JP2005220027A - 2,2−ジフェニル−1−エタノン誘導体及びそれを含有する医薬 - Google Patents
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- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
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Abstract
【解決手段】 次の一般式(I):
【化1】
[式中、R1は水素原子、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルボキシC1-6アルキル基又はC1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキル基を意味し;R2はC1-6アルキル基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルボキシC1-6アルキル基又はC1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキル基を意味し;nは1〜3の整数を意味する。]
で表される2,2−ジフェニル−1−エタノン誘導体又はその塩、及びそれを含有する医薬。
【選択図】なし
Description
すなわち、本発明は、次の一般式(I)
で表される2,2−ジフェニル−1−エタノン誘導体又はその塩、及びこれを有効成分とする医薬を提供するものである。
で表される2,2−ジフェニル−1−エタノン誘導体又はその塩を提供するものである。
これらR1のうちで、水素原子又はヒドロキシ基が最も好ましい。
これらR2のうちで、メトキシカルボニル基、シクロプロピルカルボニル基が最も好ましい。
式(II)のR1は、式(I)で定義したとおりであるが、これらR1のうちで、水素原子又はヒドロキシ基が最も好ましい。
[(2S)−4−ベンジル−1−(2,2−ジフェニルアセチル)−2−(ヒドロキシメチル)]ピペラジン
(3S)−1−ベンジル−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン11gをテトラヒドロフラン150mlとトリエチルアミン19ml中に溶解し、−10℃にてジフェニルアセチルクロリド13gのテトラヒドロフラン溶液150mlを15分かけて滴下した後、室温で2時間攪拌した。反応後、水50mlを加え有機層を分離し、更に水層を酢酸エチルで抽出し、先の有機層と併せて水洗、乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得た残渣をエーテルより結晶化して、無色結晶の標記目的物質12.5gを得た。収率:56%
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.60-2.03(2H,m), 2.25(0.6H,dd), 2.67(1H,d), 2.80(0.4H,d), 2.98(1H,d), 3.24-4.02(7H,m), 4.52(0.4H,d), 4.69(0.6H,s), 5.19(0.6H,s), 5.35(0.4H,s), 7.14-7.39(15H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) : 401. m.p. : 164−165℃.
[(2S)−4−ベンジル−2−ホルミル−1−(2,2−ジフェニルアセチル)]ピペラジン
オギザリルクロリド1.4mlの無水塩化メチレン25ml溶液に−70℃下でジメチルスルホキシド3.0mlの無水塩化メチレン溶液15mlを加え10分攪拌した。その後[(2S)−4−ベンジル−1−(2,2−ジフェニルアセチル)−2−(ヒドロキシメチル)]ピペラジン2.5gの無水塩化メチレン溶液20mlを10分かけて滴下し、同じく−70℃で窒素気流下2時間半攪拌した。次にN−メチルモルホリン3.6mlの無水塩化メチレン溶液10mlを加え、温度を−20℃まで上げて45分攪拌後、水60mlを加えた。室温に戻してからクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮して淡黄色油状物として標記目的物質2.3gを得た。収率:93%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.04-1.23(2H,m), 1.76-2.28(2H,m), 3.10-3.83(5H,m), 5.18(1H,s), 5.28(1H,m), 7.09-7.40(15H,m), 9.72(1H,s). MS(FAB(M+H))+(m/z) : 399.
[(2S)−4−ベンジル−2−[(3S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル−1−(2,2−ジフェニルアセチル)]ピペラジン
(3S)−3−ヒドロキシピペリジン塩酸塩0.5gのメタノール溶液10mlに室温下、[(2S)−4−ベンジル−2−ホルミル−1−(2,2−ジフェニルアセチル)]ピペラジン1gのトリエチルアミン溶液0.5mlを加え、飽和メタノール塩酸でpH6とした後、30分攪拌した。次にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム0.38gを加え、室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、5%の炭酸ナトリウム水溶液50mlを加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色油状物として標記目的物質0.5gを得た。収率:44%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.19-1.68(5H,m), 1.72-2.40(5H,m), 3.09-3.39(2H,m), 3.45-3.90(3H,m), 4.53-4.83(1H,m), 5.17(1H,m), 7.13-7.49(15H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) : 484.
