SK11402000A3 - Cyklické n-acylaminoderiváty - Google Patents

Cyklické n-acylaminoderiváty Download PDF

Info

Publication number
SK11402000A3
SK11402000A3 SK1140-2000A SK11402000A SK11402000A3 SK 11402000 A3 SK11402000 A3 SK 11402000A3 SK 11402000 A SK11402000 A SK 11402000A SK 11402000 A3 SK11402000 A3 SK 11402000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
lower alkyl
optionally substituted
phenyl
alkyl group
Prior art date
Application number
SK1140-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshimi Tsuchiya
Takashi Nomoto
Hirokazu Ohsawa
Kumiko Kawakami
Kenji Ohwaki
Masaru Nishikibe
Original Assignee
Banyu Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Banyu Pharmaceutical Co., Ltd filed Critical Banyu Pharmaceutical Co., Ltd
Publication of SK11402000A3 publication Critical patent/SK11402000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových cyklických N-acylaminoderivátov, spôsobov ich prípravy, liečiv tieto deriváty obsahujúcich a ich použitia ako liekov, najmä pri liečbe rôznych chorôb respiračného, močového a zažívacieho systému.
Doterajší stav techniky
Je známe, že antagonizmus k muskarínovým receptorom spôsobuje bronchodilatáciu, gastrointestinálnu hypanakinézu, žalúdočnú hyposekréciu, vyschnuté ústa, mydriázu, potlačenie kontrakcie mechúra, hypohidrózu, tachykardiu a tak podobne, viď Basis and Clinical Pharmacology 4th ed., Appleton & Lange, 83-92 (1989); Drug News & Perspective 5(6), 345-253 (1992).
Nedávne štúdie ukázali, že existujú najmenej tri podtypy muskarínových receptorov: receptora Mi prítomné hlavne v mozgu, receptory M2 prítomné hlavne v srdci a receptory M3 prítomné v hladkom svalstve a glandulámych tkanivách. Všetky doteraz známe zlúčeniny vykazujúce antagonizmus k muskarínovýcm receptorom však antagonizujú tri podtypy muskarínových receptorov neselektívne. Snahy použiť tieto zlúčeniny ako terapeutické alebo profylaktické činidlá pre choroby respiračného systému následne vedú knežiadúcim vedľajším účinkom, ako sú vyschnuté ústa, pocit nevoľnosti a mydriáza. Naviac sa musia vyriešiť problémy s obzvlášť vážnymi vedľajšími účinkami spojenými s centrálnym nervovým systémom, ako je demencia, ktorá sa pripočítava receptorom Mi a s vážnymi vedľajšími účinkami spojenými so srdcom, ako je tachykardia sprostredkovaná receptormi M2.
Chemické zlúčeniny štruktúrne podobné zlúčeninám podľa predkladaného vynálezu zahrňujú napríklad zlúčeniny citované ako Príklad 33 v Medzinárodnej patentovej publikácii WO 93/16048. Publikácia tiež zverejňuje, že zlúčeniny vykazujú anticholínergnú aktivitu. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu však nie sú špecificky ani zverejnené, ani navrhnuté- Vôbec nie je uvedený ani vysoko aktívny selektívny antagonizmus k muskarínovým receptorom Mi.
Podstata vynálezu
Predmetom predkladaného vynálezu je poskytnúť bezpečné a účinné liečivo, relatívne bez vedľajších účinkov, ktoré vykazuje selektívny antagonizmus k muskarínovým receptorom IVh, pre liečbu chorôb spopjených s muskarínovými receptormi M3.
Vynálezcovia objavili. Že zlúčeniny všeobecného vzorca I
HO
ΕΚ' kde Ar znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej atóm halogénu, nižšiu alkylovú akupinu a nižšiu alkoxylovú skupinu; R1 znamená C3-C6 cykloalkylovú skupinu, ktorá je prípadne subtituovaná atómom fluóru; R2 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(A1)m-NH-B alebo v spojení s R3 znamená skupinu =A2-NH-B, alebo spolu s jedným zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená Cr-Ce alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo C3-C8 alifatickú karbocyklickú skupinu, ktorá má na kruhu skupinu -(A1)m-NH-B, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo, v spojení s R4 spolu s dvoma zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená C2-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou; R3 znamená atóm vodíka alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo v spojení s R5 znamená jednoduchú väzbu alebo v spojení s R2 znamená to, čo sa uvádza vyššie; R4 znamená atóm vodíka alebo skupinu -<A1)m-NH-B alebo v spojení s R5 znamená skupinu =A2-NH-B, alebo, spolu s jedným zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená Cz-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo C3-C8 alifatickú karbocyklickú skupinu, ktorá má na kruhu -(A1)m-NH-B, ktorá je pripadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo v spojení s R2 znamená to, čo sa uvádza vyššie; R5 znamená atóm vodíka alebo C1-C6 alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo v spojení s R3 resp. R4 znamená to, čo sa uvádza vyššie; A1 znamená dvojväzbovú C1-C6 alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou; A2 znamená trojväzbovú Ci-C8 alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou; B znamená atóm vodíka alebo C1-C6 alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu a arylovú skupinu; m a n sú rovné zhodne alebo rozdielne 0 alebo 1; X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, za predpokladu, že a) R2 a R4 oba neznamenajú súčasne atóm vodíka, b) keď buď R2 alebo R4 je skupina -(A^m-NH-B, ten druhý znamená atóm vodíka, c) keď R2 v spojení s R3 znamenajú to, čo sa uvádza vyššie, R4 znamená atóm vodíka, d) keď R4 v spojení s R5 znamenajú to, čo sa uvádza vyššie, R2 znamená atóm vodíka, sú relatívne bez vedľajších účinkov, bezpečné a veľmi užitočné ako liečivá proti rôznym chorobám spojeným s muskarínovými receptormi M3, vrátane respiračných chorôb, ako sú chronické obštruktívne pľúcne choroby, chronická bronchitída, astma, chronická respiračná obštrukcia, pľúcna fibróza, rozdutie pľúc a nádcha; chorôb zažívania, ako je syndróm dráždivosti čriev, konvulzívna kolitída, žalúdočné a dvanástomíkové vredy, konvulzia alebo hyperkinéza zažívacieho traktu, divertikulitída a bolestivé kontrakcie hladkého svalstva zažívacieho systému; močové choroby nesúce so sebou dysúriu, ako je urinárna inkontinencia, urinárna urgencia a polakiuria v nervovom polakiuriu, neurogénny mechúr, nočná enurézia, nestabilný mechúr, cystospazmová alebo chronická cystitída a morská choroba; lebo vykazujú vysoko selektívny antagonizmus k muskarínovým receptorom M3, vysokú aktivitu pri orálnom podávaní, doložiteľné účinky a výbornú farmakinetiku, a skompletovali predkladaný vynález.
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, ich solí, spôsobov ich výroby a ich použitia ako liekov.
Vynález sa ďalej týka medziproduktov pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I, tzn. zlúčenín všeobecného vzorca IV-a
kde P2a znamená ochrannú skupinu pre iminoskupinu a R° znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu.
Nasleduje vysvetlenie významu technických pojmov používaných v predkladanej špecifikácii a detailný popis vynálezu.
„Atóm halogénu“ znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.
„Nižšia alkylová skupina“ znamená Ci-Ce alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, napríklad metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek-butylovú, t-butylovú, pentylovú, izopentylovú, hexylovú a izohexylovú skupinu.
„Nižšia alkoxylová skupina“ znamená Ci-Ce alkoxylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, napríklad metoxylovú, etoxylovú, propoxylovú, izopropoxylovú, butoxylovú, sek-butoxylovú, izobutoxylovú, t-buroxylovú, pentoxylovú, izopentoxylovú, hexyloxylovú a izohexyloxylovú skupinu.
„Arylová skupina“ znamená Ce-Cn arylovú skupinu, napríklad fenylovú a naftylovú skupinu.
„Heteroarylová skupina“ znamená 5-člennú alebo 6-člennú monocyklickú heteroarylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 heteroatómy, zhodné alebo rôzne, vybrané zo skupiny obsahujúcej atómy dusíka, kyslíka alebo síry, alebo heteroarylovú skupinu s kondenzovanými kruhmi vzniknutú kondenzáciou rovnakých alebo rôznych monocyklických heteroarylových skupín, napríklad 2-pyridylovej,
3- pyridylovej, 4-pyridylovej, 2-tiazolylovej, 4-tiazolylovej, 2-tienylovej, 3-tienylovej, 1imidazolylovej, 2-imidizolylovej, 4-imidizolylovej, 3-pyrazolylovej, 4-pyrazolylovej,
2-furylovej, 3-furylovej, 2-pyrolylovej, 3-pyrolylovej, 2-pyrimidinylovej,
4- pyrimidinylovej, S-pyrim.idinylovej, 2-pyrazinylovej, 3-pyridazinylovej,
4-pyridazinylovej, 2-chinolínovej, 2-benzotienylovej a 2-indolylovej skupiny.
Príklady Cr-Ce cykloalkylové skupiny“ zahrňujú cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú a cyklohexylovú skupinu.
„02-Ce alifatickú dusíkatá heterocyklická skupina obsahujúca iminoskupinu vo fráze „spolu s jedným zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená C2-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou znamená skupinu skladajúcu sa z nasýteného alebo nenasýteného C2-C8 alifatického dusíkatého heterocyklického kruhu obsahujúceho iminoskupinu, a táto skupina v spojení s cyklickou skupinou zdieľajúcou atóm uhlíka v kruhu vytvára spirocyklickú skupinu. Príklady tejto skupiny zahrňujú skupiny zložené z aziridínového, azetidínového, pyrolidínového, piperidínového, perhydroazepínového, perhydroazocínového, perhydroazonínového,
3-pyrolínového, 1,2,5,6-tetrahydropyridínového, 1,5,6,7-tetrahydro-2H-azepínového a
1,2,45,6,7,8-hexyhydroazocínového kruhu, výhodné skupiny sa skladajú z pyrolidínového kruhu.
Vyššie uvedená „Ci-Ce alifatická dusíkatá heterocyklická skupina obsahujúca iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou“ znamená alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu, v ktorej 1, 2 alebo viac substituovaných polôh, rovnakých alebo rôznych, výhodne 1 alebo 2, sa substituuje nižšou alkylovou skupinou, výhodné príklady zahrňujú metylovú, etylovú, propylovú a izopropylovú skupinu.
„Ci-Ce alifatická karbocyklická skupina, ktorá má na kruhu skupinu -(A1 )m-NH-B“ vo fráze „spolu s jedným zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená C3-C8 alifatickú karbocyklickú skupinu, ktorá má na kruhu skupinu -(A^m-NH-B, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou“ znamená skupinu, skladajúcu sa z nasýteného alebo nenasýteného C3-C8 alifatického karbocyklického kruhu, ktorá má na kruhu skupinu -(A1)m-NH-B , a táto skupina v spojení s cyklickou skupinou zdieľajúcou atóm uhlíka v kruhu vytrvára spirocyklickú skupinu. Príklady tejto skupiny zahrňujú skupiny, ktoré majú na kruhu skupinu -(A1)m~NH-B, napríklad skupiny zložené z cyklopropánového, cyklobutánového, cyklopentánového, cyklohexánového, cykloheptánového, cyklooktánového, cyklopropénového, cyklobuténového, cyklopenténového, cyklohexénového, cyklohepténového, cyklookténového a 1,3-cyklohexadiénového kruhu.
Vyššie uvedená „C3-C8 alifatická karbocyklická skupina, ktorá má na kruhu skupinu -(A1)m-NH-B, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou“ znamená alifatickú karbocyklickú skupinu, v ktorej ľubovoľná 1, 2 alebo viac substituovaných polôh, rovankých alebo rôznych, výhodne 1 alebo 2, sa substituuje nižšou alkylovou skupinou, výhodné príklady zahrňujú metylovú, etylovú, propylovú a izopropylovú skupinu.
„C2-C8 alifatická dusíkatá heterocyklická skupina obsahujúca iminoskupinu“ vo fráze „spolu s dvoma zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená C2-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou“ znamená skupinu skladajúcu sa z nasýteného alebo nenasýteného C2-C8 alifatického dusíkatého heterocyklického kruhu obsahujúceho iminoskupinu, a táto skupina v spojení s cyklickou skupinou zdieľajúcou atómy uhlíka v kruhu vytvára bicyklickú skupinu. Príklady tejto skupiny zahrňujú skupiny zložené z aziridínového, azetidínového, pyrolidínového, piperidínového, perhydroazepínového, perhydroazicínového, perhydroazonínového,
1,2,5,6-tetrahydropyridínového, 1,5,6,7-tetrahydro-2H-azepínového a 1,2,5,6,7,8hexyhydroazocínového kruhu, výhodné skupiny sa skladajú z perhydroazepínového kruhu.
Vyššie uvedená ,,02-08 alifatická dusíkatá heterocyklická skupina obsahujúca iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou“ znamená alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu, v ktorej ľubovoľná 1, 2 alebo viac substituovaných polôh, rovnakých alebo rôznych, výhodne 1 alebo 2, sa substituuje nižšou alkylovou skupinou, výhodné príklady zahrňujú metylovú, etylovú, propylovú a izopropylovú skupinu.
„Ci-Ce alifatická uhľovodíková skupina“ znamená nasýtenú alebo nenasýtenú C1-C6 alifatickú uhľovodíkovú skupinu s priamym reťazcom.
Príklady nasýtenej alifatickej uhľovodíkovej skupiny zahrňujú metylovú, etylovú, propylovú, butylovú, pentylovú a hexylovú skupinu.
Nenasýtená alifatická uhľovodíková skupina znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu s 1, 2 alebo viac, výhodne s 1 alebo 2, dvojitými alebo trojitými väzbami v ľubovoľnej polohe (polohách) na uhlíkovom reťazci, príklady zahrňujú
2-propenylovú, 2-butenylovú, 3-butenylovú, 2-pentenylovú, 3-pentenylovú,
4-pentenylovú, etinylovú, 2-propinylovú a 2-pentén-4-ylovú skupinu.
„Ci-Cs dvojväzbová alifatická uhľovodíková skupina“ znamená nasýtenú alebo nenasýtenú Ci-Ce dvojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu s priamym reťazcom.
Príklady nasýtenej dvojväzbovej alifatickej uhľovodíkovej skupiny zahrňujú metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú, hexametylénovú, heptametylénovú a oktametylénovú skupinu.
Nenasýtená dvojväzbová alifatická uhľovodíková skupina znamená dvojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu s 1, 2 alebo viac, výhodne s 1 alebo 2, dvojitými alebo trojitými väzbami v ľubovoľnej polohe (polohách) na uhlíkovom reťazci, príklady zahrňujú propenylovú, 1-butenylovú, 2-butenylovú, 1-pentenylovú, 2pentenylovú, 1,3-pentadienylovú, 1,4-pentadienylovú, 1-hexenylovú, 2-hexenylovú,
3-hexenylovú, 1,3-hexadienylovú, 1,4-hexadienylovú, 1-heptenylovú, 2-heptenylovú, 3-heptenylovú, 1,3-heptadienylovú, 1,4-heptydienylovú, 1,5-heptydienylovú, 1,6heptydienylovú, 1,3,5-heptatrienylovú, 1-oktenylénovú, 2-oktenylénovú, 3oktenylénovú, 4-oktenylénovú, 1,3-oktadienylovú, 1,4-oktadienylovú, 1,5oktadienylovú, 1,6-oktadienylovú, 1,7-oktadienylovú, 2,4-oktadienylovú, 2,5oktadienylovú, 2,6-oktadienylovú, 3,5-oktadienylovú, 1,3,5-oktatrienylovú, 2,4,6oktatrienylovú, 1,3,5,7-oktatetraenylénovú, etinylénovú, propinylénovú, 1butinylénovú a 2-butinylénovú skupinu.
„Ci-Ce trojväzbové alifatické uhľovodíkové skupiny zahrňujú metínovú, 1-etányI-
2-ylidénovú, 1-propanyl-2-ylidénovú, 1 -butány l-4-ylidénovú, 1-pentanyl-5-ylidénovú,
1- hexanyl-6-ylidénovú, 1-heptanyl-7-ylidénovú a 1-oktanyl-8-ylidénovú skupinu.
Nenansýtená trojväzbové alifatická uhľovodíková skupina znamená trojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu s 1, 2 alebo viac, výhodne s 1 alebo 2, dvojitými alebo trojitými väzbami v ľubovoľnej polohe (polohách) na uhlíkovom reťazci, príklady zahrňujú 2-butén-1-yl-4-ylidénovú, 2-pentén-1-yl-5-ylidénovú,
2- hexén-1 -yl-6-ylidénovú, 3-hexén-1-yl-4-ylidénovú, 2,4-hexadién-1-yl-6-ylidénovú,
2-heptén-1 -yl-4-ylidénovú, 3-heptén-1 -yl-7-ylidénovú, 2,4-heptadién-1 -yl-7-ylidénovú,
2,5-heptadién-1 -yl-7-ylidénovú, 3,5-heptadién-1 -yl-7-ylidénovú, 2-oktén-1 -yl-8ylidénovú, 3-oktén-1-yl-8-ylidénovú, 4-oktén-1-yl-8-ylidénovú, 2,4-oktadien-1-yl-8ylidénovú, 2,5-oktadien-1-yl-8-ylidénovú, 2,6-oktadien-1yl-8-ylidénovú, 3,5-oktadien-
1-yl-8-ylidénovú, 2,4l6-oktatrien-1-yl-8-ylidénovúI 1-propinyl-3-ylidénovú, 1-butinyl-4ylidénovú a 2-butín-1-yl-4-ylidénovú skupinu.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca I znamenajú medicínsky prijaté soli pre obvyklé použitie, a ich príklady zahrňujú soli anorganických kyselín ako hydrochloridy, sírany, dusičňany, fosforečňany a chloristany; soli organických karboxylových kyselín ako benzoáty, maleáty, fumaráty, sukcináty, tartaráty, citráty a askorbáty; a soli organických sulfónových kyselín ako metánsulfonáty, etánsulfonáty, izotionáty, benzénsulfonáty a p-toluénsulfonáty.
Príklady „ochrannej skupiny pre amino- alebo iminoskupinu“ zahrňujú aralkylové skupiny, ako je benzylová, p-metoxybenzylová, p-nitrobenzylová, benzhydrilová a tritylová skupina; nižšie alkanoylové skupiny, ako je formylová, acetylová a propionylová skupina; arylalkanoylové skupiny, ako je fenyacetylová a fenoxyacetylová skupina; nižšie alkoxykarbonylové skupiny, ako je metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, izobutoxykarbonylová a t-butoxykarbonylová skupina; alkenyloxykarbonylové skupiny, ako je 2-propenyloxykarbonylová skupina; aralkyloxykarbonylové skupiny, ako je benzyloxykarbonylová, p-metoxybenzyloxykarbonylová a p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina; a nižšie alkylsilylové skupiny, ako je trimetylsilylová a t-butyldimetyIsilylová skupina. Výhodné sú benzylové, t-butoxykarbonylové a benzyloxykarbonylové skupiny.
Príklady „ochranne skupiny pre hydroxylovú skupinu“ zahrňujú acylové skupiny, ako je acetylová skupina; alkylsilylové skupiny, ako je trimetylsilylová a t-butyldimetylsilylová skupina; aralkylové skupiny, ako je benzylová a tritylová skupina; éterové skupina, ako je metoxymetylová skupina; a alkylídénové ketalové skupiny, ako je izorpopylidénová ketalové skupina.
Príklady „ochrannej skupiny pre oxoskupinu“ zahrňujú acetalové a ketalové skupiny, ako je etylénketalová a trimetylénketalová skupina.
Príklady „odstupujúcej skupiny“ zahrňujú atómy halogénu, ako sú atómy chlóru, brómu a jódu; nižšie alkylsulfonylskupiny ako je metánsulfonyloxyskupina a arylsulfonyloxyskupiny ako je p-toluénsulfonyloxyakupina.
„Nižšia alkoxykarbonylové skupina znamená C2-C7 alkoxykarbonalovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, príklady zahrňujú metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, propoxykarbonylovú, izopropoxykarbonylovú, butoxykarbonylovú, sek-butoxykarbonylovú, izobutoxykarbonylovú, t-butoxykarbonylovú, pentyloxykarbonylovú, izopentyloxykarbonylovú, hexyloxykarbonylovú a izohexylkarbonylovú skupinu.
„Aralkyloxykarbonylová skupina“ znamená C7-C10 aralkyloxykarbonylovú skupinu, napríklad benzyloxykarbonylovú a fenetyloxykarbonylovú skupinu.
„Liečivá“ znamenajú liečivá podávané na účely liečby a / alebo profylaxie chorôb. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu, v závislosti na forme ich substituentov, vyskytovať vo forme stereoizomérov, napríklad optických izomérov, diastereoizomérov a geometrických izomérov. Zlúčeniny podľa vynálezu zahrňujú všetky tieto stereoizoméry a ich zmesi.
Nasleduje detailné vysvetlenie rôznych znakov použitých vo všeobecnom vzorci I, ktoré uľahčí špecifický popis zlúčenín všeobecného vzorca I. Uvedené sú aj ich výhodné špecifické príklady.
Ar znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkoxylovou skupinou.
„Arylová skupina alebo heteroarylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkoxylovou znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktorá nepodľahla substitúcii, a arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktorá má v polohe umožňujúcej substitúciu 1, 2 alebo viac, výhodne 1 alebo 2, zhodné alebo rôzne substitučnú (substitučné) skupiny vybranú (vybrané) zo skupiny obsahujúcej atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu a nižšiu alkoxylovú skupinu.
Výhodné príklady atómu halogénu ako substitučnej skupiny zahrňujú atómy fluóru, chlóru a brómu.
Výhodné príklady nižšej alkylovej skupiny ako substitučnej skupiny zahrňujú metylovú, etylovú, propylovú a izopropylovú skupinu.
Výhodné príklady nižšej alkoxylovej skupiny ako substitučnej skupiny zahrňujú metoxylovú, etoxylovú, propoxylovú a izopropoxylovú skupinu.
Výhodná substitučná skupina je atóm halogénu.
Ako Ar je výhodná nenasýtená fenylová skupina.
R1 znamená Cr-Ce cykloalkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru.
„C3-C6 cykloalkylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru“ znamená C3-C6 cykloalkylovú skupinu, ktorá nepodľahla substitúcii, alebo C3-C6 cykloalkylovú skupinu, ktorá má v ľubovoľnej polohe umožňujúcej substitúciu 1, 2 alebo viac, výhodne 1 alebo 2 atóm(y) fluóru.
Výhodné príklady cykloalkylovej skupiny zahrňujú cykloalkylovú skupinu, výhdone cyklopentylovú skupinu, u ktorej prebehla substitúcia atómom (atómami) fluóru, najmä výhodná je cyklopentylová skupina, u ktorej prebehla substitúcia 2 atómami fluóru.
Výhodné príklady R1 preto zahrňujú cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, 1-fluórcyklopropylovú, 1-fluórcyklobutylovú, 1fluórcyklopentylovú, 1-fluórcyklohexylovú, 2-fluórcyklopropylovú, 2fluórcyklobutylovú, 2-fluórcyklopentylovú, 2-fluórcyklohexylovú, 3-fluórcyklobutylovú,
3-fluórcyklopentylovú, fluórcyklopentylovú, difluórcyklopropylovú, difluórcyklohexylovú, difluórcyklohexylovú,
2-fluórcyklohexylovú, 3-fluórcyklobutylovú, 3-
3-fluórcyklohexylovú, 4-fluórcyklohexylovú, 2,2-
2,2-difluórcyklobutylovú, 2,2difluórcyklopentylovú, 2,2-
3,3-difluórcyklobutylovú, 3,3-difluórcyklopentylovú, 3,3-
4,4-difluórcyklohexylovú, 3,3,4,4-tetrafluórcyklopentylovú,
3,3,4,4,-tetrafluórcyklohexylovú, 2,3,-difluórcyklobutylovú, 2,3-difluórcyklopentylovú,
3,4-difluórcyklopentylovú, 2,3difluórcyklohexylovú1 3,4-difluórcyklohexylovú, 2,2,3,3tetrafluórcyklobutylovú a 2,2,3,3-tetrafluórcyklopentylovú skupinu, výhodnejšie sú 2fluórcyklobutylová, 2-fluórcyklopentylová, 2-fluórcyklohexylová, 3-fluórcyklobutylová,
3-fluórcyklopentylová,
3-fluórcyklohexylová,
4-fluórcyklohexylová,
2,2difluórcyklobutylová,
2,2-difluórcyklopentylová,
2,2-difluórcyklohexylová,
3,3difluórcyklobutylová,
3,3-difluórcyklopentylová,
3,3-difluórcyklohexylová, 4,4difluórcyklohexylová,
3,3,4,4-tetrafluórcyklopentylová a
2,2,3,3,tetrafluórcyklopentylová skupiny, najvýhodnejšia je 3,3-difluórcyklopentylová skupina.
R2 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(A1)m-NH-B alebo v spojení s R3 znamená skupinu =A2-NH-B, alebo spolu s jedným zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená C2-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo C3-C8 alifatickú karbocyklickú skupinu, ktorá má na kruhu skupinu -(A1)m-NH-B, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo, v spojení s R4 spolu s dvoma zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená C2-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou.
A1 znamená Ci-Ce dvojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou.
„Ci-Ce dvojväzbová alifatická uhľovodíková skupina, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou“ znamená Ci-Ce dvojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá nepodľahla substitúcii, alebo Ci-Ce dvojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má v ľubovoľnej polohe umožňujúcej substitúciu 1, 2 alebo viac, výhodne 1 alebo 2, zhodné alebo rôzne, nižšiu alkylovú skupinu (skupiny).
Výhodné príklady nižšej alkylovej skupiny ako substitučnej skupiny zahrňujú metylovú, etylovú, propylovú a izopropylovú skupinu.
