JP3613179B2 - Ｎ−アシル環状アミン誘導体 - Google Patents

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Description

技術分野
本発明は、新規なＮ−アシル環状アミン誘導体、その製造方法、それを含む医薬及びその医薬としての使用、特に各種の呼吸器系疾患、泌尿器系疾患又は消化器系疾患の処置のための使用に関する。
背景技術
ムスカリン受容体への拮抗は気管支拡張、胃腸運動抑制、酸分泌抑制、口渇、散瞳、膀胱収縮抑制、発汗減少、頻脈等の作用を引き起こすことが古くから知られている［Basic and Clinical Pharmacology 4th Ed.,（APPLETON & LANGE）PP83−PP92,（1989）及びDrug News & Perspective,5(6),PP345−PP352（1992）等参照］。
近年の研究により、ムスカリン受容体には少なくとも３種のサブタイプが存在し、Ｍ1受容体は主に脳に、Ｍ2受容体は心臓等に、そしてＭ3受容体は平滑筋や腺組織に存在することが明らかとなった。しかしながら、現在までに数多く知られている既存のムスカリン受容体に拮抗作用を有する化合物はいずれもこれら３種のサブタイプに対して非選択的に拮抗してしまう。そのためこれらの化合物を、例えば呼吸器系疾患の治療剤又は予防剤として用いようとする場合、口渇、悪心、散瞳等の副作用に加えて、特にＭ1受容体に起因する痴呆等の中枢神経系及びＭ2受容体に起因する心悸亢進等の心臓に関わる重篤な副作用が問題となり、その改善が強く求められている。
本発明化合物と構造的に近似する化合物としては、例えば国際公開WO93／16048号公報、実施例33の化合物等が挙げられる。また、該公報には当該化合物が抗コリン活性を示すことが開示されている。しかしながら、本発明化合物については何ら具体的に開示も示唆もされておらず、また、高選択的ムスカリンＭ3受容体拮抗作用についても全く記載されていない。
発明の開示
本発明の目的は、高選択的ムスカリンＭ3受容体拮抗作用を有し、副作用が少なく安全で有効な、ムスカリンＭ3受容体が関与する疾患の処置剤を提供することである。
本発明者らは、一般式［Ｉ］
Figure 0003613179
［式中、Arはハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｒ1はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数３ないし６のシクロアルキル基を意味し；Ｒ2は水素原子又は−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基を意味するか、Ｒ3と一緒になって、＝Ａ2−NH−Ｂで表される基、隣接する１つの環炭素とともに、イミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基、若しくは環上に−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味するか、又はＲ4と一緒になって、隣接する２つの環炭素とともにイミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味し；Ｒ3は水素原子又は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味するか、Ｒ5と一緒になって単結合を意味するか、又はＲ2と一緒になって前記の意味を有し；Ｒ4は水素原子又は−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基を意味するか、Ｒ5と一緒になって、＝Ａ2−NH−Ｂで表される基、隣接する１つの環炭素とともに、イミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基、若しくは環上に−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味するか、又はＲ2と一緒になって前記の意味を有し；Ｒ5は水素原子又は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味するか、又はＲ3若しくはＲ4と一緒になって、それぞれ前記の意味を有し；Ａ1は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし８の２価の脂肪族炭化水素基を意味し；Ａ2は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし８の３価の脂肪族炭化水素基を意味し；Ｂは水素原子又は低級アルキル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味し；ｍ及びｎは同一又は異なって、０又は１を意味し；Ｘは酸素原子又は硫黄原子を意味する（ただし、（ａ）Ｒ2及びＲ4は同時に水素原子を意味せず、（ｂ）Ｒ2又はＲ4のいずれか一方が−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基のときは、他方は水素原子を意味し、（ｃ）Ｒ2及びＲ3が一緒になって前記の意味を有するときは、Ｒ4は水素原子を意味し、また、（ｄ）Ｒ4及びＲ5が一緒になって前記の意味を有するときは、Ｒ2は水素原子を意味する）］で表される化合物が高選択的ムスカリンＭ3受容体拮抗作用を有し、かつ、優れた経口活性、作用持続性及び体内動態を示すことから、副作用が少なく安全であり、ムスカリンＭ3受容体が関与する各種の疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性気道閉塞、肺繊維症、肺気腫及び鼻炎等の呼吸器系疾患；過敏性腸症候群、痙性大腸炎、胃十二指腸潰瘍、消化管の痙攣又は運動機能亢進、憩室炎及び消化器系平滑筋れん縮に伴う疼痛等の消化器疾患；神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮若しくは慢性膀胱炎等の疾患における尿失禁、尿意切迫感及び頻尿等の排尿障害を伴う泌尿器系疾患；及び乗り物酔い等の処置剤として極めて有用であることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、一般式［Ｉ］で表される化合物又はその塩並びにそれらの製造法及び医薬としての用途に関する。
更に本発明は、一般式［Ｉ］で表される化合物の製造中間体、即ち、一般式［IV−ａ］
Figure 0003613179
［式中、Ｐ2aはイミノ基の保護基を意味し；Ｒ0は水素原子又は低級アルキル基を意味する］で表される化合物に関する。
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、sec−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「アリール基」とは、炭素数６ないし11のアリール基を意味し、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール基又は該単環式ヘテロアリール基と前記アリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式ヘテロアリール基が互いに縮合した縮合環式ヘテロアリール基を意味し、例えば２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、２−ピラジニル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−キノリニル基、２−ベンゾチエニル基又は２−インドリル基等が挙げられる。
「炭素数３ないし６のシクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
「隣接する１つの環炭素とともに、イミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味する」という句における「イミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基」とは、イミノ基を包含する炭素数２ないし８の飽和又は不飽和の脂肪族含窒素複素環から形成される基を意味し、該基は環炭素を共有する環式基とともにスピロ環基を形成する。該基としては、例えばアジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ペルヒドロアゼピン環、ペルヒドロアゾシン環、ペルヒドロアゾニン環、３−ピロリン環、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン環、１，５，６，７−テトラヒドロ−2H−アゼピン環、１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロアゾシン環等から形成される基が挙げられ、例えばピロリジン環から形成される基等が好ましい。
したがって、上記の「イミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基」とは、上記脂肪族含窒素複素環基の置換可能な任意の位置が同一又は異なる１又は２以上、好ましくは１又は２の前記低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味し、該低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好ましい。
「隣接する１つの環炭素とともに、環上に−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味する」という句における「環上に−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基」とは、環上に−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基を有する炭素数３ないし８の飽和又は不飽和の脂肪族炭素環から形成される基を意味し、該基は環炭素を共有する環式基とともにスピロ環基を形成する。該基としては、環上に−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基を有する、例えばシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、シクロプロペン環、シクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環、シクロオクテン環、１，３−シクロヘキサジエン環等から形成される基が挙げられる。
したがって、上記の「環上に−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基」とは、上記脂肪族炭素環基の置換可能な任意の位置が同一又は異なる１又は２以上、好ましくは１又は２の前記低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味し、該低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好ましい。
「隣接する２つの環炭素とともにイミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味する」という句における「イミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基」とは、イミノ基を包含する炭素数２ないし８の飽和又は不飽和の脂肪族含窒素複素環から形成される基を意味し、該基は環炭素を共有する環式基とともにビシクロ環基を形成する。該基としては、例えばアジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ペルヒドロアゼピン環、ペルヒドロアゾシン環、ペルヒドロアゾニン環、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン環、１，５，６，７−テトラヒドロ−2H−アゼピン環、１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロアゾシン環等から形成される基が挙げられ、例えばペルヒドロアゼピン環から形成される基等が好ましい。
したがって、上記の「イミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基」とは、上記脂肪族含窒素複素環基の置換可能な任意の位置が同一又は異なる１又は２以上、好ましくは１又は２の前記低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味し、該低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好ましい。
「炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。
飽和の脂肪族炭化水素基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
不飽和の脂肪族炭化水素基とは、炭素鎖上任意の位置に１又は２以上、好ましくは１又は２の二重結合又は三重結合を有する脂肪族炭化水素基を意味し、例えば２−プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、エチニル基、２−プロピニル基、２−ペンテン−４−イニル基等が挙げられる。
「炭素数１ないし８の２価の脂肪族炭化水素基」とは、炭素数１ないし８の直鎖状の飽和又は不飽和の２価の脂肪族炭化水素基を意味する。
飽和の２価の脂肪族炭化水素基としては、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基等が挙げられる。
不飽和の２価の脂肪族炭化水素基とは、炭素鎖上任意の位置に１又は２以上、好ましくは１又は２の二重結合又は三重結合を有する２価の脂肪族炭化水素基を意味し、例えばプロペニレン基、１ーブテニレン基、２−ブテニレン基、１−ペンテニレン基、２−ペンテニレン基、１，３−ペンタジエニレン基、１，４−ペンタジエニレン基、１−ヘキセニレン基、２−ヘキセニレン基、３−ヘキセニレン基、１，３−ヘキサジエニレン基、１，４−ヘキサジエニレン基、１−ヘプテニレン基、２−ヘプテニレン基、３−ヘプテニレン基、１，３−ヘプタジエニレン基、１，４−ヘプタジエニレン基、１，５−ヘプタジエニレン基、１，６−ヘプタジエニレン基、１，３，５−ヘプタトリエニレン基、１−オクテニレン基、２−オクテニレン基、３−オクテニレン基、４−オクテニレン基、１，３−オクタジエニレン基、１，４−オクタジエニレン基、１，５−オクタジエニレン基、１，６−オクタジエニレン基、１，７−オクタジエニレン基、２，４−オクタジエニレン基、２，５−オクタジエニレン基、２，６−オクタジエニレン基、３，５−オクタジエニレン基、１，３，５−オクタトリエニレン基、２，４，６−オクタトリエニレン基、１，３，５，７−オクタテトラエニレン基、エチニレン基、プロピニレン基、１−ブチニレン基、２−ブチニレン基等が挙げられる。
「炭素数１ないし８の３価の脂肪族炭化水素基」とは、炭素数１ないし８の直鎖状の飽和又は不飽和の３価の脂肪族炭化水素基を意味する。
飽和の３価の脂肪族炭化水素基としては、例えばメチン基、１−エタニル−２−イリデン基、１−プロパニル−３−イリデン基、１−ブタニル−４−イリデン基、１−ペンタニル−５−イリデン基、１−ヘキサニル−６−イリデン基、１−ヘプタニル−７−イリデン基、１−オクタニル−８−イリデン基等が挙げられる。
不飽和の３価の脂肪族炭化水素基とは、炭素鎖上任意の位置に１又は２以上、好ましくは１又は２の二重結合又は三重結合を有する３価の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば２−ブテン−１−イル−４−イリデン基、２−ペンテン−１−イル−５−イリデン基、２−ヘキセン−１−イル−６−イリデン基、３−ヘキセン−１−イル−６−イリデン基、２，４−ヘキサジエン−１−イル−６−イリデン基、２−ヘプテン−１−イル−７−イリデン基、３−ヘプテン−１−イル−７−イリデン基、２，４−ヘプタジエン−１−イル−７−イリデン基、２，５−ヘプタジエン−１−イル−７−イリデン基、３，５−ヘプタジエン−１−イル−７−イリデン基、２−オクテン−１−イル−８−イリデン基、３−オクテン−１−イル−８−イリデン基、４−オクテン−１−イル−８−イリデン基、２，４−オクタジエン−１−イル−８−イリデン基、２，５−オクタジエン−１−イル−８−イリデン基、２，６−オクタジエン−１−イル−８−イリデン基、３，５−オクタジエン−１−イル−８−イリデン基、２，４，６−オクタトリエン−２−イル−８−イリデン基、１−プロピニル−３−イリデン基、１−ブチニル−４−イリデン基、２−ブチン−１−イル−４−イリデン基等が挙げられる。
一般式［Ｉ］で表される化合物の塩とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、そのような塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機カルボン酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられる。
「アミノ基又はイミノ基の保護基」としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等の低級アルカノイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば２−プロペニルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、中でもベンジル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が好ましい。
「水酸基の保護基」としては、アセチル基等のアシル基；トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のアルキルシリル基；ベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；メトキシメチル基等のエーテル基；イソプロピリデンケタール等のアルキリデンケタール等が挙げられる。
「オキソ基の保護基」としては、エチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
「脱離基」としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ基等の低級アルキルスルホニルオキシ基；ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、炭素数２ないし７の直鎖状又は分岐状のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「アラルキルオキシカルボニル基」とは、炭素数７ないし10のアラルキルオキシカルボニル基を意味し、例えばベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「処置剤」とは、各種疾患に対して治療及び／又は予防の目的で供せられる薬剤を意味する。
本発明の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包含する。
前記一般式［Ｉ］で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式［Ｉ］において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
Arはハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味する。
「ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基」とは、無置換の前記アリール基若しくは前記ヘテロアリール基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基若しくは前記ヘテロアリール基を意味し、該置換基はハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が好適である。
該置換基としては、ハロゲン原子等が好適である。
Arとしては、無置換のフェニル基が好適である。
Ｒ1はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数３ないし６のシクロアルキル基を意味する。
「フッ素原子で置換されていてもよい炭素数３ないし６のシクロアルキル基」とは、無置換の前記炭素数３ないし６のシクロアルキル基又は置換可能な任意の位置にフッ素原子を有する前記前記炭素数３ないし６のシクロアルキル基を意味し、該フッ素原子は該シクロアルキル基上に１又は２以上、好ましくは１又は２置換することができる。
該シクロアルキル基としては、フッ素原子で置換された、シクロアルキル基、より好ましくはシクロペンチル基が好適であり、特に２のフッ素原子で置換されたシクロペンチル基等が好適である。
したがって、Ｒ1としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−フルオロシクロプロピル基、１−フルオロシクロブチル基、１−フルオロシクロペンチル基、１−フルオロシクロヘキシル基、２−フルオロシクロプロピル基、２−フルオロシクロブチル基、２−フルオロシクロペンチル基、２−フルオロシクロヘキシル基、３−フルオロシクロブチル基、３−フルオロシクロペンチル基、３−フルオロシクロヘキシル基、４−フルオロシクロヘキシル基、２，２−ジフルオロシクロプロピル基、２，２−ジフルオロシクロブチル基、２，２−ジフルオロシクロペンチル基、２，２−ジフルオロシクロヘキシル基、３，３−ジフルオロシクロブチル基、３，３−ジフルオロシクロペンチル基、３，３−ジフルオロシクロヘキシル基、４，４−ジフルオロシクロヘキシル基、３，３，４，４−テトラフルオロシクロペンチル基、３，３，４，４−テトラフルオロシクロヘキシル基、２，３−ジフルオロシクロブチル基、２，３−ジフルオロシクロペンチル基、３，４−ジフルオロシクロペンチル基、２，３−ジフルオロシクロヘキシル基、３，４−ジフルオロシクロヘキシル基、２，２，３，３−テトラフルオロシクロブチル基、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル基等が挙げられ、中でも２−フルオロシクロブチル基、２−フルオロシクロペンチル基、２−フルオロシクロヘキシル基、３−フルオロシクロブチル基、３−フルオロシクロペンチル基、３−フルオロシクロヘキシル基、４−フルオロシクロヘキシル基、２，２−ジフルオロシクロブチル基、２，２−ジフルオロシクロペンチル基、２，２−ジフルオロシクロヘキシル基、３，３−ジフルオロシクロブチル基、３，３−ジフルオロシクロペンチル基、３，３−ジフルオロシクロヘキシル基、４，４−ジフルオロシクロヘキシル基、３，３，４，４−テトラフルオロシクロペンチル基、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル基等が好適であり、特に３，３−ジフルオロシクロペンチル基等が好ましい。
Ｒ2は水素原子又は−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基を意味するか、Ｒ3と一緒になって、＝Ａ2−NH−Ｂで表される基、隣接する１つの環炭素とともに、イミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基、若しくは環上に−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味するか、又はＲ4と一緒になって、隣接する２つの環炭素とともにイミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味する。
Ａ1は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし８の２価の脂肪族炭化水素基を意味する。
「低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし８の２価の脂肪族炭化水素基」とは、無置換の前記炭素数１ないし８の２価の脂肪族炭化水素基又は置換可能な任意の位置に低級アルキル基を有する前記炭素数１ないし８の２価の脂肪族炭化水素基を意味し、該低級アルキル基は該脂肪族炭化水素基上に同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２置換することができる。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
Ｒ2のＡ1としては、例えば炭素数２の飽和の２価の脂肪族炭化水素基等が好適である。
したがって、Ｒ2のＡ1としては、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、プロペニレン基、エチリデン基、プロピリデン基、イソプロピリデン基、１−メチルエチレン基、１−エチルエチレン基、１−プロピルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、１−メチルトリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、１−エチルトリメチレン基、２−エチルトリメチレン基、１，１−ジメチルトリメチレン基、２，２−ジメチルトリメチレン基、１−メチルテトラメチレン基、２−メチルテトラメチレン基、１−エチルテトラメチレン基、２−エチルテトラメチレン基、１，１−ジメチルテトラメチレン基、２，２−ジメチルテトラメチレン基等が挙げられ、中でもエチレン基、１−メチルエチレン基、１−エチルエチレン基等が好適である。
Ｂは水素原子又は低級アルキル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味する。
「低級アルキル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基」とは、無置換の前記炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味し、該置換基は低級アルキル基及びアリール基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
該置換基のアリール基としては、例えばフェニル基等が好適である。
したがって、Ｒ2の−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基のＢとしては、例えば水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基、２−プロピニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基等が挙げられ、中でも水素原子、メチル基、エチル基、２−プロペニル基、ベンジル基等、より好ましくは水素原子等が好適である。
ｍは０又は１を意味し、Ｒ2のｍとしては、１が好適である。
したがって、Ｒ2の−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基としては、例えばアミノ基、アミノメチル基、１−アミノエチル基、２−アミノエチル基、１−アミノメチルエチル基、１−アミノメチルプロピル基、２−アミノプロピル基、２−アミノブチル基、２−アミノペンチル基、２−アミノ−２−メチルプロピル基等が挙げられ、中でも２−アミノエチル基、１−アミノメチルエチル基等が好適である。
Ａ2は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし８の３価の脂肪族炭化水素基を意味する。
「低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし８の３価の脂肪族炭化水素基」とは、無置換の前記炭素数１ないし８の３価の脂肪族炭化水素基又は置換可能な任意の位置に低級アルキル基を有する前記炭素数１ないし８の３価の脂肪族炭化水素基を意味し、該低級アルキル基は該脂肪族炭化水素基上に同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２置換することができる。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
Ｒ2及びＲ3が一緒になって意味する＝Ａ2−NH−Ｂで表される基のＡ2としては、例えば炭素数２の飽和の３価の脂肪族炭化水素基等が好適である。
したがって、Ｒ2及びＲ3が一緒になって意味する＝Ａ2−NH−Ｂで表される基のＡ2としては、例えば１−エタニル−２−イリデン基、１−プロパニル−３−イリデン基、１−ブタニル−４−イリデン基、２−ブテン−１−イル−４−イリデン基、１−メチル−１−エタニル−２−イリデン基、２−メチル−１−エタニル−２−イリデン基、１，１−ジメチル−１−エタニル−２−イリデン基、１−エチル−１−エタニル−２−イリデン基、１−メチル−１−プロパニル−３−イリデン基、２−メチル−１−プロパニル−３−イリデン基、３−メチル−１−プロパニル−３−イリデン基、１，１−ジメチル−１−プロパニル−３−イリデン基、１−エチル−１−プロパニル−３−イリデン基等が挙げられ、中でも１−エタニル−２−イリデン基等が好適である。
Ｒ2及びＲ3が一緒になって意味する＝Ａ2−NH−Ｂで表される基のＢとしては、前記Ｒ2の−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基のＢについて例示した基と同様の基を例示することができ、好適な例もまた同様である。