1−[(2S)−2−[[(3S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル]−2,2−ジフェニル−1−エタノン
[(2S)−4−ベンジル−2−[(3S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル−1−(2,2−ジフェニルアセチル)]ピペラジン0.4gのテトラヒドロフラン14ml、水14mlの混合溶媒中に濃塩酸0.7mlと10%パラジウム炭素0.1gを加え、室温下1気圧にて2時間水素接触還元した。反応後、触媒を濾別し濾液を減圧濃縮して、残渣に水15mlと5%炭酸ナトリウム水溶液15mlを加えてクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮して無色粉末として標記目的物質0.3gを得た。収率:97%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.37-2.02(3H,m), 2.16-3.20(13H,m), 3.52-3.95(2H,m), 4.48-4.88(1H,m), 5.09-5.29(1H,m), 7.06-7.44(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) : 394. m.p. : 147−151℃.
1−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル]−2,2−ジフェニル−1−エタノン
[(2S)−4−ベンジル−1−(2,2−ジフェニルアセチル)−2−(ヒドロキシメチル)]ピペラジン3.0gのテトラヒドロフラン60ml、水60mlの混合溶媒中に濃塩酸5mlと10%パラジウム炭素0.8gを加え、室温下1気圧にて3時間水素接触還元した。反応後、触媒を濾別し濾液を減圧濃縮して、残渣に水20mlと5%炭酸ナトリウム水溶液20mlを加えてクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮して得た残渣をエーテルより結晶化して、無色結晶の標記目的物質2.3gを得た。収率:99%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.37-3.45(6H,m), 3.63-4.02(3H,m), 4.44-4.69(1H,m), 5.12-5.41(1H,m), 7.11-7.43(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) : 311. m.p. : 148−153℃.
(3S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボン酸メチル
1−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル]−2,2−ジフェニル−1−エタノン2.3gの無水塩化メチレン50ml、トリエチルアミン0.5mlの溶液に−10℃下でクロルぎ酸メチル0.57mlを加え、−10℃で1時間攪拌した。反応後、残渣に水20mlと5%炭酸ナトリウム水溶液20mlを加えてクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮して無色結晶の標記目的物質2.5gを得た。収率:93%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.35-3.24(4H,m), 3.33-4.24(4H,m), 3.66(3H,d), 4.33-4.62(1H,m), 5.12-5.62(1H,m), 7.10-7.54(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) : 369. m.p. : 171−172℃.
(3S)−3−ホルミル−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボン酸メチル
オギザリルクロリド1.4mlの無水塩化メチレン25ml溶液に−70℃下でジメチルスルホキシド3.0mlの無水塩化メチレン溶液15mlを加え10分攪拌した。その後(3S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボン酸メチル2.5gの無水塩化メチレン溶液20mlを10分かけて滴下し、同じく−70℃で窒素気流下2時間半攪拌した。次にN−メチルモルホリン3.6mlの無水塩化メチレン溶液10mlを加え、温度を−2℃まで上げて45分攪拌後、水60mlを加えた。室温に戻してからクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮して淡黄色油状物として標記目的物質2.3gを得た。収率:93%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):2.65-4.10(6H,m), 3.68(3H,s), 4.50-5.58(2H,m), 7.14-7.36(10H,m), 9.57(1H,s). MS(FAB(M+H))+(m/z) : 367.
(3R)−3−[[(3S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボン酸メチル
1−[(2S)−2−[[(3S)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル]−2,2−ジフェニル−1−エタノン0.3gの無水塩化メチレン10ml、トリエチルアミン0.07mlの溶液に−10度下でクロルぎ酸メチル0.07mlを加え、−10℃で30分攪拌した。反応後、残渣に水5mlと5%炭酸ナトリウム水溶液5mlを加えてクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮して淡黄色油状物として標記目的物質0.3gを得た。収率:95%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.36-1.83(4H,m), 2.17-3.14(9H,m), 3.56-4.16(4H,m), 3.70(3H, d), 4.51-5.29(2H,m), 7.11-7.40(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) : 452.
