薬をマウス(各群３例)に10mg/kg経口投与し、その60分後に断頭して全脳を摘出した。全脳はホモジナイズしタンパク量が８mg/mLとなるように膜画分を調製した。得られた膜画分0.2mLに0.5mM EGTA及び５mM MgCl₂を含む50mM トリス−塩酸緩衝液(pH 7.4)を0.8 mL加え、1.6nM [³H]U-69593を添加し、24℃で30分間インキュベートした。膜画分をフィルターで濾過し、さらにフィルターを緩衝液10mLで洗浄し、残渣の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。各標本における非特異結合を求めるために、レバロルファン(10μM)を加えたものを同時に作製した。Vehicle（精製水）投与したマウスより得られた膜画分での放射活性より[³H]U-69593の結合活性を求め、それに対する各被験薬を投与したマウスより得られた膜画分での放射活性の減少分を抑制率(％)とし、経口投与後における脳でのκ-オピオイド受容体結合の指標とした。結果を表２に示す。また、比較例として中枢移行性が少ないと報告されているアシマドリン（Br.J.Pharmacol., 113;1317-1327,1994，Br.J.Pharmacol.,127;43-50,1999）の結果も併せて示した。

表２より、実施例１の化合物の抑制率はアシマドリンより低値であり、中枢移行性が低いことが確認された。

マウス・ホルマリン疼痛による鎮痛活性試験を示す図である。

Claims

次の一般式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、カルボキシＣ_１−６アルキル基又はＣ_１−６アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル基を意味し；Ｒ^２はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、カルボキシＣ_１−６アルキル基又はＣ_１−６アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル基を意味し；ｎは１〜３の整数を意味する。］
で表される２，２−ジフェニル−１−エタノン誘導体又はその塩。
請求項１記載の２，２−ジフェニル−１−エタノン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
痛み、炎症、関節炎、咳、喘息、排尿障害、消化管運動障害、消化不良、又は掻痒もしくは皮膚疾患の予防及び／又は治療剤である請求項２記載の医薬。
次の一般式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ ^１は前記定義のとおりであり；ｎは２又は３を意味し；Ｒ^３は水素原子又はＣ_７−２６アラルキル基を意味する。］
で表される２，２−ジフェニル−１−エタノン誘導体又はその塩。