したがって、Ｒ2及びＲ3が一緒になって意味する＝Ａ2−NH−Ｂで表される基としては、例えば２−アミノエチリデン基、２−アミノプロピリデン基、３−アミノプロピリデン基、４−アミノブチリデン基、４−アミノ−２−ブテニリデン基等が挙げられ、中でも２−アミノエチリデン基等が好適である。
Ｒ2及びＲ3が一緒になって、隣接する１つの環炭素とともに意味する「イミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基」は、環炭素を共有する環式基とともに、置換可能な任意の位置が低級アルキル基で置換されていてもよいスピロ環基を形成するが、当該スピロ環基としては、ｎが０のときは、例えば１，５−ジアザスピロ［2.4］ヘプタ−５−イル基、１，６−ジアザスピロ［3.4］オクタ−６−イル基、２，６−ジアザスピロ［3.4］オクタ−６−イル基、１，７−ジアザスピロ［4.4］ノナ−７−イル基、２，７−ジアザスピロ［4.4］ノナ−２−イル基、２，６−ジアザスピロ［4.5］デカ−２−イル基、２，７−ジアザスピロ［4.5］デカ−２−イル基、２，８−ジアザスピロ［4.5］デカ−２−イル基、２，６−ジアザスピロ［4.6］ウンデカ−２−イル基、２，７−ジアザスピロ［4.6］ウンデカ−２−イル基、２，８−ジアザスピロ［4.6］ウンデカ−２−イル基、２，６−ジアザスピロ［4.7］ドデカ−２−イル基、２，７−ジアザスピロ［4.7］ドデカ−２−イル基、２，８−ジアザスピロ［4.7］ドデカ−２−イル基、２，９−ジアザスピロ［4.7］ドデカ−２−イル基、１，７−ジアザスピロ［4.4］ノナ−３−エン−７−イル基、２，６−ジアザスピロ［4.5］デカ−８−エン−２−イル基、２，６−ジアザスピロ［4.5］デカ−９−エン−２−イル基、２，７−ジアザスピロ［4.5］デカ−９−エン−２−イル基等が挙げられ、２，７−ジアザスピロ［4.4］ノナ−２−イル基、２，８−ジアザスピロ［4.5］デカ−２−イル基等が好適であり、ｎが１のときは、例えば１，６−ジアザスピロ［2.5］オクタ−６−イル基、１，７−ジアザスピロ［3.5］ノナ−７−イル基、２，７−ジアザスピロ［3.5］ノナ−７−イル基、１，８−ジアザスピロ［4.5］デカ−８−イル基、２，８−ジアザスピロ［4.5］デカ−８−イル基、１，９−ジアザスピロ［5.5］ウンデカ−９−イル基、２，９−ジアザスピロ［5.5］ウンデカ−９−イル基、３，９−ジアザスピロ［5.5］ウンデカ−３−イル基、３，７−ジアザスピロ［5.6］ドデカ−３−イル基、３，８−ジアザスピロ［5.6］ドデカ−３−イル基、３，９−ジアザスピロ［5.6］ドデカ−３−イル基、３，７−ジアザスピロ［5.7］トリデカ−３−イル基、３，８−ジアザスピロ［5.7］トリデカ−３−イル基、３，９−ジアザスピロ［5.7］トリデカ−３−イル基、３，10−ジアザスピロ［5.7］トリデカ−３−イル基、１，８−ジアザスピロ［4.5］デカ−３−エン−８−イル基、１，９−ジアザスピロ［5.5］ウンデカ−３−エン−９−イル基、１，９−ジアザスピロ［5.5］ウンデカ−４−エン−９−イル基、２，９−ジアザスピロ［5.5］ウンデカ−４−エン−９−イル基等が挙げられ、２，８−ジアザスピロ［4.5］デカ−８−イル基、３，９−ジアザスピロ［5.5］ウンデカ−３−イル基等が好適である。
Ｒ2及びＲ3が一緒になって、隣接する１つの環炭素とともに意味する「環上に−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基」は、環炭素を共有する環式基とともに、脂肪族炭素環上の置換可能な任意の位置に−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基を有するスピロ環基であって、該脂肪族炭素環上の置換可能な任意の位置が低級アルキル基で置換されていてもよい基を形成するが、当該スピロ環基としては、ｎが０のときは、脂肪族炭素環上に−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基を有する、例えば５−アザスピロ［2.4］ヘプタ−５−イル基、６−アザスピロ［3.4］オクタ−６−イル基、２−アザスピロ［4.4］ノナ−２−イル基、２−アザスピロ［4.5］デカ−２−イル基、２−アザスピロ［4.6］ウンデカ−２−イル基、２−アザスピロ［4.7］ドデカ−２−イル基、５−アザスピロ［2.4］ヘプテン−５−イル基、６−アザスピロ［3.4］オクテン−６−イル基、２−アザスピロ［4.4］ノナ−６−エン−２−イル基、２−アザスピロ［4.5］デカ−６−エン−２−イル基等が挙げられ、５−アザスピロ［2.4］ヘプタ−５−イル基、２−アザスピロ［4.4］ノナ−２−イル基等が好適であり、ｎが１のときは、脂肪族炭素環上に−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基を有する、例えば６−アザスピロ［2.5］オクタ−６−イル基、７−アザスピロ［3.5］ノナ−７−イル基、８−アザスピロ［4.5］デカ−８−イル基、３−アザスピロ［5.5］ウンデカ−３−イル基、３−アザスピロ［5.6］ドデカ−３−イル基、３−アザスピロ［5.7］トリデカ−３−イル基、６−アザスピロ［2.5］オクエン−６−イル基、７−アザスピロ［3.5］ノネン−７−イル基、８−アザスピロ［4.5］デセン−８−イル基、３−アザスピロ［5.5］ウンデカ−７−エン−３−イル基等が挙げられ、６−アザスピロ［2.5］オクタ−６−イル基、８−アザスピロ［4.5］デカ−８−イル基等が好適である。
該環上の−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基のＡ1としては、前記Ｒ2のＡ1について例示した基と同様の基を例示することができ、中でもメチレン基、エチレン基等が好適である。
該環上の−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基のＢとしては、前記Ｒ2の−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基のＢについて例示した基と同様の基を例示することができ、好適な例もまた同様である。
該環上の−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基のｍとしては、０が好適である。
したがって、該環上の−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基としては、例えばアミノ基、アミノメチル基、アミノエチル基等が好適であり、中でもアミノ基等が好適である。
Ｒ2及びＲ4が一緒になって、隣接する２つの環炭素とともに意味する「イミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基」は、環炭素を共有する環式基とともに、置換可能な任意の位置が低級アルキル基で置換されていてもよいビシクロ環基を形成するが、当該ビシクロ環基としては、ｎが０のときは、例えば３，６−ジアザビシクロ［3.1.0］ヘキサ−３−イル基、３，６−ジアザビシクロ［3.2.0］ヘプタ−３−イル基、３，６−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−３−イル基、３，７−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−３−イル基、２，８−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−８−イル基、３，８−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−８−イル基、２，９−ジアザビシクロ［5.3.0］デカ−９−イル基、３，９−ジアザビシクロ［5.3.0］デカ−９−イル基、４，９−ジアザビシクロ［5.3.0］デカ−９−イル基、２，８−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−４−エン−８−イル基等が挙げられ、３，７−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−３−イル基、４，９−ジアザビシクロ［5.3.0］デカ−９−イル基、３，８−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−８−イル基等が好適であり、ｎが１のときは、３，７−ジアザビシクロ［4.1.0］ヘプタ−３−イル基、３，７−ジアザビシクロ［4.2.0］オクタ−３−イル基、３，８−ジアザビシクロ［4.2.0］オクタ−３−イル基、３，７−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−３−イル基、３，８−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−３−イル基、４，７−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−４−イル基、３，７−ジアザビシクロ［4.4.0］デカ−３−イル基、３，８−ジアザビシクロ［4.4.0］デカ−３−イル基、３，９−ジアザビシクロ［4.4.0］デカ−３−イル基、４，７−ジアザビシクロ［4.4.0］デカ−４−イル基、２，９−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−９−イル基、３，９−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−９−イル基、４，９−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−９−イル基、３，10−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−10−イル基、２，10−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−10−イル基、３，７−ジアザビシクロ［4.4.0］デカ−９−エン−３−イル基、４，７−ジアザビシクロ［4.4.0］デカ−９−エン−４−イル基等が挙げられ、３，７−ジアザビシクロ［4.4.0］デカ−３−イル基、３，８−ジアザビシクロ［4.4.0］デカ−３−イル基、３，９−ジアザビシクロ［4.4.0］デカ−３−イル基等が好適である。
Ｒ2としては、−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基か、Ｒ2及びＲ3が一緒になって、隣接する１つ環炭素とともに意味するイミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基か、又はＲ2及びＲ4が一緒になって、隣接する２つの環炭素とともに意味するイミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基等が好適である。
Ｒ3は水素原子又は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味するか、Ｒ5と一緒になって単結合を意味するか、又はＲ2と一緒になって前記の意味を有する。
「低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基」とは、無置換の前記炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基又は置換可能な任意の位置に低級アルキル基を有する前記炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味し、該低級アルキル基は該脂肪族炭化水素基上に同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２置換することができる。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
したがって、Ｒ3の低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、エチニル基等が挙げられ、メチル基、エチル基等が好適である。
Ｒ3及びＲ5が一緒になって、単結合を意味するとは、既存の結合とともに環上に二重結合を形成することを意味する。
Ｒ3としては、例えば水素原子、メチル基若しくはエチル基か、又はＲ2及びＲ3が一緒になって、隣接する１つの環炭素とともに意味するイミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基等が好適である。
Ｒ4は水素原子又は−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基を意味するか、Ｒ6と一緒になって、＝Ａ2−NH−Ｂで表される基、隣接する１つの環炭素とともに、イミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基、若しくは環上に−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味するか、又はＲ2と一緒になって前記の意味を有する。
Ｒ4の−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基のＡ1、Ｂ及びｍとしては、それぞれ前記Ｒ2の−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基のＡ1、Ｂ及びｍについて例示した基と同様の基を例示することができ、好適な例もまた同様である。
したがって、Ｒ4の−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基としては、前記Ｒ2の−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基について例示した基と同様の基を例示することができ、好適な例もまた同様である。
Ｒ4及びＲ5が一緒になって意味する＝Ａ2−NH−Ｂで表される基のＡ2及びＢとしては、それぞれ前記Ｒ2及びＲ3が一緒になって意味する＝Ａ2−NH−Ｂで表される基のＡ2及びＢについて例示した基と同様の基を例示することができ、好適な例もまた同様である。
したがって、Ｒ4及びＲ5が一緒になって意味する＝Ａ2−NH−Ｂで表される基としては、前記Ｒ2及びＲ3が一緒になって意味する＝Ａ2−NH−Ｂで表される基について例示した基と同様の基を例示することができ、好適な例もまた同様である。
Ｒ4及びＲ5が一緒になって、隣接する１つの環炭素とともに意味する「イミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基」は、環炭素を共有する環式基とともに、置換可能な任意の位置が低級アルキル基で置換されていてもよいスピロ環基を形成するが、当該スピロ環基としては、ｎが０のときは、前記Ｒ2及びＲ3が一緒になって形成する、ｎが０のときのスピロ環基について例示した基と同様の基を例示することができ、好適な例もまた同様であり、ｎが１のときは、例えば１，５−ジアザスピロ［2.5］オクタ−５−イル基、１，６−ジアザスピロ［3.5］ノナ−６−イル基、２，６−ジアザスピロ［3.5］ノナ−６−イル基、１，７−ジアザスピロ［4.5］デカ−７−イル基、２，７−ジアザスピロ［4.5］デカ−７−イル基、１，８−ジアザスピロ［5.5］ウンデカ−８−イル基、２，８−ジアザスピロ［5.5］ウンデカ−２−イル基、２，９−ジアザスピロ［5.5］ウンデカ−２−イル基、２，７−ジアザスピロ［5.6］ドデカ−２−イル基、２，８−ジアザスピロ［5.6］ドデカ−２−イル基、２，９−ジアザスピロ［5.6］ドデカ−２−イル基、２，７−ジアザスピロ［5.7］トリデカ−２−イル基、２，８−ジアザスピロ［5.7］トリデカ−２−イル基、２，９−ジアザスピロ［5.7］トリデカ−２−イル基、２，10−ジアザスピロ［5.7］トリデカ−２−イル基、１，７−ジアザスピロ［4.5］デカ−３−エン−７−イル基、１，８−ジアザスピロ［5.5］ウンデカ−３−エン−８−イル基、１，８−ジアザスピロ［5.5］ウンデカ−４−エン−８−イル基、２，８−ジアザスピロ［5.5］ウンデカ−４−エン−８−イル基等が挙げられ、２，７−ジアザスピロ［4.5］デカ−７−イル基、２，９−ジアザスピロ［5.5］ウンデカ−２−イル基等が好適である。
Ｒ4及びＲ5が一緒になって、隣接する１つの環炭素とともに意味する「環上に−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基」は、環炭素を共有する環式基とともに、脂肪族炭素環上の置換可能な任意の位置に−(Ａ1)ｍ−NH−Ｂで表される基を有するスピロ環基であって、該脂肪族炭素環上の置換可能な任意の位置が低級アルキル基で置換されていてもよい基を形成するが、当該スピロ環基としては、ｎが０のときは、前記Ｒ2及びＲ3が一緒になって形成する、ｎが０のときのスピロ環基について例示した基と同様の基を例示することができ、好適な例もまた同様であり、ｎが１のときは、脂肪族炭素環上に−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基を有する、例えば５−アザスピロ［2.5］オクタ−５−イル基、６−アザスピロ［3.5］ノナ−６−イル基、７−アザスピロ［4.5］デカ−７−イル基、２−アザスピロ［5.5］ウンデカ−２−イル基、２−アザスピロ［5.6］ドデカ−２−イル基、２−アザスピロ［5.7］トリデカ−２−イル基、５−アザスピロ［2.5］オクテン−５−イル基、６−アザスピロ［3.5］ノネン−６−イル基、７−アザスピロ［4.5］デセン−７−イル基、２−アザスピロ［5.5］ウンデカ−７−エン−２−イル基等が挙げられ、５−アザスピロ［2.5］オクタ−５−イル基、７−アザスピロ［4.5］デカ−７−イル基等が好適である。
該環上の−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基としては、前記Ｒ2及びＲ3が一緒になって形成するスピロ環上の−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基について例示した基と同様の基を例示することができ、好適な例もまた同様である。
Ｒ5は水素原子又は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味するか、又はＲ3若しくはＲ4と一緒になって、それぞれ前記の意味を有する。
Ｒ5の「低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基」としては、前記Ｒ3の「低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基」について例示した基と同様の基を例示することができ、好適な例もまた同様である。
Ｒ5としては、例えば水素原子、メチル基、エチル基等が好適である。
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の好ましい態様としては、例えばＲ2又はＲ4のいずれか一方が−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基であるときか；Ｒ2及びＲ3が一緒になって、隣接する１つの環炭素とともにイミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を形成するときか；又はＲ2及びＲ4が一緒になって、隣接する２つの環炭素とともにイミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を形成するとき等が挙げられる。
ｎは０又は１を意味する。
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を意味し、酸素原子が好適である。
本発明においては、（ａ）Ｒ2及びＲ4は同時に水素原子を意味せず、（ｂ）Ｒ2又はＲ4のいずれか一方が−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基のときは、他方は水素原子を意味し、（ｃ）Ｒ2及びＲ3が一緒になって前記の意味を有するときは、Ｒ4は水素原子を意味し、また（ｄ）Ｒ4及びＲ5が一緒になって前記の意味を有するときは、Ｒ2は水素原子を意味する。
したがって、一般式［Ｉ］で表される化合物の具体例としては、例えば
４−アミノ−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン、
４−アミノ−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジン、
４−アミノ−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピペリジン、
４−アミノ−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−４−メチルピペリジン、
４−アミノ−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−エチルピペリジン、
４−アミノ−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−４−エチルピペリジン、
４−アミノメチル−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン、
４−アミノメチル−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジン、
４−アミノメチル−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピペリジン、
４−アミノメチル−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−エチルピペリジン、
４−（１−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン、
４−（１−アミノエチル）−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジン、
４−（２−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン、
４−（２−アミノエチル）−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジン、
４−（２−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピペリジン、
４−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン
４−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジン、
４−（１−アミノメチルプロピル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン、
４−（２−アミノプロピル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン、
４−（２−アミノプロピル）−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジン、
４−（２−アミノブチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン、
４−（２−アミノペンチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン、
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン、
４−（２−アミノエチリデン）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン、
４−（２−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、
８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカン、
１−アミノメチル−６−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−６−アザスピロ［2.5］オクタン、
２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカン、
９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−シス−４，９−ジアザビシクロ［5.3.0］デカン、
３−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３，７−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン、
７−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，７−ジアザスピロ［4.5］デカン、
３−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３，９−ジアザスピロ［5.5］ウンデカン、
９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，９−ジアザスピロ［5.5］ウンデカン、
２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，７−ジアザスピロ［4.4］ノナン、
３−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３，７−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−１（５）−エン、
２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチル−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカン、
８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３−メチル−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカン、
８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチル−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカン、
７−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，７−ジアザスピロ［3.5］ノナン、
３−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３，８−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナン、
８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３，８−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナン、
９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３，９−ジアザビシクロ［5.3.0］デカン、
８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−１−メチル−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカン、
２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，７−ジアザスピロ［4.5］デカン、
９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４，９−ジアザビシクロ［5.3.0］デカン、
８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−１−エチル−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカン、
９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３−メチル−シス−４，９−ジアザビシクロ［5.3.0］デカン、
４−アミノメチル−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又は
２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，７−ジアザスピロ［4.5］デカン等が挙げられ、中でも
４−アミノ−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン、
４−（２−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン、
８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカン、
９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−シス−４，９−ジアザビシクロ［5.3.0］デカン、
３−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３，７−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−１（５）−エン又は
８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−１−メチル−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカン等が好適である。