Výhodné príklady A1 v R2 zahrňujú C2-nasýtenú dvojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu.
Výhodné príklady A1 v R2 zahrňujú metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, propenyénovú, etylidénovú, propylidénovú, izopropylidénovú,
1-metyletylénovú, 1-etyletylénovú, 1-propyletylénovú, 1,1-dimetyletylénovú,
1.2- dimetyletylénovú,
1-etyltrimetylénovú,
2.2- dimetyltrimetylénovú,
-metyltrimetylénovú,
2-etyltrimetylénovú,
-metyltetrametylénovú,
2-metyltrimetylénovú,
1,1 -dimetyltrimetylénovú,
2-metyltetrametylénovú,
1-etyltetrametylénovú, 2-etyltetrametylénovú, 1,1-dimetyltetrametylénovú a
2,2-dimetyltetrametylénovú skupinu, zvlášť výhodné sú etylénová, 1-metylénová a
1-etyletylénová skupiny.
B znamená atóm vodíka alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo arylovou skupinou.
„Ci-Ce alifatická uhľovodíková skupina, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo arylovou skupinou“ znamená Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá nepodľahla substitúcii, alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má v ľubovoľnej polohe umožňujúcej substitúciu 1, 2 alebo viac, výhodne 1 alebo 2, zhodné alebo rôzne, nižšiu alkylovú skupinu (skupiny) alebo arylovú skupinu (skupiny).
Výhodné príklady nižšej alkylovej skupiny ako substitučnej skupiny zahrňujú metylovú, etylovú, propylovú a izopropylovú skupinu.
Výhodné príklady arylovej skupiny zahrňujú fenylovú skupinu.
Výhodné príklady B v skupine -(A1)m-NH-B v R2 preto zahrňujú atóm vodíka a metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, 2-propenylovú, 2-butenylovú,
2-propinylovú, 1-metyl-2-propenylovú, 2-metyl-2-propenylovú, benzylovú a
2-fenyletylovú skupinu, výhodnejšie sú atóm vodíka a metylová, etylová,
2-propenylová a benzylové skupiny, najvýhodnejší je atóm vodíka.
Písmeno m znamená buď 0 alebo 1 , výhodné m v R2 je rovné 1.
Príklady skupiny -(A1)m-NH-B v R2 preto zahrňujú amínovú, aminometylovú,
1-aminoetylovú, 2-aminoetylovú, 1-aminometyletylovú, 1-aminometylpropylovú,
2-aminopropylovú, 2-aminobutylovú, 2-aminopentylovú a 2-amino-2-metylpropylovú skupinu, výhodnejšie sú 2-aminoetylová a 1-aminometylová skupiny.
A2 znamená Ci-Cb trojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou.
„Ci-Ca trojväzbová alifatická uhľovodíková skupiny, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou“ znamená Ci-C8 trojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá nepodľahla substitúcii alebo Ci-Ce trojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má v ľubovoľnej polohe umožňujúcej substitúciu, 1, 2 alebo viac, výhodne 1 alebo 2, zhodné alebo rôzne, nižšiu alkylovú skupinu (skupiny).
Výhodné príklady nižšej alkylovej skupiny, ako substitučnej skupiny zahrňujú metylovú, etylovú, propylovú a izopropylovú skupinu.
Výhodné príklady A2 v skupine =A2-NH-B v R2 v spojení s R3 preto zahrňujú
1- etanyl-2-ylidénovú, 1-propanyl-3-ylidénovú, 1-burynyl-4-ylidénovú, 2-butenyl-1-yl-4ylidénovú, 1-metyl-1-etanyl-2-ylidénovú, 2-metyl-1-etanyl-2-ylidénovú, 1,1-dimetyl-1etanyl-2-ylidénovú, 1 -etyl-1 -etanyl-2ylidénovú, 1 -metyl-1 -propanyl-3-ylidénovú,
2- metyl-1 -propanyl-3-ylidénovú, 3-metyl-1 -propanyl-3-ylidénovú, 1,1 -dimetyl-1 propanyl-3-ylidénovúa a 1-etyl-1-propanyl-3-ylidénovú skupinu, výhodnejšia je
1- etanyl-2-ylidénová skupina.
Príklady B v skupine =A2-NH-B v R2 v spojení s R3 zahrňujú podobné skupiny ako sa uvádzajú vyššie pre B v skupine -(A1)m-NH-B v R2, to isté platí pre výhodnejšie príklady.
Príklady skupiny =A2-NH-B v R2 v spojení s R3 preto zahrňujú
2- aminoetylidénovú, 2-aminopropylidénovú, 3-aminorpopylidénovú,
4-aminobutylidénovú a 4-amino-2butylidénovú skupinu, výhodnejšia je
2-aminoetylidénová skupina.
„C2-C8 alifatická dusíkatá heterocyklická skupina obsahujúca iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou“ v R2 v spojení s R3 spolu s jedným atómom uhlíka z kruhu, vytvára v spojení s cyklickou skupinou zdieľajúcou atóm uhlíka v kruhu spirocyklickú skupinu, ktorá je pripadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou (skupinami) v ľubovoľnej polohe umožňujúcej substitúciu. Príklady spirocyklickej skupiny zahrňujú, pre n=0,
1,5-diazaspiro[2,4]hept-5-ylovú, 1,6-diazaspiro[3,4]okt-6-ylovú, 2,6-diazaspiro- [3,4]okt-6-ylovú, 1,7-diazaspiro[4,4]non-7-ylovú, 2,7-diazaspiro[2,4]non-2-ylovú,
2,6-diazaspiro[4,5]dek-2-ylovú, 2,7-diazaspíro[415]dek-2-ylovú1 2,8-diazaspiro- [4.5] dek-2-ylovú, 2,6-diazaspiro[4,6]undek-2-ylovú, 2,7-diazaspiro[4,6]undek-2-ylovú,
2,8-diazaspiro[4,6]undek-2-ylovú, 2,6-diazaspiro[4,7]dodek-2-ylovú, 2,7-diazaspiro- [4.7] dodek-2-ylovú, 2,8-diazaspiro[4,7]-dodek-2-ylovú, 2,9-diazaspiro[4,7]dodek-2ylovú, 1,7-diazaspiro[4,4]non-3-én-7-ylovú, 2,6-diazaspiro[415]dek-8-én-2-ylovú, 2,6diazaspiro[4,5]dek-9-én-2-ylovú a 2,7-diazaspiro[4,5]dek-9-én-2-ylovú skupinu, výhodnejšie sú 2,7-diazaspiro[4,4]non-2-ylová a 2,8-diazaspiro[4,5]dek-2-ylová skupiny; pren=1 príklady zahrňujú 1,6-diazaspiro[2,5]okt-6-ylovú, 1,7-diazaspiro[3,5]non-7-ylovú, 2,7-diazaspiro[3,5]non-7-ylovú, l.e-diazaspiro^.SJdek-e-ylovú, 2,8diazaspiro[4,5]dek-8-ylovú, 1,9-diazaspiro[5,5]undek-9-ylovú, 2,9-diazaspiro- [5.5] undek-9-ylovú, 3,9-diazaspiro[4,5]-undek-3-ylovú, 3,7-diazaspiro[5,6]dodek-3ylovú, 3,8-diazaspiro[5,6]dodek-3-ylovú, 3,9-diazaspiro[5,6]dodek-3-ylovú, 3,7diazaspiro[5,7]tridek-3-ylovú, 3,8-diazaspiro[5,7]tridek-3-ylovú, 3,9-diazaspiro- [5.7] tridek-3-ylovú, 3,10-diazaspiro[5,7]-tridek-3-ylovú, 1,8-diazaspiro[4,5]dek-3-én-8ylovú, 1,8-diazaspiro[5,5]undek-3-én-9-ylovú, 1,9-diazaspiro[5,5]undek-4-én-9-ylovú a 2,9-diazaspiro[5,5]undek-4-én-9-ylovú skupinu, výhodnejšie sú 2,8-diazaspiro- [4.5] dek-8-ylová a 3,9-diazaspiro[5,5]undek-3-ylová skupiny.
„C2-C8 alifatická karbocyklická skupina nesúca na kruhu skupinu -(A1)m-NH-B, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou“ v spojení s R3 spolu s jedným atómom uhlíka z kruhu, vytvára v spojení s cyklickou skupinou zdieľajúcou atóm uhlíka v kruhu spirocyklickú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná skupinou -{A1)m-NH-B v ľubovoľnej polohe umožňujúcej substitúciu na alifatickom uhlíkovom kruhu, ktorý je prípadne substituovaný nižšou alkylovou skupinou (skupinami) v ľubovoľnej polohe umožňujúcej substitúciu. Príklady spirocyklickej skupiny zahrňujú, pre n=0, skupiny nesúce skupinu -(A1)m-NH-B na svojom alifatickom uhlíkovom kruhu, 5-azaspiro[2,4]hept-5-ylovú, 6-azaspiro[3,4]okt-
6-ylovú, 2-azaspiro[4,4]non-2-ylovú, 2-azaspiro[4,5]dek-2-ylovú, 2-azaspiro- [4.6] undek-2-ylovú, 2-azaspiro[4,7]dodek-2-ylovú, 5-azaspiro[2,4]heptén-5-ylovú, 6azaspiro[3,4]-oktén-6-ylovú, 2-azaspiro[4,4]non-6-én-2-ylovú a 2-azaspiro[4,5]dek-6én-2-ylovú skupinu, výhodnejšie sú 5-azaspiro[2,4]hept-5-ylová a 2-azaspiro- [4,4]non-2-ylová skupiny; pre n=1, príklady zahrňujú skupiny nesúce skupinu -(A1)m-NH-B na svojom alifatickom uhlíkovom kruhu, 6-azaspiro[2,5]okt-6-ylovú, 7azaspiro[3,5]non-7-ylovú, 8-azaspiro[4,5]dek-8-ylovú, 3-azaspiro[5,5]undek-3-ylovú,
3-azaspiro[5,6]dodek-3-ylovú, 3-azaspiro[5,7]tridek-3-ylovú, 6-azaspiro[2,5]oktén-6 ylovú, 7-azaspiro[3,5]nonén-7-ylovú, 8-azaspiro[4,5]dekén-8-ylovú a 3-azaspiro- [5,5]undek-7-én-3-ylovú skupinu, výhodnejšie sú 6-azaspiro[2,5]okt-6-ylová a 8azaspiro[4,5]dek-8-ylová skupiny.
Príklady A1 v skupine -(A1)m-NH-B na kruhu zahrňujú podobné skupiny ako sa uvádzajú vyššie pre A1 v R2, výhodnejšie sú metylénová a etylénová skupiny.
Príklady B v skupine -(A1)m-NH-B na kruhu zahrňujú podobné skupiny ako sa uvádzajú vyššie pre B v skupine -(A1)m-NH-B v R2, to isté platí pre výhodnejšie príklady.
Výhodná hodnota m v skupine -(A1)m-NH-B na kruhu je m=0.
Výhodné príklady skupiny -(A1)m-NH-B na kruhu preto zahrňujú amínovú, aminometylovú a aminoetylovú skupiny, výhodnejšia je aminoskupina.
„Cr-Ce alifatická dusíkatá heterocyklická skupiny obsahujúca iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou“ v R2 v spojení s R4 spolu s dvoma atómami uhlíka z kruhu, vytvára v spojení s cyklickou skupinou zdieľajúcou atómy uhlíka v kruhu bicyklická skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou (skupinami) v ľubovoľnej polohe umožňujúcej substitúciu. Príklady bicyklických skupín zahrňujú, pre n=0, 3,6-diazabicyklo[3,1,0]hex-3-ylovú,
3,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-3-ylovú, 3,6-diazabicyklo[3,3,0]okt-3-ylovú, 3,7diazabicyklo[3,3,0]okt-3-ylovú, 2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-ylovú, 3,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-ylovú, 2,9-diazabicyklo[5,310]dek-9-ylovú1 3,9-diazabicyklo[5,3,0]dek-9ylovú, 4,9-diazabicyklo[5,3,0]dek-9-ylovú a 2,8-diazabicyklo[413,0]non-4-én-8-ylovú skupinu, výhodnejšie sú 3,7-diazabicyklo[4,1,0]hept-3-ylová, 4,9-diazabicyklo[5,3,0]dek-9-ylová a 3,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-ylová skupiny; pre n=1 príklady zahrňujú 3,7-diazabicyklo[4,1,0]hept-3-ylovú, 3,7-diazabicyklo[4,2,0]okt-3-ylovú, 3,8diazabicyklo[4,2,0]okt-3-ylovú, 3,7-diazabicyklo[4,3,0]non-3-ylovú, 3,8-diazabicyklo[4,3,0]non-3-ylovú, 4,7-diazabicyklo[4,3I0]non-4-ylovúl 3,7-diazabicyklo-[4,4,0]dek-3ylovú, 3,8-diazabicyklo[4,4,0]dek-3-ylovú, 3,9-diazabicyklo[4,4,0]dek-3-ylovú, 4,7diazabicyklo[4,4,0]dek-4-ylovú, 2,9-diazabicyklo[5,4,0]undek-9-ylovú, 3,9diazabicyklo-[5,4,0]undek-9-ylovú, 4,9-diazabicyklo[5,4,0]undek-9-ylovú, 3,10- diazabicyklo[5,4,0]undek-10-ylovú, 2,10-diazabicyklo[5,4,0]undek-10-ylovú, 3,7diazabicyklo[4,4,0]dek-9-én-3-ylovú a 4,7-diazabicyklo[4,4,0]dek-9-én-4-ylovú skupinu, výhodnejšie sú 3,7-diazabicyklo[4,4,0]dek-3-ylová, 3,8diazabicyklo[4,4,0]dek-3-ylová a 3,9-diazabicyklo[4,4,0]dek-3-ylová skupiny.
Výhodné príklady R2 zahrňujú skupinu -(A1)m-NH-B; „Cr-Ca alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou v R2 v spojení s R3 spolu s jedným susedným atómom uhlíka na kruhu a C2-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou v R2 v spojení s R4 spolu s dvoma susednými atómami uhlíka na kruhu.
R3 znamená atóm vodíka alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou, alebo v spojení s R5 znamená jednoduchú väzbu, alebo v spojení s R2 znamená to, čo sa uvádza vyššie.
„Ci-Ce alifatická uhľovodíková skupina, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou, znamená Ci-Ca alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá nepodľahla substitúcii, alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má v ľubovoľnej polohe umožňujúcej substitúciu 1, 2 alebo viac, výhodne 1 alebo 2, zhodné alebo rôzne, nižšiu alkylovú skupinu (skupiny).
Výhodné príklady nižšej alkylovej skupiny ako substitučnej skupiny zahrňujú metylovú, etylovú, propylovú a izopropylovú skupinu.
Príklady Ci-Ce alifatickej uhľovodíkovej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou v R3 preto zahrňujú metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, 1-propenylovú, izopropenylovú aetinylovú skupinu, výhodnejšie sú metylová a etylová skupiny.
To, že R3 v spojení s R5 znamená jednoduchú väzbu, znamená, že oba spolu s existujúcou väzbou vytvárajú dvojitú väzbu na kruhu.
Výhodné príklady R3 zahrňujú atóm vodíka a metylovú a etylovú skupinu; a C2-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou v R2 v spojení s R3 spolu s jedným susedným atómom uhlíka na kruhu.
R4 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(A1)m-NH-B, alebo v spojení s R5 znamená skupinu =A2-NH-B, alebo spolu s jedným susedným atómom uhlíka na kruhu znamená C2-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou, alebo C3-C8 alifatickú karbocyklickú skupinu nesúcu na kruhu skupinu -(A1)m-NH-B, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou, alebo v spojení s R2 znamená to, čo sa uvádza vyššie.
Príklady A1, B am v skupine -(A1)m-NH-B v R2 zahrňujú podobné skupiny uvádzané vyššie pre A1, B am v skupine -(A1)m-NH-B v R2, to isté platí pre výhodnejšie príklady.
Príklady skupiny -(A1)m-NH-B v R4 zahrňujú podobné skupiny uvádzané vyššie pre skupinu -(A1)m-NH-B v R2, to isté platí pre výhodnejšie príklady.
Príklady A2 a B v skupine =A2-NH-B v R4 v spojení s R5 zahrňujú podobné skupiny uvádzané vyššie pre skupinu =A2-NH-B v spojení s R3, to isté platí pre výhodnejšie príklady.
Príklady skupiny =A2-NH-B v R4 v spojení s R5 preto zahrňujú podobné skupiny uvádzané vyššie pre skupinu =A2-NH-B v spojení s R3, to isté platí pre výhodnejšie príklady.
„C2-Ce alifatická dusíkatá heterocyklická skupina obsahujúca iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou v R4 v spojení s R5 spolu s jedným susedným atómom uhlíka z kruhu, vytvára v spojení s cyklickou skupinou zdieľajúcou atóm uhlíka v kruhu spirocyklickú skupinu nesúcu skupinu -(A1)m-NH-B v ľubovoľnej polohe umožňujúcej substitúciu na alifatickom uhlíkovom kruhu, ktorý je prípadne substituovaný nižšou alkylovou skupinou (skupinami) v ľubovoľnej polohe umožňujúcej substitúciu. Príklady spirocyklickej skupiny zahrňujú, pre n=0, podobné skupiny uvádzané vyššie pre spirocyklickú skupinu vytváranú R2 v spojení s R3 pre n=0, to isté platí pre výhodnejšie príklady. Pre n=1 príklady zahrňujú skupiny nesúce skupiny nesúce na alifatickom uhlíkovom kruhu skupinu -(A1)m-NH-B, 5-azaspiro[2,5]okt-5-ylovú, 6-azaspiro[3,5]non-6-ylovú, 7azaspiro[4,5]dek-7-ylovú, 2-azaspiro[5,5]undek-2-ylovú, 2-azaspiro[5,6]dodek-2ylovú, 2-azaspiro[5,7]tridek-2-ylovú, 5-azaspiro[2,5]oktén-5-ylovú, 6azaspiro[3,5]nonén-6-ylovú, 7-azaspiro[4,5]dekén-7-ylovú a 2-azaspiro[5,5]undek-7én-2-ylovú skupinu, výhodnejšie sú 5-azaspiro[2,5]okt-5-ylová a 7-azaspiro[4,5]dek-
7-ylová skupiny.
Príklady skupiny -(A1)m-NH-B na kruhu zahrňujú podobné skupiny uvádzané vyššie pre skupinu -(Al)m-NH-B v spirocyklickej skupine vytvorenej R2 v spojení s R3, to isté platí pre výhodnejšie príklady.
R5 znamená atóm vodíka alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou, alebo v spojení s R3 alebo R4 znamená to, čo sa uvádza vyššie.
Príklady „Ci-Ce alifatickej uhľovodíkovej skupiny, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou v R5 zahrňujú podobné skupiny uvádzané vyššie pre „Ci-Οβ alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou v R3, to isté platí pre výhodnejšie príklady.
Výhodné príklady R5 zahrňujú atóm vodíka a metylovú a etylovú skupinu.
Vo výhodnom uskutočnení R2, R3, R4 a R5 je napríklad, buď R2, alebo R4 skupina -(A^m-NH-B, R2 v spojení s R3 spolu s jedným susedným atómom uhlíka na kruhu vytvárajú Cž-Ce alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou, alebo R2 v spojení s R4 spolu s dvoma atómami uhlíka na kruhu vytvárajú C2-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou.
Písmeno n je rovné buď 0 alebo 1.
X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, výhodnejší je atóm kyslíka.
Podľa predkladaného vynálezu a) R2 a R4 neznamenajú oba súčasne atóm vodíka, b) ak R2 alebo R4 znamená skupinu -{A1)m-NH-B, ten druhý znamená atóm vodíka, c) ak R2 v spojení s R3 znamenajú to, čo sa uvádza vyššie, R4 znamená atóm vodíka, d) ak R4 v spojení s R5 znamenajú to, čo sa uvádza vyššie, R2 znamená atóm vodíka.
Špecifické príklady zlúčenín všeobecného vzorca I preto zahrňujú 4-amino-1-[(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidín,
4-amino-1-{(2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidín, 4-amino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-metylpiperidín, 4-amino-1-[(2R)-2-cyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-metylpiperidín, 4-amino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-etylpiperidín, 4-amino-1-{(2R)-2-cyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-etylP'Peridín, 4-aminometyl-1 -{(2 R)-2 -((1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidín, 4-aminometyl-1-{(2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidínI 4-aminometyl-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4metylpiperidín,
4-aminometyl-1 -{(2R)-2-((1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4etylpiperidín,
4-( 1 -aminoetyl)-1 -{(2R)-2-((1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidín,
4-(1-aminoetyl)-1-{(2R)-2-cyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidínI 4-(2-aminoetyl)-1-{(2R)-2-((1R)-3l3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidín,
4-(2-aminoetyl)-1-{(2R)-2-cyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-etylpiperidín, 4-(2-aminoetyl)-1-{(2R)-2-((1R)-3I3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4metylpiperidín,
4-(2-aminoetyl-1 -mety lety l)-14(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2hydroxyacetyljpiperidín,
4-(2-amino-1 -metyletyl )-1 -{(2R)-2-cyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidín, 4-(1 -aminometylpropyl)-1 -{(2 R)-2-(( 1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetylj-piperidín, 4-(2-aminopropyl)-14(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidín,
4-(2-aminopropyl)-1-{(2R)-2-cyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidín, 4-(2-aminobuttyl)-1-{(2R)-2-((1R)-3l3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidín,
4-(2-aminopentyl)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidín,
4-(2-amino-2-metylpropyl)-1 -{(2 R)-2-(( 1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyljpiperidín,
4-(2-aminoetylidén)-1-{(2R)-2-((1R)-3l3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidín,
4-(2-aminoetyl)-1-{(2R)-2-((1R)-3I3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-
1,2,3,6-tetrahydropyridín,
8-{(2R)-2-((1R)-3l3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,8-diazaspiro[4,5]dekan,
1- aminometyl-6-{(2R)-2-((1R)-3l3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-6azaspiro[2,5]oktán,
2- {(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,8-diazaspiro- [4,5]dekán,
9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-cis-4,9-diazaspiro[5,3,0]dekán,
3-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3,7-diazabicyklo[3,3,0]oktán,
7- {(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,7-diazaspiro- [4.5] dekán, 34(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3,9-diazaspiro- [5.5] undekán,
9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,9-diazaspiro- [5,5]undekán,
2- {(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,7-diazaspiro- [4.4] nonán,
3- {(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3,7-diazabicyklo[3,3.0]okt-1(5)-én, 24(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-metyl-2,8diazaspiro[4,5]dekán,
8- {(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3-metyl-2,8diazaspiro[4,5]dekán,
8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-metyl-2,8diazaspiro[4,5]dekán,
7- {(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,7-djazaspiro- [3.5] nonán,
3-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3I8-diazabicyklo[4,3,0]nonán,
8- {(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3,8-diazabicyklo[4,3,0]nonán,
9- {(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3,9-diazabicyklo[5,3,0]dekán,
8- {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-1 -metyl-2,8diazasplro-[4,5]dekán, 2-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,7-diazaspiro- [4.5] dekán,
9- {(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4,9-diazabicyklo[5,3,0]dekán,
84(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-1-etyl-2,8-diazaspiro- [4,5]dekán,
9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3-metyl-cis-4,9diazabicyklo[5,3,0]dekán,
4-aminometyl-1 -{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-1,2,3,6tetrahydropyridín a
2- {(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,7-diazaspiro- [4,5]dekán, výhodnejšie sú
4-amino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidín,
4-(2-aminoetyl)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidín,
8- {(2R)-2-((1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,8-diazaspiro- [4,5]dekán,
9- {(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-cis-4,9-diazabicyklo[5,3,0]dekán,
3- {(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3,7-diazabicyklo[3,3,0]okt-1(5)-én a
8-{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-1 -metyl-2,8diazaspiro[4,5]dekán.
Nasleduje popis spôsobu výroby zlúčenín podľa vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predkladaného vynálezu sa vyrábajú nižšie popísanými spôsobmi výroby, spôsobmi uvedenými vo výhodnom uskutočnení a tak podobne.
Spôsoby výroby zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa však neobmedzujú na tieto príklady reakcií.
Výrobný spôsob 1
Zlúčenina všeobecného vzorca Isa vyrába reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III
Ar X
HO—I—C-OH (Hl)
R1 alebo ich reaktívnych derivátov (význam Ar, R1 a X sa uvádza vyššie) so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
R20 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(A1)m-N(P1)-Bp alebo v spojení s R30 znamená skupinu =A2-N(P1)-BP, alebo, spolu s jedným zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená C2-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu ochrannú iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo C3-C8 alifatickou karbocyklickou skupinou, ktorá má na kruhu skupinu -(A1)m-N(P1)-Bp, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo, v spojení s R40 spolu s dvoma zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená C2-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu ochrannú iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou; R30 znamená atóm vodíka alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo v spojení s R50 znamená jednoduchú väzbu alebo v spojení s R20 znamená to, čo sa uvádza vyššie; R40 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(A1)m-N(P1)-Bp alebo v spojení s R50 znamená skupinu =A2-N(P1)-BP, alebo, spolu s jedným zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená C2-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu ochrannú iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo Cr-Ce alifatickou karbocyklickou skupinou, ktorá má na kruhu skupinu -(A1)m-N(P1)-Bp, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo, v spojení s R20 znamená to, čo sa uvádza vyššie; R50 znamená atóm vodíka alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou, alebo v spojení s R30 znamená jednoduchú väzbu, alebo v spojení s R30 respektíve R40 znamená to, čo sa uvádza vyššie; Bp znamená atóm vodíka alebo Ci-Cs alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo arylovou skupinou, alebo v spojení s P1 znamená alebo ochrannú skupinu pre aminoskupinu; P1 znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu pre aminoskupinu alebo iminoskupinu, alebo v spojení s Bp znamená to, čo sa uvádza vyššie; význam A1 , A2 a m a n sa uvádza vyššie za predpokladu, že a) R20 a R40 neznamenajú oba zároveň atóm vodíka, b) ak buď R20 alebo R40 je skupina -(A1)m-N(P1)-Bp, ten druhý znamná atóm vodíka, c) ak R20 v spojení s R30 znamenajú to, čo sa uvádza vyššie, R40 znamená atóm vodíka, d) ak R40 v spojení s R50 znamenajú to, čo sa uvádza vyššie, R20 znamená atóm vodíka, alebo jej soli s odstránením ochrannej skupiny pre amino- alebo iminoskupinu; potom podľa požiadavky, a) redukčnou amináciou s aldehydom alebo ketónom všeobecného vzorca V
O=B10 (V) kde B10 znamená C1-C6 alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo arylovou skupinou, alebo b) odstránením ľubovoľnej ochrannej skupiny pre amino- alebo iminoskupinu zúčastňujúcej sa reakcie pri chránení hydroxylovej alebo oxo-skupiny reakcie sa nezúčastňujúcej, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca V'
L-B (V') kde L znamená odstupujúcu skupinu a význam B sa uvádza vyššie; v prítomnosti bázy, a potom podľa požiadavky, odstránením ľubovoľnej ochrannej skupiny pre amino-, imino, hydroxylovú alebo oxo-skupinu.