(3R)−3−(1−ピペリジノメチル)−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボン酸メチル
実施例1と同様にして1−[(2S)−2−(1−ピペリジノメチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル]−2,2−ジフェニル−1−エタノン0.1gから、淡黄色油状物として標記目的物質0.1gを得た。収率:89%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.30-1.71(6H,m), 2.17-3.17(9H,m), 3.52-4.21(3H,m), 4.50-5.46(2H,m), 7.08-7.44(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) : 436.
(3R)−3−(1−アゼパニルメチル)−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボン酸メチル
実施例1と同様にして1−[(2S)−2−(1−アゼパニルメチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル]−2,2−ジフェニル−1−エタノン0.1gから、淡黄色オイルの標記目的化合物0.1gを得た。収率:72%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.30-1.80(8H,m), 2.26-3.13(9H,m), 3.56-4.79(4H,m), 5.07-5.47(1H,m), 7.06-7.21(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) : 450.
1−[4−(シクロプロピルカルボニル)−2−[(3−ヒドロキシピペリジノ)メチル]テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル]−2,2ジフェニル−1−エタノン
1−[2−[[3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル]−2,2−ジフェニル−1−エタノン0.05gの無水塩化メチレン3ml、トリエチルアミン0.07mlの溶液に−10℃下でシクロプロピオニルクロライド0.02mlを加え、−10℃で30分攪拌した。反応後、残渣に水3mlと5%炭酸ナトリウム水溶液3mlを加えてクロロホルムで抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧濃縮して淡黄色油状物として標記目的物質0.05gを得た。収率:96%
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.77(2H,s), 0.95(2H,s), 1.32-1.93(5H,m), 2.09-3.30(9H,m), 3.58-4.69(4H, m), 4.81-5.35(2H,m), 7.13-7.47(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) : 462.
(3R)−3−(1−アゾカニルメチル)−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボン酸メチル
ヘプタメチレンイミン0.3mlのメタノール溶液5mlに室温下、(3S)−3−ホルミル−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボン酸メチル0.4gを加え、飽和メタノール塩酸でpH6とした後、30分攪拌した。次にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム0.2gを加え、室温で40時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、5%の炭酸ナトリウム水溶液20mlを加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色油状物として標記目的物質0.1gを得た。収率:22%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.15-1.83(10H,m), 2.20-3.30(9H,m), 3.52-4.80(4H,m), 5.01-5.35(1H,m), 7.03-7.47(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) : 464.
3−[[2−(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]メチル]−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボン酸メチル
2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン0.17gのメタノール溶液4mlに室温下、3−ホルミル−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボン酸メチル0.37gを加え、飽和メタノール塩酸でpH6とした後、10分攪拌した。次にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム0.16gを加、室温で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、5%の炭酸ナトリウム水溶液10mlを加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色油状物として標記目的物質0.07gを得た。収率:13%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.20-3.26(15H,m), 3.44-4.25(4H,m),3.68(3H, d), 4.52-5.42(2H,m), 7.08-7.48(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) : 466.
3−[[3−(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]メチル]−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボン酸メチル
実施例6と同様にして3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン0.17gと3−ホルミル−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボン酸メチル0.37gから、淡黄色油状物として標記目的物質0.16gを得た。収率:32%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.27-3.13(15H,m), 3.37-4.32(4H,m),3.64(3H,d), 4.50-5.37(2H,m), 7.09-7.44(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) :466.
3−[[3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)ピペリジノ]メチル]−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボン酸メチル
実施例6と同様にして3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)ピペリジン0.18gと3−ホルミル−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボン酸メチル0.27gから、淡黄色油状物として標記目的物質0.12gを得た。収率:32%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.88-3.10(19H,m), 3.55-4.23(5H,m),3.69(3H,s), 4.51-5.39(2H,m), 7.11-7.44(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) :522.