次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
本発明化合物［Ｉ］は、例えば下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物［Ｉ］の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
製造法Ｉ
一般式［III］
Figure 0003613179
［式中、Ar、Ｒ1及びＸは前記の意味を有する］で表される化合物又はその反応性誘導体と、一般式［IV］
Figure 0003613179
［式中、Ｒ20は水素原子又は−(Ａ1）m−Ｎ(Ｐ1)−Ｂpで表される基を意味するか、Ｒ30と一緒になって、＝Ａ2−Ｎ(Ｐ1)−Ｂpで表される基、隣接する１つの環炭素とともに、保護されていてもよいイミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基、若しくは環上に−(Ａ1）m−Ｎ(Ｐ1)−Ｂpで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味するか、又はＲ40と一緒になって、隣接する２つの環炭素とともに保護されていてもよいイミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味し；Ｒ30は水素原子又は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味するか、Ｒ50と一緒になって単結合を意味するか、又はＲ20と一緒になって前記の意味を有し；Ｒ40は水素原子又は−(Ａ1）m−Ｎ(Ｐ1)−Ｂpで表される基を意味するか、Ｒ50と一緒になって、＝Ａ2−Ｎ(Ｐ1)−Ｂpで表される基、隣接する１つの環炭素とともに、保護されていてもよいイミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基、若しくは環上に−(Ａ1）m−Ｎ(Ｐ1)−Ｂpで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味するか、又はＲ20と一緒になって前記の意味を有し；Ｒ50は水素原子又は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味するか、又はＲ30若しくはＲ40と一緒になって、それぞれ前記の意味を有し；Ｂpは水素原子又は低級アルキル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味するか、又はＰ1と一緒になってアミノ基の保護基を意味し；Ｐ1は水素原子又はアミノ基若しくはイミノ基の保護基を意味するか、又はＢpと一緒になって前記の意味を有し；Ａ1、Ａ2、ｍ及びｎは前記の意味を有する（ただし、（ａ）Ｒ20及びＲ40は同時に水素原子を意味せず、（ｂ）Ｒ20又はＲ40のいずれか一方が−(Ａ1）m−Ｎ(Ｐ1)−Ｂpで表される基のときは、他方は水素原子を意味し、（ｃ）Ｒ20及びＲ30が一緒になって前記の意味を有するときは、Ｒ40は水素原子を意味し、また、（ｄ）Ｒ40及びＲ50が一緒になって前記の意味を有するときは、Ｒ20は水素原子を意味する）］で表される化合物又はその塩とを反応させ、アミノ基又はイミノ基の保護基を除去し、必要に応じ、（ａ）一般式［Ｖ］
Ｏ＝Ｂ10 ［Ｖ］
［式中、Ｂ10は低級アルキル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味する］で表されるアルデヒド又はケトンと還元的アミノ化反応をさせるか、又は（ｂ）反応に関与しない水酸基又はオキソ基を保護する一方、反応に関与するアミノ基又はイミノ基の保護基を除去した後、塩基の存在下、一般式［Ｖ’］
Ｖ−Ｂ ［Ｖ’］
［式中、Ｌは脱離基を意味し、Ｂは前記の意味を有する］で表される化合物と反応させた後、必要に応じ、アミノ基若しくはイミノ基、水酸基又はオキソ基の保護基を除去することにより、一般式［Ｉ］で表される化合物を製造することができる。
本製造法において、一般式［III］で表される化合物は、一般式［IV］で表される化合物又はその塩と適当な縮合剤の存在下で反応せしめられ、その結果、下記一般式［VII］
Figure 0003613179
［式中、Ar、ｎ、Ｒ1、Ｒ20、Ｒ30、Ｒ40、Ｒ50及びＸは前記の意味を有する］で表されるカップリング化合物が得られる。
また、上記反応において用いられる縮合剤としては、カルボキシル基と水酸基又はアミノ基との間の縮合反応に際して有機合成化学分野で通常用いられる、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフィン等が挙げられ、特に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドが好ましい。
これら縮合剤の使用量は厳密に制限されるものではないが、通常、式［III］の化合物１に対して１〜５当量、特に１〜２当量の範囲内とすることができる。
また、上記縮合反応は、必要に応じて、塩基の存在下で実施することができ、用いうる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の脂肪族３級アミン；ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、特に４−ジメチルアミノピリジン等が好ましい。
該縮合反応は不活性な溶媒中で行うことが好ましく、そのような不活性有機溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はそれらの混合物等が挙げられ、特にジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン等が好ましい。
反応温度は、通常、−70℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−20℃〜100℃の範囲内とすることができ、かかる条件下に反応は、通常、５分間〜７日間、好ましくは10分間〜24時間で終了せしめることができる。
式［III］の化合物に対する式［IV］の化合物又はその塩の使用割合は、厳密に制限されるものではなく、これら化合物の種類や用いる反応条件等に応じて変えることができるが、通常、式［III］の化合物１モルあたり式［IV］の化合物又はその塩は、１〜５モル、好ましくは１〜２モルの範囲内で使用することができる。
また、前記式［VII］のカップリング化合物は、式［III］の化合物を反応性誘導体に変換した後、式［IV］の化合物又はその塩と縮合させることによっても得ることができる。
式［III］の化合物の反応性誘導体としては、例えばエステル化又はアミド化反応においてカルボキシル基の活性化のために有機合成化学の分野で通常使用される、例えば混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等が挙げられる。
式［III］の化合物の混合酸無水物は、式［III］の化合物を常法に従って、例えばクロロぎ酸エチル等のクロロぎ酸アルキル；アセチルクロリド、ピバロイルクロリド等のアルカノイルクロリド等と反応させることにより得ることができ、活性エステルは、式［III］の化合物を常法に従って、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフィン等の縮合剤の存在下、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物；４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物等と反応させ得ることができ、活性アミドは、式［III］の化合物を常法に従って、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）等と反応させることにより得ることができる。
式［III］の化合物の反応性誘導体と式［IV］の化合物又はその塩との縮合反応は、不活性な溶媒中で行うことが好ましく、そのような不活性有機溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はそれらの混合物等が挙げられ、特にジエチルエーテル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン等が好ましい。
反応温度は、通常、−70℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−20℃〜100℃の範囲内とすることができる。
また、式［III］の化合物の反応性誘導体に対する式［IV］の化合物又はその塩の使用割合は厳密に制限されるものではなく、該反応性誘導体の種類等に応じて変えることができるが、通常、式［III］の化合物の反応性誘導体１モルあたり、式［IV］の化合物又はその塩は１〜５モル、好ましくは１〜２モルの範囲内で用いることができる。
工程（ａ）におけるケトン又はアルデヒドとの還元的アミノ化反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。
当該不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類；例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、又はそれらの混合溶媒等が挙げられ、特にメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン等が好ましい。
反応温度は、通常、約−30℃〜約200℃、好ましくは約０℃〜約100℃とすることができ、また、反応時間は、通常、10分間〜７日間、好ましくは10分間〜24時間とすることができる。
また、上記還元的アミノ化反応は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属錯体等を用いるか、又は例えばパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いた接触還元により行うことができる。
還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、還元剤の使用量は、通常、原料化合物、即ち、式［VII］の化合物の保護基を除去した化合物１モルに対して、１モル〜過剰モル、好ましくは１〜10モルとすることができる。
工程（ｂ）における一般式［Ｖ’］で表される化合物との反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。
当該塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エン（DBU）、１，５−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ−５−エン（DBN）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等の芳香族アミンが挙げられ、特にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムが好ましい。
当該塩基の使用量は、通常、原料化合物、即ち、式［VII］の化合物の保護基を除去した化合物１モルに対して、１モル〜過剰モル、好ましくは１〜10モルとすることができる。
当該不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常、約０℃〜溶媒の沸点までの温度が用いられ、また反応時間は10分間〜48時間とすることできるが、必要に応じてこれ以上又はこれ以下の条件を用いることもできる。
本製造法において、アミノ基、イミノ基、水酸基及びオキソ基の保護基の導入又は除去はそれ自体公知の方法、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis），T.W.グリーン（T.W.Greene）著，John Wiley & Sons社（1981年）等に記載の方法又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
前記保護基の除去法としては、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、水素化金属錯体等を用いる化学的還元、パラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行うことができる。
酸による加溶媒分解は、通常、例えば塩化メチレン、アニソール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール等の溶媒若しくはそれらと水との混合溶媒中か、又は溶媒の非存在下で、例えばギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等の酸を用いて、好ましくは約０℃〜約100℃の範囲内の温度で10分間〜24時間処理することにより行うことができる。
塩基による加溶媒分解は、通常、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒又はそれらと水との混合溶媒中、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等を、好ましくは約−20℃〜約80℃の範囲内の温度で10分間〜24時間作用させることにより行われる。
接触還元は、通常、例えばメタノール、エタノール、水、酢酸等の溶媒又はその混合溶媒中、例えばパラジウム−炭素触媒、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金触媒等の触媒を用いて、好ましくは約１〜約20kg／cm2の水素圧下に、好ましくは約０℃〜約40℃の範囲内の温度で10分間〜24時間接触還元することにより行われる。
製造法２
前記一般式［III］で表される化合物又はその反応性誘導体と、一般式［VI］
Figure 0003613179
［式中、Ｒ21は水素原子又は−(Ａ1a)m−Ｑで表される基を意味するか、又はＲ31と一緒になって、オキソ基、＝Ａ2a−Ｑで表される基、
若しくは隣接する１つの環炭素とともに環上に−(Ａ1a)m−Ｑで表される基
を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味し；Ｒは水素原子又は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味するか、Ｒ51と一緒になって単結合を意味するか、又はＲ21と一緒になって前記の意味を有し；Ｒ41は水素原子又は−(Ａ1a)m−Ｑで表される基を意味するか、又はＲ51と一緒になって、オキソ基、＝Ａ2a−Ｑで表される基、若しくは隣接する１つの環炭素とともに環上に−(Ａ1a)m−Ｑで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味し；Ｒ51は水素原子又は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味するか、又はＲ31若しくはＲ41と一緒になって、それぞれ前記の意味を有し；Ａ1aは低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし８の２価の脂肪族炭化水素基を意味し；Ａ2aは低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし８の３価の脂肪族炭化水素基を意味し；Ｑはアジド基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、オキソ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基又はハロゲン原子を意味し；ｍ及びｎは前記の意味を有する（ただし、（ａ）Ｒ21及びＲ41は同時に水素原子を意味せず、（ｂ）Ｒ21又はＲ41のいずれか一方が−(Ａ1a)m−Ｑで表される基のときは、他方は水素原子を意味し、（ｃ）Ｒ21及びＲ31が一緒になって前記の意味を有するときは、Ｒ41は水素原子を意味し、また、（ｄ）Ｒ41及びＲ51が一緒になって前記の意味を有するときは、Ｒ21は水素原子を意味する）］で表される化合物又はその塩とを反応させた後、必要に応じ、反応に関与しない水酸基又はオキソ基を保護し、Ｒ21、Ｒ31、Ｒ41及びＲ51の増炭反応、多重結合の還元、異性化若しくは酸化的開裂反応、多重結合への水、アンモニア、ハロゲン化水素、カルボニル、シアン化水素若しくはアジ化水素酸の付加反応、又は脱離反応に付し、次いで該化合物のアジド基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、オキソ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基又はハロゲン原子をアミノ基へと変換し、必要に応じ、（ａ）前記一般式［Ｖ］で表されるアルデヒド又はケトンと還元的アミノ化反応をさせるか、又は（ｂ）反応に関与しない水酸基又はオキソ基を保護する一方、反応に関与するアミノ基又はイミノ基の保護基を除去した後、塩基の存在下、前記一般式［Ｖ’］で表される化合物と反応させた後、必要に応じ、アミノ基若しくはイミノ基、水酸基又はオキソ基の保護基を除去することにより、一般式［Ｉ−１］
Figure 0003613179
［式中、Ｒ22は水素原子又は−(Ａ1）m−NH−Ｂで表される基を意味するか、又はＲ32と一緒になって、＝Ａ2−NH−Ｂで表される基、若しくは隣接する１つの環炭素とともに環上に−(Ａ1）m−NH−Ｂで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味し；Ｒ32は水素原子又は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味するか、Ｒ52と一緒になって単結合を意味するか、又はＲ22と一緒になって前記の意味を有し；Ｒ42は水素原子又は−(Ａ1)m−NH−Ｂで表される基を意味するか、又はＲ52と一緒になって、＝Ａ2−NH−Ｂで表される基、若しくは隣接する１つの環炭素とともに環上に−(Ａ1）m−NH−Ｂで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味し；Ｒ52は水素原子又は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味するか、又はＲ32若しくはＲ42と一緒になって、それぞれ前記の意味を有し；Ar、Ｒ1、Ａ1、Ａ2、Ｂ、ｍ、ｎ及びＸは前記の意味を有する（ただし、（ａ）Ｒ22及びＲ42は同時に水素原子を意味せず、（ｂ）Ｒ22又はＲ42のいずれか一方が−(Ａ1）m−NH−Ｂで表される基のときは、他方は水素原子を意味し、（ｃ）Ｒ22及びＲ32が一緒になって前記の意味を有するときは、Ｒ42は水素原子を意味し、また、（ｄ）Ｒ42及びＲ52が一緒になって前記の意味を有するときは、Ｒ22は水素原子を意味する）］で表される化合物を製造することができる。
一般式［III］の化合物又はその反応性誘導体と一般式［VI］の化合物との反応は、前記製造法１における一般式［III］の化合物又はその反応性誘導体と一般式［IV］の化合物との反応と同様にして実施することができる。したがって、反応条件も同様な条件が適用できる。
また、一般式［VI］の化合物の炭化水素基に多重結合が存在する場合は、当該化合物に相当する化合物として、例えばＱが水素原子である化合物、即ち、化合物中にアジド基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、オキソ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基又はハロゲン原子が存在しない化合物と、一般式［III］の化合物とを反応させた後、該化合物の多重結合に水、アンモニア、ハロゲン化水素、カルボニル、シアン化水素又はアジ化水素を付加させて、Ｑに相当する基を導入することも可能である。
増炭反応は、通常、有機化学の分野でよく知られた炭素−炭素結合形成反応を用いて行うことができ、該炭素−炭素結合形成反応としては、例えば塩基の存在下に行われる置換反応若しくは付加反応；有機金属試薬を作用させることによる付加反応；マイケル型付加反応；塩基存在下におけるホスホニウム塩若しくはホスホナートとの反応；テッベ型試薬、野崎−ロンバルド型試薬若しくは金属アルキリデンカルベン錯体等を用いるウィティッヒ相当反応；ハロゲン化物等へ変換後、ハロゲン−金属交換等を行うか、若しくはトシルヒドラゾンへ変換後、ｎ−ブチルリチウム等のアルカリ金属塩基等を作用させることによりアニオン種を発生させることによる付加反応；又はシモンズ−スミス反応等を挙げることができる。
多重結合の還元反応は、通常、有機化学の分野でよく知られた方法を用いて行うことができ、例えばパラジウム−炭素触媒等の金属触媒を用いる接触還元、又は水素化金属錯体を用いる還元等により行うことができる。
多重結合の異性化反応は、通常、有機化学の分野でよく知られた方法を用いて行うことができ、例えば加熱下で、又は低温若しくは高温で、塩基又は酸を作用させるか、又は有機遷移金属触媒を作用させること等により行うことができる。
多重結合の酸化的開裂反応は、通常、有機化学の分野でよく知られた方法を用いて行うことができ、例えば過ヨウ素酸ナトリウム及び四酸化オスミウム、若しくは過ヨウ素酸ナトリウム及び過マンガン酸カリウムを作用させるか、又はオゾン分解により、炭素−炭素二重結合を切断して二つのカルボニル基に変換することができる。
多重結合への水、アンモニア、ハロゲン化水素、カルボニル、シアン化水素又はアジ化水素の付加反応は、通常、有機化学の分野でよく知られた方法を用いて行うことができる。
多重結合への水の付加反応は、例えばヒドロホウ素化反応、オキシ水銀化反応等により行うことができる。
多重結合へのアンモニアの付加反応は、例えば有機金属触媒存在下、ヒドロアミノ化反応等により行うことができる。
多重結合へのハロゲン化水素の付加反応は、例えばハロゲン化水素をそのまま作用させるか、又はヒドロホウ素化後、ハロゲン分子を作用させる等により行うことができる。
多重結合へのカルボニル基の付加反応は、例えば有機金属触媒存在下、ヒドロホルミル化反応等により行うことができる。
多重結合へのシアン化水素の付加反応は、例えば有機金属触媒存在下、ヒドロシアノ化反応等により行うことができる。
多重結合へのアジ化水素の付加反応は、例えばアジド水銀化反応等により行うことができる。
脱離反応は、通常、有機化学の分野でよく知られた方法を用いて行うことができ、例えばスルホナート又はハロゲン化物に塩基を作用させること等により行うことができる。
アジド基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、オキソ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基及びハロゲン原子のアミノ基への変換反応は、通常、有機化学の分野でよく知られた方法を用いて行うことができる。
アジド基又はニトロ基のアミノ基への変換は、例えばパラジウム−炭素触媒等の金属触媒を用いる接触還元、ホスフィン還元、又は水素化金属錯体を用いる還元等により行うことができる。
ハロゲン原子のアミノ基への変換は、例えばアミノ基による置換を行うか、又はアジド基へと変換した後、上記の方法を用いる等により行うことができる。
シアノ基のアミノ基への変換は、例えば水素化金属錯体等を用いる還元等により行うことができる。
水酸基のアミノ基への変換は、例えばハロゲン原子、アジド基等を経由することにより行うことができる。
オキソ基のアミノ基への変換は、例えば還元的アミノ化、還元後の水酸基経由等により行うことができる。
低級アルコキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基のアミノ基への変換は、例えば必要に応じてカルボン酸への加水分解を行った後、酸アジドへ変換、次いで転位、加水分解する、いわゆるクルチウス、シュミッド若しくはホフマン転位反応等により、又は水酸基若しくはオキソ体経由後、上記の変換方法を用いることにより行うことができる。
必要に応じ行われる工程（ａ）又は（ｂ）における反応は、それぞれ前記製造法１における工程（ａ）又は（ｂ）における反応と同様にして実施することができる。したがって、反応条件も同様な条件が適用できる。
アミノ基、イミノ基、水酸基及びオキソ基の保護基の導入又は除去は前記製造法１に記載の方法と同様にして行うことができる。
以上に述べた製造法で得られる式［Ｉ］又は［Ｉ−Ｉ］の化合物は、それ自体公知の方法、例えばシリカゲル、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶・再沈澱等の常用の分離手段を用いて精製・単離することができる。
本発明の化合物又は中間体は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物は立体異性的にみて純粋な形の物質及びそれらの混合物をも包含する。
本発明の化合物又は中間体がラセミ体である場合の光学分割は、キラルな担体を用いる高速液体クロマトグラフィー又はジアステレオメリックな塩の分別結晶化等の通常の手段により達成される。
これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩とすることができ、また逆に塩から遊離アミンへの変換も常法に従って行うことができる。
本発明で使用する一般式［III］、［IV］、［Ｖ］［Ｖ’］又は［VI］で表される化合物は、例えば市販品を用いるか、公知の方法、文献記載の方法［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、25巻、1103頁（1982年）；国際公開WO96／33973号公報等参照］又はこれらの方法に準ずる方法、あるいは以下の方法又は実施例・参考例に記載した方法等により製造することができる。
一般式［III］で表される化合物は、例えば一般式［VIII］
Figure 0003613179
［式中、Ｒp及びＲppはそれぞれカルボキシル基の保護基及び水酸基の保護基を意味し、Ｒp及びＲppは一緒になって、アセタール又はケタールを形成してもよく、Arは前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式［IX］
Ｒ10＝Ｏ ［IX］
［式中、Ｒ10は飽和又は不飽和の炭素数３ないし20の脂肪族炭素環基であって、脱離基又は保護された水酸基若しくはオキソ基で置換されていてもよい基を意味する］で表される化合物とを、塩基の存在下、共役付加反応又は置換反応に付し、一般式［Ｘ］
Figure 0003613179
［式中、Ｒ11は飽和又は不飽和の炭素数３ないし20の脂肪族炭素環基であって、未保護の又は保護された、水酸基又はオキソ基で置換されていてもよい基を意味し、Ar、Ｒp及びＲppは前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ、該化合物をレトロ−ディールズ・アルダー反応、多重結合の還元反応、Ｒ11上の水酸基若しくはオキソ基の脱保護反応、オキソ基の還元反応又は水酸基若しくはオキソ基の脱酸素反応に付し、更に必要に応じ、未保護の若しくは保護された、水酸基若しくはオキソ基のフッ素原子への変換反応を行い、次いでＲp及びＲppを脱保護することにより製造することができる。
Ｒp及びＲppは前記記載の保護基を挙げることができ、これらは一緒になって、例えばｔ−ブチリデンアセタール、イソプロピリデンケタール等のアセタール又はケタールを形成してもよい。
一般式［IX］で表される化合物としては、例えば２−シクロペンテン−１−オン、３−クロロ−２−シクロペンテン−１−オン、３−ブロモ−２−シクロペンテン−１−オン、３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン、３−エトキシ−２−シクロペンテン−１−オン、３−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オン、トリシクロ［5.2.1.02,6］デカ−４，８−ジエン−３−オン等を挙げることができる。
一般式［VIII］で表される化合物と、一般式［IX］で表される化合物との共役付加反応又は置換反応は、有機化学の分野でよく知られた方法を用いて行うことができ、通常、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、塩化メチレン等の不活性溶媒中で、例えば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基を用いて行われる。
レトロ−ディールズ・アルダー反応、多重結合の還元反応、Ｒ11上の水酸基若しくはオキソ基の脱保護反応、オキソ基の還元反応又は水酸基若しくはオキソ基の脱酸素反応は、通常、有機化学の分野でよく知られた方法を用いて行うことができる。
レトロ−ディールズ・アルダー反応は、例えばトルエン、ジクロロベンゼン等の不活性溶媒中、又は無溶媒において、そのまま加熱又は必要に応じルイス酸の存在下、処理することにより行うことができる。
Ｒ11上の水酸基又はオキソ基の脱保護反応は、前記製造法１に記載した文献記載の方法に準じて行うことができる。
オキソ基の還元反応は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の水素化金属錯体等を用いて行うことができる。