Pri tomto spôsobe výroby zlúčenina všeobecného vzorca III reaguje v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo jej soľou a vhodného kondenzačného činidla, výsledkom je adičná zlúčenina všeobecného vzorca VII
(význam Ar, n, R1, R20, R30,R40, R50 a X sa uvádza vyššie).
Výhodné kondenzačné činidlá pre vyššie uvedenú reakciu zahrňujú činidlá všeobecne používané v organickej syntetickej chémii pre kondenzačné reakcie karboxylovej skupiny a hydroxylovej skupiny alebo aminoskupiny, ako sú N,N'dicyklohexylkarbodiimid, 1 -etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, difenylfosforyl azid a dipyridyldisulfid-trifenylfosfín, zvlášť výhodný je 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid.
Množstvo ktoréhokoľvek z týchto kondenzačných činidiel, je bez pevného obmedzenia, obvykle 1 až 5 ekvivalentov, najmä 1 až 2 ekvivalenty, na 1 jednotku zlúčeniny všeobecného vzorca III.
Vyššie uvedená kondenzačná reakcia sa môže uskutočňovať, v prípade potreby, v prítomnosti bázy, použiteľné bázy zahrňujú alifatické terciárne amíny, ako je trietylamín a diizopropyletylamín, a aromatické amíny, ako je pyridín, 4dimetylaminopyridín a chinolín, najmä výhodný je 4-dimetylaminopyridín.
Kondenzačné reakcie sa výhodne uskutočňujú v inertnom rozpúšťadle, napríklad v dietylétere, tetrahydrofuráne, Ν,Ν-dimetylformymide, dioxáne, benzéne, toluéne, chlórbenzéne, metylénchloride, chloroforme, tetrachlórmetáne, dichlóretáne a trichlóretyléne alebo ich zmesiach, najmä výhodné sú dietyléter, tetrahydrofurán, Ν,Ν-dimetylformymid a dioxán.
Reakčná teplota je obvykle v rozmedzí -70°C až teplota varu použitého rozpúšťadla, výhodná reakčná teplota je v rozmedzí -20°C až 100°C, reakcie pri týchto podmienkach prebehnú obvykle za 5 minút až 7 dní, výhodne za 10 minút až 24 hodín.
Pomer ľubovoľnej zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo jej soli k ľubovoľnej zlúčenine všeobecného vzorca III nie je pevne limitovaný, mení sa v závislosti na type zlúčeniny a / alebo na použitých reakčných podmienkach, a používa sa 1 až 5 molov, výhodne 1 až 2 móly zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo jej soli na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca III.
Vyššie uvedená adičná zlúčenina všeobecného vzorca VII sa pripraví tiež kondenzáciou reakčného derivátu, ktorý vznikol zo zlúčeniny všeobecného vzorca III, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV alebo jej soľou.
Príklady reakčných derivátov zlúčeniny všeobecného vzorca III zahrňujú tie, ktoré sa všeobecne používajú v organickej syntetickej chémii pre aktiváciu karboxylovej skupiny pri esterifikácii alebo amidácii, ako sú zmesové acetanhydridy, aktívne estery a aktívne amidy.
Zmesový acetanhydrid zlúčeniny všeobecného vzorca III sa pripraví konvenčnou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III napríklad s alkylchlórformiátom ako je etylchlórformiát, alebo s alkanoylchloridom všeobecného vzorca III, napríklad s N-hydroxyzlúčeninou ako je
N-hydroxysukcínimid, N-hydroxyftalimid alebo 1-hydroxybenztriazol, alebo s fenolovou zlúčeninou ako je 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, 2,4,5-trichlórfenol alebo pentachlórfenol v prítomnosti kondenzačného činidla, ako je N',Ndicyklohexylkarbodiimid, 1 -etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, difenylfosforylazid alebo dipyridyldisulfidtrifenylfosfín; a aktívny amid sa pripraví konvenčnou rakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III, napríklad s 1,1 '-karbonyldiimidazolom alebo 1,1 '-karbonylbis(2-metylimidazolom).
Kondenzačné reakcia reakčného derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca III a zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo jej soli sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, napríklad v dietylétere, tetrahydrofuráne, N,N-dimetylformymide, dioxáne, benzéne, toluéne, chlórbenzéne, metylénchloride, chloroforme, tetrachlórmetaáne, dichlórmetáne a trichlóretyléne alebo v ich zmesiach, najmä výhodné sú dietyléter, chloroform, tetrahydrofurán, Ν,Ν-dimetylformymid a dioxán.
Reakčná teplota je obvykle v rozmedzí -70°C až teplota varu použitého rozpúšťadla, výhodne je v rozmedzí -20°C až 100°C.
Pomer ľubovoľnej zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo jej soli k ľubovoľnému reakčnému derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca III nie je pevne limitovaný, mení sa v závislosti na type zlúčenín a tak podobne, a používa sa 1 až 5 molov, výhodne 1 až 2 móly zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo jej soli na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca III.
Redukčná aminácia ketónu alebo aldehydu v kroku (a) sa obvykle uskutočňuje v inetmom rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje záporne reakciu.
Tieto inertné rozpúšťadlá zahrňujú alkoholy ako sú metanol a etanol, étery ako sú dietyléter, tetrahydrofurán a dioxán, aromatické uhľovodíky ako sú benzén a toluén alebo ich zmesi, výhodnejšie sú metanol, etanol, tetrahydrofurán a toluén.
Reakčná teplota je obvykle v rozmedzí -30°C až 200°C, výhodne je v rozmedzí 0°C až 100°C, reakcia pri týchto podmienkach prebehne obvykle za 10 minút až 7 dní, výhodne za 10 minút až 24 hodín.
Vyššie uvedená reakčná aminácia sa uskutočňuje s použitím hydridových komplexov kovu ako bórohydrid sodný, kyanohydrid sodný alebo triacetoxybórohydrid sodný alebo katalytickou redukciou s použitím katalyzátora paládia na uhlí alebo Raneyho niklu.
Pri použití hydridových komplexov ako redukčného činidla sa používa 1 mól až nadbytok redukčného činidla, výhodne 1 až 10 molov redukčného činidla na 1 mól východiskovej zlúčeniny, t.j. zlúčeniny všeobecného vzorca VII zbavenej všetkých ochranných skupín.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca V' v kroku b) sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje záporne reakciu, v prítomnosti bázy.
Príklady báz zahrňujú hydrogenuhličitany alkalických kovov ako je hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; uhličitany alkalických kovov ako je uhličitan sodný a uhličitan draselný; terciárne alifatické amíny ako je trimetylamín, trietylamín, Ν,Ν-diizopropyletylamín, N-metylmorfolín, N-metylpyrolidín, N-metylpiperidín, Ν,Ν-dimetylanilín, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-én, (DBU) a 1,5diazabicyklo[4,3,0]non-5-én (DBN); aromatické amíny ako je pyridín,
4-dimetylaminopyridín, pikolín, lutidín, chinolin a izochinolín, výhodnejšie sú Ν,Ν-diizopropyletylamín a uhličitan draselný.
Používa sa 1 mól až nadbytok bázy, výhodne 1 až 10 molov bázy na 1 mól východiskovej zlúčeniny, t.j. zlúčeniny všeobecného vzorca VII zbavenej všetkých ochranných skupín.
Inertné rozpúšťadlá zahrňujú étery ako je dietyléter, tetrahydrofúrán a dioxán, aromatické uhľovodíky ako je benzén, toluén, chlórbenzén a xylén aaprotické polárne rozpúšťadlá ako je dimetylsulfoxid, Ν,Ν-dimetylformamid, acetonitril a hexametylfosfortriamid, alebo ich zmesi.
Reakčná teplota je obvykle v rozmedzí 0°C až teplota varu použitého rozpúšťadla, reakčná doba je 10 minút až 48 hodín, podľa požiadavky, použiteľné sú reakčné podmienky mimo uvedený rámec.
Pri tomto výrobnom spôsobe sa zavádzanie alebo odstránenie ochranných skupín pre amino-, imino-, hydroxylovú a oxoskupinu uskutočňuje známym spôsobom, napríklad spôsobom popísaným T.W. Greene, Protective Grouos in Organic Svnthesis. John Wiley & Sons (1981), alebo podobnými spôsobmi.
Použiteľné spôsoby pre odstránenie ochranných skupín zahrňujú napríklad kyslú alebo alkalickú solvolýzu, chemickú redukciu použitím komplexných hydridov kovov alebo podobne, alebo katalytickú redukciu použitím katalyzátora paládia na uhlí alebo Raneyho niklu.
Kyslá solvolýza sa obvykle uskutočňuje použitím kyseliny mravčej, trifluóroctovej chlorovodíkovej alebo sírovej, ako rozpúšťadlo sa používa metylénchlorid, anizol, tetrahydrofúrán, dioxán, metanol alebo etanol alebo ich zmesi s vodou, alebo sa reakcia uskutočňuje bez rozpúšťadla, reakčná doba je 10 minút až 24 hodín, výhodne v teplotnom rozmedzí 0°C až 100°C.
Alkalická solvolýza sa obvykle uskutočňuje použitím hydroxidu alkalického kovu ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alebo uhličitanu alkalického kovu ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, ako rozpúšťadlo sa používa metanol, etanol, izopropanol, tetrahydrofurán alebo dioxan alebo ich zmes s vodou, reakčná doba je 10 minút až 24 hodín, výhodné teplotné rozmedzie je -20°C až 80°C.
Katalytická redukcia sa obvykle uskutočňuje použitím katalyzátora, ako je paládium na uhlí, hydroxid paládia, Raneyho nikel alebo oxid platiny, ako rozpúšťadlo sa používa metanol, etanol, voda alebo kyselina octová alebo ich zmes, výhodne pod tlakom vodíka v rozmedzí 1 až 20 kg/cm2, reakčná doba je 10 minút až 24 hodín, výhodné teplotné rozmedzie je 0°C až 40°C.
Výrobný spôsob 2
Zlúčenina všeobecného vzorca 1-1
kde R22 znamená atóm vodíka alebo skupinu alebo skupinu -(A1)m-NH-B alebo v spojení s R32 znamená skupinu =A2-NH-B, alebo, spolu s jedným zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená C3-C8 alifatickú karbocyklickú skupinu, ktorá má na kruhu skupinu -(A^m-NH-B, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou; R32 znamená atóm vodíka alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo v spojení s R52 znamená jednoduchú väzbu alebo v spojení s R22 znamená to, čo sa uvádza vyššie; R42 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(A1)m-NH-B alebo v spojení s R52 znamená skupinu =A2-NH-B, alebo, spolu s jedným zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená C3-C8 alifatickú karbocyklickú skupinu, ktorá má na kruhu skupinu -(A1)m-NH-B, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou; R52 znamená atóm vodíka alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo v spojení s R32 alebo R42 znamená to, čo sa uvádza vyššie; význam Ar, R1 , A1 , A2, B, m, n a X sa uvádza vyššie, za predpokladu, že a) R22 a R42 neznamenajú oba zároveň atóm vodíka, b) ak buď R22 alebo R42 je skupina -(A1)m-NH-B, ten druhý znamená atóm vodíka, c) ak R22 v spojení s R32 znamenajú to, čo sa uvádza vyššie, R42 znamená atóm vodíka, d) ak R42 v spojení s R52 znamenajú to, čo sa uvádza vyššie, R22 znamená atóm vodíka, sa pripraví reakciou zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca lll alebo jej reakčného derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca VI
HN
(VI) kde R21 znamená atóm vodíka alebo skupinu a lebo skupinu -(A1a)m-Q alebo v spojení s R31 znamená skupinu =A2a-Q, alebo, spolu s jedným zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená C3-C8 alifatickú karbocyklickú skupinu, ktorá má na kruhu skupinu -(A1a)m-Q. ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou; R31 znamená atóm vodíka alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo v spojení s R51 znamená jednoduchú väzbu alebo v spojení s R21 znamená to, čo sa uvádza vyššie; R41 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(A1a)-Q alebo v spojení s R51 znamená oxoskupinu alebo skupinu =A2a-Q, alebo, spolu s jedným zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená C3-C8 alifatickú karbocyklickú skupinu, ktorá má na kruhu skupinu -(A1a)-Q, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou; R51 znamená atóm vodíka alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo v spojení s R31 alebo R41 znamená to, čo sa uvádza vyššie; A1a znamená Ci-C8 dvojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou; A23 znamená Ci-Cs trojväzbovú alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou; Q znamená azidovú, nitro-, kyano-, hydrohylovú, 0x0-, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu alebo aralkyloxykarbonylovú skupinu alebo atóm halogénu; význam m an sa uvádza vyššie, za predpokladu, že a) R21 a R41 neznamenajú oba zároveň atóm vodíka, b) ak buď R21 alebo R41 je skupina -(A1a)-Q, ten druhý znamená atóm vodíka, c) ak R21 v spojení s R31 znamenajú to, čo sa uvádza vyššie, R41 znamená atóm vodíka, d) ak R41 v spojení s R51 znamenajú to, čo sa uvádza vyššie, R21 znamená atóm vodíka, alebo jej soli, potom podľa požiadavky, sa chránia hydroxylové alebo oxoskupiny reakcie sa nezúčastňujúce; v reakčnom produkte dochádza k predĺženiu reťazca atómov uhlíka, redukcii násobných väzieb, izomerizácii alebo oxidačnému štiepeniu, adícii na násobné väzby alebo eliminácii vody, amoniaku, halogénvodíka, karbonylu, kyanovodíka alebo azidovodíka u R21, R31, R41 a R51; potom ku konverzii azido-, nitro-, kyano-, hydroxylovej, oxo-, nižšej alkoxykarbonylovej alebo aralkyloxykarbonylovej skupiny alebo atómu halogénu na aminoskupiny; potom, podľa požiadavky k a) redukčnej aminácii aldehydom alebo ketónom vyššie uvedeného vzorca V alebo b) odstráneniu všetkých amino- alebo iminoskupín zúčastňujúcich sa reakcie pri chránení všetkých hydroxylových alebo oxoskupín reakcie sa nezúčastňujúcich; uskutočňovaniu reakcie so zlúčeninou vyššie uvedeného všeobecného vzorca V' v prítomnosti bázy; potom odstráneneniu, podľa požiadavk, všetkých ochranných skupín pre amino-, imino-, hydroxylovú a oxoskupinu.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca III alebo jej reakčného derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca VI sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca III alebo jej reakčného derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca IV podľa vyššie popísaného výrobného spôsobu 1. Preto sa používajú podobné reakčné podmienky.
V prípade prítomnosti násobnej väzby v uhľovodíkovej skupine zlúčeniny všeobecného vzorca VI je možno zaviesť skupinu Q adíciou vody, amoniaku, halogénvodíka, karbonylu, kynovodíka alebo azidovodíka na násobnú väzbu v zlúčenine, po reakcii so zlúčeninou, ktorej Q je atóm vodíka, čo je zlúčenina postrádajúca azido-, nitro-, kyano-, hydroxylovú, 0x0-, nižšiu alkoxykarbonylovú alebo aralkylkarbonylovú skupinu alebo atóm vodíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca III.
Reakcia pre elongáciu uhlíkového reťazca sa uskutočňuje reakciami za vzniku väzby uhlík-uhlík, v organickej chémii dobre známymi spôsobmi, ktoré zahrňujú napríklad substitučné alebo adičné reakcie uskutočňované v prítomnosti bázy; adičné reakcie použitím organokovových činidiel; Michaelovu adíciu, reakciu s fosfóniovou soľou alebo fosfonátom v prítomnosti bázy; Wittigovu reakciu použitím Tebbeho činidla, Nozaki-Lombardovho činidla, alkylidénkarbénkomplexu kovu alebo podobne; adičné reakcie s vytvorením zŕn aniónov pri zámene halogén-kov po konverzii na halogenid, alebo požitím bázy alkalického kovu ako je n-butyllítium po konverzii na tosylhydrazón a reakciou podľa Simmons-Smitha.
Redukcia násobnej väzby sa obvykle uskutočňuje spôsobom v organickej chémii dobre známym, napríklad katalytickou redukciou použitím kovového katalyzátora ako je paládium na uhlí alebo redukciou použitím komplexného hydridu kovu.
Izomerizácia násobnej väzby sa obvykle uskutočňuje spôsobom v organickej chémii dobre známym, napríklad zahrievaním v prítomnosti bázy alebo kyseliny, pri nízkej alebo vysokej teplote alebo použitím organických prechodných prvkov.
Oxidačné štiepenie násobnej väzby sa obvykle uskutočňuje spôsobom v organickej chémii dobre známym, napríklad použitím jodistanu sodného a oxidu osmičelého, alebo jodistanu sodného a manganistanu draselného, alebo ozónolýzou, dvojitá väzba uhlík-uhlík je prevoditeľná na dve karbonylové skupiny.
Adícia vody, amoniaku, halogénvodíka, karbonylu, kyanovodíka alebo azidovodíka na násobú väzbu sa obvykle uskutočňuje spôsobom v organickej chémii dobre známym.
Adícia vody na násobnú väzbu sa uskutočňuje napríklad hydroboráciou, oxymerkuráciou a tak podobne.
Adícia amoniaku na násobnú väzbu sa uskutočňuje napríklad hydroamináciou a tak podobne v prítomnosti organokovového katalyzátory.
Adícia halogénvodíka na násobnú väzbu sa uskutočňuje napríklad priamo použitím halogénvodíka alebo reakciou s molekulami halogénu po hydroborácii.
Adícia karbonylovej skupiny na násobnú väzbu sa uskutočňuje napríklad hydroformyláciou a tak podobne v prítomnosti organokovového katalyzátora.
Adícia kyanovodíka na násobnú väzbu sa uskutočňuje napríklad hydrokyanáciou a tak podobne v prítomnosti organokovového katalyzátora.
Adícia azidovodíka na násobnú väzbu sa uskutočňuje napríklad azidomerkuráciou a tak podobne.
Eliminácia sa obvykle uskutočňuje spôsobom v organickej chémii dobre známym, napríklad reakciou sulfonátu alebo halogenidu s bázou.
Konverzia azido-, nitro-, kyano-, hydroxylovej, oxo-, nižšej alkoxykarbonylovej alebo aralkyloxykarbonylovej skupiny alebo atómu halogénu na aminoskupinu sa obvykle uskutočňuje spôsobom v organickej chémii dobre známym.
Konverzia azido- alebo nitroskupiny na aminoskupinu sa uskutočňuje napríklad katalytickou redukciou použitím kovového katalyzátora, ako je paládium na uhlí, fosfínovou redukciou, redukciou použitím hydridového komplexu kovu, alebo inak.
Konverzia atómu vodíka na aminoskupinu sa uskutočňuje napríklad substitúciou aminoskupinou alebo vyššie popísaným spôsobom po konverzii na azidoskupinu.
Konverzia kyanoskupiny na aminoskupinu sa uskutočňuje napríklad redukciou použitím hydridového komplexu kovu, alebo inak.
Konverzia hydroxylovej skupiny na aminoskupinu sa uskutočňuje napríklad cez atóm vodíka alebo azidovú skupinu, alebo podobne.
Konverzia oxoskupiny na aminoskupinu sa uskutočňuje napríklad redukčnou amináciou, substitúciou cez hydroxylovú skupinu po redukcii, alebo inak.
Konverzia nižšej alkoxykarbonylovej alebo aralkyloxykarbonylovej skupiny na aminoskupinu sa uskutočňuje napríklad takzvaným Curtiovým, Schmidtovým alebo Hofmannovým prešmykom, t.j. konverziou na azid po hydrolýze na karboxylovú kyselinu, následným prešmykom a hydrolýzou, alebo použitím vyššie popísaného spôsobu cez hydroxylovú alebo oxoskupinu.
Reakčné kroky a) a b) sa uskutočňujú rovnakým spôsobom ako reakčné kroky
a) a b) výrobným spôsobom 1. Používajú sa aj rovnaké reakčné podmienky.
Zavedenie alebo odstránenie ochrannej skupiny pre amino-, imino-, hydroxylovú alebo oxoskupinu sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako vo výrobnom spôsobe 1.
Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo 1-1 pripravené vyššie popísaným výrobným spôsobom 1 alebo 2 sa čistia a izolujú známym spôsobom, vrátane všeobecne používaných separačných metód, ako je stĺpcová chromatografia na silikagéle alebo adsorbčnej živici, kvapalinová chromatografia, chromatografia na tenkej vrstve, extrakcia rozpúšťadlom alebo rekryštalizácia a retriturácia.
Akákoľvek zlúčenina podľa vynálezu alebo akýkoľvek medziprodukt môže byť v stereoizomérnej forme vrátane optických izomérov, diastereoizomérov a polohových izomérov, v závislosti na forme substituentov, zlúčeniny podľa vynálezu zahrňujú látky vo všetkých stereoizomémych čistých formách alebo ich zmesiach.
Optické rozlíšenie zlúčenín podľa vynálezu alebo ich medziproduktov, ktoré sú vracemickej forme, sa uskutočňuje obvyklým spôsobom vrátane vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie použitím chirálneho nosiča alebo frakčnej kryštalizácie diastereoizomérnej soli.
Tieto zlúčeniny sa obvyklým spôsobom prevádzajú na farmaceutický prijateľné soli, spätná konverzia solí sa voľné amíny sa tiež uskutočňuje obvyklým spôsobom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, IV, V, V' alebo VI použité vo vynáleze sa získavajú na trhu alebo alebo sa vyrábajú známymi spôsobmi, spôsobmi popísanými v literatúre (viď Journal of Medicinal Chemistrv. (J. Med. Chem.), 25, 1103 (1982) alebo publikácii International Laidopen WO 96/33973), spôsobmi tomu zodpovedajúcimi, spôsobmi nasledujúcimi alebo spôsobmi uvedenými v popise uskutočnenia a referenčných príkladoch.
Ľubovoľná zlúčenina všeobecného vzorca III sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
CO2Rp (VIII)
ORPP kde Rp a Rpp znamenajú ochrannú skupinu pre karboxylovú skupinu respektíve ochrannú skupinu pre hydroxylovú skupinu, Rp a Rpp môžu spolu vytvárať acetalovú alebo ketalovú skupinu; význam Ar sa uvádza vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca IX kde R10 znamená C3-C20 nasýtenú alebo nenasýtenú alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná odstupujúcou skupinou alebo chránenou hydroxylovou alebo oxoskupinou, konjugovaná adícia alebo substitúcia v prítomnosti bázy poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca X kde R10 znamená C3-C20 nasýtenú alebo nenasýtenú alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nechránenou alebo chránenou hydroxylovou alebo oxoskupinou; význam Ar, Rp a Rpp sa uvádza vyššie, ktorá podlieha retro-Deals-Alderovej reakcii, redukcii všetkých násobných väzieb, odchránenie hydroxylovej alebo oxoskupiny na R11, redukcii oxoskupiny alebo deoxygenácii hydroxylovej alebo oxoskupiny, a nechránená alebo chránená hydroxylová skupina sa následne prevádza na atóm fluóru, potom dochádza k odchráneniu Rp a Rpp .
Príkladom Rp a Rpp sú vyššie uvedené ochranné skupiny, spolu môžu vytvárať acetalovú alebo ketalovú skupinu, ako je t-butylidénacetal alebo izopropylidénketal.
Príklady zlúčenín všeobecného vzorca IX sú 2-cyklopentén-1-ón, 3-chlór-2cyklopentén-1 -ón, 3-bróm-2-cyklopentén-1 -ón, 3-metoxy-2-cyklopentén-1 -ón,
3-etoxy-2-cyklopentén-1-ón, 3-acetoxy-2-cyklopentén-1ón a tricyklo[5,2,1,02,6]dek-
4,8-dién-3-ón.
Konjugovaná adícia alebo substitúcia zlúčeniny všeobecného vzorca VIII a ľubovoľnej zlúčeniny všeobecného vzorca IX sa uskutočňuje spôsobom v organickej chémii dobre známym, obvykle použitím bázy ako je hydrid sodný alebo diizopropylamid lítny, v inertnom rozpúšťadle, ako je dietyléter, tetrahydrofurán, Ν,Ν-dimetylformamid, dioxán, benzén, toluén, chlórbenzén alebo metylénchlorid.
Retro-Diels-Adlerova reakcia, redukcia násobných väzieb, odchránenie hydroxylovej skupiny alebo oxoskupiny na R11, redukcia ľubovoľnej oxoskupiny alebo deoxygenácia ľubovoľnej hydroxylovej alebo oxoskupiny sa obvykle uskutočňuje spôsobom v organickej chémii dobre známym.