2−[1−[[4−(メトキシカルボニル)−1−(2,2−ジフェニルアセチル)ヘキサヒドロ−2−ピラジニル]メチル]−3−ピペリジニル]酢酸
3−[[3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)ピペリジノ]メチル]−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボン酸メチル0.11gのメタノール溶液3ml中に1N水酸化ナトリウム水溶液2mlを加え、室温で36時間攪拌した。反応溶液を2%クエン酸水溶液によりpH5とした後、クロロホルムで抽出し、乾燥後、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をエーテルにより結晶化させ、無色粉末の標記目的物質0.08gを得た。収率:82%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.66-1.00(1H,m), 1.33-3.20(13H,m), 3.44-4.92(9H,m), 5.08-5.41(1H,m), 7.03-7.54(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) :494. m.p. : 145−146℃.
3−[[4−(エトキシカルボニル)ピペリジノ]メチル]−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボン酸メチル
実施例6と同様にして4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)ピペリジン0.12gと3−ホルミル−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボン酸メチル0.18gから、淡黄色油状物として標記目的物質0.14gを得た。収率:56%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25(3H,t), 1.59-3.07(15H,m), 3.53-4.20(4H,m),3.66(3H,s), 4.52-5.35(2H,m), 7.09-7.40(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) :508.
2−[1−[[4−(メトキシカルボニル)−1−(2,2−ジフェニルアセチル)ヘキサヒドロ−2−ピラジニル]メチル]−4−ピペリジンカルボン酸
実施例9と同様にして3−[[4−(エトキシカルボニル)ピペリジノ]メチル]−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボン酸メチル0.09から、無色粉末の標記目的物質0.03gを得た。収率:33%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.36-2.99(15H,m), 3.58(3H,s), 3.72-4.15(2H,m), 4.27-4.74(1H,m), 5.50(1H,s), 7.10-7.39(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) :480. m.p. : 120−123℃.
3−[[3−(エトキシカルボニル)ピペリジノ]メチル]−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボキン酸メチル
実施例6と同様にして3−(エトキシカルボニル)ピペリジン0.12gと3−ホルミル−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボキシメチルエステル0.18gから、淡黄色油状物として標記目的物質0.05gを得た。収率:20%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.19-3.11 (18H,m), 3.44-4.25(6H,m),3.69(3H,d), 4.52-5.33(2H,m), 7.09-7.43(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) :508.
2−[1−[[4−(メトキシカルボニル)−1−(2,2−ジフェニルアセチル)ヘキサヒドロ−2−ピラジニル]メチル]−3−ピペリジンカルボン酸
実施例9と同様して3−[[3−(エトキシカルボニル)ピペリジノ]メチル]−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボン酸メチル0.09gから、無色粉末の標記目的物質0.03gを得た。収率:33%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.20-3.08(15H,m), 3.57(3H,s), 3.68-4.72(3H,m), 5.40-5.55(1H,m), 7.17-7.38(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) :480. m.p. : 128−133℃.
3−[[4−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボン酸メチル
実施例6と同様にして4−ヒドロキシピペリジン0.08gと3−ホルミル−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボン酸メチル0.18gから、淡黄色油状物として標記目的物質0.1gを得た。収率:42%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29-1.93 (4H,m), 2.08-3.11(9H,m),3.58-4.20(4H,m), 3.68(3H, s), 4.55-5.38(2H,m), 7.12-7.40(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) :452.
3−[[3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボン酸エチル
実施例1と同様にして1−[2−[[3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル]−2,2−ジフェニル−1−エタノン50mgとクロル炭酸エチル14mgから、淡黄色油状物として標記目的物質58mgを得た。収率:96%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.24(3H,t), 1.36-3.28(9H,m), 3.59-4.29(5H,m), 4.50-5.32(2H,m), 7.10-7.43(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) : 466.