未保護の又は保護された、水酸基又はオキソ基のフッ素原子への変換反応は、例えば有機合成化学協会誌、51巻、22頁（1993年）等に記載の方法により行うことができ、例えば、当該化合物をそのままか、又は当該化合物の水酸基又はオキソ基をジチオアセタール、オキシム、ヒドラゾン等へ変換した後、通常、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ピリジン等の反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中か又は溶媒の非存在下で、例えば、四フッ化硫黄、三フッ化ジエチルアミノ硫酸、フッ化硫酸セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリカート、フッ化水素、フッ化トシル等のフッ素化剤を１当量〜過剰量、好ましくは１〜２当量用いて、好ましくは−80℃〜180℃の範囲で、10分間〜72時間反応させることにより行うことができる。
なお、一般式［VIII］又は［IX］で表される化合物は、市販品を用いるか、公知の方法又はそれに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
一般式［IV］で表される化合物は、例えば一般式［XI］
Figure 0003613179
［式中、Ｐ2はイミノ基の保護基を意味し；Ｒ21、Ｒ31、Ｒ41、Ｒ51及びｎは前記の意味を有する（ただし、ここにおいてＲ21及びＲ41は同時に−(Ａ1a)m−Ｑで表される基を意味してもよい）］で表される化合物を、必要に応じ、反応に関与しない水酸基又はオキソ基を保護し、Ｒ21、Ｒ31、Ｒ41及びＲ51の増炭反応、多重結合の還元、異性化若しくは酸化的開裂反応、多重結合への水、アンモニア、ハロゲン化水素、カルボニル、シアン化水素若しくはアジ化水素の付加反応、又は脱離反応に付し、該化合物のアジド基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、オキソ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基又はハロゲン原子をアミノ基へと変換し、必要に応じ、(ａ)前記一般式［Ｖ］で表されるアルデヒド又はケトンと還元的アミノ化反応をさせるか、又は（ｂ)塩基の存在下、前記一般式［Ｖ'］で表される化合物と反応させた後、アミノ基及びイミノ基の保護反応を行い、最後にイミノ基の保護基Ｐ2を除去することにより製造することができる。
特に、上記製造法のアジド基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、オキソ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基又はハロゲン原子をアミノ基へと変換する工程において、当該アミノ基へ変換されるべき基が化合物中に２つ存在する場合は、該工程により生成したアミノ基と、もう一方のアミノ基又は該アミノ基へと変換される前段階の基と隣接する炭素原子との間で分子内閉鎖反応が進行し、それにより当該化合物上に、隣接する１つ又は２つの環炭素とともにイミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を形成することが可能である。
増炭反応、多重結合の還元、異性化若しくは酸化的開裂反応、多重結合への水、アンモニア、ハロゲン化水素、カルボニル、シアン化水素若しくはアジ化水素の付加反応、又は脱離反応は前記製造法２に記載した方法と同様に行うことができる。
アジド基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、オキソ基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基又はハロゲン原子のアミノ基への変換反応は前記製造法２に記載した方法と同様に行うことができる。
一般式［Ｖ］で表されるアルデヒド又はケトンとの還元的アミノ化反応及び一般式［Ｖ'］で表される化合物との反応は前記製造法１に記載した方法と同様に行うことができる。
アミノ基、イミノ基、水酸基及びオキソ基の保護基の導入又は除去は前記製造法１に記載の方法と同様にして行うことができる。
一般式［VI］で表される化合物は、例えば上記の式［XI］の化合物又は該化合物を増炭反応、多重結合の還元、異性化若しくは酸化的開裂反応、多重結合への水、アンモニア、ハロゲン化水素、カルボニル、シアン化水素若しくはアジ化水素の付加反応、又は脱離反応に付して得られる化合物のイミノ基の保護基Ｐ2を除去することにより製造することができる。
なお、一般式［XI］で表される化合物は、市販品を用いるか、公知の方法又はそれに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
一般式［IV−ａ］
Figure 0003613179
［式中、Ｐ2aはイミノ基の保護基を意味し；Ｒ0は水素原子又は低級アルキル基を意味する］で表される化合物は、一般式［Ｉ］で表される化合物を製造するための重要な中間体であり、文献未記載の新規化合物である。
本発明は一般式［IV−ａ］で表される化合物にも関する。
一般式［IV−ａ］において、Ｐ2aはイミノ基の保護基を意味し、例えば前記のイミノ基の保護基が挙げられる。
当該イミノ基の保護基としては、接触還元又は酸性条件下で脱保護が可能なイミノ基の保護基が好ましく、より具体的には、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば２−プロペニルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が好適であり、中でもベンジル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が好ましい。
Ｒ0は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ0が低級アルキル基のとき、当該低級アルキル基はペルヒドロアゼピン環上の置換可能な任意の位置に置換することができる。
Ｒ0の低級アルキル基としては、例えばメチル基等が好適である。
Ｒ0としては、例えば水素原子等が好適である。
また、一般式［IV−ａ］で表される化合物のうち、一般式［IV−ａ'］
Figure 0003613179
［式中、Ｐ2a及びＲ0は前記の意味を有する］で表される立体配置を有する化合物が好適である。
一般式［IV−ａ］で表される化合物は前記一般式［IV］で表される化合物に包含される化合物である。したがって、前記製造法１に従って、一般式［IV−ａ］で表される化合物と一般式［III］で表される化合物又はその反応性誘導体とを反応させることにより、一般式［Ｉ］で表される目的化合物を製造することができる。
また、一般式［IV−ａ］で表される化合物は、前記の一般式［IV］で表される化合物の製造法に従って製造することができるが、以下に当該化合物の製造法について、より詳細に説明する。
一般式［IV−ａ］
Figure 0003613179
［式中、Ｐ2bはイミノ基の保護基を意味し、Ｒ0は前記の意味を有する］で表される化合物の水酸基を脱離基に変換し、次いで、該化合物と一般式［XII］
Ｈ2Ｎ−Ｐ2ap ［XII］
［式中、Ｐ2apは水素原子又はイミノ基の保護基のうち、本反応の進行を妨げない基を意味する］で表される化合物とを反応させ、一般式［XIII］
Figure 0003613179
［式中、Ｐ2ap、Ｐ2b及びＲ0は前記の意味を有する］で表される化合物とし、該化合物のＰ2apが水素原子の場合は該水素原子をＰ2aで表されるイミノ基の保護基に変換した後、Ｐ2bで表されるイミノ基の保護基を除去することにより、一般式［IV−ａ］で表される化合物を製造することができる。
上記反応において水酸基を脱離基に変換する工程は、通常、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の不活性溶媒中、一般式［XI−ａ］で表される化合物の１モルに対して、２モルないし過剰モル、好ましくは２〜５モルの塩化メタンスルホニル等のスルホン化剤及びトリエチルアミン等の塩基を作用させるか、又は２モルないし過剰モル、好ましくは２〜５モルの塩化チオニル若しくは三臭化りん等のハロゲン化剤を用いて行うことができる。
反応温度は、通常、−70℃ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは−20℃〜80℃であり、反応時間は、通常、５分間〜48時間、好ましくは30分間〜24時間である。
上記反応で得られた脱離基導入後の化合物に一般式［XII］で表される化合物を作用させる工程は、通常、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、脱離基を有する原料化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１〜50モルの化合物［XII］を用いて行うことができる。
また、本反応は必要に応じ、一般式［XII］で表される化合物とは別の他の塩基の存在下に行うこともできる。
該塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又は例えばトルエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基が挙げられる。
該塩基の使用量は、通常、原料化合物１モルに対して、２モルないし過剰モル、好ましくは２〜５モルである。
反応温度は、通常、−50℃〜150℃、好ましくは−20℃〜100℃であり、反応時間は、通常、５分間〜７日間、好ましくは10分間〜24時間である。
Ｐ2apが水素原子の場合の該水素原子をＰ2aで表されるイミノ基の保護基に変換する工程は、前記製造法１に記載したアミノ基の保護基の導入と同様に行うことができる。
Ｐ2bで表されるイミノ基の保護基の除去は、通常、Ｐ2aで表されるイミノ基の保護基と区別して選択的に行うことが必要である。したがって、例えばＰ2bで表されるイミノ基の保護基を接触還元で除去する場合、Ｐ2bが前記のアラルキル基又はアラルキルオキシカルボニル基等の接触還元で容易に除去できるイミノ基の保護基であり、一方、Ｐ2aが前記の低級アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基又は低級アルキルシリル基等の酸性条件下で容易に除去できるイミノ基の保護基であることが好ましく、逆に、例えばＰ2bで表されるイミノ基の保護基を酸性条件下で除去する場合、Ｐ2bが前記の低級アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基又は低級アルキルシリル基等の酸性条件下で容易に除去できるイミノ基の保護基であり、一方、Ｐ2aが前記のアラルキル基又はアラルキルオキシカルボニル基等の接触還元で容易に除去できるイミノ基の保護基であることが好ましい。
なお、一般式［XI−ａ］又は［XII］で表される化合物は、市販品を用いるか、公知の方法又はそれに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
本発明の化合物の有用性は、以下に示すムスカリン受容体結合阻害試験及び各種ムスカリン受容体拮抗試験によって実証される。
ムスカリン受容体結合阻害試験
ハーグリーブス（Hargreaves）らの方法［Br.J.Pharmacol.，107巻，494−501頁（1992年）］を改良して行った。すなわち、CHO細胞に発現させたｍ２及びｍ３のムスカリン性アセチルコリンレセプター（Receptor Biology社製）、0.2nM［3Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミン（84Ci／mmol，New England Nuclear製）及び被検化合物を0.5mlの50mMトリス−塩酸、10mM MgCl2，１mM EDTA溶液（pH7.4）中で室温（約20〜25℃）、120分間インキュベートした後グラスフィルター（PackardユニフィルタープレートGF／Ｃ）で吸引濾過し、１mlの氷冷したトリス−塩酸バッファーで４回洗浄した。フィルターを50℃で１時間乾燥後、シンチレーター（Packardマイクロシンチ０）を加えてフィルターに吸着した［3Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミンの放射活性をマイクロプレートシンチレーションカウンター（Packardトップカウント）で測定した。なお［3Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミンの受容体非特異的結合は、１μMN−メチルスコポラミンを添加して求めた。本発明化合物のムスカリン受容体に対する結合親和性を、チェン及びプルソフ（Cheng and Prusoff）の方法［Biochem.Pharmacol.，22巻，3099−3108頁（1973年）］に従って、標識リガンドである［3Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミンの結合を50％抑制する被検化合物の濃度（IC50）より算出した解離定数（Ｋｉ）により表した。
Figure 0003613179
上記表１に示す結果から明らかなように、本発明の化合物はムスカリンｍ２受容体よりもｍ３受容体に対してはるかに強い結合阻害活性を示した。
ムスカリン受容体拮抗試験（in vitro）
１）摘出ラット右心房におけるＭ2受容体拮抗試験
本試験法は常法に従い行った。SD系雄系ラット（300〜500ｇ）を脱血致死させ、右心房を摘出した。標本を20mlのクレブス−ヘンゼライト栄養液（95％Ｏ2，５％CO2通気，32℃）で満たしたマグヌス管内に初期張力0.5ｇにて等尺性に懸垂した。拍動数は心拍計を用いて記録した。30分間平衡化した後、カルバコール（10-9〜10-6Ｍ）を低濃度から３倍用量にて累積的に投与し、拍動数の減少を測定して、コントロールの用量反応曲線を得た。新鮮液にて洗浄し拍動数が回復した後、被験化合物を投与し、その10分後に再びカルバコールを累積的に投与した。カルバコールによる反応は、カルバコール投与前の拍動数を100％として表した。本発明の化合物処置による用量反応曲線のシフトの程度から、被験化合物の拮抗効力（ＫB値）を求めた。
２）摘出ラット気管における気道Ｍ3受容体拮抗試験
本試験法は常法に従い行った。SD系雄性ラット（300〜500ｇ）を脱血致死させ、気管を摘出した。気管を２mm幅のリング状にしたのち、腹側軟骨部分を切り開き横切標本を作成した。標本を５mlのクレブス−ヘンゼライト栄養液（95％Ｏ2，５％CO2通気，32℃）で満たしたマグヌス管内に、初期張力1.0ｇ、静止張力0.6ｇにて懸垂した。標本の張力は等尺性に記録した。１時間平衡化した後、10-4Ｍのカルバコールにより２回収縮させ、２回目のカルバコール収縮をリファレンスの収縮とした。新鮮液にて洗浄し基線に戻った後、被験化合物を投与し（あるいは無処置）、その10分後からカルバコール（10-8〜10-3Ｍ）を３倍用量で累積的に投与し、用量反応曲線を得た。用量反応曲線は各標本におけるリファレンスの収縮を100％として表した。被験化合物処置による用量反応曲線のシフトの程度から、被験化合物の拮抗効力（ＫB値）を求めた。
Figure 0003613179
上記表２に示す結果から明らかなように、本発明の化合物は右心房Ｍ2より気管Ｍ3の受容体に対しはるかに強く拮抗した。したがって、本発明の化合物は気管Ｍ3受容体に、より選択的な化合物である。
ムスカリンＭ 3 受容体拮抗試験（in vivo）
イヌにおける気管支拡張作用（経口投与）
12−24ケ月齢（10−15kg）の雄性ビーグル犬をペントバルビタール（30mg／kg，i.v.）で麻酔後、気管カニューレを挿入し、メサコリン吸入誘発試験によって、気道の感受性（メサコリン吸入閾値）を２週間間隔で少なくとも２回以上測定し、再現性のあるメサコリン反応閾値1)を示す犬を選択した。メサコリン反応閾値が確定している犬に被験物質を経口投与（0.1mg／kg）し、投与４時間後に再度メサコリン吸入誘発試験を行うことにより、被験物質投与後のメサコリン反応閾値2)を測定した。被験物質の気管支拡張作用は、以下の式により求めた。
Figure 0003613179
メサコリン吸入誘発試験は、チェスト社製アストグラフTCK−6100Ｈ型を用いて行った。吸入誘発薬は、塩化メサコリンを用い、生理食塩水にて、40000μｇ／mlより順次20000、10000、5000、2500、1250、625、312.5、156、78μｇ／mlの10段階の濃度に希釈した。このメサコリンエアロゾルを低濃度より１分間ずつ吸入させ、呼吸抵抗を連続的に描記した。呼吸抵抗が初期値の２倍になるメサコリン濃度をメサコリン閾値とした。
Figure 0003613179
上記表３に示す結果から明らかなように、本発明の化合物は強い気管支拡張作用及び持続性を示した。
以下のとおり、本発明の式［Ｉ］の化合物は、強力かつ選択的なムスカリンＭ3受容体拮抗作用を示し、かつ、優れた経口活性、作用持続性及び体内動態を示す。したがって、副作用の少ない安全な医薬として、殊に、例えば慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性気道閉塞、肺繊維症、肺気腫及び鼻炎等の呼吸器系疾患；過敏性腸症候群、痙性大腸炎、胃十二指腸潰瘍、消化管の痙攣又は運動機能亢進、憩室炎及び消化器系平滑筋れん縮に伴う痛等の消化器疾患；神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮若しくは慢性膀胱炎等の疾患における尿失禁、尿意切迫感及び頻尿等の排尿障害を伴う泌尿器系疾患；及び乗り物酔いの治療及び／又は予防のために、患者に対し経口的又は非経口的に投与することができる。
本発明の化合物は、上記の如き疾患の治療又は予防のために実際に使用するに際して、常法に従い、薬学的に許容されうる添加剤とともに、投与に適した剤形に製剤化することができる。該添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤を用いて製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；例えばシロップ剤、エリキシル剤、注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤は、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形のものであってもよい。また、特に注射剤は、予め生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させた形態であってもよく、又は用時に生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させて用いる粉末形態であってもよく、更に場合によっては緩衝剤や保存剤を含有させてもよい。
また、経口投与製剤としては、通常の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の他、エアロゾル若しくは乾燥粉末吸入剤形又は香料若しくは着色剤を含むエリキシル剤若しくは懸濁液の形とすることができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤の1.0〜100重量％、好ましくは1.0〜60重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明の化合物を薬剤として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、0.1〜100mg／kgを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、0.001〜10mg／kgを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例１
４−アミノ−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン・一塩酸塩
（工程１）
１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジンの合成
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン25ｇのクロロホルム150ml溶液に氷冷下ジ−ｔ−ブチルジカーボネイト31.4ｇを加え、室温にて２時間攪拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をヘキサン／ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより表題化合物35.65ｇを得た。
（工程２）
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジンの合成
１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン59ｇをメタノール550ml−酢酸24ml混液に溶解し、10％パラジウム−炭素触媒５ｇを加え、水素雰囲気下、20時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧下濃縮し、クロロホルムにて希釈、重曹を加えた飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄することにより表題化合物53.7ｇを得た。
（工程３）
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジンの合成
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン220mg及び（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸256mgのクロロホルム８ml溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール203mg、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド201mgを室温にて順次加え、同温度にて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、表題化合物314mgを得た。
（工程４）
４−アミノ−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン・一塩酸塩の合成
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン84mgを10％塩酸−メタノール２mlに溶解し、室温にて３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶することにより表題化合物60mgを無色固体として得た。
1H−NMR（CD3OD，δppm）：1.15−2.10（12H，m），2.50−2.70（1H，m），2.75−3.00（1H，m），3.00−3.10（1H，m），3.10−3.24（1H，m），7.25−7.45（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C18H24F2N2O2＋H）+として）：339
実施例２
４−アミノ−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジン・一塩酸塩
（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸を用い、実施例１と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色固体として得た。
1H−NMR（CD3OD，δppm）：1.20−1.60（10H，m），1.75−1.93（2H，m），2.50−2.67（1H，m），2.78−2.95（3H，m），3.12−3.25（2H，m），7.21−7.45（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C18H26N2O2＋H）+として）：303
実施例３
４−アミノ−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピペリジン
（工程１）
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸エチルの合成
イソニペコチン酸エチルを用い、実施例１工程１と同様の方法にて表題化合物を製造した。
（工程２）
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸エチル5.0ｇのテトラヒドロフラン100ml−ヘキサメチルリン酸アミド7.4ml混液に、−78℃下、1.5Ｍリチウムジイソプロピルアミド／シクロヘキサン溶液15.5mlを滴下し、−40℃へと昇温し、１時間攪拌した。反応液を−78℃へ冷却しヨウ化メチル3.6mlを滴下し室温へと昇温しながら１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝17／１）にて精製し、表題化合物4.0ｇを得た。
（工程３）
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸の合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチル1.5ｇの75％メタノール水溶液に６Ｎ水酸化カリウム水溶液５mlを加え、１時間加熱還流した。反応液を室温へ冷却し、２Ｎ塩酸にてpH＝４とした後、クロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物1.3ｇを得た。
（工程４）
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジンの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸700mgのトルエン14ml溶液に、トルエチルアミン0.60ml、ジフェニルリン酸アジド0.93mlを加え、1.5時間加熱還流した。反応液へベンジルアルコール0.45mlを加え、更に27時間加熱還流した。反応液を室温へ冷却後、酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝10／１〜７／１）にて精製し、粗表題化合物1.0ｇを得た。
（工程５）
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルピペリジンの合成
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン1.0ｇを10％塩酸−メタノール20mlに溶解し、室温にて12時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、ジエチルエーテル洗浄した。水層を４Ｍ水酸化ナトリウムにて塩基性とした後、クロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物463mgを得た。
（工程６）
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピペリジンの合成
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルピペリジンを用い、実施例１工程３と同様の方法にて表題化合物を製造した。
（工程７）
４−アミノ−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピペリジンの合成
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピペリジン568mgのメタノール10ml−酢酸エチル５ml混液に10％パラジウム−炭素触媒200mgを加え、水素雰囲気下、18時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を１Ｍ塩酸に溶解し、ジエチルエーテル洗浄した。水層を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性とした後、クロロホルム抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥することにより表題化合物320mgを無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：1.03（3H，s），0.89−1.90（6H，m），1.95−2.45（6H，m），3.10−3.25（1H，m），3.30−3.59（2H，m），7.21−7.42（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C19H26F2N2O2＋H）+として）：353
（別法）
（別法工程１）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドンの合成
４−ピペリドン・一塩酸塩・一水和物25ｇのクロロホルム500ml溶液に、氷冷下、トリエチルアミン38.5ml、ジ−ｔ−ブチルジカーボネイト36.2ｇを順次加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、0.1Ｎ塩酸にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物31.4ｇを得た。
（別法工程２）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチリデンピペリジンの合成
臭化メチルトリフェニルホスホニウム2.66ｇのテトラヒドロフラン20ml溶液に、氷冷下、1.63Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液1.7mlを滴下し、室温にて１時間攪拌した。再び氷冷し、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン482mgのテトラヒドロフラン５ml溶液を滴下し、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、表題化合物445mgを得た。