Retro-Diels-Adlerova reakcia sa uskutočňuje napríklad priamym zahrievaním alebo reakciou v prítomnosti Lewisovej kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén alebo dichlórbenzén, alebo v neprítomnosti akéhokoľvek rozpúšťadla.
Odchránenie hydroxylovej alebo oxoskupiny na R11 sa uskutočňuje spôsobom popísaným vo vyššie uvedenom výrobnom spôsobe 1.
Redukcia ľubovoľnej oxoskupiny sa uskutočňuje použitím napríklad kovového hydridového komplexu, ako je bórohydrid sodný alebo lítiumalumíniumhydrid.
Konverzia nechránenej alebo chránenej hydroxylovej alebo oxoskupiny na atóm fluóru sa uskutočňuje spôsobom popísaným v Journal of the (Japanese) Societv of Oroanic Svnthetic Chemistrv. 51, 22 (1993): zlúčenina buď priamo, alebo po prevedení hydroxylovej alebo oxoskupiny na ditioacetal, oxim, hydrazón alebo podobne, reaguje 10 minút až 72 hodín v teplotnom rozmedzí -80°C až 180°C v inertnom rozpúšťadle, neovplyvňujúcom nepriaznivo reakciu, ako je metylénchlorid, chloroform, tetrahydrofurán, metanol, acetonitril, dometylsulfoxid alebo pyridín, alebo v neprítomnosti rozpúšťadla, 1 ekvivalentom až nadbytkom, výhodne s 1 až 2 ekvivalentami fluorinačného činidla ako je tetrafluorid siričitý, dietylaminosulfuryltrifluorid, fluorsulfid cézia, tetrabutylamóniumfluorid, tris(dimetylamino)sulfóniumdifluórtrimetylkremičitan, fluorovodík alebo tosylfluorid.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII alebo IX sú buď komerčne dostupné, alebo sa vyrábajú zodpovedajúcou kombináciou známych spôsobov alebo spôsobov im podobných.
Ľubovoľná zlúčenina všeobecného vzorca IV sa pripraví napríklad zo zlúčeniny všeobecného vzorca XI
kde P2 znamená ochrannú skupinu pre iminoskupinu; význam R21, R31, R41, R51 a n sa uvádza vyššie (R21 a R41 tu môžu znamenať oba súčasne skupinu -(A1a)Q, ochránením hydroxylovej alebo oxoskupiny reakcie sa nezúčastňujúcej, elongačnou reakciou s predĺžením uhlíkového reťazca, redukciou násobných väzieb, izomerizáciou a oxidačným štiepením, adíciou a násobné väzby alebo elimináciou vody, amoniaku, halogénvodíka, karbonylu, kyanovodíka alebo azidovodíka u R21, R31, R41 j R51 ; potom konverziou azido-, nitro-, kyano-, hydroxylovej, oxo-, nižšej alkoxykarbonylovej alebo aralkyioxykarbonylovej skupiny alebo atómu halogénu na aminoskupiny; potom podľa požiadavky, a) redukčnou amináciou aldehydom alebo ketónom vyššie uvedeného všeobecného vzorca V alebo b) reakciou zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca V' v prítomnosti bázy; chránenín ľubovoľnej amino- alebo iminoskupiny a konečným odstránením ochrannej skupiny pre iminoskupinu P2.
V reakčnom kroku vyššie popísaného spôsobu výroby, konverzia azido-, nitro-, kyano-, hydroxylovej, oxo-, nižšej alkoxykarbonylovej alebo aralkyioxykarbonylovej skupiny alebo atómu halogénu na aminoskupinu, v prípade 2 skupín prevádzaných na aminoskupiny v zlúčenine, prebehne intramolekulová reakcia za vzniku kruhu medzi aminoskupinou vytvorenou týmto reakčným krokom a atómom uhlíka, ku ktorému sa viaže druhá aminoskupina, alebo skupina pred konverziou na aminoskupinu, tak je možné na zlúčenine, spolu s jedným alebo dvoma susednými atómami uhlíka v kruhu vytvoriť C2-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou.
Elongačná reakcia s predĺžením uhlíkového reťazca, redukcia násobných väzieb, izomerizácia alebo oxidačné štiepenie, adícia na násobné väzby alebo eliminácia vody, amoniaku, halogénvodíka, karbonylu, kyanovodíka alebo azidovodíka sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako sa popisuje vo výrobnom spôsobe 2.
Konverzia azido-, nitro-, kyano-, hydroxylovej, oxo-, nižšej alkoxykarbonylovej alebo aralkyloxykarbonylovej skupiny alebo atómu halogénu na aminoskupinu sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako sa popisuje vo výrobnom spôsobe 2.
Redukčná aminácia aldehydom alebo ketónom všeobecného vzorca V a reakcia s ľubovoľnou zlúčeninou všeobecného vzorca V' sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako sa popisuje vo výrobnom spôsobe 1.
Zavedenie alebo odstránenie ochrannej skupiny pre amino-, imino-, hydroxylovú alebo oxoskupinu sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako sa popisuje vo výrobnom spôsobe 1.
Ľubovoľná zlúčenina všeobecného vzorca VI sa vyrobí, napríklad odstránením iminoskupiny ochrannej skupiny P2 zo zlúčeniny všeobecného vzorca XI alebo zo zlúčeniny získanej zo zlúčeniny všeobecného vzorca XI elongačnou reakciou s predĺžením uhlíkového reťazca, redukciou násobných väzieb, izomerizáciou a oxidačným štiepením, adíciou na násobné väzby alebo elimináciou vody, amoniaku, halogénvodíka, karbonylu, kyanovodíka alebo azidovodíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XI sú buď konečne dostupné, alebo sa vyrábajú zodpovedajúcou kombináciou známych spôsobov alebo spôsobov im podobných.
Ľuuuwri ia «h'jňonina všeobecného vzorca IV-a
R°
HN (IV-a) kde P2“ znamená ochrannú skupinu pre iminoskupinu; R° znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, je nevyhnutný medziprodukt pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I a je to nová zlúčenina, v literatúre nepopísaná.
Predkladaný vynález sa tiež týka akejkoľvek zlúčeniny všeobecného vzorca IV-a. Vo všeobecnom vzorci IV-a, P2a znamená ochrannú skupinu pre iminoskupinu, napríklad vyššie uvedené ochranné skupiny pre iminoskupinu.
Ochranná skupina pre iminoskupinu výhodne umožňuje katalytickú redukciu alebo deprotekciu v kyslom prostredí, špecifické príklady výhodne zahrňujú aralkylovú skupinu ako je benzylová, p-metoxybenzylová, p-nitrobenzylová, benzhydrylová alebo tritylová skupina; nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, ako je metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, izobutoxykarbonylová alebo t-butoxykarbonylová skupina, alkenyloxykarbonylovú skupinu, ako je 2-propenyloxykarbonylová skupina, p-metoxybenzyloxykarbonylová skupina alebo p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina a nižšiu alkylsilylovú skupinu, ako je trimetylsilylová alebo t-butyldimetylsilylová skupina, výhodnejšie sú benzylová, t-butoxykarbonylová a benzyloxykarbonylová skupiny.
R° znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, ak R° je nižšia alkylová skupina, potom môže byť ako substituent na perhydroazepínovom kruhu umiestnená v ľubovoľnej polohe umožňujúcej substitúciu.
Výhodným príkladom nižšej alkylovej skupiny v R° je metylová skupina.
Výhodným príkladom R° je atóm vodíka.
Výhodné príklady zlúčeniny všeobecného vzorca IV-a zahrňujú zlúčeniny s konfiguráciou zlúčenín všeobecného vzorca IV-a'.
(význam P2· a R° sa uvádza vyššie)
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV-a sú zahrnuté v zlúčeninách vyššie uvedeného všeobecného vzorca IV. Ľubovoľná požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa vyrobí reakciou jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca IV-a so zlúčeninou všeobecného vzorca lll alebo jej reakčného derivátu podľa vyššie popísaného výrobného spôsobu 1.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV-a sa vyrábajú rovnakým výrobným spôsobom ako zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca IV, ich výrobný spôsob sa detailne popisuje nižšie.
Zlúčenina všeobecného vzorca IV-a sa vyrobí prevedením hydroxylových skupín zlúčeniny všeobecného vzorca Xl-a
OH
OH (Xl-a) kde P2b znamená ochrannú skupinu pre iminoskupinu a význam R° sa uvádza vyššie) na odstupujúce skupiny, reakciou takto vzniknutej zlúčeniny so zlúčeninou všeobecného vzorca XII
H2N-P2ap (XII) kde P2ap znamená atóm vodíka alebo skupinu, ktorá okrem ochrannej skupiny pre iminoskupinu, nebráni priebehu tejto reakcie) so vznikom zlúčeniny všeobecného vzorca XIII
(XIII) (význam P2ap, P2’ a R° sa uvádza vyššie), ktorá po prevedení atómu vodíka z P2ap, ak tento znamená atóm vodíka, na ochrannú skupinu pre iminoskupinu P23 a odstránenie ochrannej skupiny pre iminoskupinu P2*9 poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca IV-a.
Reakčný krok prevedenia hydroxylových skupín na odstrupujúce skupiny sa obvykle prevádza použitím 2 molov až nadbytku, výhodnejšie použitím 2 až 5 molov sulfonačného činidla, ako je metánsulfonylchlorid, a bázy, ako je trietylamín, alebo použitím 2 mólov až nadbytku, výhodnejšie použitím 2 až 5 mólov halogenačného činidla ako je tionylchlorid alebo bromid fosforitý, na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca Xl-a v inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, chloroform, benzén, tetrahydrofurán alebo etylacetát.
Reakčná teplota je obvykle -70°C až teplota varu použitého rozpúšťadla, výhodnejšie -20°C až 80°C, reakčná doba je obvykle 5 minút až 48 hodín, výhodnejšie 30 minút až 24 hodín.
Reakčný krok reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca XII so zlúčeninou získanou predchádzajúcou reakciou po zavedení odstrupujúcich skupín, sa obvykle uskutočňuje použitím 1 mólu až nadbytku, výhodnejšie použitím 1 až 50 mólov zlúčeniny všeobecného vzorca XII na 1 mól východiskovej zlúčeniny nesúcej odstupujúce skupiny v inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, chloroform, benzén, etyléter alebo tetrahydrofurán.
Táto reakcia sa tiež uskutočňuje, podľa požiadavky, v prítomnosti inej bázy než sa používa pre zlúčeniny všeobecného vzorca XII.
Príklady týchto alternatívnych báz zahrňujú anorganické bázy, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný, a organické bázy, ako je trietylamín, Ndiizopropyletylamín, pyridín a Ν,Ν-dimetylanilín.
Množstvo použitej bázy je obvykle 2 móly až nadbytok, výhodnejšie 2 až 5 mólov na 1 mól východiskovej zlúčeniny.
Reakčná teplota je obvykle -50°C až 150°C, výhodnejšie -20°C až 100°C, reakčná doba je obvykle 5 minút až 7 dní, výhodnejšie 10 minút až 24 hodín.
Ak je P2ap atóm vodíka, reakčný krok prevedenia atómu vodíka na ochrannú skupinu pre iminoskupinu P23 sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako zavedenie ochrannej skupiny pre aminoskupinu vo vyššie popísanom výrobnom spôsobe 1.
Odstránenie ľubovoľnej ochrannej skupiny pre iminoskupinu P26 sa uskutočňuje selektívne, aby sa rozlíšili ochranné skupiny pre iminoskupinu P23. Ak sa má teda ochranná skupina pre iminoskupinu P2b odstrániť katalytickou redukciou, ochranná skupina pre iminoskupinu P2b je ochranná skupina pre iminoskupinu ľahko odstrániteľná katalytickou redukciou, ako je vyššie uvedená aralkylová alebo aralkyloxykarbonylová skupina, na druhej strane má P23 byť ochranná skupina pre iminoskupinu ľahko odstrániteľná v kyslom prostredí, ako je vyššie uvedená nižšia alkoxykarbonylová, alkenyloxykarbonylová alebo nižšia alkylsilylová skupina. Naproti tomu, ak sa má ochranná skupina pre iminoskupinu P2b odstrániť v kyslom prostredí, ochranná skupina pre iminoskupinu P2bje ochranná skupina pre iminoskupinu ľahko odstrániteľná v kyslom prostredí, ako je vyššie uvedená nižšia alkoxykarbonylová, alkenyloxykarbonylová alebo nižšia alkylsilylová skupina, na druhej strane má P2a byť ochranná skupina pre iminoskupinu ľahko odstrániteľná katalytickou redukciou, ako je vyššie uvedená aralkylová alebo aralkyloxykarbonylová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Xl-a a XII sú buď komerčne dostupné, alebo sa vyrábajú zodpovedajúcou kombináciou známych spôsobov alebo spôsobov im podobným.
Použitie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa demonštruje na testoch inhibície viazania na muskarínové receptory a na antagonizme k rôznym muskarínovým receptorom.
Test inhibície viazania na muskarínové receptory.
Tieto testy sa vykonávali podľa modifikácie metódy Hargreavese et al. (Br. J. Pharmacol. 107. 494-501 (1992)). CHO bunky exprimujú m2 am3 muskarínové acetylcholínové receptory (Receptor Biology Inc.) sa inkubovali s 0,2nM [3H]-Nmetylskopolamínom (84Ci/mmol), New England Nucelar, Inc.) a každou jednotlivou testovanou zlúčeninou podľa predkladaného vynálezu v 0,5 ml 50mM Tris-HCl -10 mM MgCI2 -1 mM EDTA (pH 7,4) 120 minút pri izbovej teplote (20 až 25°C), nasledovala sukčná filtrácia na sklenenom filtri (Uni-Filter plate GF/C; Packard Inštrumente Co., Inc.) a premytie štyrikrát 1 ml ľadového pufru Tris-HCl. Potom sa filter sušil 1 hodinu pri 50°C, pridal sa scintilátor (Microscinti 0; Packard Instruments Co., Inc.) a kvapalinovým scintilačným počítačom (TopCount™; Packard Instruments Co., Inc.) sa počítala rádioaktivita [3H]-N-metylskopolamínu adsorbovaného na filtre. Nešpecifický naviazaný [3H]-N-metylskopolamín sa meral v prítomnosti 1 μΜ N-metylskopolamínu. Podľa metódy Chenga a Prusoffa íBiochem. Pharmacol.. 22, 3099-3108 (1973)) sa väzbová afinita (hodnota K|) zlúčenín podľa predkladaného vynálezu na muskarínové receptory počítala z koncentrácie (ICso) testovanej zlúčeniny pri dosiahnutí inhibície naviazania [3H]-Nmetylskopolamínom označeného ligandu.
Tabuľka 1
Inhibičný účinok na väzbovosť na muskarínové receptory
Ki (nM)
m2 m3 m2/m3
Zlúčenina z Príkladu 13 630 3,7 170
Zlúčenina z Príkladu 26 27 0,44 60
Zlúčenina z Príkladu 29 230 1,2 190
Zlúčenina z Príkladu 35 670 4,2 160
Zlúčenina z Príkladu 43 ((IS*) - látka) 21 0,26 80
Ako ukazujú výsledky z vyššie uvedenej Tabuľky 1, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vykazovali oveľa vyšší väzbovo-inhibičný účinok na m3 receptor než na m2 receptor.
Testy antagonizmu k muskarínovým receptorom (in vitro)
1) Testy antagonizmu k receptoru M2 v izolovanej pravej krysej predsieni
Tieto testy sa vykonávali obvyklým spôsobom. Samec krysy SD kmeňa (s hmotnosťou 300 až 500 g) sa usmrtil vykrvácaním a izolovala sa pravá predsieň. Tento preparát sa izometricky suspendoval v organickom kúpeli naplnenom 20 ml Krebs_Haneleitovho roztoku (sýtenom 95 % O2 - 5 % CO2 pri 32°C) s počiatočným tlakom 0,5 g. Srdcová frekvencia sa nahrávala pomocou počítadla srdcovej frekvencie. Po 30 minútovej ekvilibrácii preparátu sa kumulatívne podal karbachol (10-9 až 10® M) v trojnásobne zvyšovaných dávkach. Zmeral sa pokles srdcovej frekvencie a získala sa krivka závislosti na dávkach pre kontrolný experiment. Potom sa preparát premyl čerstvým roztokom pre obnovenie srdcovej frekvencie a podala sa testovaná zlúčenina. O desať minút neskoršie sa opäť kumulatívne podal karbachol. Ozveny na karbachol sa vyjadrili ako percentá, srdcová frekvencia pred podaním karbacholu bola stanovená ako 100 %. Antagonistická účinnosť (hodnota Kb) testovanej zlúčeniny sa určila zo stupňa posunu krivky závislosti na dávkach po pôsobení individuálnej testovanej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.
2) Testy antagonizmu k dýchaciemu receptoru M v izolovanej pravej krysej priedušnici
Tieto testy sa vykonávali obvyklým spôsobom. Samec krysy SD kmeňa (s hmotnosťou 300 až 500 g) sa usmrtil vykrvácaním a izolovala sa priedušnica. Z priedušnice sa vyrezali anulárne segmenty ( 2 mm široké) a rozrezali sa transverzálne v anteriórnej chrupavkovitej časti pri vzniku otvoreného kruhu preparátu. Preparát sa suspendoval v Magnusovej skúmavke naplnenej 5 ml Krebs-Hanseleitovho roztoku (sýtenom 95 % O2 - 5 % CO2 pri 32°C) s počiatočným tlakom 1,0 g a kľudovým tlakom 0,6 g. Tlak preparátu sa sledoval izometricky. Po hodinovej ekvilibrácii sa preparát dvakrát prinútil ku kontrakciám podaním W4 M karbacholu, druhá kontrakcia sa použila ako referenčná kontrakcia. Potom sa preparát premyl čerstvým roztokom pre obnovenie základnej línie a podala sa testovaná zlúčenina. O desať minút neskoršie sa opäť kumulatívne podal karbachol (W8 až 10'3 M) v trojnásobne zvyšovaných dávkach pre získanie krivky závisloti na dávkach. Graficky sa zobrazila krivka závislosti na dávkach, ozveny sa vyjadrili ako percentá, pričom referenčná kontrakcia preparátu sa stanovila ako 100 %. Antagonistická účinnosť (hodnota Kb) testovanej zlúčeniny sa určila zo stupňa posunu krivky závislosti na dávkach po pôsobení individuálnej testovanej zlúčeniny.
Tabufka 2
Antagonizmus k muskarínovým receptorom (in vitro)
Ke(nM) M2 / M3
Pravá predsieň M2 Priedušnica M3
Zlúčenina z Príkladu 1 730 20 37
Zlúčenina z Príkladu 26 75 0,83 75
Zlúčenina z Príkladu 29 230 1,6 140
Zlúčenina z Príkladu 35 2400 8,0 300
Ako ukazujú výsledky z vyššie uvedenej Tabuľky 2, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vykazovali oveľa väčší antagonizmus k receptoru priedušnice M3 než k receptoru pravej predsiene M2. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú teda selektívnejšie k receptoru priedušnice M3.
Testy na antagonizmus k muskarínovému receptoru M3 (in vivo)
Testy bronchodilatácie u psov (orálne podávanie)
Samci malých stavacích psov vo veku 12 až 24 mesiacov, s hmotnosťou 10 až 15 g, sa znecitliveli pentobarbitalom (30 mg/kg, iv.) a priedušnica každého psa sa intubovala. Senzitivita dýchacej cesty (hodnota prahovej metacolinovej reakcie) sa merala najmenej dvakrát v dvojtýždenných intervaloch metacolinovým provokačným testom a vyberali sa psi vykazujúci reprodukovateľnú hodnotu15 prahovej metacolinovej reakcie. Týmto psom sa stanovenou hodnotou prahovej metacolinovej reakcie orálne podala testovaná zlúčenina (0,1 mg/kg). Štyri hodiny po podaní sa opätovne vykonal metacolinový provokačný test a merala sa hodnota25 prahovej metacolinovej reakcie po podaní testovanej zlúčeniny. Bronchodilatačná aktivita testovanej zlúčeniny sa určila podľa nasledujúceho vzťahu hodnota25 prahovej metacolinovej reakcie po podaní lieku Hodnota posunu =-------------------------------------------------hodnota15 prahovej metacolinovej reakcie bez podania lieku
Metacolinový provokačný test sa vykonal pomocou modelu Astograph TCK6100 H (Chest). Ako bronchokonstritor sa použil metacolinchlorid, ktorý sa riedil izotonickým roztokom chloridu sodného v 10 stupňoch úrovne koncentrácie od 40 000 gg/ml cez 20 000, 10 000, 5 000, 2 500, 1 250, 625, 312,5, 156 do 78 gg/ml. Testované zvieratá inhalovali tieto metacolinové aerosóly 1 minútu počas v hodine, od najnižšej koncentrácie smerom k vyšším a kontinuálne sa sledovala respiračná rezistencia. Koncentrácia metacolinu, pri ktorej respiračná rezistencia dosiahla dvojnásobné hodnoty svojej počiatočnej úrovne, sa považovala za prahovú hodnotu metacolinu.
Tabuľka 3
Bronchodilatačná aktivita u psov (orálne podávanie)
Metacolinový provokačný test (0,1 mg/kg, P.O.) Hodnota posunu (po 4 hodinách)
Zlúčenina z Príkladu 26 7,1
Zlúčenina z Príkladu 29 22
Zlúčenina z Príkladu 35 5,8
Zlúčenina z Príkladu 43 ((IS*) látka 22
Ako jasne ukazuje vyššie uvedená tabuľka 3, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vykazovali silné a trvanlivé bronchodilatačné účinky.
Ako sa uvádza vyššie, zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predkladaného vynálezu vykazujú silnú a selektívnu antagonistickú aktivitu k muskarínovým Ma receptorom a vykazujú orálnu aktivitu, trvalosť účinku a farmakokinetiku. Pacientom sa teda môžu podávať orálne alebo perenterálne ako bezpečné liečivá vykazujúce slabé vedľajšie účinky, najmä pre liečbu a / alebo profylaxiu chorôb vrátane respiračných chorôb ako sú chronické obštruktívne pľúcne choroby, chronická bronchitída, astma, chronická respiračná obštrukcia, pľúcna fibróza, rozdutie pľúc a nádcha; chorôb zažívania, ako je syndróm dráždivosti čriev, konvulzívna kolitída, žalúdočné a dvanástorníkové vredy, konvulzia alebo hyperkinéza zažívacieho traktu, divertikulitída a bolestivé kontrakcie hladkého svalstva zažívacieho systému; močové choroby nesúce so sebou dysúriu, ako je urináme inkontinencia, urináma urgencia a polakiuria v nervovom polakiuriu, neurogénny mechúr, nočná enurézia, nestabilný mechúr, cystospazmová alebo chronická cystitída a morská choroba.
Pri praktickom používaní zlúčenín podľa predkladaného vynálezu na liečbu alebo profylaxiu týchto chorôb sa zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu obvyklým spôsobom kombinovať s farmaceutický prijateľnými adjuvantami pri príprave farmaceutických prípravkov vhodných pre podávanie. Na tieto účely sú použiteľné rôzne adjuvanty všeobecne používané v liečivách. Napríklad želatína, laktóza, sacharóza, oxid titaničitý, kryštalická celulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, kukuričný škrob, mikrokryštalický vosk, biele petrolátum, hlinitan-metakremičitan horečnatým bezvodý fosforečňan vápenatý, kyselina citrónová, citrát sodný, hydroxypropylcelulóza, sorbitol, sorbitanester mastnej kyseliny, polysorbát, sacharosylester mastnej kyseliny, polyoxyetylén, tvrdený ricínový olej, polyvonylpyrolidon, stearát horečnatý, ľahká bezvodá ortokremičitá kyselina, talok, rastlinný olej, benzylalkohol, akácie, propylénglykol, polyalkylénglykol, cyklodextrín a hydroxypropylcyklodextrín.
Dávkovacie formy farmaceutických prípravkov s použitím týchto adjuvantov zahrňujú pevné prípravky ako sú tablety, kapsule, granule, prášky a čipky; a tekuté prípravky ako sú sirupy, elixíry a injekcie. Tieto prípravky sa formulujú obvyklými spôsobmi vo farmácii dobre známymi. Tekuté prípravky môžu byť vo forme, ktorá sa pred použitím rozpustí alebo suspenduje vo vode alebo v inom vhodnom médiu. Injekcie môžu byť vo forme roztoku alebo suspenzie vo fyziologickom roztoku alebo v glukózovom roztoku, alebo v práškovej forme určenej pred použitím k rekonštitúcii vo fyziologickom roztoku alebo v glukózovom roztoku. V prípade potreby môžu injekcie obsahovať pufrovacie činidlá a / alebo konzervujúce činidlá.
Ako prípravky pre orálne podávanie sa môžu použiť okrem bežných tabliet, kapsúl, granúl, práškov a tak podobne, formulácie vo forme aerosólu alebo suchých práškov pre inhaláciu, elixírov obsahujúcich korenie alebo farbivá, alebo suspenzií.
V týchto farmaceutických prípravkoch je zlúčenina podľa predkladaného vynálezu prítomná v množstve 1,0 až 100 hmotn. %, výhodne 1,0 až 60 hmotn. % z celkovej hmotnosti prípravku. Tieto farmaceutické prípravky môžu naviac obsahovať ďalšie terapeuticky účinné zlúčeniny.
Ak sa zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu používajú ako lieky, ich dávkovanie, množstvo aj časový rozvrh podávania, sa môže líšiť v závislosti na pohlaví, veku, telesnej hmotnosti pacientov, na relatívnej vážnosti symptómov, type a rozsahu požadovaného liečebného účinku a podobne. Všeobecne sa pri orálnom podávaní výhodne podáva denná dávka 0,1 až 100 mg/kg pre dospelých, táto denná dávka sa môže podať naraz alebo rozdelená do niekoľkých dávok. Pri pernerálnom podávaní sa výhodne podáva denná dávka 0,001 až 10 mg/kg pre dospelých, táto denná dávka sa môže podať naraz alebo rozdelená do niekoľkých dávok.