3−[[3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボン酸イソブチル
実施例1と同様にして1−[2−[[3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル]−2,2−ジフェニル−1−エタノン50mgとクロル炭酸イソブチル18mgから、淡黄色油状物として標記目的物質50mgを得た。収率:78%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.92(6H,t), 1.33-3.28(14H,m), 3.59-4.34(6H,m), 4.49-5.36(2H,m), 7.11-7.48(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) : 494.
1−[4−アセチル−2−[[3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル]−2,2−ジフェニル−1−エタノン
実施例4と同様にして1−[2−[[3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル]−2,2−ジフェニル−1−エタノン50mgとアセチルクロライド14mgから、淡黄色油状物として標記目的物質30mgを得た。収率:53%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.10-1.90(4H,m), 1.97-3.24(10H,m), 3.40-4.09(3H,m), 4.23-5.30(2H,m), 7.11-7.48(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) : 436.
1−[4−プロピオニル−2−[[3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル]−2,2−ジフェニル−1−エタノン
実施例4と同様にして1−[2−[[3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル]−2,2−ジフェニル−1−エタノン50mgとプロピオニルクロライド18mgから、淡黄色油状物として標記目的物質40mgを得た。収率:68%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.12(3H,t), 1.34-1.92(4H,m), 2.00-3.21(12H,m), 3.43-4.08(3H,m), 4.28-5.37(2H,m), 7.10-7.46(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) : 450.
1−[4−(2−メチル−1−プロピオニル)−2−[[3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル]−2,2−ジフェニル−1−エタノン
実施例4と同様にして1−[2−[[3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル]−2,2−ジフェニル−1−エタノン50mgとイソブチリルクロライド20mgから、淡黄色油状物として標記目的物質60mgを得た。収率:96%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.94-3.27(21H,m), 3.50-4.15(3H,m), 4.26-5.34(2H,m), 7.10-7.46(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) : 464.
1−[4−(2,2−ジメチル―1―プロピオニル)−2−[[3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル]−2,2−ジフェニル−1−エタノン
実施例4と同様にして1−[2−[[3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル]−2,2−ジフェニル−1−エタノン50mgとピバロイルクロライド24mgから、淡黄色油状物として標記目的物質60mgを得た。収率:97%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.09-3.25(24H,m), 3.64-4.27(3H,m), 4.32-5.29(2H,m), 7.10-7.41(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) : 478.
2−[[3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル酢酸メチル
実施例4と同様にして1−[2−[[3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル]−2,2−ジフェニル−1−エタノン50mgとブロモ酢酸メチル20mgから、淡黄色油状物として標記目的物質50mgを得た。収率:91%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.34-3.42(16H,m), 3.57-4.03(3H,m), 3.68(3H,d), 4.50-5.38(2H,m), 7.08-7.42(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) : 466.
2−[[3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル酢酸
実施例9と同様にして2−[[3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル酢酸メチル50mgから、淡黄色不安定粉末として標記目的物質20mgを得た。収率:41%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):0.75-4.35(19H,m), 5.05-5.54(2H,m), 7.00-7.52(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) : 452.
2−[[3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニルプロピオン酸メチル
実施例4と同様にして1−[2−[[3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル]−2,2−ジフェニル−1−エタノン50mgと3−ブロモプロピオン酸メチル20mgから、淡黄色油状物として標記目的物質40mgを得た。収率:64%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.30-2.93(18H,m), 3.57-4.05(3H,m), 3.66(3H,s), 4.49-5.40(2H,m), 7.09-7.48(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) : 480.
2−[[3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニルプロピオン酸
実施例9と同様にして2−[[3−ヒドロキシテトラヒドロ−1(2H)−ピリジニル]メチル]−4−(2,2−ジフェニルアセチル)テトラヒドロ−1(2H)−ピラジニルプロピオン酸メチル40mgから、淡黄色不安定粉末として標記目的物質20mgを得た。収率:52%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.40-4.20(21H,m), 4.55-5.49(2H,m), 7.10-7.49(10H,m). MS(FAB(M+H))+(m/z) : 466.