（別法工程３）
４−アジド−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジンの合成
酢酸水銀250mgの50％テトラヒドロフラン水溶液10mlに、室温にてアジ化ナトリウム150mg及び１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチリデンピペリジン139mgを加え、90℃にて17時間加熱攪拌した。室温に冷却した後、15％水酸化カリウム水溶液0.1ml、更に水素化ホウ素ナトリウム20mgの15％水酸化カリウム水溶液0.1ml懸濁液を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液をジエチルエーテルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物165mgを得た。
（別法工程４）
４−アジド−４−メチルピペリジンの合成
４−アジド−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン19mgのクロロホルム１ml溶液に、トリフルオロ酢酸0.5mlを加え、室温にて30分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、表題化合物20mgを得た。
（別法工程５）
４−アジド−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピペリジンの合成
４−アジド−４−メチルピペリジンを用い、実施例１工程３と同様の方法にて表題化合物を製造した。
（別法工程６）
４−アミノ−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピペリジンの合成
４−アジド−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピペリジン18mgのメタノール２ml溶液に、10％のパラジウム−炭素触媒５mgを加え、水素雰囲気下、２時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（KieselgelTM60Ｆ254、Art5744（メルク社製）、クロロホルム／メタノール＝10／１）にて精製し、表題化合物16mgを得た。
実施例４
４−アミノ−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−４−メチルピペリジン
（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸を用い、実施例３と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.74−1.90（12H，m），1.03（3H，s），2.81−2.99（1H，m），3.20−3.79（4H，m），5.20−5.48（1H，br），7.10−7.45（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C19H28N2O2＋H）+として）：317
実施例５
４−アミノ−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−エチルピペリジン
ヨウ化エチルを用い、実施例３と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.65−1.85（11H，m），1.95−2.50（4H，m），3.10−3.90（5H，m），7.25−7.40（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C20H26F2N2O2＋H）+として）：367
実施例６
４−アミノ−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−４−エチルピペリジン
（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸を用い、実施例５と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.83（3H，t，J＝7.0Hz），1.20−2.00（14H，m），2.80−2.95（1H，m），3.30−3.80（4H，m），7.20−7.43（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C20H30N2O2＋H）+として）：331
実施例７
４−アミノメチル−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アジドメチルピペリジンを用い、実施例３工程５−７と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色泡状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.71−0.98（2H，m），1.31−1.52（2H，m），1.52−1.68（2H，m），1.68−1.86（4H，m），1.98−2.49（5H，m），2.49−2.75（2H，m），3.09−3.25（1H，m），7.20−7.41（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C19H26F2N2O2＋H）+として）：353
実施例８
４−アミノメチル−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジン
（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸を用い、実施例７と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.90−0.97(1H，m），1.21−2.08（14H，m），2.40−2.85（4H，m），2.85−3.04（1H，m），4.00−4.62（2H，br），7.18−7.45（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C19H28N2O2＋H）+として）：317
実施例９
４−アミノメチル−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピペリジン
（工程１）
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−メタノールの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチル527mgのテトラヒドロフラン５ml溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム90mgを加え、同温度にて１時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム・10水和物を加え、１時間攪拌してセライトろ過した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物を得た。
（工程２）
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−カルバルデヒドの合成
ジメチルスルホキシド0.4mlのクロロホルム５ml溶液に、−60℃下、塩化オキザリル0.2mlを滴下し、同温度にて５分間攪拌した。反応液に工程１で得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−メタノールのクロロホルム１mlを滴下し、同温度にて20分間攪拌後、トリエチルアミン２mlを加え、室温へと昇温しながら0.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、表題化合物367mgを得た。
（工程３）
４−アミノメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジンの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−カルバルデヒド367mgのメタノール５ml溶液に、室温にて酢酸アンモニウム1.2ｇ及び水素化シアノホウ素ナトリウム130mgを加え、１時間攪拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物を得た。
（工程４）
４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジンの合成
工程３で得られた４−アミノメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジンのテトラヒドロフラン６ml溶液に、室温にてジイソプロピルエチルアミン１ml、塩化ベンジルオキシカルボニル0.3mlを順次加え、同温度にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜２／１）にて精製し、粗表題化合物324mgを得た。
（工程５）
４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−４−メチルピペリジンの合成
４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン30mgのクロロホルム２ml溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸１mlを加え、同温度にて0.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、クロロホルム−トルエン混液にて共沸することにより表題化合物を得た。
（工程６）
４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピペリジンの合成
４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−４−メチルピペリジンを用い、実施例１工程３と同様の方法にて表題化合物を製造した。
（工程７）
４−アミノメチル−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピペリジンの合成
４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピペリジン16mgのエタノール２ml溶液に、10％パラジウム−炭素触媒４mgを加え、水素雰囲気下、４時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を１Ｍ塩酸に溶解し、ジエチルエーテルにて洗浄後、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性とし、クロロホルム抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物3.5mgを無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.50−1.40（4H，m），0.83（3H，s），1.65−2.50（10H，m），2.90−3.30（3H，m），3.50−4.00（2H，br），7.15−7.50（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C20H28F2N2O2＋H）+として）：367
実施例10
４−アミノメチル−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−エチルピペリジン
（工程１）
１−ベンジル−４−エチルピペリジン−４−カルボニトリルの合成
１−ベンジルピペリジン−４−カルボニトリル及びヨウ化エチルを用い、実施例３工程２と同様の方法にて表題化合物を製造した。
（工程２）
１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−エチルピペリジンの合成
１−ベンジル−４−エチルピペリジン−４−カルボニトリル100mgのテトラヒドロフラン２ml溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム38mgを加え、１時間加熱還流した。反応液を氷冷し、硫酸ナトリウム・10水和物を加え、１時間攪拌してセライトろ過した。溶媒を減圧留去することにより得られた残渣を、0.5Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５ml−ジオキサン５ml混液に懸濁させ、ジブチルジカーボネイト110mgを加え、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（KieselgelTM60Ｆ254、Art5744（メルク社製）、クロロホルム／メタノール＝20／l）にて精製し、表題化合物34mgを得た。
（工程３）
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−エチルピペリジンの合成
１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−エチルピペリジン29mgのエタノール２ml溶液に、水酸化パラジウム−炭素触媒５mgを加え、水素雰囲気下、３時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去することにより表題化合物を得た。
（工程４）
４−アミノメチル−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−エチルピペリジンの合成
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−エチルピペリジンを用い、実施例１工程３及び４と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.72（3H，t，J＝7.5Hz），0.80−1.50（8H，m），1.50−2.40（6H，m），2.56（2H，s），2.80−3.80（5H，m），7.20−7.40（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C21H30F2N2O2＋H）+として）：381
実施例11
４−（１−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン
（工程１）
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸の合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸エチル1.0ｇを90％メタノール水溶液50mlに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２mlを加え、１．５時間加熱還流した。反応液を室温へ冷却後、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物873mgを得た。
（工程２）
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルイソニペコタミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを用い、実施例３工程６と同様の方法にて表題化合物を製造した。
（工程３）
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル メチル ケトンの合成
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルイソニペコタミド88mgのテトラヒドロフラン３ml溶液に、氷冷下、１Ｍ臭化メチルマグネシウム／テトラヒドロフラン溶液0.7mlを加え、同温度にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、表題化合物38mgを得た。
（工程４）
１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−（１−オキソエチル）ピペリジンの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル メチル ケトンを用い、実施例３工程５及び６と同様の方法にて表題化合物を製造した。
（工程５）
４−（１−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジンの合成
ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルピペリジンの合成
１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−（１−オキソエチル）ピペリジンを用い、実施例９工程３と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.95（3／2H，d1，J＝6.3Hz），0.97（3／2H，d，J＝6.3Hz），0.80−1.10（2H，m），1.18−1.38（2H，m），3.98（4H，m），1.98−2.43（5H，m），2.43−2.68（3H，m），3.08−3.25（1H，m），7.22−7.40（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C20H28F2N2O2＋H）+として）：367
実施例12
４−（１−アミノエチル）−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジン
（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸を用い、実施例11と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.85−1.05（3H，m），1.10−1.76（13H，m），1.76−1.91（2H，m），2.35−2.71（3H，m），2.81−2.99（1H，m），3.98−4.64（2H，br），4.95−5.50（1H，br），7.15−7.42（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C20H30N2O2＋H）+として）：331
実施例13
４−（２−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン
（工程１）
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジリデン酢酸エチルの合成
60％油性水素化ナトリウム9.1ｇのテトラヒドロフラン200ml溶液に、氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル38.0mlを滴下し、20分間攪拌後、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン31.4ｇのテトラヒドロフラン500ml溶液を滴下し、同温度にて40分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノールより再結晶することにより表題化合物33.5ｇを得た。
（工程２）
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−酢酸エチルの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジリデン酢酸エチル355mgのメタノール10ml溶液に、10％パラジウム−炭素触媒50mgを加え、３気圧の水素雰囲気下、13時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去することにより表題化合物334mgを得た。
（工程３）
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンエタノールの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−酢酸エチル263mgのテトラヒドロフラン15ml溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム100mgを加え、同温度にて20分間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム・10水和物を加え、30分間攪拌してセライトろ過した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物207mgを得た。
（工程４）
メタンスルホン酸Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルエチルの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンエタノール207mgのテトラヒドロフラン10ml溶液に、室温にてトリエチルアミン0.2ml、塩化メタンスルホニル0.1mlを加え、同温度にて20分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物を得た。
（工程５）
４−（２−アジドエチル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの合成
工程４で得られたメタンスルホン酸Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルエチルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ml溶液に、室温にてアジ化ナトリウム100mgを加え90℃にて0.5時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物260mgを得た。
（工程６）
４−（２−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジンの合成
４−（２−アジドエチル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを用い、実施例３工程５−７と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：1.09−1.87（12H，m），1.94−2.47（4H，m），2.47−2.74（3H，m），3.08−3.28（1H，m），3.99−4.44（2H，br），5.00−5.50（1H，br），7.11−7.41（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C20H28F2N2O2＋H）+として）：367
実施例14
４−（２−アミノエチル）−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジン
（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸を用い、実施例13と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.83−1.00（1H，m），1.23−1.80（14H，m），1.82−1.88（2H，m），2.44−2.57（1H，m），2.60−2.70（3H，m），2.85−2.95（1H，m），7.20−7.42（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C20H30N2O2＋H）+として）：331
実施例15
４−（２−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピペリジン
（工程１）
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−４−ビニルピペリジンの合成
臭化メチルトリフェニルホスホニウム160mgのテトラヒドロフラン５ml溶液に、氷冷下、1.63Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液0.32mlを滴下し、同温度にて30分間攪拌した。反応液に、氷冷下、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−カルバルデヒド93mgのテトラヒドロフラン２ml溶液を滴下し、同温度にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、表題化合物15mgを得た。
（工程２）
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−エタノールの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−４−ビニルピペリジン14mgのテトラヒドロフラン２ml溶液に、氷冷下、2.0Ｍボラン・ジメチルスルフィド錯体／テトラヒドロフラン溶液0.1mlを滴下し、室温へと昇温し、８時間攪拌した。反応液に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液0.5ml、35％過酸化水素0.5mlを加え、室温にて11時間攪拌後、反応液をジエチルエーテルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（KieselgelTM60Ｆ254、Art5744（メルク社製）、クロロホルム／メタノール＝20／1）にて精製し、表題化合物13mgを得た。
（工程３）
４−（２−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピペリジンの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−エタノールを用い、実施例13工程４−６と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.65−1.68（6H，m），0.85（3H，s)，1.68−1.84（2H，m），1.84−2.43（4H，m），2.58（2H，dd，J＝5.8，8.4Hz），3.02−3.37（3H，m），3.44−3.79（2H，m），7.20−7.44（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C21H30F2N2O2＋H）+として）：381
実施例16
４−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジン酢酸を用い、実施例３工程２、次いで実施例13工程３−６と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.70−0.80（3H，m），0.82−0.95（2H，m），1.20−1.85（10H，m），1.97−2.67（6H，m），3.12−3.24（1H，m），7.25−7.40（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C21H30F2N2O2＋H）+として）：380
実施例17
４−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジン
（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸を用い、実施例16と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.70−0.80（3H，m），0.83−1.15（2H，m），1.15−1.80（12H，m），1.81−1.91（2H，m），2.38−2.67（4H，m），2.85−2.96（1H，m），7.23−7.43（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C21H32N2O2＋H）+として）：345
実施例18
４−（１−アミノメチルプロピル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン
ヨウ化エチルを用い、実施例16と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.73−0.90（3H，m），1.90−1.13（12H，m），1.70−1.85（3H，m），1.98−2.40（3H，m），2.40−2.68（2H，m），3.08−3.25（1H，m），7.25−7.41（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C22H32F2N2O2＋H）+として）：395
実施例19
４−（２−アミノプロピル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジン酢酸エチルを用い、実施例11と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.80−1.80（10H，m），1.03（3H，d，J＝6.1Hz），1.95−2.45（5H，m），2.49−2.72（2H，m），2.80−2.96（1H，m），3.10−3.43（1H，m），7.20−7.38（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C21H30F2N2O2＋H）+として）：381
実施例20