Najlepšie spôsoby uskutočnenia vynálezu.
Nasleduje špecifický popis predkladaného vynálezu s odkazmi na pracovné príklady, rozumie sa, že príklady vôbec neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4-amino-1 -{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidín monochlorid
Krok 1 Syntéza 1-benzyl-4-t-butoxykarbonylaminopiperídínu
K roztoku 25 g 4-amino-1-benzylpíperidínu v 150 ml chloroformu sa pri chladení ľadom pridalo 31,4 g di-t-butyldikarbonátu, zmes sa ďalej miešala 2 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedila chloroformom a premyla vodou, potom sa sušila bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a rekryštalizáciou zvyšku zo zmesi hexán / diizopropyléter sa získalo 35,65 g zlúčeniny.
Krok 2 Syntéza 4-t-butoxykarbonylaminopiperidínu
K roztoku 59 g 1-benzyl-4-t-butoxykarbonylaminopiperidínu v zmesi 550 ml metanolu a 24 ml kyseliny octovej sa pridalo 5 g katalyzátora 10 % paládium na uhlí, zmes sa ďalej miešala 20 hodín vo vodíkovej atmosfére. Po odfiltrovaní katalyzátora sa zmes zahustila pri zníženom tlaku, zriedila chloroformom, soľankou s prídavkom hydrogenuhličitanu sodného a sušila bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a premytím zvyšku diizopropyléterom sa získalo 53,7 g titulnej zlúčeniny.
Krok 3 Syntéza 4-t-butoxykarbonylamino-1-{(2R)-2-((1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidínu
K roztoku 220 mg 4-t-butoxykarbonylaminopiperidínu a 256 mg (2R)-2((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctovej kyseliny v 8 ml chloroformu sa postupne pri izbovej teplote pridalo 203 mg 1-hydroxybenztriazolu a 201 mg 1 -etyl-3(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu, zmes sa potom miešala 3 hodiny pri tej istej teplote. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom a po postupnom premytí 1N vodným roztokom hydroxidu sodného a soľankou sa sušila bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a čistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéme (elučné rozpúšťadlo: hexán / etylacetáát 2/1) sa získalo 314 mg titulnej zlúčeniny.
Krok 4 Syntéza 4-amino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2hydroxyacetyljpiperidín monohydrochloridu
V 2 ml zmesi 10 % HCI-metanol sa rozpustilo 84 mg 4-t-butoxykarbonylamino-1 -{(2R)-2-((1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2hydroxyacetyl-piperidínu a zmes sa miešala 3 hodiny pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a rekryštalizáciou zvyšku zo zmesi etylacetát /he xán sa získalo 60 mg titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebnej pevnej látky.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1,15-2,10 (12H, m) 2,50-2,70 (1H, m), 2,75-3,00 (1H, m), 3,00-3,10 (1 H, m), 3,10-3,24 (1 H, m), 7,25-7,45 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C18H24F2N2O2+H)*: 339
Príklad 2
4-amino-1-((2R)-2-cyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidín monochlorid
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej pevnej látky postupmi podobnými Príkladu 1 použitím (2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyoctovej kyseliny.
’H NMR (CD3OD, δ ppm): 1,20-1,60 (10H, m) 1,75-1,93 (2H, m), 2,50-2,67 (1H, m), 2,78-2,95 (3H, m), 3,12-3,25 (2H, m), 7,21-7,45 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, CieHae^Ož+H)* : 303
Príklad 3
4-amino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-metylpiperidín
Krok 1 Syntéza etyl-N-t-butoxykarbonylizopekotátu
Titulná zlúčeniny sa pripravila postupom podobným kroku 1 z Príkladu 1 použitím etylizopekotátu.
Krok 2 Syntéza etyl-N-t-butoxykarbonyl-4-metylpiperidín-4-karboxylátu
Krozoku 5 g etyl-N-t-butoxykarbonylizopekotátu v zmesi 100 ml tetrahydrofuránu a 7,4 ml hexametylfosfortriamidu sa pri -78°C prikvapkalo 15,5 ml 1,5M roztoku lítiumdiizopropylamidu v cyklohexáne a zmes sa miešala 1 hodinu pri -40°C. Potom sa reakčná zmes ochladila na -78°C a prikvapkalo sa 3,6 ml metyljodidu, reakčná zmes sa miešala 1 hodinu a teplota sa nechala vystúpiť na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, postupne sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho, vodou asoľankou a sušila bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a čistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (elučné rozpúšťadlo: hexán / hexán-etylacetát 17/1) sa získali 4,0 g titulnej zlúčeniny.
Krok 3 Syntéza N-t-butoxykarbonyl-4-metylpiperidín-4-karboxylovej kyseliny
K 75 % vodnému metanolovému roztoku 1,5 g etyl-N-t-butoxykarbonyl-4metylpiperidín-4-karboxylátu sa pridalo 5 ml 6N vodného roztoku hydroxidu draselného a zmes sa 1 hodinu refluxovala. Potom sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu, jej pH sa upravilo 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 4, zmes sa extrahovala chlorofotmom a sušila bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získalo 1,3 g titulnej zlúčeniny.
Krok 4 Symtéza 4-benzyloxykarbonylamino-t-butoxykarbonyl-4-etylpiperidínu
K roztoku 700 mg N-t-butoxykarbonyl-4-metylpiperidín-4-karboxylovej kyseliny v 14 ml toluénu sa pridalo 0,60 ml trietylamínu a 0,93 ml difenylfosforylazidu, zmes sa potom 1,5 hodiny refluxovala. K reakčnej zmesi sa pridalo 0,45 ml benzylakoholu a zmes sa potom refluxovalal ďalších 27 hodín. Po ochladení na izbovú teplotu za zmes zriedila etylacetátom, postupne sa premyla vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného asoľankou a sušila bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a čistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (elučné rozpúšťadlo: hexán / etylacetát 10/1 - 7/1) sa získal 1,0 g surovej titulnej zlúčeniny.
Krok 5 Syntéza 4-benzyloxykarbonylamín-4-metylpiperidínu
V 20 ml zmesi 10 % HCI-metylo sa rozpustil 1,0 g 4-benzyloxykarbonylamino-tbutoxykarbonyl-4-metylpiperidínu, zmes sa potom miešala 12 hodín pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku, k destilačnému zvyšku sa pridala! voda a zmes sa premyla dietyléterom. Po zalkalizovaní 4M hydroxidom sodným sa vodná vrstva extrahovala chloroformom a sušila bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získalo 463 mg titulnej zlúčeniny.
Krok 6 Syntéza 4-benzyloxykarbonylamino-1 -{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-metylpiperidínu
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podobným kroku 3 z Príkladu 1 použitím 4-benzyloxykarnonylamino-4-metylpiperidínu.
Krok 7 Syntéza 4-amino-1-{(2R)-2-((1R)-3l3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2hydroxyacetyl}-4-metylpiperidínu
K roztoku 568 mg 4-benzyloxykarbonylamino-1-{(2R)-2-((1R)-3I3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-metylpiperidínu v zmesi 10 ml metanolu a 5 ml etylacetátu sa pridalo 200 mg katalyzátora 10 paládium na uhlí, zmes sa potom miešala 18 hodín vo vodíkovej atmosfére. Katalyzátor sa odsfiltroval, rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustil v 1M kyseline chlorovodíkovej a premyl dietyléterom. Po zalkalizovaní 4M hydroxidom sodným sa vodná vrstva extrahovala chloroformom a sušila bezvodým síranom horečnatým pri vzniku 320 mg zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1,03 (3H, s) 0,89-1,90 (6H, m), 1,95-2,45 (6H, m), 3,103,25 (1H, m), 3,30-3,59 (2H, m), 7,21-7,42 (5H. m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C19H26F2N2O2 +H)+: 353
Alternatívny spôsob
Alternatívny krok 1 Syntéza 1-t-butoxykarbonyl-4-piperidónu
K roztoku 25 g monohydrátu monochloridu 4-piperidónu v 500 ml chloroformu sa postupne pri chladení ľadom pridalo 38,5 ml trietylamínu a 36,2 di-tbutyldikarbonátu, reakčná zmes sa potom miešala 2 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla 0,1 N chlorovodíkovou kyselinou a sušila bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získalo 31,4 g titulnej zlúčeniny.
Alternatívny krok 2 Syntéza 1-t-butoxykarbonyl-4-metylidénpiperidínu
K roztoku 2,66 g metyltrifenylfosfóniumbromidu v 20 ml tetrahydrofuránu sa prikvapkalo pri chladní ľadom 1,7 ml 1,63 M n-butyllítia vhexáne, potom sa zmes miešalal 1 hodinu pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa potom opäť ochladila ľadom a ku zmesi sa prikvapkla roztok 482 mg 1-t-butoxykarbonyl-4-piperidónu v 5 ml tetrahydrofuránu, zmes sa potom miešala 1 hodinu pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla postupne vodou a soľankou a sušila bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a čistením zvyšku chromatografiou na silikagéle (elučné rozpúšťadlo: hexán / hexánetylacetát 5/1) sa získalo 445 mg titulnej zlúčeniny.
Alternatívny krok 3 Syntéza 4-azido-1-t-butoxykarbonyl-4-metylpiperidínu
K roztoku 250 mg octanu ortuťnatého v 10 ml 50 % vodného roztoku tetrahydrofuránu sa pridalo 150 mg azidu sodného a 139 mg 1-t-butoxykarbonyl-4metyllidénpiperidínu, zmes sa potom zahrievala 17 hodín pri 90°C. Po ochladení na izobovú teplotu sa pridalo 0,1 ml 15 % vodného roztoku hydroxidu draselného a ďalej suspenzie 20 mg bórohydridu sodného v 0,1 ml 15 % vodného roztoku hydroxidu draselného, zmes sa potom miešala 30 minút pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedila dietyléterom, premyla postupne vodou a soľankou a sušila bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získalo 165 mg titulnej zlúčeniny.
Alternatívny krok 4 Syntéza 4-azido-4-metylpiperidínu
K roztoku 19 mg 4-azido-1-t-butoxykarbonyl-4-metylpiperidínu v 1 ml chloroformu sa pridalo 0,5 ml trifluóroctovej kyseliny a zmes sa potom miešala 30 minút pri izbovej teplote. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získalo 20 mg titulnej zlúčeniny.
Alternatívny krok 5 Syntéza 4-azido-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-metylpiperidínu
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podobným kroku 3 z Príkladu 1 použitím 4-azido-4-metylpiperidínu.
Alternatívny krok 6 Syntéza 4-amino-1 -{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl2-hydroxyacetyl}-4-metylpiperidínu
K roztoku 18 mg 4-azido-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difíuórcyklopentyl)-2-fenyl-2hydroxyacetyl}-4-metylpiperidínu v 2 ml metanolu sa pridalo 5 mg katalyzátora 10 % paládia na uhlí, zmes sa potom miešala 2 hodiny vo vodíkovej atmosfére. Katalyzátor sa odfltroval, rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistil preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (Kiesegel™ 6OF254, Art 5744 (Merck); chloroform / metanol 10/1). Získalo sa 16 mg titulnej zlúčeniny.
Príklad 4 4-amino-1-((2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)-4-metylpiperidín
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupmi podobnými Príkladu 3 použitím (2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyoctovej kyseliny.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,74 -1,90 (12H, m) 1,03 (3H, s), 2,81-2,99 (1H, m),
3,20-3,79 (4H, m), 5,20-5,48 (1H, br), 7,10-7,45 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C19H28N2O2 +H)*: 317
Príklad 5 4-amino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-etylpiperidín
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupmi podobnými Príkladu 3 použitím etyljodidu.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,65-1,85 (11 H, m) 1,95-2,50 (4H, m), 3,10-3,90 (5H, m), 7,25-7,40 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C20H26F2N2O2 +H)*: 367
Príklad 6 4-amino-1-((2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)-4-etylpiperidín
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupmi podobnými Príkladu 5 použitím (2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyoctovej kyseliny.
’H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,83 (3H, t, J=7,0 Hz) 1,20-2,00 (14H, m), 2,80-2,95 (1 H, m), 3,30-3,80 (4H, m), 7,20-7,43 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C20H30N2O2 +H)* : 331
Príklad 7 4-aminometyl-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidín
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej penovitej látky postupmi podobnými krokom 5 až 7 z Príkladu 3 použitím 1-t-butoxykarbonyl-4azidometylpiperidínu.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,71-0,98 (2H, m) 1,31-1,52 (2H, m) 1,52-1,68 (2H, m), 1,68-1,86 (4H, m), 1,98-2,49 (5H, m), 2,49-2,75 (2H, m), 3,09-3,25 (1H, m) 7,20-7,41 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C19H26F2N2O2 +H)*: 353
Príklad 8
4-aminometyl-1-((2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)piperidín
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupmi podobnými Príkladu 7 použitím (2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyoctovej kyseliny.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,90-0,97 (1H, m) 1,21-2,08 (14H, m), 2,40-2,85 (4H, m), 2,85-3,04 (1H. m), 4,00^,62 (2H, br), 7,18-7,45 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C19H28N2O2 +H)+: 317
Príklad 9 4-aminometyl-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4metylpiperidín
Krok 1 Syntéza n-t-butoxykarbonyl-4-metylpiperidín-4-metanolii
K roztoku 527 mg etyl-N-t-butoxykarbonyl-4-metylpiperidín-4-karboxylátu v 5 ml tetrahydrofuránu sa pri chladení ľadom pridalo 90 mg lítiumalumíniumhydridu, zmes sa potom miešala pri tej istej teplote 1 hodinu. K reakčnej zmesi sa pridal síran sodný dekahydrát, zmes sa miešala 1 hodinu a potom filtrovala cez Celit. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získala titulná zlúčenina.
Krok 2 Syntéza N-t-butoxykarbonyl-4-metylpiperidín-4-karbaldehydu
K roztoku 0,4 ml dimetylsulfoxidu v 5 ml chloroformu sa pri -60°C prikvapal oxalylchlorid, zmes sa potom miešala pri tej istej teplote 5 minút. K reakčnej zmesi sa prikvapal roztok N-t-butoxykarbonyl-4-metylpiperidín-4-metanolu, získaný v kroku 1, v 1 ml chloroformu a po 20 minútovom miešaní pri tej istej teplote sa pridali 2 ml trietylamínu, potom sa zmes miešala 0,5 hodiny a zahriala na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla postupne vodou a soľankou a sušila bezvodým, síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a čistením zvyšku chromatografiou na silikagéle (elučné rozpúšťadlo: hexán / etylacetát 4/1) sa získalo 367 mg titulnej zlúčeniny.
Krok 3 Syntéza 4-aminometyl-1 -t-butoxykarbonyl-4-metylpiperidínu
K roztoku 367 mg N-t-butoxykarbonyl-4-metylpiperidín-4-karbaldehydu v 5 ml metanolu sa pridalo 1,2 g octanu amónneho a 130 mg kyanobórohydridu sodného, zmes sa potom miešala pri izbovej teplote 1 hodinu. Reakčná zmes sa zriedila chloroformom, premyla postupne 3N vodným roztokom hydroxidu sodného a soľankou a sušila bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získala titulná zlúčenina.
Krok 4 Syntéza 4-benzylkarbonylaminometyl-1 -t-butoxykarbonyl-4-metylpiperidínu
K roztoku 4-aminometyl-1-t-butoxykarbonyl-4-metylpiperidínu, získaného v kroku 3, v 6 ml tetrahydrofuránu sa postupne pridal 1 ml diizopropyletylamínu a 0,3 ml benzyloxykarbonylchloridu, zmes sa potom miešala pri tej istej teplote 1 hodinu. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla postupne vodou a soľankou a sušila bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a čistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (elučné rozpúšťadlo: hexán / etylacetát 5/1 - 2/1) sa získalo 324 mg titulnej zlúčeniny.
Krok 5 Syntéza 4-benzyloxykarbonylaminometyl-4-metylpiperodínu
K roztoku 30 mg 4-benzyloxykarbonylaminometyl-1-t-butoxykarbonyl-4metylpiperidínu v 2 ml chloroformu sa pri izbovej teplote pridal 1 ml trifluóroctovej kyseliny, zmes sa potom miešala pri tej istej teplote 0,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a azeotropickou destiláciou so zmesou chloroform a toluén sa získala titulná zlúčenina.
Krok 6 Syntéza 4-benzyloxykarbonylaminmetyl-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)- 2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-metylpiperidínu
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom podobným kroku 3 z Príkladu 1 použitím 4-benzyloxykarbonylaminometyl-4-metylpiperidínu
Krok 7 Syntéza 4-aminometyl-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2hydroxyacetyl}-4-metylpiperidínu
K roztoku 16 mg 4-benzyloxykarbonylaminometyl-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-metylpiperidínu v 2 ml metanolu sa pridali 4 mg katalyzátora 10 % paládia na uhlí a zmes sa ďalej miešala 4 hodiny vo vodíkovej atmosfére. Po odfiltrovaní katalyzátora sa rozpúšťadlo oddestilovalo pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustil v 1M kyseline chlorovodíkovej a premyl dietyléterom. Po zalkalizovaní 3M hydroxidom sodným sa vodná vrstva extrahovala chloroformom. Organická vrstva sa sušila bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získalo 3,5 mg titulnej zlúčeniny vo forme bezfarbenej olejovitej látky.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,50-1,40 (4H, m) 0,83 (3H, s) 1,65-2,50 (10, m), 2,903,30 (3H, m), 3,50-4,00 (2H, br), 7,15-7,50 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C2OH28F2N2O2 +H)*: 367
Príklad 10 4-aminometyl-1-{(2R)-2-((1R)-3I3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4etylpiperidín
Krok 1 Syntéza 1-benzyl-4-etylpiperidín-4-karbonitrilu
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom podobným kroku 2 z Príkladu 3 použitím 1-benzylpiperidín-4-karbonitrilu a etyljodidu.
Krok 2 Syntéza 1 -benzyl-4-t-butoxykarbonylaminometyl-4-etylpiperidínu
K roztoku 100 mg 1-benzyl-4-etylpiperidín-4-karbonitrilu v 2 ml tetrahydrofuránu sa pri chladení ľadom pridalo 38 mg lítiumaluméniumhydridu, zmes sa potom refluxovala 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladila íadom a pridal sa síran sodný dekahydrát, zmes sa miešala 1 hodinu a potom filtrovala cez Celit. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa zvyšok suspendoval v zmesi 5 ml 0,5M vodného roztoku hydroxidu sodného a 5 ml dioxánu s prídavkom 110 mg dibutylkarbonátu, zmes sa potom miešala cez noc. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla soľankou a sušila bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a čistením zvyšku prepratívnou chromatografiou na tenkej vrstve (Kiesegel™ 6OF254, Art 5744 (Merck); chloroform / metanol 20/1). Sa získalo 34 mg titulnej zlúčeniny.
Krok 3 Syntéza 4-t-butoxykarbonylaminometyl-4-etylpiperidínu
K roztoku 29 mg 1-benzyl-4-t-butoxykarbonylaminometyl-4-etylpiperidínu v 2 ml etanolu sa pridalo 5 mg katalyzátora paládia na uhlí a zmes sa ďalej miešala 3 hodiny vo vodíkovej atmosfére. Po odfiltrovaní katalyzátora a oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získala titulná zlúčenina.
Krok 4 Syntéza 4-aminometyl-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-ďifluórcyklopentyl)-2-fenyl-2hydroxyacetyl}-4-etylpiperidínu
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebné olejovitej láty spôsobom podobným krokom 3 a 4 z Príkladu 1 použitím 4-t-butoxykarbonylaminometyl-4etylpiperidínu.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,72 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,80-1,50 (8H, m), 1,50-2,40 (6H, m), 2,56 (2H, s), 2,80 (5H, m) 7,20-7,40 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C20H30F2N2O2 +H)*: 381
Príklad 11
4-(1 -aminometylM -{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidín
Krok 1 Syntéza N-t-butoxykarbonylizopekotovej kyseliny
V 50 ml 90 % metanolového vodného roztoku sa rozpustilo 1,0 g etyl-N-tbutoxykarbonylizopekotátu a pridali sa 2 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného, zmes sa potom refluxovala 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu, extrahovala chloroformom a sušila bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získalo 873 mg titulnej zlúčeniny.
Krok 2 Syntéza N-metoxy-N-metyl-1-t-butoxykarbonylizopekotamidu
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom podobným kroku 6 z Príkladu 3 použitím N-t-butoxykarbonylizopekotovej kyseliny a N,o-dimetylhydroxylamínu.
Krok 3 Syntéza N-t-butoxykarbonylpiperidín-4-yl-metylketónu
K roztoku 88 mg N-metoxy-N-metyl1-t-butoxykarbonylizopekotamidu v 3 ml tetrahydrofuránu sa pri chladení ľadom pridalo 0,7 ml 1M roztoku metylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne, potom sa zmes miešala 2 hodiny pri tej istej teplote. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla postupne nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho asoľankou a sušila bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a čistením zvyšku chromatografiou na silikagéle (elučné rozpúšťadlo: hexán / etylacetát 5/1) sa získalo 38 mg titulnej zlúčeniny.
Krok 4 Syntéza 1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4(1 -oxoetyl)-piperidínu
Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom podobným krokom 5 a 6 z Príkladu 3 použitím N-t-butoxykarbonylpiperidín-4-yl-metylketónu.
Krok 5 Syntéza 4-(1-aminoetyl)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2hydroxyacetylj-piperidínu
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky spôsobom podobným kroku 3 z Príkladu 9 použitím 1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-(1-oxoetyl)-piperidínu.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,95 (3/2H, d, J=6,3 Hz), 0,97 (3/2H, d, J=6,3 Hz), 0,801,10 (2H, m), 1,18-1,38 (2H, m), 3,98 (4H, s), 1,98-2,43 (5H, m), 2,43-2,68 (3H, m), 3,08-3,25 (1H, m), 7,22-7,40 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C20H28F2N2O2 +H)+ : 367
Príklad 12
4-(1-aminoetyl)-1-((2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)-piperidín
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupom podobným Príkladu 11 použitím (2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyoctovej kyseliny.
fH NMR (CD3OD, δ ppm): 0,85-1,05 (3H, m), 1,10-1,76 (13H, m), 1,76-1,91 (2H, m), 2,35-2,71 (3H, m), 2,81-2,99 (1H, m), 3,98-4,64 (2H, br), 4,95-5,50 (1H, br), 7,157,42 (5H, m)..
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C20H30N2O2 +H)+: 331
Príklad 13 4-(2-aminoetyl)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidín
Krok 1 Syntéza etyl-N-t-butoxykarbonyl-4-piperidylidénacetátu
K roztoku 9,1 g 60 % hydridu sodného voleji v 200 ml tetrahydrofuránu sa pri chladení ľadom prikvapkalo 38,0 ml etyldietylfosfonoacetátu a zmes sa miešala 20 minút, potom sa prikvapkal roztok 31,4 g 1-t-butoxykarbonyl4-piperidónu v 500 ml tetrahydrofuránu a zmes sa miešala 40 minút pri tej istej teplote. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla postupne vodným roztokom chloridu amónneho, vodou a soľankou a sušila bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a rekryštalizáciou zvyšku z metanolu sa získalo 33,5 g titulnej zlúčeniny.
Krok 2 Syntéza N-t-butoxykarbonylpiperidín-4-acetátu
K roztoku 355 mg etyl-N-t-butoxykarbonyl-4-piperidylidénacetátu v 10 ml metanolu sa pridalo 50 mg katalyzátora 10 % paládia na uhlí a zmes sa miešala 13 hodín vo vodíkovej atmosfére pod tlakom 3 atmosféry. Po odfiltrovaní katalyzátora a oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získali 334 mg titulnej zlúčeniny.
Krok 3 Syntéza N-t-butoxykarbonyl-4-piperidínetanolu
K roztoku 263 mg etyl-N-t-butoxykarbonylpiperidín-4-acetátu v 15 ml tetrahydrofuránu sa pri chladení ľadom pridalo 100 mg lítiumalumíniumhydridu, zmes sa potom miešala pri tej istej teplote 20 minút. K reakčnej zmesi sa pridal síran sodný dekahydrát, zmes sa miešala 30 minút a potom filtrovala cez Celit. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získalo 207 mg titulnej zlúčeniny.
Krok 4 Syntéza N-t-butoxykarbonyl-4-piperidyletylmetánsulfonátu
K 207 mg N-t-butoxykarbonyl-4-piperidínetanolu v 10 ml tetrahydrofuránu sa pridalo 0,2 ml trietylamínu a 0,1 ml metánsulfonylchloridu, zmes sa potom miešala pri tej istej teplote 20 minút. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla postupne nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a soľankou a sušila bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získala titulná zlúčenina.
Krok 5 Syntéza 4-(2-azidoetyl)-1 -t-butoxykarbonylpiperidínu
K roztoku N-t-butoxykarbonyl-4-piperidyletylmetánsulfonátu, získaného v kroku 4, v 7 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pri izbovej teplote pridalo 100 mg azidu sodného, zmes sa potom miešala 0,5 hodiny a zahrievala na 90°C. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla postupne vodou a soľankou a sušila bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získalo 260 mg titulnej zlúčeniny.
Krok 6 Syntéza 4-(2-aminoetyl)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2hydroxyacetyl}piperidínu
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupom podobným krokom 5 až 7 z Príkladu 3 použitím 4-(2-azidoetyl)-1-t-butoxykarbonylpiperidínu.