ヒトκ−オピオイド受容体をコードするプラスミドを恒常的に形質転換したCHO細胞を用い、標準的方法によりModified Tris−HClバッファー(pH 7.4)中で膜画分を調製した。Maguireらの方法(Eur. J. Pharmacol., 213; 219-225, 1992)に従い膜画分30μgを用い、0.6nM [3H]diprenorphineとともに25℃で1時間インキュベートした。膜画分はフィルターでろ過した後、3回洗浄し、放射活性を測定した。0.6nM [3H]diprenorphineの特異的結合は10μM noloxone存在下での非特異結合を測定することより算出し、被験薬のκ−オピオイド受容体親和性(Ki)を測定した。試験結果を表1に示す。
雄性ICR系マウス(5週齢)を実験に供した。マウス右後肢足蹠皮下に1%ホルマリンを20μL投与し、投与後0〜10分に発現する第1相と投与後10〜30分に発現する第2相の侵害反応時間をそれぞれ計測し、平均値と標準誤差を求めた。Vehicle(精製水)及び被験化合物(実施例1)はホルマリン投与の30分前に経口投与した。被験薬が末梢作用性であるかどうかは、末梢選択的なオピオイド拮抗薬であるナロキソンメチオダイド(NXM)による拮抗で確認した。ナロキソンメチオダイドあるいは生理食塩水は、被験化合物あるいはVehicle投与の直後に皮下投与した。得られたデータは平均値±標準誤差で標記した。有意差検定を分散の一様性の検定(F検定)を用いて行い、等分散の場合はStudentのt-testを、不等分散であった場合はAspin-Welchの検定を行った。試験結果を図1に示す。
雄性ICRマウス(5週齢)を実験に供した。各被験薬をマウス(各群3例)に10mg/kg経口投与し、その60分後に断頭して全脳を摘出した。全脳はホモジナイズしタンパク量が8mg/mLとなるように膜画分を調製した。得られた膜画分0.2mLに0.5mM EGTA及び5mM MgCl2を含む50mM トリス−塩酸緩衝液(pH 7.4)を0.8 mL加え、1.6nM [3H]U-69593を添加し、24℃で30分間インキュベートした。膜画分をフィルターで濾過し、さらにフィルターを緩衝液10mLで洗浄し、残渣の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。各標本における非特異結合を求めるために、レバロルファン(10μM)を加えたものを同時に作製した。Vehicle(精製水)投与したマウスより得られた膜画分での放射活性より[3H]U-69593の結合活性を求め、それに対する各被験薬を投与したマウスより得られた膜画分での放射活性の減少分を抑制率(%)とし、経口投与後における脳でのκ-オピオイド受容体結合の指標とした。結果を表2に示す。また、比較例として中枢移行性が少ないと報告されているアシマドリン(Br.J.Pharmacol., 113;1317-1327,1994,Br.J.Pharmacol.,127;43-50,1999)の結果も併せて示した。
Claims (4)
- 請求項1記載の2,2−ジフェニル−1−エタノン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
- 痛み、炎症、関節炎、咳、喘息、排尿障害、消化管運動障害、消化不良、又は掻痒もしくは皮膚疾患の予防及び/又は治療剤である請求項2記載の医薬。
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WO2009044883A1 (ja) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Toray Industries, Inc. | モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする皮膚性状改善治療薬 |
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2004
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WO2009044883A1 (ja) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Toray Industries, Inc. | モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする皮膚性状改善治療薬 |
AU2008308005B2 (en) * | 2007-10-05 | 2012-06-07 | Toray Industries, Inc. | Remedy for relieving skin troubles comprising morphinan derivative or pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as the active ingredient |
KR101173509B1 (ko) | 2007-10-05 | 2012-08-14 | 도레이 카부시키가이샤 | 모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 피부 성상 개선 치료약 |
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