４−（２−アミノプロピル）−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジン
（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸を用い、実施例19と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.80−1.79（15H，m），1.00（3H，d，J＝5.3Hz），1.80−1.91（2H，m），2.45−2.57（1H，m），2.58−2.72（1H，m），2.80−2.95（2H，m），3.70−4.60（2H，br），5.25−5.60（1H，br），7.20−7.42（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C21H32N2O2＋H）+として）：345
実施例21
４−（２−アミノブチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン
臭化エチルマグネシウムを用い、実施例19と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.55−0.99（5H，m），0.99−1.92（11H，m），1.92−2.81（8H，m），3.01−3.39（1H，m），3.82−4.69（2H，br），7.14（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C22H32F2N2O2＋H）+として）：395
実施例22
４−（２−アミノペンチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン
臭化アリルマグネシウムを用い、実施例３工程７及び実施例19と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.54−1.00（3H，m），1.00−1.92（13H，m），1.92−2.47（5H，m），2.47−2.84（3H，m），3.06−3.39（1H，m），3.80−4.60（2H，br），7.21−7.45（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C23H34F2N2O2＋H）+として）：409
実施例23
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−メタノールを用い、実施例９工程２、実施例13工程１−２、実施例３工程２、更に実施例３工程２−７と同様の方法を順次行うことにより表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.75−1.40（6H，m），1.09（6H，s)，1.40−1.90（5H，m），1.90−2.45（4H，m），2.50-2.80（2H，m），3.06−3.24（1H，m），3.80−4.40（2H，br），7.10−7.45（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C22H32F2N2O2＋H）+として）：395
実施例24
４−（２−アミノエチリデン）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン
（工程１）
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジリデン−４−エタノールの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジリデン−４−酢酸エチル330mgのジクロロメタン５ml溶液に、−78℃下、0.95Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／ヘキサン溶液3.2mlを加え、同温度にて１時間攪拌した。反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温へと昇温した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物を得た。
（工程２）
４−（２−アジドエチリデン）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの合成
工程１で得たＮ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジリデン−４−エタノールのテトラヒドロフラン溶液５ml溶液に、氷冷下、トリフェニルホスフィン162mg、アゾジカルボン酸ジイソプロピル0.13ml、アジ化フェニルホスホリル175mgを順次加え、室温にて１時間攪拌し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物を得た。
（工程３）
４−（２−アジドエチリデン）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジンの合成
４−（２−アジドエチリデン）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを用い、実施例３工程５及び６と同様の方法により表題化合物を製造した。
（工程４）
４−（２−アミノエチリデン）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジンの合成
４−（２−アジドエチリデン）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン18mgの10％含水テトラヒドロフラン2.2ml溶液に、室温にてトリフェニルホスフィン15mgを加え、15時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（KieselgelTM60Ｆ554、Art5744（メルク社製）、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝５／l／0.1）にて精製し、表題化合物15mgを無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：1.10−2.40（12H，m），3.00−3.28（3H，m），3.28−3.80（4H，m），5.24（1H，t，J＝6.6Hz），7.20−7.45（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C20H36F2N2O2＋H）+として）：365
実施例25
４−（２−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
（工程１）
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−酢酸エチルの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジリデン−４−酢酸エチル99mgのテトラヒドロフラン４ml溶液に、−78℃下、1.5Ｍリチウムジイソプロピルアミド／シクロヘキサン溶液0.4mlを加え、同温度にて10分間攪拌し、酢酸0.05mlを加え、室温へと昇温しながら１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物を得た。
（工程２）
４−（２−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−酢酸エチルを用い、実施例13工程３−５並びに実施例24工程３及び４と同様の方法により表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：1.20−1.92（6H，m），1.92−2.45（6H，m），2.67（2H，t，J＝6.7Hz），3.05−3.24（1H，m），3.45−3.64（1H，m），3.70−3.90（1H，m），3.90−4.40（2H，br），5.45（1H，br），7.20−7.45（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C20H26F2N2O2＋H）+として）：365
実施例26
８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカン
（工程１）
４−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピぺリジン−４−カルボン酸エチルの合成
臭化アリルを用い実施例３工程２と同様の方法にて表題化合物を製造した。
（工程２）
４−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピぺリジン−４−メタノールの合成
４−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピぺリジン−４−カルボン酸エチルを用い、実施例９工程１と同様の方法にて表題化合物を製造した。
（工程３）
８−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−オキサ−８−アザスピロ［4.5］デカンの合成
４−アリル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピぺリジン−４−メタノール89mgのテトラヒドロフラン２ml−水４ml混液に、氷冷下、過ヨウ素酸ナトリウム240mg、４％四酸化オスミウム水溶液0.1mlを順次加え、同温度にて１時間攪拌した。反応液へ亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、30分間攪拌後、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物82mgを得た。
（工程４）
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシメチルピペリジンの合成
８−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−オキサ−８−アザスピロ［4.5］デカン61mgのメタノール２ml溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム40mgを加え、同温度にて１時間攪拌した。反応液にアセトンを加え、酢酸エチルにて希釈し水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物53mgを得た。
（工程５）
８−ｔ−ブトキシカルボニル−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカンの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシメチルピペリジンを用い、実施例13工程４及び５並びに実施例24工程４と同様の方法にて表題化合物を製造した。
（工程６）
２−ベンジル−８−ｔ−ブトキシカルボニル−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカンの合成
８−ｔ−ブトキシカルボニル−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカン10mgのテトラヒドロフラン１ml溶液に、室温にて酢酸0.01ml、ベンズアルデヒド0.02ml、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム30mgを順次加え、同温度にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（KieselgelTM60Ｆ254、Art5744（メルク社製）、クロロホルム／メタノール＝15／l）にて精製し、表題化合物9mgを得た。
（工程７）
８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカンの合成
２−ベンジル−８−ｔ−ブトキシカルボニル−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカンを用い、実施例３工程５−７と同様の方法にて表題化合物を製造し、淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.79−1.83（6H，m），1.47（2H，t，J＝7.1Hz），1.92−2.55（4H，m），2.60（2H，s），2.91（2H，t，J＝7.1Hz），3.08−3.22（1H，m），3.22−3.56（4H，m），7.69（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C21H28F2N2O2＋H）+として）：379
実施例27
１−アミノメチル−６−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−６−アザスピロ［2.5］オクタン
（工程１）
６−ｔ−ブトキシカルボニル−６−アザスピロ［2.5］オクタ−１−イルメタノールの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジリデン−４−エタノール42mgのジエチルエーテル３ml溶液に、氷冷下、1.0Ｍジエチル亜鉛／ヘキサン溶液0.5mlを加え、５分間攪拌後、同温度にてジヨードメタン0.05mlのジエチルエーテル２ml溶液を滴下し、室温へと昇温し、３時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルにて希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物を得た。
（工程２）
１−アミノメチル−６−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−６−アザスピロ［2.5］オクタンの合成
６−ｔ−ブトキシカルボニル−６−アザスピロ［2.5］オクタ−１−イルメタノールを用い、実施例24工程２−４と同様の方法にて表題化合物を製造し、淡黄色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.14−0.09（1H，m），0.35−0.48（1H，m），0.54−1.37（5H，m），1.50−2.43（8H，m），2.52−2.69（2H，m），3.00−3.41（3H，m），7.18−7.43（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C21H28F2N2O2＋H）+として）：379
実施例28
２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカン
８−ｔ−ブトキシカルボニル−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカンを用い、実施例１工程３及び４と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.81−0.95（1H，m），1.02−1.85（9H，m），1.95−2.47（6H，m），2.64−2.88（1H，m），2.88−3.11（1H，m），3.13−3.42（2H，m）3.47−3.60（1H，m），5.05−5.27（1H，m），7.21−7.45（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C21H28F2N2O2＋H）+として）：379
実施例29
９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−シス−シス−４，９−ジアザビシクロ［5.3.0］デカン
（工程１）
シス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成
シス−８−アザビシクロ［4.3.0］ノナ−３−エンを用い、実施例１工程１並びに実施例26工程３及び４と同様の方法にて表題化合物を製造した。
（工程２）
４−ベンジル−９−ｔ−ブトキシカルボニル−４，９−ジアザビシクロ［5.3.0］デカンの合成
シス−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン9.7ｇのクロロホルム200ml溶液に、氷冷下、トリエチルアミン21ml及び塩化メタンスルホニル７mlを加え、同温度にて１時間攪拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をトルエン200mlに溶解し、炭酸カリウム21ｇ、ベンジルアミン７mlを加えて12時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝40／１）にて精製し、表題化合物5.6ｇを得た。
（工程３）
９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−シス−４，９−ジアザビシクロ［5.3.0］デカンの合成
４−ベンジル−９−ｔ−ブトキシカルボニル−シス−４，９−ジアザビシクロ［5.3.0］デカンを用い、実施例３工程５−７と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色泡状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：1.10−1.98（8H，m），1.98−2.70（8H，m），2.70−3.60（5H，m），3.60−3.86（1H，brs），7.20−7.50（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C21H28F2N2O2＋H）+として）：379
実施例30
３−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３，７−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタン・一塩酸塩
３−ｔ−ブトキシカルボニル−３，７−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタンを用い、実施例１工程３及び４と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。
1H−NMR（CD3OD，δppm）：1.75−2.13（8H，m），2.77−3.23（5H，m），3.40−3.73（4H，m），7.26−7.50（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C19H24F2N2O2＋H）+として）：351
実施例31
７−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，７−ジアザスピロ［4.5］デカン
２−ベンジル−７−ｔ−ブトキシカルボニル−２，７−ジアザスピロ［4.5］デカンを用い、実施例３工程５−７と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：1.10−2.40（12H，m），2.97−3.82（9H，m），5.05−5.36（1H，m），7.20−7.50（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C21H28F2N2O2＋H）+として）：379
実施例32
３−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３，９−ジアザスピロ［5.5］ウンデカン・一塩酸塩
３−ｔ−ブトキシカルボニル−３，９−ジアザスピロ［5.5］ウンデカンを用い、実施例１工程３及び４と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.60−2.40（14H，m），2.90−3.70（9H，m），4.77（1H，s），7.20−7.45（5H，m），9.40（1H，brs）
低分解能FAB−MS（m／e，（C22H30F2N2O2＋H）+として）：393
実施例33
９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，９−ジアザスピロ［5.5］ウンデカン
２−ベンジル−９−ｔ−ブトキシカルボニル−２，９−ジアザスピロ［5.5］ウンデカンを用い、実施例３工程５−７と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.70−1.69（7H，m），1.69−1.94（2H，m），1.94−2.49（6H，m），2.53（2H，s），2.69−2.91（2H，m），3.05−3.88（5H，m），4.82-5.73（1H，brs），7.33−7.46（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C22H30F2N2O2＋H）+として）：393
実施例34
（５Ｒ * ）−及び（５Ｓ * ）−２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，７−ジアザスピロ［4.4］ノナン
２−ｔ−ブトキシカルボニル−２，７−ジアザスピロ［4.4］ノナンを用い、実施例１工程３及び４と同様の反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（KieselgelTM60Ｆ254、Art5744（メルク社製）、クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝50／10／l）にてジアステレオマーを分離し、低極性物質として、便宜上、（５Ｒ*）−体と命名した表題化合物を、高極性物質として、便宜上、（５Ｓ*）−体と命名した表題化合物を、それぞれ無色油状物質として得た。
（５Ｒ*）−体
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.80−2.45（12H，m），2.45−3.70（8H，m），7.15−7.50（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C20H26F2N2O2＋H）+として）：365
（５Ｓ*）−体
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.80−2.65（12H，m），2.65−3.80（8H，m），7.15−7.70（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C20H26F2N2O2＋H）+として）：365
実施例35
３−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３，７−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−１（５）−エン
３，７−ジアザビシクロ［3.3.0］オクタ−１（５）−エン・二臭化水素酸塩を用い、実施例３工程６と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：1.67−2.50（6H，m），3.20−3.35（1H，m），3.35−4.36（8H，m），7.29−7.48（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C19H22F2N2O2＋H）+として）：349
実施例36
２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチル−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカン
８−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカンを用い、実施例１工程３及び４と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.52−2.56（14H，m），2.56−3.03（4H，m），3.03−3.82（5H，m），7.18−7.47（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C22H30F2N2O2＋H）+として）：393
実施例37
８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３−メチル−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカン
２−ベンジル−８−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカンを用い、実施例３工程５−７と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.85−1.87（8H，m），1.95−2.42（4H，m），1.11（3H，d，J=6.2Hz），2.57（1H，d，J=11Hz），2.75（1H，d，J＝11Hz），3.05−3.79（6H，m），5.12−5.40（1H，m），7.20−7.41（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C22H30F2N2O2＋H）+として）：393
実施例38
８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチル−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカン
２−ベンジル−８−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカンを用い、実施例３工程５−７と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.56−1.92（14H，m），1.92−2.54（6H，m），2.54−2.93（2H，m），2.93−3.23（1H，m），7.10−7.40（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C22H30F2N2O2＋H）+として）：393
実施例39
７−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，７−ジアザスピロ［3.5］ノナン・一塩酸塩
２−ｔ−ブトキシカルボニル−２，７−ジアザスピロ［3.5］ノナンを用い、実施例１工程３−４と同様の方法にて表題化合物を製造し、白色固体として得た。
1H−NMR（CD3OD，δppm）：1.20−2.11（10H，m），2.95−3.12（1H，m），3.12−4.00（8H，m），7.20−7.45（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C20H26F2N2O2＋H）+として）：365
実施例40
（１Ｒ * ，６Ｓ * ）−及び（１Ｓ * ，６Ｒ * ）−３−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３，８−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナン・一塩酸塩
８−ｔ−ブトキシカルボニル−シス−３，８−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナンを用い、実施例１工程３と同様の反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（KieselgelTM60Ｆ254、Art5744（メルク社製）、ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にてジアステレオマーを分離し、低極性物質として、便宜上、（１Ｒ*，６Ｓ*）−体と命名した表題化合物のｔ−ブトキシカルボニル保護体を、高極性物質として、便宜上、（１Ｓ*，６Ｒ*）−体と命名した表題化合物のｔ−ブトキシカルボニル保護体を得、次いで、それぞれ実施例１工程４と同様の方法で処理して表題化合物を製造し、それぞれ無色油状物質として得た。
（１Ｒ*，６Ｓ*）−体
1H−NMR（CD3OD，δppm）：1.20−2.43（12H，m），2.70−3.68（6H，m），4.15−4.35（1H，m），7.25−7.55（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C20H26F2N2O2＋H）+として）：365
（１Ｓ*，６Ｒ*）−体
1H−NMR（CD3OD，δppm）：0.80−2.10（11H，m），2.30−2.50（1H，m），2.70−3.80（6H，m），4.05−4.32（1H，m），7.27−7.44（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C20H26F2N2O2＋H）+として）：365
実施例41
（１Ｒ * ，６Ｒ * ）−及び（１Ｓ * ，６Ｓ * ）−８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３，８−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナン・一塩酸塩
３−ベンジル−シス−３，８−ジアザビシクロ［4.3.0］ノナンを用い、実施例３工程６と同様の反応を行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にてジアステレオマーを分離し、先溶出物質として、便宜上、（１Ｒ*，６Ｒ*）−体と命名した表題化合物のベンジル保護体を、後溶出物質として、便宜上、（１Ｓ*，６Ｓ*）−体と命名した表題化合物のベンジル保護体を得、次いで、それぞれ実施例３工程７及び実施例１工程４と同様の方法で処理して表題化合物を製造し、それぞれ無色固体として得た。