1H NMR (CDsOD, δ ppm): 1,09-1,87(12H, m), 1,94-2,47 (4H, m), 2,47-2,74 (3H, m), 3,08-3,28 (1H, m), 3,99-4,44 (2H, br), 5,00-5,50 (1H, br), 7,11-7,41 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C20H28F2N2O2 +H)*: 367
Príklad 14 4-(2-aminoetyl)-1-{(2R)-2-cyklopentyl)-2-fenyl-2-hydoxyacetyl}-4-piperidín
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupom podobným Príkladu 13 použitím (2R)-2-cyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctovej kyseliny.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,83-1,00 (1H, m), 1,23-1,80 (14H, m), 1,82-1,88 (2H, m), 2,44-2,57 (1H, m), 2,60-2,70 (3H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 7,20-7,42 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C20H30N2O2 +H)*: 331
Príklad 15 4-(2-aminoetyl)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4metylpiperidín
Krok 1 Syntéza N-t-butoxykarbonyl-4-metyl-4vinylpiperidínu
K roztoku 160 mg metyltrifenylfosfóniumbromidu v 5 ml tetrahydrofuránu sa pri chladení ľadom prikvaplo 0,32 ml 1,63M roztoku n-butyllítia v hexáne a zmes sa miešala 30 minút pri tej istej teplote. K reakčnej zmesi sa potom prikvapal roztok 93 mg N-t-butylkatbonyl-4-metylpiperidín-4-karbaldehyd v 2 ml tetrahydrofuránu a zmes sa miešala 1 hodinu pri tej istej teplote. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a soľankou a sušila bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a čistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (elučné rozpúšťadlo: hexán / etylacetát 3/1) sa získalo 15 mg titulnej zlúčeniny.
Krok 2 Syntéza N-t-butoxykarbonyl-4-metylpiperidín-4-etanolu
K roztoku 14 mg N-t-butoxykarbonyl-4-metyl-4-vinylpiperidínu v 2 ml tetrahydrofuránu sa pri chladení ľadom prikvaplo 0,1 ml 2,0 M roztoku komplexu bórandimetylsulfidu v tetrahydrofuráne a zmes sa zahriala na izbovú teplotu a miešala 8 hodín. K reakčnej zmesi sa potom pridalo 0,5 ml 3N vodného roztoku hydroxidu sodného a 0,5 ml 35 % peroxidu vodíka a zmes sa miešala 11 hodín pri izvbovej teplote. Reakčná zmes sa potom zriedila dietyléterom, premyla postupne vodou a soľankou a sušila bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a čistením zvyšku preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (Kiesegel™ 6OF254, Art 5744 (Merck); chloroform I metanol 20/1) sa získalo 13 mg titulnej zlúčeniny.
Krok 3 Syntéza 4-(2-aminoetyl)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2hydroxyacetyl)-4-metylpiperidínu
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupom podobným krokom 4 až 6 z Príkladu 13 použitím N-t-butoxykarbonyl-4metylpiperidín-4-etanolu.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,65-1,68 (6H, m), 0,85 (3H, s), 1,68-1,84 (2H, m), 1,84-2,43 (4H, m), 2,58 (2H, dd, J=5,8, 8,4 Hz), 3,02-3,37 (3H, m), 3,44-3,79 (2H, m),
7,20-7,44 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C21H30F2N2O2 +H)+: 381
Príklad 16
4-(2-amino-1 -metyletyl)-1 -{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-metylpiperidín
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej pevnej látky postupom podobným kroku 2 z Príkladu 3 a potom krokom 3 až 6 z Príkladu 13 použitím N-t-butoxykarbonyM-piperidín-4-octovej kyseliny.
*Η NMR (CD3OD, δ ppm): 0,70-0,80 (3H, m), 0,82-0,95 (2H, m), 1,20-1,85 (10H, m), 1,97-2,67 (6H, m), 3,12-3,24 (1H, m) 7,25-7,40 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C21H30F2N2O2 +H)*: 380
Príklad 17
4-(2-amino-1 -metyletyl)-1 -{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyljpiperidín
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupom podobným Príkladu 16 použitím (2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyoctovej kyseliny.
’H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,70-0,80 (3H, m), 0,83-1,15 (2H, m), 1,15-1,80 (12H, m), 1,81-1,91 (2H, m), 2,38-2,67 (4H, m), 2,85-2,96 (1H, m), 7,23-7,43 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C21H32N2O2 +H)+: 345
Príklad 18
4-(1 -aminometylpropyl )-1 -{(2R)-2-((1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyljpiperidín
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupom podobný Príkladu 16 použitím etyljodidu.
’H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,73-0,90 (3H, m), 1,90-1,13 (12H, m), 1,70-1,85 (3H,
m), 1,98-2,40 (3H, m), 2,40-2,68 (2H, m), 3,08-3,25 (1 H, m), 7,25-7,41 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C22H32F2N2O2 +H)+ : 395
Príklad 19 4-(2-aminopropyl)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidín
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej pevnej látyk postupom podobným Príkladu 11 použitím etyl-N-t-butoxykarbonyl-4-piperidínacetátu.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,80-1,80 (10H, m), 1,03 (3H, d, J=6,1 Hz), 1,95-2,45 (5H, m), 2,49-2,72 (2H, m), 2,80-2,96 (1 H, m), 3,10-3,43 (1H, m), 7,20-7,38 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C21H30F2N2O2 +H)+: 381
Príklad 20
4-(2-aminopropyl)-1-((2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl)piperidín
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupom podobným Príkladu 19 použitím (2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyoctovej kyseliny.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,80-1,79 (15H, m), 1,00 (3H, d, J=5,3 Hz), 1,80-1,91 (2H, m), 2,45-2,57 (1H, m), 2,58-2,72 (1H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 3,70-4,60 (2H, br), 5,25-5,60(1 H, br), 7,20-7,42 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C21H32N2O2 +H)*: 345
Príklad 21
4-(2-aminobutyl)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidín
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupom podobným Príkladu 19 použitím etylmagnéziumbromidu.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,55-0,99 (5H, m), 0,99-1,92 (11 H, m), 1,92-2,81 (8H,
m), 3,01-3,39 (1H, m), 3,82-4,69 (2H, br), 7,14 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C22H32F2N2O2 +H)+: 395
Príklad 22
4-(2-aminopentyl)-1 -{(2 R)-2-(( 1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidín
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupom podobným kroku 7 z Príkladu 3 a Príkladu 19 použitím alylmagnéziumbromidu.
NMR (CD3OD, δ ppm): 0,54-1,00 (3H, m), 1,00-1,92 (13H, m), 1,92-2,47 (5H,
m), 2,47-2,84 (3H, m), 3,06-3,39 (1H, m), 3,80-4,60 (2H, br), 7,21-7,45 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C23H34F2N2O2 +H)*: 409
Príklad 23
4-(2-amino-2-metylpropyl)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyljpiperidín
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupom podobným kroku 2 z Príkladu 9, a )dalej postupom krokov 1 a 2 z Príkladu 13, kroku 2 z Príkladu 3 a krokom 2 až 7 z Príkladu 3 použitím N-t-butoxykarbonylpiperidín-4metanolu.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,75-1,40 (6H, m), 1,09 (6H, s), 1,40-1,90 (5H, m), 1,90-2,45 (4H, m), 2,50-2,80 (2H, m), 3,06-3,24 (1H, m), 3,80-4,40 (2H, br), 7,107,45 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C22H32F2N2O2 +H)*: 395
Príklad 24
4-(2-aminoetylidén)-1-{(2R)-2-((1R)-3I3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidín
Krok 1 Syntéza N-t-butoxykarbonylpiperidylidén-4-etanolu
K roztoku 330 mg etyl-N-t-butoxykarbonylpiperidín-4-acetátu v 5 ml dichlórmetánu sa pri -75°C pridali 3,2 ml 0,95 M diizobutylalumíniumhydridu a zmes sa miešala pri tej istej teplote 1 hodinu. K reakčnej zmesi sa pridal nasýtený vodný roztok chloridu amónneho, zmes sa zahriala na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla postupne vodou a soľankou a sušila bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získala titulná zlúčenina.
Krok 2 Syntéza 4-(2-azidoetylidén)-1 -t-butoxykarbonylpiperidínu
K roztoku N-t-butoxykarbonylpiperidylidén-4-etanolu, získaného v kroku 1, v 5 ml tetrahydrofuránu sa pri chladení ľadom postupne pridalo 162 mg trifenylfosfínu, 0,13 ml diizopropylazodikarboxylátu a 175 mg difenylfosforylazidu, zmes sa ďalej miešala 1 hodinu pri izbovej teplote. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získala titulná zlúčenina.
Krok 3 Syntéza 4-(2-azidoetylidén)-1 -{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2hydroxyacetyljpiperidínu
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podobným krokom 5 a 6 z Príkladu 3 použitím 4-(2-azidoetylidén)-1 -t-butoxykarbonylpiperidínu.
Krok 4 Syntéza 4-(2-aminoetylidén)-1 -{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2hydroxyacetyljpiperidínu
K roztoku 18 mg 4-(2-azidoetylidén)-1-((2R)-2-((1R)-3l3-difluórcyklopentyl)-2fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidínu v 2,2 ml 10 % vodného tetrahydrofuránu sa pri izbovej pridalo 15 mg trifenylfosfínu a zmes sa ďalej refluxovala 15 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a čistením zvyšku preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (Kiesegel™ 6OF254, Art 5744 (Merck); chloroform / metanol/vodný amoniak 20/1) sa získalo 15 mg titulnej zlúčeniny.
1H NMR (CDsOD, δ ppm): 1,10-2,40 (12H, m), 3,00-3,28 (3H, m), 3,28-3,80 (4H, m), 5,24 (1H, t, J=6,6 Hz), 7,20-7,45 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C20H36F2N2O2 +H)* : 365
Príklad 25 4-(2-aminoetyl)-1-((2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-
1,2,3,6-tetrahydropyridín
Krok 1 Syntéza etyl-N-t-butoxykarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-acetátu
K roztoku 99 mg etyl-N-t-butoxykarbonylpiperidylidén-4-acetátu v 4 ml tetrahydrofuránu sa pri -78°C pridalo 0,4 ml 1,5M lítiumdiizopropylamidu v cyklohexáne a zmes sa miešala 10 minút pri tej istej teplote, potom sa pridalo 0,05 ml kyseliny octovej a zmes sa potom miešala 1 hodinu a zahriala na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla postupne nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou a sušila bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získala titulná zlúčenina.
Krok 2 Syntéza 4-(2-aminoetyl-1 -{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2hydroxyacetyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridínu
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupom podobným krokom 3 až 5 z Príkladu 13 a krokom 3 a 4 z Príkladu 24 použitím etyl-N-t-butoxykarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-acetátu.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1,20-1,92 (6H, m), 1,92-2,45 (6H, m), 2,67 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,05-3,24 (1 H. m), 3,45-3,64 (1 H, m), 3,70-3,90 (1 H, m), 3,90-4,40 (2H, br), 5,45 (1H.br), 7,20-7,45 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C20H26F2N2O2 +H)*: 365
Príklad 26 8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2l8-diaspiro[4l5]dekán
Krok 1 Syntéza etyl-4-alyl-N-t-butoxykarbonylpiperidín-4-karboxylátu
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podobným kroku 2 z Príkladu 13 použitím alylbromidu.
Krok 2 Syntéza 4-alyl-N-t-butoxykarbonylpiperidín-4-metanolu
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podobným kroku 1 z Príkladu 9 použitím etyl-4-alyl-N-t-butoxykarbonylpiperidín-4-karboxylátu.
Krok 3 Syntéza 8-t-butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-oxy-8-azaspiro[4,5]dekánu
K 89 mg 4-alyl-N-t-butoxykarbonylpiperidín-4-metanolu v zmesi 2 ml tetrahydrofuránu a 4 ml vody sa postupne pri chladení ľadom pridalo 240 mg jodistanu sodného a 0,1 ml 4 % vodného roztoku tetraoxidu osmičelého, zmes sa potom miešala 1 hodinu pri tej istej teplote. K reakčnej zmesi sa pridal vodný roztok siričitanu sodného a zmes sa po 3 minútovom miešaní zriedila etylacetátom, premyla postupne vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou a sušila bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získali 82 mg titulnej zlúčeniny.
Krok 4 Syntéza N-t-butoxykarbonyl-4-(2-hydroxyetyl)-4-hydroxymetyl-piperidínu
K roztoku 61 mg 8-t-butoxykarbonyl-3-hydroxy-2-ozy-8-azaspiro-[4,5]dekánu v 2 ml metanolu sa pri chladení ľadom pridalo 40 mg bórohydridu sodného a zmes sa potom miešala 1 hodinu pri tej istej teplote. K reakčnej zmesi sa pridal acetón a zmes sa zriedila etylacetátom, premyla postupne vodou a soľankou a sušila bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získalo 53 mg titulnej zlúčeniny.
Krok 5 Syntéza 8-t-butoxykarbonyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekánu
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podobným krokom 4 a 5 z Príkladu 13 a kroku 4 z Príkladu 24 použitím N-t-butoxykarbonyl-4-(2-hydroxyetyl)-4-hydroxymetyl-piperidínu.
Krok 6 Syntéza 2-benzyl-8-t-butoxykarbonyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekánu
K roztoku 8-t-butoxykarbonyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekánu v 1 ml tetrahydrofuránu sa postupne pri izbovej teplote pridalo 0,1 ml kyseliny octovej, 0,02 ml benzaldehydu, 30 mg triacetoxybórohydridu sodného a zmes sa potom miešala 2 hodiny pri tej istej teplote. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla postupne nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a soľankou a sušila bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistil preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (Kiesegel™ 6OF254, Art 5744 (Merck); chloroform / metanol 15/1) sa získalo 9 mg titulnej zlúčeniny.
Krok 7 Syntéza 8-{(2R)-2-((1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,8diazaspiro[4,5]dekánu
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme svetlo žltej olejovitej látky postupom podobným krokom 5 až 7 z príkladu 3 použitím 2-benzyl-8-t-butoxykarbonyl-2,8diazaspiro[4,5]dekánu.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,79-1,83 (6H, m), 1,47 (2H, t, J=7,1 Hz), 1,92-2,55 (4H, m), 2,60 (2H, s), 2,91 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,08-3,22 (1H, m), 3,22-3,56 (4H, m), 7,69 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C21H28F2N2O2 +H)+ : 379
Príklad 27
-aminometyl-6-{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-6diazaspiro[2,5]oktán
Krok 1 Syntéza 6-t-butoxykarbony-6-azaspiro[2,5]okt-1 -yl-metanolu
K roztoku 42 mg N-t-butoxykarbonylpiperidylidén-4-etanolu v 3 ml dietyléteru sa pri chladení ľadom pridalo 0,5 ml 1,0M roztoku dietylzinku a po 5 minútovom miešaní sa ku zmesi prikvapal roztok 0,05 ml dijódmetánu v 2 ml dietyléteru, zmes sa zahriala na izbovú teplotu a 3 hodiny miešala. Reakčná zmes sa zriedila dietyléterom a po postupnom premytí vodou a soľankou sa sušila bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získala titulná zlúčenina.
Krok 2 Syntéza 1 -aminometyl-6-{(2R)-2-((1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2hydroxyacetyl}-6-azaspiro[2,5]oktánu
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme svetlo žltej olejovitej látky postupom podobným krokom 2 až 4 z Príkladu 24 použitím 6{(2R)-2-((1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-6-azaspiro[2,5]okt-1-yl-metanolu.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,14-0,09 (1H, m), 0,35-0,48 (1H, s), 0,54-1,37 (5H, m), 1,50-2,43 (8H, m), 2,52-2,69 (2H, m), 3,00-3,41 (3H, m), 7,18-7,43 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C21H28F2N2O2 +H)+: 379
Príklad 28 2-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,8-diazaspiro[4,5]dekán
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupom podobným krokom 3 a 4 z Príkladu 1 použitím 8-t-butoxykarbonyl -6-azaspiro[4,5]dekánu.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,81-0,95 (1 H, m), 1,02-1,85 (9H, s), 1,95-2,47 (6H, m), 2,64-2,88 (1H, m), 2,88-3,11 (1H, m), 3,13-3,42 (2H, m), 3,47-3,60 (1H, m), 5,05-5,27 (1H, m), 7,21-7,45 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C21H28F2N2O2 +H)+ : 379
Príklad 29
9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-cis-4,9-diazabicyklo[5,3,0]dekán
Krok 1 Syntéza cis-N-t-butoxykarbonyl-3,4-bis(2-hydroxyetyl)pyrolidínu
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podobným kroku 1 z Príkladu 1 a krokom 3 a 4 z Príkladu 26 použitím cis-8-azabicyklo[4,3,0]non-3-énu.
Krok 2 Syntéza benzyl-9-t-butoxykarbonyl-cis-4,9-diazabicyklo[5,3,0]dekánu
K roztoku 9,7 g cis-N-t-butoxykarbonyl-3,4-bis(2-hydroxyetyl)pyrolidínu v 200 ml chloroformu sa pri chladení ľadom pridalo 21 ml trietylamínu a 7 ml metánsulfonylchloridu a zmes sa miešala 1 hodinu pri tej istej teplote. Reakčná zmes sa zriedila chloroformom, premyla postupne nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou a sušila bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v 200 ml toluénu, k roztoku sa pridalo 21 g uhličitanu draselného a 7 ml benzylamínu a zmes sa 12 hodín refluxovala. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla vodou a soľankou a sušila bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a čistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (elučné rozpúšťadlo: chloroform / hexán 40/1) sa získalo 5,6 g titulnej zlúčeniny.
Krok 3 Syntéza 9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-cis-
4,9-diazabicyklo[5,3,0]dekánu
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej penovitej látky postupom podobným krokom 5 až 7 z Príkladu 3 použitím benzyl-9-t-butoxykarbonyl-cis-4,9diazabicyklo[5,3,0]dekánu.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1,10-1,98 (8Η, m), 1,98-2,70 (8H, m), 2,70-3,60 (5H, m), 3,60-3,86 (1 H, brs), 7,20-7,50 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C21H28F2N2O2 +H)*: 379
Príklad 30
3-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3,7-diazabicyklo[3,3,0]oktán monochlorid
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bielej pevnej látky postupom podobným krokom 3 a 4 z Príkladu 1 použitím 3t-butoxykarbonyl-3,7-diazabicyklo[3,3,0]oktánu.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1,75-2,13 (8H, m), 2,77-3,23 (5H, m), 3,40-3,73 (4H, m), 7,26-7,50 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C19H24F2N2O2 +H)*: 351
Príklad 31
7-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,7-diazaspiro[4,5]dekán
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupom podobným krokom 5 až 7 z Príkladu 3 použitím 2-benzyl-7-t-butoxykarbonyl-2,7diazaspiro-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-cis-4l9diaza-bicyklo[5,3,0]dekánu.
’H NMR (CD3OD, δ ppm): 1,10-2,40 (12H, m), 2,97-3,82 (9H, m), 5,05-5,36 (1H, m), 7,20-7,50 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C2iH2eF2N2O2 +H)* : 379
Príklad 32
3-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3,9-diazaspiro[5,5]undekán monohydrochlorid
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bielej pevnej látky postupom podobným krokom 3 a 4 z Príkladu 1 použitím 3-t-butoxykarbonyl-3 ,9-diazaspiro- [5,5]undekánu.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,60-2,40 (14H, m), 2,90-3,70 (9H, m), 4,77 (1H, s),
7,20-7,45 (5H, m), 9,40 (1H, brs).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C22H30F2N2O2 +H)*: 393
Príklad 33 9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,9-diazaspiro[5,5]undekán
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupom podobným krokom 5 až 7 z Príkladu 3 použitím 2-benzyl-9-tbutoxykarbonyl-2,9-diazaspiro[5,5]undekánu.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,70-1,69 (7H, m), 1,69-1,94 (2H, m), 1,94-2,49 (6H, m), 2,53 (2H, s), 2,69-2,91 (2H, m), 3,05-3,88 (5H, m), 4,82-5,73 (1 H, brs), 7,33-7,46 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C22H30F2N2O2 +H)+: 393
Príklad 34 (5R*) a (5S*)-2-{(2R)-2-((1 R)-313-difluórcyk)openty))-2-feny)-2-hydroxyacety)}-2,7diazaspiro[4,4]nonán
Zlúčenina pripravená postupom podobným krokom 3 a 4 z Príkladu 1 použitím 2-t-butoxykarbonyl-2,7-diazaspiro[4,4]nonánu sa rozdelila na diastereoizoméry preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (Kiesegel™ 60F254, Art 5744 (Merck); chloroform / metanol / vodný amoniak 50/10/1). Titulná zlúčenina nazvaná (5R*) forma sa získala ako menej polárna látka a druhá, nazvaná (5S*)-forma sa získala ako polámejšia látka, obe ako bezfarebné olejovité látky.
(5R*)-forma ’H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,80-2,45 (12H, m), 2,45-3,70 (8H, m), 7,15-7,50 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C20H26F2N2O2 +H)*: 365 (5S*)-forma 1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,80-2,65 (12H, m), 2,65-3,80 (8H, m), 7,15-7,70 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C20H26F2N2O2 +H)+: 365
Príklad 35
2-{(2R)-2-((1R)-3I3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,7-diazabicyklo[3,3,0]okt-1(5)-én
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bielej pevnej látky postupom podobným kroku 6 z Príkladu 3 použitím 3,7-diazabicyklo[3,3,0]okt-1(5)-éndihydrobromidu 1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1,67-2,50 (6H, m), 3,20-3,35 (1H, m), 3,35-4,36 (8H, m), 7,29-7,48 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C19H22F2N2O2 +H)+: 349
Príklad 36 2-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-metyl-2,8diazaspiro[4,5]dekán
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupom podobným krokom 3 a 4 z Príkladu 1 použitím 8-t-butoxykarbonyl-4-metyl2,8-diazaspiro[4,5]dekánu.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,52-2,56 (14H, m), 2,56-3,03 (4H, m), 3,03-3,82 (5H, m), 7,18-7,47 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C22H30F2N2O2 +H)*: 393
Príklad 37
8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3-metyl-2,8diazaspiro[4,5]dekán
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupom podobným krokom 5 až 7 z Príkladu 3 použitím 2-benzyl-8-tbutoxykarbonyl-3-metyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekánu.
’H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,85-1,87 (8H, m), 1,95-2,42 (4H, m), 1,11 (3H, d, J=6,2 Hz), 2,57 (1H, d, J=11 Hz), 2,75 (1H, d, J=11 Hz), 3,05-3,79 (6H, m), 5,12-5,40 (1H, m), 7,20-7,41 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C22H30F2N2O2 +H)*: 393
Príklad 38
8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-metyl-2,8-azaspiro- [4,5]dekán
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupom podobným krokom 5 až 7 z Príkladu 3 použitím 2-benzyl-8-tbutoxykarbonyl-4-metyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekánu.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,56-1,92 (14H, m), 1,92-2,54 (6H, m), 2,54-2,93 (2H, m), 2,93-3,23 (1 H, m), 7,10-7,40 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C22H30F2N2O2 +H)+: 393
Príklad 39
7- {(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,7-diazaspiro[3,5]nonán monohydrochlorid
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bielej pevnej látky postupom podobným krokom 3 a 4 z Príkladu 1 použitím 2-t-butoxykarbonyl-2,7diazaspiro[3,5]nonánu.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1,20-2,11 (10H, m), 2,95-3,12 (1H, m), 3,12-4,00 (8H, m), 7,20-7,45 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C20H26F2N2O2 +H)*: 365
Príklad 40 (1R‘, 6S*)- a (1S‘, 6R*)-3-{(2R)-2-((1R)-3t3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2hydroxyacetyl}-3,8-diazabicyklo[4,3,0]nonán monohydrochlorid
Zlúčenina pripravená postupom podobným kroku 3 z Príkladu 1 použitím
8- t-butoxykarbonyl-cis-3,8-diazabicyklo[4,3,0]nonánu sa rozdelila na diastereoizoméry preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (Kiesegel™ 6OF254, Art 5744 (Merck); hexán / etylacetát 1/2). t-butoxykarbonylovou skupinou chránená titulná zlúčenina nazvaná (1R*. 6S*)-forma sa získala ako menej polárna látka a druhá, nazvaná (1S‘, 6R*)-forma sa získala ako polámejšia látka, následný postup podobný kroku 4 z Príkladu 1 poskytol titulné zlúčeniny, obe ako bezfarebné olejovité látky.
(1R*, 6S*)-forma 1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1,20-2,43 (12H, m), 2,70-3,68 (6H, m), 4,15-4,35 (1H, m), 7,25-7,55 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/β, C2oH2eF2N202 +H)+: 365 (1S*. 6R*)-forma 1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,80-2,10 (11 H. m), 2,30-2,50 (1H, m), 2,70-3,80 (6H, m), 4,05-4,32 (1H, m), 7,27-7,44 (5H, m),
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C20H26F2N2O2 +H)*: 365
Príklad 41 (1R*. 6R’)- a (1S‘, 6S*)-8-{(2R)-2-((1R)-3I3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2hydroxyacetyl}-3,8-diazabicyklo[4,3,0]nonán monohydrochlorid
Zlúčenina pripravená postupom podobným kroku 6 z Príkladu 3 použitím 3benzyl-cis-3,8-diazabicyklo[4,3,0]nonánu sa rozdelila na diastereoizoméry chromatografiou na silikagéle (elučné rozpúšťadlo: etylacetát). Benzylovou skupinou chránená titulná zlúčenina nazvaná (1R*. 6R*)-forma sa eluovala skôr a druhá, nazvaná (1S‘, 6S*)-forma sa získala ako polárnejšia látka, následný postup podobný kroku 7 z Príkladu 3 poskytol titulné zlúčeniny, obe ako bezfarebné pevné látky.