（１Ｒ*，６Ｒ*）−体
1H−NMR（CD3OD，δppm）：0.85−1.05（1H，m），1.20−1.55（1H，m），1.70−2.55（7H，m），2.81−2.88（1H，m），2.90−3.24（5H，m），3.25−3.90（4H，m），7.25−7.50（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C20H26F2N2O2＋H）+として）：365
（１Ｓ*，６Ｓ*）−体
1H−NMR（CD3OD，δppm）：1.20−2.12（7H，m），2.18−2.70（2H，m），2.90−3.20（6H，m），3.20−3.81（4H，m），7.22−7.47（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C20H26F2N2O2＋H）+として）：365
実施例42
（１Ｒ * ，７Ｒ * ）−及び（１Ｓ * ，７Ｓ * ）−９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３，９−ジアザビシクロ［5.3.0］デカン
３−ベンジル−９−ｔ−ブトキシカルボニル−シス−３，９−ジアザビシクロ［5.3.0］デカンを用い、実施例３工程５及び６と同様の反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（KieselgelTM60Ｆ254、Art5744（メルク社製）、クロロホルム／メタノール＝20／１）にてジアステレオマーを分離し、低極性物質として、便宜上、（１Ｒ*，７Ｒ*）−体と命名した表題化合物のベンジル保護体を、高極性物質として、便宜上、（１Ｓ*，７Ｓ*）−体と命名した表題化合物のベンジル保護体を得、次いで、それぞれ実施例３工程７と同様の方法で処理して表題化合物を製造し、それぞれ無色油状物質として得た。
（１Ｒ*，７Ｒ*）−体
1H−NMR（CDCl3，δppm）：1.20−2.28（14H，m），2.40−2.98（2H，m），3.10−3.77（5H，m），7.26−7.39（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C21H28F2N2O2＋H）+として）：379
（１Ｓ*，７Ｓ*）−体
1H−NMR（CDCl3，δppm）：1.20−1.87（6H，m），1.96−2.63（10H，m），2.82−3.77（5H，m），7.22−7.42（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C21H28F2N2O2＋H）+として）：379
実施例43
（１Ｒ * ）−及び（１Ｓ * ）−８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−１−メチル−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカン
２−ベンジルオキシカルボニル−８−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカンを用い、実施例３工程５及び６と同様の反応を行った後、高速液体クロマトグラフィー（Chiralpak AD、溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝９／１）にてジアステレオマーを分離し、先溶出物質として、便宜上、（１Ｒ*）一体と命名した表題化合物のベンジルオキシカルボニル保護体を、後溶出物質として、便宜上、（１Ｓ*）−体と命名した表題化合物のベンジルオキシカルボニル保護体を得、次いで、それぞれ実施例３工程７と同様の方法で処理して表題化合物を製造し、それぞれ無色油状物質として得た。
（１Ｒ*）−体
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.76−1.88（3H，m），1.43−1.83（10H，m），1.96−2.43（4H，m），2.56（1H，q，Ｊ=6.9Hz），2.64−3.00（4H，m），3.12−3.25（1H，m），7.25−7.40（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C22H30F2N2O2＋H）+として）：393
（１Ｓ*）−体
1H−NMR（CDCl3，δppm）：1.19−2.34（15H，m），2.45−3.39（8H，m），7.25−7.38（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C22H30F2N2O2＋H）+として）：393
実施例44
２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，７−ジアザスピロ［4.5］デカン
７−ｔ−ブトキシカルボニル−２，７−ジアザスピロ［4.5］デカンを用い、実施例１工程３及び４と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.72−2.95（16H，m），3.14−3.37（3H，m），3.42−3.60（2H，m），5.04−5.40（1H，m），7.00−7.46（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C21H28F2N2O2＋H）+として）：379
実施例45
（１Ｒ * ，７Ｒ * ）−及び（１Ｓ * ，７Ｓ * ）−９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４，９−ジアザビシクロ［5.3.0］デカン
４−ベンジル−９−ｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４，９−ジアザビシクロ［5.3.0］デカンを用い、実施例３工程５及び６と同様の反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（KieselgelTM60Ｆ254、Art5744（メルク社製）、クロロホルム／メタノール＝20／１）にてジアステレオマーを分離し、低極性物質として、便宜上、（１Ｒ*，７Ｒ*）−体と命名した表題化合物のベンジル保護体を、高極性物質として、便宜上、（１Ｓ*，７Ｓ*）−体と命名した表題化合物のベンジル保護体を得、次いで、それぞれ実施例３工程７と同様の方法で処理して表題化合物を製造し、それぞれ無色油状物質として得た。
（１Ｒ*，７Ｒ*）−体
1H−NMR（CDCl3，δppm）：1.18−2.39（12H，m），2.65−2.80（1H，m），2.92−3.25（4H，m），2.25−3.40（2H，m），3.50−3.65（1H，m），3.83−3.98（1H，m），5.02（1H，s），7.20−7.45（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C21H28F2N2O2＋H）+として）：379
（１Ｓ*，７Ｓ*）−体
1H−NMR（CDCl3，δppm）：0.79−2.40（12H，m），2.60−2.81（1H，m），2.81−3.66（6H，m），3.66−3.93（2H，m），7.20−7.45（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C21H28F2N2O2＋H）+として）：379
実施例46
８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−１−エチル−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカン
２−ベンジルオキシカルボニル−８−ｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−２，８−ジアザスピロ［4.5］デカンを用い、実施例３工程５−７と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：1.01（3H，t，J＝3.0Hz），1.10−2.40（16H，m），2.59−2.79（3H，m），3.10−3.30（3H，m），7.24−7.40（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C23H32F2N2O2＋H）+として）：407
実施例47
９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３−メチル−シス−４，９−ジアザビシクロ［5.3.0］デカン
４−ベンジル−９−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−シス−４，９−ジアザビシクロ［5.3.0］デカンを用い、実施例３工程５−７と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：1.07（3H，d，J＝6.6Hz），1.40−2.40（13H，m），2.59−3.80（7H，m），7.27−7.40（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C22H30F2N2O2＋H）+として）：393
実施例48
４−アミノメチル−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを用い、実施例１工程３及び４と同様の方法にて表題化合物を製造し、無色油状物質として得た。
1H−NMR（CDCl3，δppm）：1.50−2.80（9H，m），3.05−3.30（4H，m），3.50−3.70（2H，m），3.80−3.94（2H，m），3.94−4.38（1H，br），5.40−5.58（1H，br），7.15−7.46（5H，m）
低分解能FAB−MS（m／e，（C18H24F2N2O2＋H）+として）：351
実施例49
（５Ｒ * ）−及び（５Ｓ * ）−２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，７−ジアザスピロ［4.5］デカン
７−ｔ−ブトキシカルボニル−２，７−ジアザスピロ［4.5］デカンを用い、実施例１工程３と同様の反応を行った後、分取用薄層クロマトグラフィー（KieselgelTM60Ｆ254、Art5744（メルク社製）、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にてジアステレオマーを分離し、低極性物質として、便宜上、（５Ｒ*）−体と命名した表題化合物のｔ−ブトキシカルボニル保護体を、高極性物質として、便宜上、（５Ｓ*）−体と命名した表題化合物のｔ−ブトキシカルボニル保護体を得、次いで、それぞれ実施例１工程４と同様の方法で処理して表題化合物を製造し、それぞれ無色油状物質として得た。
（５Ｒ*）−体
1H−NMR（CDCl3,δppm）：0.75−1.92（8H,m）,1.92−2.62（5H,m）,2.42（2H,s）,2.62−2.80（2H,m）,3.13−3.42（3H,m）,3.42−3.64（2H,m）,5.10−5.38（1H,m）,7.18−7.50（5H,m）
低分解能FAB−MS（m／e,（C21H28F2N2O2＋H）+として）：379
（５Ｓ*）−体
1H−NMR（CDCl3,δppm）：1.00−1.61（6H,m）,1.61−1.95（3H,m）,1.95−2.48（4H,m）,2.48−3.11（4H,m）,3.11−3.40（3H,m）,3.40−3.65（2H,m）,5.10−5.50（1H,m）,7.25−7.52（5H,m）
低分解能FAB−MS（m／e,（C21H28F2N2O2＋H）+として）：379
参考例１
（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
（工程１）
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｒ）−３−オキソシクロペンチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン及び（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｓ）−３−オキソシクロペンチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンの合成
Ｄ．ゼーバッハ（Seebach）らの方法［Tetrahedron，40巻1313−1324頁（1984年）］に従って合成した（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン510mgのテトラヒドロフラン20ml−ヘキサメチルリン酸トリアミド１ml混液に、−78℃下、リチウムジイソプロピルアミド1.5Ｍヘキサン溶液1.7mlを滴下し、30分間撹拌した後、シクロペンテノン285mgのテトラヒドロフラン1.5ml溶液を加え、更に1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝15／１〜10／１）にて精製し、表題化合物をそれぞれ150mg、254mg油状物質として得た。それぞれの立体配置はNMRのNOEより決定した。
（工程２）
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンの合成
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｒ）−３−オキソシクロペンチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン2.8ｇのクロロホルム30ml容液に、氷冷下、三フッ化ジエチルアミノ硫酸4.89mlを加え、室温にて20時間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝20／１）にて精製し表題化合物2.4ｇを得た。
（工程３）
（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の合成
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン2.4ｇのメタノール30ml容液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、室温にて３時間撹拌した。メタノールを減圧留去後、反応液を水にて希釈し、ジエチルエーテル洗浄した。水層を１Ｎ塩酸にて酸性としてジエチルエーテル抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物1.66ｇを得た。
参考例２
（２Ｒ）−２−（（１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｓ）−３−オキソシクロペンチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを用い、参考例１と同様の方法にて表題化合物を製造した。
参考例３
（２Ｒ）−２−（（１Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
（工程１）
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンの合成
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｓ）−３−オキソシクロペンチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン169mgのメタノール２ml溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム71mgを加え、同温度にて30分間撹拌した。反応液をジエチルエーテルにて希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物157mgを無色油状物質として得た。
（工程２）
（２Ｒ）−２−（（１Ｓ）−３−フルオロシシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の合成
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシジフルオロシクロペンチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを用い、参考例１工程２及び３と同様の方法にて表題化合物を製造した。
参考例４
（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
（工程１）
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−５−オキソトリシクロ［5.2.1.02,6］デカ−８−エン−３−イル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンの合成
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン32ｇのテトラヒドロフラン1.11溶液に、−78℃下、リチウムジイソプロピルアミド1.5Ｍヘキサン溶液105mlを滴下し、30分間撹拌した後、（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−トリシクロ［5.2.1.02,6］デカ−４，８−ジエン−３−オン23.4ｇのテトラヒドロフラン300ml容液を加え、更に1.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルにて再結晶し表題化合物36.9ｇを白色固体として得た。
（工程２）
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｓ）−４−オキソ−２−シクロペンテニル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンの合成
工程１で得た（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−５−オキソトリシクロ［5.2.1.02,6］デカ−８−エン−３−イル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン25.6ｇの１，２−ジクロロベンゼン350ml溶液を、窒素雰囲気下、175℃にて７時間加熱撹拌した。析出してきた固体を濾過後ヘキサンにて洗浄し、表題化合物14ｇを白色固体として得た。
（工程３）
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｒ）−３−オキソシクロペンチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンの合成
工程２で得た（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｓ）−４−オキソ−２−シクロペンテニル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン19.1ｇの酢酸エチル700ml溶液に10％パラジウム−炭素2.0ｇを加え、水素雰囲気下、常温、常圧にて２時間撹拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルにて再結晶し、表題化合物14ｇを白色固体として得た。
（工程４）
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｒ）−３−ヒドロキシイミノシクロペンチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンの合成
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｒ）−３−オキソシクロペンチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン46mgのピリジン1.5ml溶液に室温にて塩酸ヒドロキシアミン85mgを加え、同温度にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物55mgを得た。
（工程５）
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンの合成
四フッ化ホウ素ニトロソニウム20mgの70％フッ化水素−ピリジン0.5ml懸濁液に、氷冷下、（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｒ）−３−ヒドロキシイミノシクロペンチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン34mgのジクロロメタン0.5ml溶液を加え、０℃にて10分間、室温にて５時間撹拌した。氷冷下、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し表題化合物を35mgを得た。
（工程６）
（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の合成
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを用い、参考例１工程３と同様の方法にて表題化合物を製造した。
参考例５
（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
（工程１）
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（３−トリメチルシリルオキシ−２−シクロペンテン−１−イル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンの合成
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン620mgのテトラヒドロフラン35ml溶液に、−78℃下、リチウムジイソプロピルアミド1.5Ｍヘキサン溶液2.2mlを滴下し、20分間撹拌した後、シクロペンテノン295mgのテトラヒドロフラン２ml溶液を加え、−60℃へと昇温しながら２時間撹拌した。反応液に塩化トリメチルシラン0.45mlを加え、−20℃へと昇温しながら、更に40分間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより粗表題化合物1.23ｇを得た。
（工程２）
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（３−オキソ−１−シクロペンテン−１−イル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンの合成
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（３−トリメチルシリルオキシ−２−シクロペンテン−１−イル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン800mgのアセトニトリル20ml溶液に、ｐ−キノン210mg及び酢酸パラジウム270mgを室温にて順次加え、同温度にて18時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルにて希釈し、セライト濾過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、表題化合物410mgを得た。
（工程３）
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（３−オキソシクロペンチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンの合成
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（３−オキソ−１−シクロペンテン−１−イル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン18mgの酢酸エチル２ml溶液に、10％パラジウム−炭素触媒５mgを加え、水素雰囲気下、24時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去することにより表題化合物20mgを得た。
（工程４）
（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の合成
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（３−オキソシクロペンチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを用い、参考例１と同様の方法にて表題化合物を製造した。
参考例６
（２Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
（工程１）
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシシクロブチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンの合成
３−ベンジルオキシシクロブタノンを用い、参考例１工程１と同様の方法にて表題化合物を製造した。
（工程２）
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（３−ベンジルオキシシクロブチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンの合成
工程１で得た（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシシクロブチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン2.82ｇのクロロホルム80ml溶液に、氷冷下、４−ジメチルアミノピリジン2.6ｇを加え、同温度にて１時間撹拌した。反応液にメチルクロログリオキシラート１mlを加え、更に１時間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のヘキサン／酢酸エチル＝１／１混液をシリカゲルカラム濾過した。濾液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣のトルエン80ml溶液に、室温にて２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）56mg及び水素化トリ−ｎ−ブチルスズ2.3mlを加え、110℃にて４時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）にて精製し、表題化合物1.82ｇを油状物質として得た。
（工程３）
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（３−オキソシクロブチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンの合成
工程２で得た（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（３−ベンジルオキシシクロブチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン1.82ｇのエタノール40ml溶液に、水酸化パラジウム−炭素触媒430mgを加え、水素雰囲気下、常温常圧にて６時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣のジクロロメタン５ml溶液を、ジメチルスルホキシド1.1mlのジクロロメタン50ml溶液に−78℃下オキザリルクロリド0.63mlを加えて５分間攪拌した反応液に、−78℃下滴下し、同温度にて15分間攪拌した。反応液に更にトリエチルアミン0.5mlを加え、室温へと昇温しながら30分間攪拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）にて精製し、表題化合物1.36ｇを油状物質として得た。
（工程４）
（２Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の合成
工程３で得た（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（３−オキソシクロブチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを用い、参考例１と同様の方法にて表題化合物を製造した。
参考例７
（２Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
（工程１）
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［4.5］デカ−８−イル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンの合成
８−オキソ−１，４−ジオキサスピロ［4.5］デカンを用い、参考例６工程１及び２と同様の方法にて表題化合物を製造した。
（工程２）
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（４−オキソシクロヘキシル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンの合成