(1 R*, 6R*)-forma 1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,85-1,05 (1H, m), 1,20-1,55 (1H, m), 1,70-2,55 (7H, m), 2,81-2,88 (1H, m), 2,90-3,24 (5H, m), 3,25-3,90 (4H, m), 7,25-7,50 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C20H26F2N2O2 +H)+: 365 (1S*. 6S*)-forma 1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1,20-2,12 (7H, m), 2,18-2,70 (2H, m), 2,90-3,20 (6H, m), 3,20-3,81 (4H, m), 7,22-7,47 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C20H26F2N2O2 +H)*: 365
Príklad 42 (1R*. 7R*)- a (1S*. 7S*)-9-((2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2hydroxyacetyl}-3,9-diazabicyklo[5,3,0]dekán
Zlúčenina pripravená postupom podobným krokom 5 a 6 z Príkladu 3 použitím
3-benzyl-9-t-butoxykarbonyl-cis-3,9-diazabicyklo[5,3,0]nonánu sa rozdelila na diastereoizoméry preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (Kiesegel™ 6OF254, Art 5744 (Merck); chloroform / metanol 20/1). Benzylovou skupinou chránená titulná zlúčenina nazvaná (1R*. 7R*)-forma sa získala ako menej polárna látka a druhá, nazvaná (1S*. 7S*)-forma sa získala ako polárnejšia látka, následný postup podobný kroku 7 z Príkladu 3 poskytol titulné zlúčeniny, obe ako bezfarebné olejovité látky.
(1R*, 7R*)-forma 1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1,20-2,28 (14H, m), 2,40-2,98 (2H, m), 3,10-3,77 (5H, m), 7,26-7,39 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C21H28F2N2O2 +H)*: 379 (1S*, 7S*)-forma 1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1,20-1,87 (6H, m), 1,96-2,63 (10H, m), 2,82-3,77 (5H, m), 7,22-7,42 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C21H28F2N2O2 +H)*: 379
Príklad 43 (1 R*)- a (1 S*)-8-{(2R)-2-((1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-1metyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekán
Zlúčenina pripravená postupom podobným krokom 5 a 6 z Príkladu 3 použitím 2-benzyloxykarbonyl-8-t-butoxykarbonyl-1-metyl-2,8-diazaspíro[4,5]dekánu sa rozdelila na diastereoizoméry vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (Chiralpak AD, rozpúšťadlo: hexán /2-propanol 9/1). Benzyloxykarbonylovou skupinou chránená zlúčenina nazvaná (1R*)-forma sa eluovala skôr a druhá, nazvaná (IS')-forma sa získala ako polárnejšia látka, následný postup podobný kroku 7 z Príkladu 3 poskytol titulné zlúčeniny, obe ako bezfarebné olejovité látky.
(1R*)-forma 1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,76-1,88 (3H, m), 1,43-1,83 (10H, m), 1,96-2,43 (4H, m), 2,56 (1H, q, J=6,9 Hz), 2,64-3,00 (4H, m), 3,12-3,25 (1H, m), 7,25-7,40 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C22H3QF2N2O2 +H)*: 393 (1S*)-forma 1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1,19-2,34 (15H, m), 2,45-3,39 (8H, m), 7,25-7,38 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C22H30F2N2O2 +H)*: 393
Príklad 44 2-í(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,7-diazaspiro[4,5]dekán
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupom podobným krokom 3 a 4 z Príkladu 1 použitím 7-t-butoxykarbonyl-2,7-diazaspiro- [4,5]dekánu.
1H NMR (CDaOD, δ ppm): 0,72-2,95 (16H, m), 3,14-3,37 (3H, m), 3,42-3,60 (2H, m), 5,04-5,40 (1H, m), 7,00-7,46 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C21H28F2N2O2 +H)*: 379
Príklad 45 (1R‘, 7R‘)- a (1S‘, 7S‘)-9-{(2R)-2-((1R)-3I3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2hydroxyacetyl}-4,9-diazabicyklo[5,3,0]dekán
Zlúčenina pripravená postupom podobným krokom 5 a 6 z Príkladu 3 použitím 4-benzyl-9-t-butoxykarbonyl-trans-4,9-diazabicyklo[5,3l0]nonánu sa rozdelila na diastereoizoméry preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (Kiesegel™ 6OF254, Art 5744 (Merck); chloroform / metanol 20/1). Benzylovou skupinou chránená titulná zlúčenina nazvaná (1 R*, 7R*)-forma sa získala ako menej polárna látka a druhá, nazvaná (1S*, 7S*)-forma sa získala ako polárnejšia látka, následný postup podobný kroku 7 z Príkladu 3 poskytol titulné zlúčeniny, obe ako bezfarebné olejovité látky.
(1R*. 7R*)-forma 1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1,18-2,39 (12H, m), 2,65-2,80 (1H, m), 2,92-3,25 (4H, m), 2,25-3,40 (2H, m), 3,50-3,65 (1H, m), 3,83-3,98 (1 H, m), 5,02 (1H, s), 7,20-7,45 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C21H28F2N2O2 +H)*: 379 (1S*, 7S*)-forma 1H NMR (CD3OD, δ ppm): 0,79-2,40 (12H, m), 2,60-2,81 (1H, m), 2,81-3,66 (6H, m), 3,66-3,93 (2H, m), 7,20-7,45 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C21H28F2N2O2 +H)+: 379 *
Príklad 46
8-{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-1 -etyl-2,8-diazaspiro- [4,5]dekán
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupom podobným krokom 5 až 7 z Príkladu 3 použitím 2-benzyloxykarbonyl-8-tbutoxykarbonyl-1 -etyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekánu.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1,01 (3H, t, J=3,0 Hz), 1,10-2,40 (16H, m), 2,59-2,79 (3H, m), 3,10-3,30 (3H, m), 7,24-7,40 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C23H32F2N2O2 +H)* : 407
Príklad 47 9-{(2R)-2-((1R)-3I3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3-metyl-cis-4I9diazabicyklo[5,3,0]dekán
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupom podobným krokom 5 až 7z Príkladu 3 použitím 4-benzyl-9-t-butoxykarbonyl-3-metylcis-4,9-diazabicyklo[5,3, Ojdekánu.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1,07 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,40-2,40 (13H, m), 2,59-3,80 (7H, m), 7,27-7,40 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C22H30F2N2O2 +H)+: 393
Príklad 48
4-aminometyl-1-{(2R)-2-((1R)-3l3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-
1,2,3,6-tetrahydropyridín
Titulná zlúčenina sa pripravila vo forme bezfarebnej olejovitej látky postupom podobným krokom 3 a 4 z Príkladu 1 použitím 4-t-butoxykarbonylaminometyl-1,2,3,6- tetrahydopyridínu.
NMR (CD3OD, δ ppm): 1,50-2,80 (9H, m), 3,05-3,30 (4H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 3,80-3,94 (2H, m), 3,94-4,38 (1H, br), 5,40-5,58 (1H, br), 7,15-7,46 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C19H24F2N2O2 +H)*: 351
Príklad 49 (5R*)- a (5S*)-2-{(2R)-2-((1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,7diazaspiro[4,5]dekán
Zlúčenina pripravená postupom podobným kroku 3 z Príkladu 1 použitím 7-tbutoxykarbonyl-2,7-diazaspiro[4,5]dekánu sa rozdelila na diastereoizoméry preparatívnou chromatografiou (Kiesegel™ 6OF254, Art 5744 (Merck); hexán / etylacetát 1/1). t-butoxykarbonylovou skupinou chránená titulná zlúčenina nazvaná (5R*)-forma sa získala ako menej polárna látka a druhá, nazvaná (5S*)-forma sa získala ako polárnejšia látka, následný postup podobný kroku 4 z Príkladu 1 poskytol titulné zlúčeniny, obe ako bezfarebné olejovité látky.
(5R*)-forma
Ή NMR (CD3OD, δ ppm): 0,75-1,92 (8H, m), 1,92-2,62 (5H, m), 2,42 (2H, s) 2,62-2,80 (2H,m), 3,13-3,42 (3H, m), 3,42-3,65 (2H, m), 7,18-7,50 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C21H28F2N2O2 +H)*: 379 (5S’)-forma 1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1,00-1,61 (6H, m), 1,61-1,95 (3H, m), 1,95-2,48 (4H, m’, 2,48-3,11 (4H, m), 3,11-3,40 (3,H, m), 3,40-3,65 (2H, m), 5,10-5,50 (1H, m), 7,25-7,52 (5H, m).
FAB-MS s nízkym rozlíšením (m/e, C21H28N2O2 +H)+: 379
Referenčný príklad 1 (2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctová kyselina Krok 1 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((1R)-3-oxocyklopentyl)-5-fenyl-1,3-dioxolan-
4-ónu a (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((1S)-3-oxocyklopentyl)-5-fenyl-1,3-dioxolan-4-ónu
Ku zmesi 510 mg (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-fenyl-1,3-dioxolan-4-ónu, pripraveného spôsobom podľa D. Seebacha et al., Tetrahedron 40. 1313-1324 (1984), v 20 ml tetrahydrofuránu a 1 ml hexametylfosfortriamidu sa pri -78°C prikvapalo 1,7 ml 1,5M roztoku lítiumdiizopropylamidu v hexáne a zmes sa ďalej miešala 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla postupne nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho, vodou a soľankou a sušila bezvodým síranom korečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a čistením zvyšku strednotlakovou stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (elučné rozpúšťadlo: hexán / etylacetát 15/1 - 10/1) sa získalo 150 mg, respektíve 254 mg titulných zlúčenín vo forme oleja. Konfigurácia oboch jednotlivých zlúčenín sa určila z NOE NMR.
Krok 2 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((1 R)-3,3-dilfluórcyklopentyl)-5-fenyl-1,3dioxolan-4-ónu
K roztoku 2,8 g (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-fenyl-((1R)-3,3-dilfluórcyklopentyl)-5-fenyl-
1,3-dioxolan-4-ónu v 30 ml chloroformu sa pri chladení ľadom pridalo 4,89 ml dietylaminosulfurtrifluoridu a zmes sa potom miešala 20 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedila chloroformom, premyla postupne vodou a soľankou a sušila bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a čistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (elučné rozpúšťadlo: hexán / etylacetát 20/1) sa získali 2,4 g titulnej zlúčeniny.
Krok 3 Syntéza (2R)-2-((1 R)-3,3-difluórcykloentyl)-2-fenyl-2hydroxyoctovej kyseliny K roztoku 2,4 g (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-5-fenyl-1,3dioxolan-4-ónu v 30 ml metanolu sa pridalo 10 ml 1N vodného orztoku hydroxidu sodného a zmes sa potom miešala 3 hodiny pri izbovej teplote. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa reakčná zmes zriedila vodou a premyla dietyléterom. Vodná vrstva sa okyslila 1N chlorovodíkovou kyselinou a extrahovala dietyléterom, organická vrstva sa sušila bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získalo 1,66 g titulnej zlúčeniny.
Referenčný príklad 2 (2R)-2-((1S)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctová kyselina
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podobným Referenčnému príkladu 1 použitím (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((1S)-3-oxocyklopentyl)-5-fenyl-1,3-dioxolan-4-ónu.
Referenčný príklad 3 (2R)-2-((1S)-3-fluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctová kyselina
Krok 1 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(( 1 S)-3-hydroxycyklopentyl)-5-fenyl-1,3dioxolan-4-ónu
K roztoku 169 mg (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((1S)-3-oxocyklopentyl)-5-fenyl-
1,3-dioxolan-4-ónu v 2 ml metanolu sa pri chladení ľadom pridalo 71 mg bórohydridu sodného a zmes sa potom miešala 30 minút pri tej istej teplote. Reakčná zmes sa zriedila dietyléterom, premyla vodou a soľankou a sušila bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získalo 157 mg titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
Krok 2 Syntéza (2R)-2-((1 S)-2-fluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podobným krokom 2 a 3 z Referenčného príkladu 1 použitím (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((1S)-3-hydroxycyklopentyl)-5-fenyl-1,3-dioxolan-4-ónu.
Referenčný príklad 4 (2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctová kyselina
Krok 1 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-(1 R, 2R, 3S, 6R, 7S)-5-oxotricyklo[5,2,1,02,6]dek-3-én-3-yl)-5-fenyl-1,3-dioxolan-4-ónu
K roztoku 32 g (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-fenyl-1,3-dioxolan-4-ónu v 1,1 I tetrahydrofuránu sa prikvapalo 105 ml 1,5M lítiumdiizopropylu v hexáne a zmes sa miešala 30 minút, potom sa pridal roztok 23,4 g ((1S, 2R, 6R, 7R)tricyklo[5,2,1,02,6]deka-4,8-dién-3-ónu v 300 ml tetrahydrofuránu a zmes sa ďalej miešala 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla postupne nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho, vodou a soľankou a sušila bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo a rekryštalizáciou zvyšku zo zmesi hexán-etylacetát sa získalo 36,9 g titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.
Krok 2 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(( 1 S)-4-oxo-2-cyklopentyl)-5-fenyl-1,3dioxolan-4-ónu
Roztok 25,6 g (2R, 5R)-2-(t-butyl)-(1 R, 2R, 3S, 6R, 7S)-5-oxotricyklo[5,2,1,02,6Jdek-3-én-3-yl)-5-fenyJ-1,3-dioxoJan-4-ónu, získaného v kroku 1, v 350 ml
1,2-dichlórbenzénu sa miešal 7 hodín pri zahrievaní na 175°C v dusíkovej atmosfére. Usadená pevná látka sa prefiltrovala a premyla hexánom pri vzniku 14 g titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.
Krok 3 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((1 R)-3-oxocyklopentyl)-5-fenyl-1,3dioxolan-4-ónu
K roztoku 19,1 g (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((1S)-4-oxo-2-cyklopentyl)-5-fenyl-1,3dioxolan-4-ónu, získaného v kroku 2, v 700 ml etylacetátu sa pridali 2 g 10 % paládia na uhlí a zmes sa potom miešala 2 hodiny pri izbovej teplote vo vodíkovej atmosfére. Katalyzátor sa odfiltroval, rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a zvyšok sa rekryštalizoval zo zmesi hexán-etylacetát so vznikom 14 g titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.
Krok 4 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((1R)-3-hydorxyiminocyklopentyl)-5-fenyl-1,3dioxolan-4-ónu
K roztoku 46 mg (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((1R)-3-hydroxyiminocyklopentyl)-5fenyl-1,3-dioxolan-4-ónu v 1,5 ml pyridínu sa pri izbovej teplote pridalo 85 mg hydroxyamínhydrochloridu a zmes sa potom miešala 1 hodinu pri tej istej teplote.
Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla postupne vodou a soľankou a sušila bezvodým síranom sodným. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa získalo 55 mg titulnej zlúčeniny.
Krok 5 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-5-fenyl-1,3dioxolan-4-ónu
K suspenzii 20 mg nitrosoniumtetrafluórborátu v 0,5 ml 70 % fluorovodíka vpyridíne sa pri chladení ľadom pridal roztok 34 mg (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((1R)-
3-hydroxyiminocyklopentyl)-5-fenyl-1,3-dioxolan-4-ónu v 0,5 ml dichlórmetánu a zmes sa potom miešala 10 minút pri 0°C a 5 hodín pri izbovej teplote. K reakčnej zmesi sa pri chladení ľadom pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Po premytí postupne nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou sa organická vrstva sušila bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získalo 35 mg titulnej zlúčeniny.
Krok 6 Syntéza (2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podobným kroku 3 z Referenčného príkladu 1 použitím (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-5-fenyl-1I3dioxolan-4-ónu.
Referenčný príklad 5 (2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctová kyselina Krok 1 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(3-trimetylsilyoxy-2-cyklopentén-1-yl)-5-fenyl-
1,3-dioxolan-4-ónu
K roztoku 620 mg (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-fenyl-1,3-dioxolan-4-ónu v 35 ml tetrahydrofuránu sa pri -78°C prikvapali 2,2 ml 1,5M roztoku lítiumdiizopropylamidu v hexáne a zmes sa miešala 20 minút. Potom sa pridal roztok 295 mg cyklopentenónu v 2 ml tetrahydrofuránu a zmes sa ďalej miešala 2 hodiny, teplota sa zvýšila na -60°C. K reakčnej zmesi sa pridalo 0,45 ml trimetylsilylchloridu a zmes sa ďalej miešala 40 minút, teplota sa zvýšila na -20°C. Reakčná zmes sa potom zriedila etylacetátom, premyla postupne nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a soľankou a sušila bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku so vznikom 1,23 g titulnej zlúčeniny v surovej forme.
Krok 2 Syntéza (2R, 5S)-2-(t-butyl)-5-(3-oxo-1-cyklopentén-1-yl)-5-fenyl-1,3dioxolan-4-ónu
K roztoku 800 mg (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(3-trimetylsilyoxy-2-cyklopentén-1-yl)-5fenyl-1,3-dioxolan-4-ónu v 20 ml acetonitrilu sa postupne pri izbovej teplote pridalo 210 mg p-chinónu a 270 mg octanu paládia a zmes sa miešala 18 hodín pri tej istej teplote. Reakčná zmes sa zriedila dietyléterom a filtrovala cez Celit. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a čistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (elučné rozpúšťadlo: hexán / etylacetát 4/1) sa získalo 410 mg titulnej zlúčeniny.
Krok 3 Syntéza (2R, 5S)-2-(t-butyl)-5-(3-oxocyklopentyl)-5-fenyl-1,3-dioxolan-4-ónu
K roztoku 18 mg (2R, 5S)-2-(t-butyl)-5-(3-oxo-1-cyklopentén-1-yl)-5-fenyl-1,3dioxolan-4-ónu v 2 ml etylacetátu sa pridalo 5 mg katalyzátora 10 % paládia na uhlí a zmes sa potom miešala 24 hodín vo vodíkovej atmosfére. Po odfiltrovaní katalyzátora a oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získalo 20 mg titulnej zlúčeniny.
Krok 4 Syntéza (2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podobným Referenčnému príkladu 1 použitím (2R, 5S)-2-(t-butyl)-5-(3-oxocyklopentyl)-5-fenyl-1,3-dioxolan-4-ónu.
Referenčný príklad 6 (2R)-2-(3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctová kyselina Krok 1 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(3-benzyloxy-1-hydroxycyklobutyl)-5-fenyl-1,3dioxolan-4-ónu
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podobným kroku 1 z Referenčného príkladu 1 použitím 3-benzyloxycyklobutanónu.
Krok 2 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(3-benzyloxycyklobutyl)-5-fenyl-1,3-dioxolan-
4-ónu
K roztoku 2,82 g (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(3-benzyloxy-1-hydroxycyklobutyl)-5fenyl-1,3-dioxolan-4-ónu, získaného v kroku 1, v 80 m) chloroformu sa pri chladení ľadom pridalo 2,6 g 4-dimetylaminopyridínu a zmes sa potom miešala 1 hodinu pri tej istej teplote. K reakčnej zmesi sa pridal 1 ml metylchlórglyoxylátu a zmes sa potom miešala 1 hodinu. Reakčná zmes sa zriedila chloroformom a premyla postupne vodou a soľankou a sušila bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a zvyšok sa prefiltroval na stĺpci silikagélu v zmesi hexán / etylacetát 1/1. Rozpúšťadlo z filtrátu sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v 80 ml toluénu, k roztoku sa pri izbovej teplote pridalo 56 mg 2,2'-azobis(izobutyronitrilu) a 2,3 ml tri-n-butylcinhydridu a zmes sa miešala 4 hodiny pri 110°C. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a čistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (elučné rozpúšťadlo: hexán / etylacetát 8/1) sa získalo 1,82 titulnej zlúčeniny vo forme olejovitej látky.
Krok 3 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(3-oxocyklobutyl)-5-fenyl-1,3-dioxolan-4-ónu
K roztoku 1,82 g (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(3-benzyloxycyklobutyl)-5-fenyl-1,3dioxolan-4-ónu, získaného v kroku 2, v 40 ml etanolu sa pridalo 430 mg katalyzátora hydroxidu paládia na uhl í a zmes sa potom miešala 6 hodín pri izbovej teplote vo vodíkovej atmosfére. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez Celit, rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a zvyšok rozpustený v 5 ml dichlórmetánu sa pri -78°C prikvapal k reakčnej zmesi adície 0,63 oxalylchloridu a roztoku 1,1 ml dimetylsulfoxidu v 50 ml dichlórmetánu pri -78°C miešanej 5 minút, a zmes sa ďalej miešala 15 minút pri tej istej teplote. K reakčnej zmesi sa pridalo 0,5 trietylamínu a zmes sa potom miešala 30 minút a zahriala na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa zriedila chloroformom, premyla postupne vodou a soľankou a sušila bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a čistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (elučné rozpúšťadlo: hexán / etylacetát 8/1) sa získalo 1,36 g titulnej zlúčeniny vo forme olejovitej látky.
Krok 4 Syntéza (2R)-2-(3,3-difluórcyklobutyl-2-fenyl-2-hydroxyoctovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podobným referenščnému Príkladu 1 použitím (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(3-oxocyklobutyl)-5-fenyl-1,3-dioxolan-4-ónu, získaného v kroku 3.
Referenčný príklad 7 (2R)-2-(4,4-difluórcyklohexyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctová kyselina Krok 1 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(1l4-dioxaspiro[4,5]dek-8-yl)-5-fenyl-1l3dioxolan-4-ónu
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podobným krokom 1 a 2 z Referenčného príkladu 6 použitím 8-oxo-1,4-dioxaspiro[4,5]dekánu.
Krok 2 Syntéza (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(4-oxocyklohexyl)-5-fenyl-1,3-dioxolan-4-ónu
K roztoku 83 mg (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(1,4-dioxaspiro[4,5]dek-8-yl)-5-fenyl-1,3dioxolan-4-ónu, získaného v kroku 1, v zmesi 4 ml acetónu a 0,4 ml vody sa pri izbovej teplote pridalo 52 mg p-toluénsulfónovej kyseliny a zmes sa potom miešala 13 hodín pri 50°C. Acetón sa oddestiloval pri zníženom tlaku a reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla postupne nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou a sušila bezvodým síranom horečnatým. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získalo 70 mg titulnej zlúčeniny vo forme olejovitej látky.
Krok 3 Syntéza (2R)-2-(4,4-difluórcyklohexyl)-2-fenyl-2-hydroxyoctovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripravila postupom podobný Referenčnému príkladu 1 použitím (2R, 5R)-2-(t-butyl)-5-(4-oxocyklohexyl)-5-fenyl-1,3-, získaného v kroku 2.
Príklad farmaceutického prípravku 1
Množstvo mg na tabletu
Zlúčenina z Príkladu 1 Laktóza
Kryštalická celulóza Parciálne alfa škrob Stearát horečnatý
Celkom
5,0
103,8
20,0
20,0
1,2
150 mg
Po zmiešaní 20,0 g zlúčeniny z Príkladu 1, 415,2 g laktózy, 80 g kryštalickej celulózy a 80 g parciálne alfa škrobu miešadlom V-typu, sa ku zmesi ďalej pridalo 4,8 g stearátu horečnatého a zmes sa 'dalej miešala. Zmiešaný prášok sa tabletoval obvyklým spôsobom so vznikom 3 000 tabliet, každá s priemerom 7,0 mm a hmotnosti 150 mg.
Príklad farmaceutického prípravku 2
Množstvo mg na tabletu
Tablety z Prípravku 1 Hydroxypropylcelulóza Polyetylénglykol Oxid titaničitý
Celkom
150
3,6
0,7
0,7
155 mg
Po rozpustení 10,8 g hydroxypropylcelulózy 2910 a 2,1 g polyetylénglykolu 6 000 v 172,5 g čistenej vody sa v roztoku dispergovali 2,1 g oxidu titaničitého so vznikom poťahovej tekutiny. Touto poťahovou tekutinou sa s použitím High Coater Mini potiahlo 3 000 oddelene pripravených tabliet z Prípravku 1 a získali sa filmom potiahnuté tablety, každá s hmotnosťou 155 mg.
Príklad farmaceutického prípravku 3
V 900 ml fyziologického roztoku sa rozpustil 0,1 g zlúčeniny z Príkladu 1 a roztok sa doplnil fyziologickým roztokom na výsledný objem 1 000 ml, nasledovala sterilná filtrácia membránovým filmom s priemerom pórov 0,25 pm. Tento roztok sa nalial do sterilných ampulí, v objeme 1 ml na ampulu, pre ich dodanie ako inhalantu.
Príklad farmaceutického prípravku 4
Jednotne sa zmiešalo 10 g zlúčeniny z Príkladu 1 a 70 g laktózy a zmiešaný prášok sa plnil do práškových inhalátorov, špeciálne navrhnutých pre tento účel, v množstve 100 mg na inhalátor, pre dodanie ako práškový inhalátor (400 pg pre jednorázovú inhaláciu).
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vykazujú vysoko selektívnu antagonistickú aktivitu proti muskarínovým M3 receptorom, ale tiež majú výbornú orálnu aktivitu, trvalosť pôsobenia a farmakokinetiku, a sú preto užtočné ako bezpečné a účinné lieky proti respiračným, urinámym a zažívacím chorobám s malými nepriaznivými vedľajšími účinkami.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, kde Ar znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej atóm halogénu, nižšiu alkylovú akupinu a nižšiu alkoxylovú skupinu; R1 znamená Cs-Ce cykloalkylovú skupinu, ktorá je prípadne subtituovaná atómom fluóru; R2 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(A1)m-NH-B alebo v spojení s R3 znamená skupinu =A2-NH-B, alebo spolu s jedným zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená C2-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo C3-C8 alifatickú karbocyklickú skupinu, ktorá má na kruhu skupinu -(A’jm-NH-B, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo, v spojení s R4 spolu s dvoma zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená C2-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou; R3 znamená atóm vodíka alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo v spojení s R5 znamená jednoduchú väzbu alebo v spojení s R2 znamená to, čo sa uvádza vyššie; R4 znamená atóm vodíka alebo skupinu -fA1)m—NH-B, alebo v spojení s R5 znamená skupinu =A2-NH-B, alebo, spolu s jedným zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená Cr-Cg alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo C3-C8 alifatickú karbocyklickú skupinu, ktorá má na kruhu -(A1)m-NH-B, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo v spojení s R2 znamená to, čo sa uvádza vyššie; R5 znamená atóm vodíka alebo Ci-Cg alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo v spojení s R3 resp. R4 znamená to, čo sa uvádza vyššie; A1 znamená dvojväzbovú Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou; A2 znamená trojväzbovú Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou; B znamená atóm vodíka alebo C1-C6 alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu a arylovú skupinu; m a n sú rovné zhodne alebo rozdielne 0 alebo 1; X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, za predpokladu, že a) R2 a R4 oba neznamenajú súčasne atóm vodíka, b) keď buď R2 alebo R4 je skupina -(A^m-NH-B, ten druhý znamená atóm vodíka, c) keď R2 v spojení s R3 znamenajú to, čo sa uvádza vyššie, R4 znamená atóm vodíka, d) keď R4 v spojení s R5 znamenajú to, čo sa uvádza vyššie, R2 znamená atóm vodíka.
  2. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde Ar je fenylová skupina.
  3. 3. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R1 je Cr-Ce cykloalkylová skupina nesúca atóm alebo atómy fluóru v ľubovoľnej polohe umožňujúcej substitúciu.
  4. 4. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde C3-C6 cykloalkylová skupina v R1 je cyklopentylová skupina.
  5. 5. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R1 je 3,3-difluórcyklopentylová skupina.
  6. 6. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde buď R2, alebo R4 je skupina-(A1 )m-NH-B.
  7. 7. Zlúčeniny podľa nároku 6, kde m je rovné 1 a A1 je etylénová skupina substituovaná nižšou alkylovou skupinou.
  8. 8. Zlúčeniny podľa nároku 6, kde B je atóm vodíka.
  9. 9. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R2 v spojení s R3, spolu s jedným zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená Cz-Ce alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu substituovateľnú nižšou alkylovou skupinou.
  10. 10. Zlúčeniny podľa nároku 9, kde C2-C8 alifatická dusíkatá heterocyklická skupina obsahujúca iminoskupinu obsahuje pyrolidínový kruh.
  11. 11. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R2 v spojení s R4, spolu s dvoma zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená C2-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu substituovateľnú nižšou alkylovou skupinou.
  12. 12. Zlúčeniny podľa nároku 11, kde C2-C8 alifatická dusíkatá heterocyklická skupina obsahujúca iminoskupinu obsahuje perhydroazepínový kruh.
  13. 13. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde X je atóm kyslíka.
  14. 14. Zlúčeniny podľa nároku 1 vrátane
    4-amino-1-{(2R)-2-((1R)-3I3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidínul
    4-amino-1-{(2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidínu,
    4-amino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-metylpiperidínu,
    4-amino-1-[(2R)-2-cyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-metylpiperidínu, 4-amino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-etylpiperidínu,
    4-amino-1-[(2R)-2-cyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-etylpiperidínu,
    4-aminometyl-1-((2R)-2-((1R)-3I3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidínu,
    4-aminometyl-1-{(2R)-2-cyklopentyl-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidínu,
    4-aminometyl-1-((2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4metylpiperidínu,
    4-aminometyl-1 -{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4etylpiperidínu,
    4-( 1 -aminoetyl)-1 -{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidínu,
    4-(1-aminoetyl)-1-{(2R)-2-cyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidínu,
    4-(2-aminoetyl)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidínu,
    4-(2-aminoetyl)-1-{(2R)-2-cyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-®tylpip®ridínu,
    4-(2-aminoetyl)-1-{(2R)-2-((1R)-3I3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4metylpiperidínu,
    4-(2-aminoetyl-1 -metyletyl)-1 -{(2R)-2-((1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2hydroxyacetyljpiperidínu,
    4-(2-amino-1 -mety lety I)-1 -{(2 R)-2-cyklopentyl )-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperid ínu,
    4-(1 -aminometylpropyl)-1 -{(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyljpiperidínu, 4-(2-aminopropyl)-1-{(2R)-2-((1R)-3l3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidínu,
    4-(2-aminopropyl)-1-{(2R)-2-cyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidínul 4-(2-aminobuttyl)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidínu, 4-(2-aminopentyl)-1-{(2R)-2-((1R)-3l3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidínu, 4-(2-amino-2-metylpropyl)-1-((2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyljpiperidínu, 4-(2-aminoetylidén)-1-((2R)-2-((1R)-3l3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidínu, 4-(2-aminoetyl)-1-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-
    1,2,3,6-tetrahydropyridínu,
    8- {(2R)-2-((1R)-3l3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,8-diazaspiro[4,5]dekánu,
    1- aminometyl-6-{(2R)-2-((1R)-3l3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-6azaspiro[2,5]oktánu,
    2- {(2R)-2-((1R)-3l3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2I8-diazaspiro- [4,5]dekánu,
    9- {(2R)-2-((1R)-3l3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-cis-4l9-diazaspiro[ô.S.OJdekánu,
    3- {(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3,7-diazabicyklo[3,3,0]oktánu,
    7-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2l7-diazaspiro- [4.5] dekánu,
    3-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3l9-diazaspiro- [5.5] undekánu,
    94(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,9-diazaspiro- [5,5]undekánu,
    2- {(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2l7-diazaspiro- [4.4] nonánu,
    3- í(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3,7-diazabicyklo[3,3,0]okt-1 (5)-énu,
    2- {(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-metyl-2,8diazaspiro[4,5]dekánu,
    84(2R)-2-((1R)-3I3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3-metyl-2,8diazaspiro[4,5]dekánu,
    8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-4-metyl-2l8diazaspiro[4,5]dekánu, /-{(ZRJ^-ÍCIRJ-S.S-difluórcyklopentyO^-fenyl^-hydroxyacatyipZ.ľ-diazaspiro- [3.5] nonánu,
    3- {(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3I8-diazabicyklo[4,3,0]nonánu,
    8- {(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3l8-diazabicyklo[4,3,0]nonánu,
    9- {(2R)-2-((1R)-3I3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3l9-diazabicyklo[5,3,0]dekánu,
    8- {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-1 -metyl-2,8diazaspiro[4,5]dekánu, 2-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2,7-diazaspiro- [4.5] dekánu,
    9- {(2R)-2-((1R)-3l3-dífluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacatyl}-4I9-diaz3b>cyWo[5,3,0]dekánu,
    8- {(2R)-2-(( 1 R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-1 -etyl-2,8diazaspiro[4,5]dekánu,
    9- {(2R)-2-((1R)-3l3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-3-metyl-cis-4,9diazabicykloIô.S.OJdekánu.
    4- aminometyl-1-{(2R)-2-((1R)-3l3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-
    1,2,3,6-tetrahydropyridínu a 2-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}-2I7-diazaspiro- [4.5] dekánu.
  15. 15. Zlúčeniny podľa nároku 1, vrátane 4-amino-1-{(2R)-2-((1R)-3,3difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidínu.
  16. 16. Zlúčeniny podľa nároku 1, vrátane 4-(2-aminoetyl)-1-[(2R)-2-((1R)-3,3difluórcyklopentyl)-2-fenyl-2-hydroxyacetyl}piperidínu.
  17. 17. Zlúčeniny podlá nároku 1, vrátane 8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difiuórcyklopentyl)-2fenyl-2-hydroxyacetyl)-2,8-diazaspiro[4,5]dekánu.
  18. 18. Zlúčeniny podľa nároku 1, vrátane 9-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl2-hydroxyacetyl}-cis-4I9-diazabicyklo-[5l310]dekánu.
  19. 19. Zlúčeniny podľa nároku 1, vrátane 3-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl2-hydroxyacetyl}-3I7-diazabicyklo[3I3,0]okt-1(5)-énu.
  20. 20. Zlúčeniny podľa nároku 1, vrátane 8-{(2R)-2-((1R)-3,3-difluórcyklopentyl)-2-fenyl2-hydroxyacetyl}-1-metyl-2,8-diazaspiro[4,5]dekánu.
  21. 21. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I (D kde R2 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(A1)nr-NH-B alebo v spojení s R3 znamená skupinu =A2-NH-B, alebo, spolu s jedným zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená Cr-Ce alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo Cy-Ce alifatickou karbocyklickou skupinou, ktorá má na kruhu skupinu -(A1 )m-NHB, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo, v spojení s R4 spolu s dvoma zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená Cž-Ce alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou; R3 znamená atóm vodíka alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo v spojení s R5 znamená jednoduchú väzbu alebo v spojení s R2 znamená to, čo sa uvádza vyššie; R4 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(A1)m-NH-B alebo v spojení s R5 znamená skupinu =A2-NH-B, alebo, spolu s jedným zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená C2-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo C3-C8 alifatickú karbocyklickú skupinu, ktorá má na kruhu skupinu -(A^m-NH-B, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo v spojení s R2 znamená to, čo sa uvádza vyššie; R5 znamená atóm vodíka alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo v spojení s R3 alebo R4 znamená to, čo sa uvádza vyššie, respektíve; A1 znamená dvojväzbovú Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná n ižšou alkylovou skupinou; A2 znamená trojväzbovú Ci-C8 alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou; B znamená atóm vodíka alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu a arylovú skupinu; význam Ar, R1, A1, A2, m, n a X sa uvádza nižšie za predpokladu, že a) R2 a R4 neznamenajú oba zároveň atóm vodíka, b) ak buď R2 alebo R4 je skupina -(A1)m-NH-B, ten druhý znamená atóm vodíka, c) ak R2 v spojení s R3 znamenajú to, čo sa uvádza vyššie, R4 znamená atóm vodíka, d) ak R4 v spojení s R5 znamenajú to, čo sa uvádza vyššie, R2 znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že reaguje zlúčenina všeobecného vzorca lll vzorca lll
    Ar X
    II C—OH (lll) kde Ar znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu a nižšiu alkoxylovú skupinu; R1 znamená Cy-Ce cykloalkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru; a X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry; alebo reakčné deriváty, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
    R20 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(A1)m-N(P1)-Bp alebo v spojení s R30 znamená skupinu =A2-N(P1)-BP, alebo, spolu s jedným zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená C2-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu ochrannú iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo C3-C8 alifatickou karbocyklickou skupinou, ktorá má na kruhu skupinu -(A1)m-N(P1)-Bp, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo, v spojení s R40 spolu s dvoma zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená C2-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu ochrannú iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou; R30 znamená atóm vodíka alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo v spojení s R50 znamená jednoduchú väzbu alebo v spojení s R20 znamená to, čo sa uvádza vyššie; R40 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(A1)m-N(P1)-Bp alebo v spojení s R50 znamená skupinu =A2-N(P1)-Bp, alebo, spolu s jedným zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená C2-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu ochrannú iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo C3-C8 alifatickou karbocyklickou skupinou, ktorá má na kruhu skupinu -(A1)m-N(P1)-Bp, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo, v spojení s R20 znamená to, čo sa uvádza vyššie; R50 znamená atóm vodíka alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo v spojení s R30 znamená jednoduchú väzbu alebo v spojení s R30 alebo R40 znamená to, čo sa uvádza vyššie; Bp znamená atóm vodíka alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo arylovou skupinou, alebo v spojení s P1 znamená ochrannú skupinu pre aminoskupinu; m a n znamenajú zhodne alebo rozdielne 0 alebo 1; a P1 znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu pre aminoskupinu alebo iminoskupinu, alebo v spojení s Bp znamená to, čo sa uvádza vyššie; za predpokladu, že a) R20 a R40 neznamenajú oba zároveň atóm vodíka, b) ak buď R20 alebo R40 je skupina -<A1)m-N(P1)-Bpl ten druhý znamná atóm vodíka, c) ak R20 v spojení s R30 znamenajú to, čo sa uvádza vyššie, R40 znamená atóm vodíka, d) ak
    R40 v spojení s R50 znamenajú to, čo sa uvádza vyššie, R20 znamená atóm vodíka, alebo jej soli s odstránením ochrannej skupiny pre amino- alebo iminoskupinu; potom nasleduje podľa požiadavky, a) redukčná aminácia s aldehydom alebo ketónom všeobecného vzorca V
    O=B10 (V) kde B10 znamená Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo arylovou skupinou, alebo b) odstránenie ľubovoľnej ochrannej skupiny pre amino- alebo iminoskupinu zúčastňujúcej sa reakcie pri chránení hydroxylovej alebo oxo-skupiny reakcie sa nezúčastňujúcej, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca V'
    L-B (V') kde L znamená odstupujúcu skupinu a význam B sa uvádza vyššie; v prítomnosti bázy, a potom podľa požiadavky, odstránenie ľubovoľnej ochrannej skupiny pre amino-, imino, hydroxylovú alebo oxo-skupinu.
  22. 22. Farmaceutický prípravok ako liek na choroby spojené s muskarínovými M3 receptormi, vyznačujúci sa tým, že jeho účinná zložka obsahuje ľubovoľnú zlúčeninu všeobecného vzorca I kde Ar znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu a nižšiu alkoxylovú skupinu; R1 znamená Cj-Ce cykloalkylovú skupinu, ktorá je prípadne subtituovaná atómom fluóru; R2 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(A^m-NH-B alebo v spojení s R3 znamená skupinu =A2-NH-B, alebo spolu s jedným zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená Cz-Cs alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo C3-C8 alifatickú karbocyklickú skupinu, ktorá má na kruhu skupinu -(A’jm-NH-B, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo, v spojení s R4 spolu s dvoma zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená Cí-Cb alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou; R3 znamená atóm vodíka alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo v spojení s R5 znamená jednoduchú väzbu alebo v spojení s R2 znamená to, čo sa uvádza vyššie; R4 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(A1)m-NH-B alebo v spojení s R5 znamená skupinu =A2-NH-B, alebo, spolu s jedným zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená C2-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo C3-C8 alifatickú karbocyklickú skupinu, ktorá má na kruhu -(A^m-NH-B, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo v spojení s R2 znamená to, čo sa uvádza vyššie; R5 znamená atóm vodíka alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo v spojení s R3 alebo R4 znamená to, čo sa uvádza vyššie, respektíve; A1 znamená dvojväzbovú Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou; A2 znamená trojväzbovú Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou; B znamená atóm vodíka alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu a arylovú skupinu; m a n sú rovné zhodne alebo rozdielne 0 alebo 1; X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, za predpokladu, že a) R2 a R4 oba neznamenajú súčasne atóm vodíka, b) keď buď R2 alebo R4 je skupina -(A1)m-NH-B, ten druhý znamená atóm vodíka, c) keď R2 v spojení s R3 znamenajú to, čo sa uvádza vyššie, R4 znamená atóm vodíka, d) keď R4 v spojení s R5 znamenajú to, čo sa uvádza vyššie, R2 znamená atóm vodíka alebo jej ľubovoľnú soľ.
  23. 23. Farmaceutický prípravok ako liek na chronické obštruktívne pľúcne choroby, chronickú bronchitídu, astmu, chronickú respiračnú obštrukciu, pľúcnu fibrózu, rozdutie pľúc a nádchu; syndróm dráždivosti čriev, konvulzívnu kolitídu, žalúdočné a dvanástorníkové vredy, konvulziu alebo hyperkinézu zažívacieho traktu, divertikulitídu a bolestivé kontrakcie hladkého svalstva zažívacieho systému; močové choroby nesúce so sebou dysúriu, ako je urináma inkontinencia, urinárna urgencia a polakiuria v nervovom polakiuriu, neurogénny mechúr, nočná enurézia, nestabilný mechúr, cystospazmová alebo chronická cystitída a morská choroba, vyznačujúci sa tým, že jeho účinná zložka obsahuje ľubovoľnú zôúčeninu všeobecného vzorca I
    HO
    Ε(O
    Κ' kde Ar znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu a nižšiu alkoxylovú skupinu; R1 znamená C3-C6 cykloalkylovú skupinu, ktorá je prípadne subtituovaná atómom fluóru; R2 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(AX-NH-B alebo v spojení s R3 znamená skupinu =A2-NH-B, alebo spolu s jedným zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená C2-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo C3-C8 alifatickú karbocyklickú skupinu, ktorá má na kruhu skupinu -(A1)m-NH-B, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo, v spojení s R4 spolu s dvoma zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená Cž-Ce alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou; R3 znamená atóm vodíka alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo v spojení s R5 znamená jednoduchú väzbu alebo v spojení s R2 znamená to, čo sa uvádza vyššie; R4 znamená atóm vodíka alebo skupinu -(A1)m-NH-B alebo v spojení s R5 znamená skupinu =A2-NH-B, alebo, spolu s jedným zo susedných atómov uhlíka v kruhu, znamená C2-C8 alifatickú dusíkatú heterocyklickú skupinu obsahujúcu iminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo C3-C8 alifatickú karbocyklickú skupinu, ktorá má na kruhu -(A1)m-NH-B, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo v spojení s R2 znamená to, čo sa uvádza vyššie; Rs znamená atóm vodíka alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo v spojení s R3 respektíve R4 znamená to, čo sa uvádza vyššie, respektíve; A1 znamená dvojväzbovú C1-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou; A2 znamená trojväzbovú Ci-Ca alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou; B znamená atóm vodíka alebo Ci-Ce alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej nižšiu alkylovú skupinu a arylovú skupinu; m a n sú rovné zhodne alebo rozdielne 0 alebo 1; X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, za predpokladu, že a) R2 a R4 oba neznamenajú súčasne atóm vodíka, b) keď buď R2 alebo R4 je skupina -(A1)m-NH-B, ten druhý znamená atóm vodíka, c) keď R2 v spojení s R3 znamenajú to, čo sa uvádza vyššie, R4 znamená atóm vodíka, d) keď R4 v spojení s R5 znamenajú to, čo sa uvádza vyššie, R2 znamená atóm vodíka alebo jej ľubovoľnú soľ.
  24. 24. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV-a (IV-a) kde P23 znamená ochrannú skupinu pre iminoskupinu a R° znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu.
SK1140-2000A 1998-02-04 1999-02-03 Cyklické n-acylaminoderiváty SK11402000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3806398 1998-02-04
JP22872698 1998-07-29
PCT/JP1999/000462 WO1999040070A1 (fr) 1998-02-04 1999-02-03 Derives d'amine n-acyle cyclique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11402000A3 true SK11402000A3 (sk) 2001-03-12

Family

ID=26377245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1140-2000A SK11402000A3 (sk) 1998-02-04 1999-02-03 Cyklické n-acylaminoderiváty

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6140333A (sk)
EP (1) EP1061076B1 (sk)
JP (1) JP3613179B2 (sk)
KR (1) KR20010040693A (sk)
CN (1) CN1290251A (sk)
AR (1) AR015512A1 (sk)
AT (1) ATE284389T1 (sk)
AU (1) AU745995B2 (sk)
BG (1) BG104663A (sk)
BR (1) BR9908351A (sk)
CA (1) CA2317444C (sk)
DE (1) DE69922494T2 (sk)
EE (1) EE200000458A (sk)
ES (1) ES2235458T3 (sk)
HR (1) HRP20000495B1 (sk)
HU (1) HUP0102404A2 (sk)
IL (1) IL137166A0 (sk)
IS (1) IS5580A (sk)
PE (1) PE20000263A1 (sk)
PL (1) PL342735A1 (sk)
SK (1) SK11402000A3 (sk)
TR (1) TR200002241T2 (sk)
WO (1) WO1999040070A1 (sk)
YU (1) YU41100A (sk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000031078A1 (fr) * 1998-11-20 2000-06-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 1-acetylazetidine
US6476046B1 (en) 2000-12-04 2002-11-05 Sepracor, Inc. Diazabicyclo[4.3.0]nonanes, and methods of use thereof
BR0207952A (pt) * 2001-03-07 2004-07-27 Pfizer Prod Inc Moduladores da atividade de receptores de quimiocina
SE0202133D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302811D0 (sv) * 2003-10-23 2003-10-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303090D0 (sv) 2003-11-20 2003-11-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303541D0 (sv) 2003-12-22 2003-12-22 Astrazeneca Ab New compounds
CA2556589A1 (en) * 2004-02-24 2005-09-01 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-substituted piperidine derivatives
CA2682032A1 (en) 2007-04-24 2008-11-06 Theravance, Inc. Quaternary ammonium compounds useful as muscarinic receptor antagonists
KR101517574B1 (ko) * 2007-09-07 2015-05-07 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 무스카린 수용체 길항제로서 유용한 구아니딘을 함유하는 화합물
US8017617B2 (en) * 2007-12-14 2011-09-13 Theravance, Inc. Amidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists
JP2011513421A (ja) * 2008-03-05 2011-04-28 ターガセプト，インコーポレイテッド サブタイプ選択的なジアザビシクロアルカンのアミド
US8278313B2 (en) 2008-03-11 2012-10-02 Abbott Laboratories Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
US8796297B2 (en) 2009-06-30 2014-08-05 Abbvie Inc. 4-substituted-2-amino-pyrimidine derivatives
IN2014DN09346A (sk) 2012-06-13 2015-07-17 Hoffmann La Roche
EA036630B1 (ru) 2012-09-25 2020-12-02 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические производные
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
JP2016512511A (ja) 2013-03-13 2016-04-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
PE20160845A1 (es) 2013-11-26 2016-09-10 Hoffmann La Roche Nuevo octahidro-ciclobuta[1,2-c;3,4-c']dipirrol-2-ilo
ES2753549T3 (es) 2014-03-26 2020-04-13 Hoffmann La Roche Compuestos bicíclicos como inhibidores de la producción de autotaxina (ATX) y ácido lisofosfatídico (LPA)
CA2935612A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Condensed [1,4]diazepine compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors
US10106525B2 (en) 2015-01-26 2018-10-23 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
US10149856B2 (en) 2015-01-26 2018-12-11 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US9687483B2 (en) 2015-01-26 2017-06-27 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with Rho kinase inhibitors
US10857157B2 (en) 2015-01-26 2020-12-08 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
CA2992889A1 (en) 2015-09-04 2017-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxymethyl derivatives
KR20180054830A (ko) 2015-09-24 2018-05-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 오토탁신(atx) 억제제로서의 이환형 화합물
KR20180054634A (ko) 2015-09-24 2018-05-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서 신규한 이환형 화합물
MX2018001890A (es) 2015-09-24 2018-06-20 Hoffmann La Roche Compuestos biciclicos como inhibidores de autotaxina (atx).
BR112017026682A2 (pt) 2015-09-24 2018-08-14 Hoffmann La Roche novos compostos bicíclicos como inibidores de dupla ação de atx/ca
US11198680B2 (en) 2016-12-21 2021-12-14 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
KR20190129924A (ko) 2017-03-16 2019-11-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서 유용한 헤테로환형 화합물
WO2018167113A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as atx inhibitors
US10537567B2 (en) 2017-07-11 2020-01-21 BioAxone BioSciences, Inc. Kinase inhibitors for treatment of disease
CA3207859A1 (en) 2021-01-11 2022-07-14 Incyte Corporation Combination therapy comprising jak pathway inhibitor and rock inhibitor

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9000301D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Piperidine & pyrrolidine derivatives
GB9202443D0 (en) * 1992-02-05 1992-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co A novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof
WO1995021820A1 (fr) * 1994-02-10 1995-08-17 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive du carbamate et composition correspondante
JPH07258250A (ja) * 1994-03-25 1995-10-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd エステル誘導体
JPH08198751A (ja) * 1995-01-19 1996-08-06 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd カルバメート誘導体
JPH08291141A (ja) * 1995-04-21 1996-11-05 Kotobuki Seiyaku Kk ジフェニル酢酸誘導体及びその製造法
JPH09278749A (ja) * 1996-04-10 1997-10-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 複素環誘導体
JPH09278751A (ja) * 1996-04-12 1997-10-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
BG104663A (en) 2001-09-28
EP1061076A4 (en) 2001-05-02
ES2235458T3 (es) 2005-07-01
CA2317444A1 (en) 1999-08-12
EP1061076B1 (en) 2004-12-08
BR9908351A (pt) 2001-11-20
PL342735A1 (en) 2001-07-02
DE69922494D1 (de) 2005-01-13
CA2317444C (en) 2008-12-02
HUP0102404A2 (hu) 2001-11-28
JP3613179B2 (ja) 2005-01-26
EP1061076A1 (en) 2000-12-20
HRP20000495B1 (en) 2005-12-31
EE200000458A (et) 2002-02-15
IS5580A (is) 2000-08-02
AU2298699A (en) 1999-08-23
US6140333A (en) 2000-10-31
AU745995B2 (en) 2002-04-11
KR20010040693A (ko) 2001-05-15
HRP20000495A2 (en) 2003-06-30
YU41100A (sh) 2002-06-19
WO1999040070A1 (fr) 1999-08-12
DE69922494T2 (de) 2005-05-25
IL137166A0 (en) 2001-07-24
TR200002241T2 (tr) 2000-11-21
PE20000263A1 (es) 2000-04-25
AR015512A1 (es) 2001-05-02
ATE284389T1 (de) 2004-12-15
CN1290251A (zh) 2001-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK11402000A3 (sk) Cyklické n-acylaminoderiváty
US9969711B2 (en) NK1 antagonists
US7504432B2 (en) Ester derivatives
US7354922B2 (en) Bridged ring NK1 antagonists
US20080200454A1 (en) Carbon-linked tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s
JP2001039950A (ja) Ｎ−アシル環状アミン誘導体
JPWO2004033457A1 (ja) 頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤および含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体
WO2014136305A1 (ja) モルヒナン誘導体
WO2014021273A1 (ja) モルヒナン誘導体
JP4356453B2 (ja) ４−オキソイミダゾリジン−２−スピロピペリジン誘導体
US7498438B2 (en) Fused ring NK1 antagonists
US6809108B1 (en) Amide derivatives
CZ20002614A3 (cs) Cyklické N-acylaminoderiváty
MXPA00007615A (en) N-acyl cyclic amine derivatives
WO2000031078A1 (fr) Derives de 1-acetylazetidine
Shah et al. NK 1 antagonists
Xiao et al. Bridged ring NK 1 antagonists