工程１で得た（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（１，４−ジオキサスピロ［4.5］デカ−８−イル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン83mgのアセトン４ml水0.4ml混液に、室温にてｐ−トルエンスルホン酸52mgを加え、50℃にて13時間撹拌した。アセトンを減圧留去し、酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物70mgを油状物質として得た。
（工程３）
（２Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−ヒドロキシフェニル酢酸の合成
工程２で得た（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔ−ブチル）−５−（４−オキソシクロヘキシル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを用い、参考例１と同様の方法にて表題化合物を製造した。
製剤例１
Figure 0003613179
実施例１の化合物20.0ｇ、乳糖415.2ｇ、結晶セルロース80ｇ及び部分アルファー化デンプン80ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、ステアリン酸マグネシウム4.8ｇを加え混合した。混合末を常法に従い打錠し直径7.0mm、１錠の重量150mgの錠剤3000錠を得た。
製剤例２
Figure 0003613179
ヒドロキシプロピルセルロース2910 10.8ｇ及びポリエチレングリコール6000 2.1ｇを精製水172.5ｇに溶解した後、二酸化チタン2.1ｇを分散し、コーティング液を調製した。別に調製した製剤例１の錠剤3000錠にハイコーターミニを用いてコーティング液をスプレーコーティングし、重量155mgのフィルムコート錠を得た。
製剤例３
実施例１の化合物0.1ｇを生理食塩水900mlに溶解し、更に生理食塩水を加えて全量を1000mlとした後、孔径0.25μｍのメンブランフィルターで除菌濾過した。この溶液を１mlずつ滅菌処理したアンプルに分注し、吸入液剤とした。
製剤例４
実施例１の化合物10ｇと乳糖70ｇを均一に混合し、混合末100mgを専用の粉末吸入器に充填し、粉末吸入製剤（１吸入400μｇ）とした。
産業上の利用可能性
本発明の化合物は選択的ムスカリンＭ3受容体拮抗作用を有し、かつ、優れた経口活性、作用持続性及び体内動態を示すため、副作用が少なく安全で有効な、呼吸器系疾患、泌尿器系疾患又は消化器系疾患の処置剤として有用である。

Claims (23)

  1. 一般式［Ｉ］
    Figure 0003613179
    ［式中、Ａｒはハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｒ１はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数３ないし６のシクロアルキル基を意味し；Ｒ２は水素原子又は−（Ａ１）ｍ−ＮＨ−Ｂで表される基を意味するか、Ｒ３と一緒になって、＝Ａ２−ＮＨ−Ｂで表される基、隣接する１つの環炭素とともに、イミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基、若しくは環上に−（Ａ１）ｍ−ＮＨ−Ｂで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味するか、又はＲ４と一緒になって、隣接する２つの環炭素とともにイミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味し；Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味するか、Ｒ５と一緒になって単結合を意味するか、又はＲ２と一緒になって前記の意味を有し；Ｒ４は水素原子又は−（Ａ１）ｍ−ＮＨ−Ｂで表される基を意味するか、Ｒ５と一緒になって、＝Ａ２−ＮＨ−Ｂで表される基、隣接する１つの環炭素とともに、イミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基、若しくは環上に−（Ａ１）ｍ−ＮＨ−Ｂで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味するか、又はＲ２と一緒になって前記の意味を有し；Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味するか、又はＲ３若しくはＲ４と一緒になって、それぞれ前記の意味を有し；Ａ１は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし８の２価の脂肪族炭化水素基を意味し；Ａ２は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし８の３価の脂肪族炭化水素基を意味し；Ｂは水素原子又は低級アルキル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味し；ｍ及びｎは同一又は異なって、０又は１を意味し；Ｘは酸素原子又は硫黄原子を意味する（ただし、（ａ）Ｒ２及びＲ４は同時に水素原子を意味せず、（ｂ）Ｒ２又はＲ４のいずれか一方が−（Ａ１）ｍ−ＮＨ−Ｂで表される基のときは、他方は水素原子を意味し、（ｃ）Ｒ２及びＲ３が一緒になって前記の意味を有するときは、Ｒ４は水素原子を意味し、また、（ｄ）Ｒ４及びＲ５が一緒になって前記の意味を有するときは、Ｒ２は水素原子を意味する）］で表される化合物又はその塩。
  2. Ａｒがフェニル基である請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１が置換可能な任意の位置にフッ素原子を有する炭素数３ないし６のシクロアルキル基である請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ１の炭素数３ないし６のシクロアルキル基がシクロペンチル基である請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ１が３，３−ジフルオロシクロペンチル基である請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ２又はＲ４のいずれか一方が−（Ａ１）ｍ−ＮＨ−Ｂで表される基である請求項１記載の化合物。
  7. ｍが１であり、かつＡ１が低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基である請求項６記載の化合物。
  8. Ｂが水素原子である請求項６記載の化合物。
  9. Ｒ２及びＲ３が一緒になって、隣接する１つの環炭素とともにイミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味する請求項１記載の化合物。
  10. イミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基がピロリジン環から形成される基である請求項９記載の化合物。
  11. Ｒ２及びＲ４が一緒になって、隣接する２つの環炭素とともにイミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味する請求項１記載の化合物。
  12. イミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基がペルヒドロアゼピン環から形成される基である請求項１１記載の化合物。
  13. Ｘが酸素原子である請求項１記載の化合物。
  14. ４−アミノ−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン、 ４−アミノ−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジン、 ４−アミノ−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピペリジン、 ４−アミノ−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−４−メチルピペリジン、 ４−アミノ−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−エチルピペリジン、 ４−アミノ−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−４−エチルピペリジン、 ４−アミノメチル−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン、 ４−アミノメチル−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジン、 ４−アミノメチル−１−｛（２Ｒ）−２−（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピペリジン、 ４−アミノメチル−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−エチルピペリジン、 ４−（１−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン、 ４−（１−アミノエチル）−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジン、 ４−（２−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン、 ４−（２−アミノエチル）−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジン、 ４−（２−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピペリジン、 ４−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン、 ４−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジン、 ４−（１−アミノメチルプロピル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン、 ４−（２−アミノプロピル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン、 ４−（２−アミノプロピル）−１−（（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジン、 ４−（２−アミノブチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン、 ４−（２−アミノペンチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン、 ４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン、 ４−（２−アミノエチリデン）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジン、 ４−（２−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、 ８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、 １−アミノメチル−６−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−６−アザスピロ［２．５］オクタン、 ２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、 ９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−シス−４，９−ジアザビシクロ［５．３．０］デカン、 ３−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、 ７−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、 ３−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、 ９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、 ２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、 ３−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−１（５）−エン、 ２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、 ８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、 ８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、 ７−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、 ３−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、 ８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、 ９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３，９−ジアザビシクロ［５．３．０］デカン、 ８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−１−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、 ２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、 ９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−４，９−ジアザビシクロ［５．３．０］デカン、 ８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−１−エチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、 ９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３−メチル−シス−４，９−ジアザビシクロ［５．３．０］デカン、 ４−アミノメチル−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又は ２−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカンである請求項１記載の化合物。
  15. ４−アミノ−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジンである請求項１記載の化合物。
  16. ４−（２−アミノエチル）−１−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝ピペリジンである請求項１記載の化合物。
  17. ８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンである請求項１記載の化合物。
  18. ９−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−シス−４，９−ジアザビシクロ［５．３．０］デカンである請求項１記載の化合物。
  19. ３−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−１（５）−エンである請求項１記載の化合物。
  20. ８−｛（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル｝−１−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンである請求項１記載の化合物。
  21. 一般式［ＩＩＩ］
    Figure 0003613179
    ［式中、Ａｒはハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｒ１はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数３ないし６のシクロアルキル基を意味し；Ｘは酸素原子又は硫黄原子を意味する］で表される化合物又はその反応性誘導体と、一般式［ＩＶ］
    Figure 0003613179
    ［式中、Ｒ２０は水素原子又は−（Ａ１）ｍ−Ｎ（Ｐ１）−Ｂｐで表される基を意味するか、Ｒ３０と一緒になって、＝Ａ２−Ｎ（Ｐ１）−Ｂｐで表される基、隣接する１つの環炭素とともに、保護されていてもよいイミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基、若しくは環上に−（Ａ１）ｍ−Ｎ（Ｐ１）−Ｂｐで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味するか、又はＲ４０と一緒になって、隣接する２つの環炭素とともに保護されていてもよいイミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味し；Ｒ３０は水素原子又は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味するか、Ｒ５０と一緒になって単結合を意味するか、又はＲ２０と一緒になって前記の意味を有し；Ｒ４０は水素原子又は−（Ａ１）ｍ−Ｎ（Ｐ１）−Ｂｐで表される基を意味するか、Ｒ５０と一緒になって、＝Ａ２−Ｎ（Ｐ１）−Ｂｐで表される基、隣接する１つの環炭素とともに、保護されていてもよいイミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基、若しくは環上に−（Ａ１）ｍ−Ｎ（Ｐ１）−Ｂｐで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味するか、又はＲ２ ０と一緒になって前記の意味を有し；Ｒ５０は水素原子又は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味するか、又はＲ３０若しくはＲ４０と一緒になって、それぞれ前記の意味を有し；Ａ１は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし８の２価の脂肪族炭化水素基を意味し；Ａ２は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし８の３価の脂肪族炭化水素基を意味し；Ｂｐは水素原子又は低級アルキル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味するか、又はＰ１と一緒になってアミノ基の保護基を意味し；ｍ及びｎは同一又は異なって、０又は１を意味し；Ｐ１は水素原子又はアミノ基若しくはイミノ基の保護基を意味するか、又はＢｐと一緒になって前記の意味を有する（ただし、（ａ）Ｒ２０及びＲ４０は同時に水素原子を意味せず、（ｂ）Ｒ２０又はＲ４０のいずれか一方が−（Ａ１）ｍ−Ｎ（Ｐ１）−Ｂｐで表される基のときは、他方は水素原子を意味し、（ｃ）Ｒ２０及びＲ３０が一緒になって前記の意味を有するときは、Ｒ４０は水素原子を意味し、また、（ｄ）Ｒ４０及びＲ５０が一緒になって前記の意味を有するときは、Ｒ２０は水素原子を意味する）］で表される化合物又はその塩とを反応させ、アミノ基又はイミノ基の保護基を除去し、必要に応じ、（ａ）一般式［Ｖ］
    Ｏ＝Ｂ１０ ［Ｖ］
    ［式中、Ｂ１０は低級アルキル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味する］で表されるアルデヒド又はケトンと還元的アミノ化反応をさせるか、又は（ｂ）反応に関与しない水酸基又はオキソ基を保護する一方、反応に関与するアミノ基又はイミノ基の保護基を除去した後、塩基の存在下、一般式［Ｖ'］
    Ｌ−Ｂ ［Ｖ'］
    ［式中、Ｌは脱離基を意味し、Ｂは水素原子又は低級アルキル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味する］で表される化合物と反応させた後、必要に応じ、アミノ基若しくはイミノ基、水酸基又はオキソ基の保護基を除去することを特徴とする、一般式［Ｉ］
    Figure 0003613179
    ［式中、Ｒ２は水素原子又は−（Ａ１）ｍ−ＮＨ−Ｂで表される基を意味するか、Ｒ３と一緒になって、＝Ａ２−ＮＨ−Ｂで表される基、隣接する１つの環炭素とともに、イミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基、若しくは環上に−（Ａ１）ｍ−ＮＨ−Ｂで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味するか、又はＲ４と一緒になって、隣接する２つの環炭素とともにイミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味し；Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味するか、Ｒ５と一緒になって単結合を意味するか、又はＲ２と一緒になって前記の意味を有し；Ｒ４は水素原子又は−（Ａ１）ｍ−ＮＨ−Ｂで表される基を意味するか、Ｒ５と一緒になって、＝Ａ２−ＮＨ−Ｂで表される基、隣接する１つの環炭素とともに、イミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基、若しくは環上に−（Ａ１）ｍ−ＮＨ−Ｂで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味するか、又はＲ２と一緒になって前記の意味を有し；Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味するか、又はＲ３若しくはＲ４と一緒になって、それぞれ前記の意味を有し；Ｂは水素原子又は低級アルキル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味し；Ａｒ、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、ｍ、ｎ及びＸは前記の意味を有する（ただし、（ａ）Ｒ２及びＲ４は同時に水素原子を意味せず、（ｂ）Ｒ２又はＲ４のいずれか一方が−（Ａ１）ｍ−ＮＨ−Ｂで表される基のときは、他方は水素原子を意味し、（ｃ）Ｒ２及びＲ３が一緒になって前記の意味を有するときは、Ｒ４は水素原子を意味し、また、（ｄ）Ｒ４及びＲ５が一緒になって前記の意味を有するときは、Ｒ２は水素原子を意味する）］で表される化合物の製造法。
  22. 一般式［Ｉ］
    Figure 0003613179
    ［式中、Ａｒはハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｒ１はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数３ないし６のシクロアルキル基を意味し；Ｒ２は水素原子又は−（Ａ１）ｍ−ＮＨ−Ｂで表される基を意味するか、Ｒ３と一緒になって、＝Ａ２−ＮＨ−Ｂで表される基、隣接する１つの環炭素とともに、イミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基、若しくは環上に−（Ａ１）ｍ−ＮＨ−Ｂで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味するか、又はＲ４と一緒になって、隣接する２つの環炭素とともにイミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味し；Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味するか、Ｒ５と一緒になって単結合を意味するか、又はＲ２と一緒になって前記の意味を有し；Ｒ４は水素原子又は−（Ａ１）ｍ−ＮＨ−Ｂで表される基を意味するか、Ｒ５と一緒になって、＝Ａ２−ＮＨ−Ｂで表される基、隣接する１つの環炭素とともに、イミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基、若しくは環上に−（Ａ１）ｍ−ＮＨ−Ｂで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味するか、又はＲ２と一緒になって前記の意味を有し；Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味するか、又はＲ３若しくはＲ４と一緒になって、それぞれ前記の意味を有し；Ａ１は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし８の２価の脂肪族炭化水素基を意味し；Ａ２は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし８の３価の脂肪族炭化水素基を意味し；Ｂは水素原子又は低級アルキル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味し；ｍ及びｎは同一又は異なって、０又は１を意味し；Ｘは酸素原子又は硫黄原子を意味する（ただし、（ａ）Ｒ２及びＲ４は同時に水素原子を意味せず、（ｂ）Ｒ２又はＲ４のいずれか一方が−（Ａ１）ｍ−ＮＨ−Ｂで表される基のときは、他方は水素原子を意味し、（ｃ）Ｒ２及びＲ３が一緒になって前記の意味を有するときは、Ｒ４は水素原子を意味し、また、（ｄ）Ｒ４及びＲ５が一緒になって前記の意味を有するときは、Ｒ２は水素原子を意味する）］で表される化合物又はその塩を有効成分とするムスカリンＭ３受容体の拮抗剤。
  23. 一般式［Ｉ］
    Figure 0003613179
    ［式中、Ａｒはハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｒ１はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数３ないし６のシクロアルキル基を意味し；Ｒ２は水素原子又は−（Ａ１）ｍ−ＮＨ−Ｂで表される基を意味するか、Ｒ３と一緒になって、＝Ａ２−ＮＨ−Ｂで表される基、隣接する１つの環炭素とともに、イミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基、若しくは環上に−（Ａ１）ｍ−ＮＨ−Ｂで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味するか、又はＲ４と一緒になって、隣接する２つの環炭素とともにイミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味し；Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味するか、Ｒ５と一緒になって単結合を意味するか、又はＲ２と一緒になって前記の意味を有し；Ｒ４は水素原子又は−（Ａ１）−ＮＨ−Ｂで表される基を意味するか、Ｒ５と一緒になって、＝Ａ２−ＮＨ−Ｂで表される基、隣接する１つの環炭素とともに、イミノ基を包含する炭素数２ないし８の脂肪族含窒素複素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基、若しくは環上に−（Ａ１）ｍ−ＮＨ−Ｂで表される基を有する炭素数３ないし８の脂肪族炭素環基であって低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味するか、又はＲ２と一緒になって前記の意味を有し；Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味するか、又はＲ３若しくはＲ４と一緒になって、それぞれ前記の意味を有し；Ａ１は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし８の２価の脂肪族炭化水素基を意味し；Ａ２は低級アルキル基で置換されていてもよい炭素数１ないし８の３価の脂肪族炭化水素基を意味し；Ｂは水素原子又は低級アルキル基及びアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい炭素数１ないし６の脂肪族炭化水素基を意味し；ｍ及びｎは同一又は異なって、０又は１を意味し；Ｘは酸素原子又は硫黄原子を意味する（ただし、（ａ）Ｒ２及びＲ４は同時に水素原子を意味せず、（ｂ）Ｒ２又はＲ４のいずれか一方が−（Ａ１）ｍ−ＮＨ−Ｂで表される基のときは、他方は水素原子を意味し、（ｃ）Ｒ２及びＲ３が一緒になって前記の意味を有するときは、Ｒ４は水素原子を意味し、また、（ｄ）Ｒ４及びＲ５が一緒になって前記の意味を有するときは、Ｒ２は水素原子を意味する）］で表される化合物又はその塩を有効成分とする、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性気道閉塞、肺繊維症、肺気腫、鼻炎；過敏性腸症候群、痙性大陽炎、胃十二指腸潰瘍、消化管の痙攣若しくは運動機能亢進、憩室炎及び消化器系平滑筋れん縮に伴う疼痛；神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮若しくは慢性膀胱炎における尿失禁、尿意切迫感若しくは頻尿、又は乗り物酔いの処置剤。
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