JPH09278751A - ピペラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ムスカリン受容体サブタイプｍ３を選択的に
遮断することにより、平滑筋収縮抑制作用などを有し、
なおかつ副作用の低減した化合物を提供することにあ
る。 【構成】式 【化１】 （式中、Ｒはピリジル基、チエニル基、フリル基、フェ
ニル基、アセチルフェニル基、「１〜３個のメトキシ基
で置換されてもよいフェニル基」、メチレンジオキシフ
ェニル基、ベンゾジオキサン−６−イル基、インドール
−５−イル基またはベンズイミダゾール−５−イル基を
示す。）で表わされるピペラジン誘導体及びその薬学的
に許容される酸付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ムスカリン受容体遮断
作用を有するピペラジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ムスカリン受容体遮断薬は、生体内に広
範に存在するムスカリン受容体において拮抗し、平滑筋
収縮抑制作用、分泌抑制作用および散瞳作用を示す。そ
のため、それらは数多くの疾患の治療薬として用いられ
ており、例えば神経因性膀胱障害、不安定膀胱、過敏性
腸症候群、痙性大腸炎、高血圧症、喘息および消化性潰
瘍などの治療薬として、あるいは散瞳薬として処方され
ている。このようなムスカリン受容体遮断薬としては、
アトロピン、ピレンゼピン、オキシブチニン、プロピベ
リンなどが知られている。

【０００３】しかしながら、従来のムスカリン受容体遮
断薬は広範な作用を有することから、目的とする疾患の
治療以外の作用も発現し副作用となるため臨床上好まし
くない場合がある。

【０００４】ムスカリン受容体サブタイプとしてｍ１、
ｍ２、ｍ３、ｍ４及びｍ５が知られており、生体内の各
組織間でサブタイプ分布比が異なることが確認されてい
る。さらに、各受容体サブタイプ作働により発現する現
象についても種々の可能性が示唆されており、特にｍ
１、ｍ２、ｍ３に関して多くの報告がある。例えば、ｍ
１は主に中枢神経系に分布し記憶、学習に関与するこ
と、ｍ２は心臓において陰性変時作用に関与し、ｍ３は
膀胱、回腸、気管支の平滑筋収縮及び分泌に関与するこ
となどが示唆されている。このようなことから、目的と
する受容体サブタイプを選択的に阻害することにより、
他の受容体サブタイプ阻害に由来する副作用を軽減でき
ると考えられている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ムス
カリン受容体サブタイプｍ３を選択的に遮断することに
より、平滑筋収縮抑制作用を有し、なおかつ副作用の低
減した化合物を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
達成するために鋭意研究を進めた結果、ある種のピペラ
ジン誘導体がムスカリン受容体を遮断すること、並びに
ムスカリン受容体サブタイプｍ３に選択性が高いことを
見い出し、本発明を完成した。

【０００７】すなわち、本発明は式（Ｉ）

【０００８】

【化２】

【０００９】（式中、Ｒはピリジル基、チエニル基、フ
リル基、フェニル基、４−アセチルフェニル基、「１〜
３個のメトキシ基で置換されたフェニル基」、３，４−
メチレンジオキシフェニル基、ベンゾジオキサン−６−
イル基、インドール−５−イル基またはベンズイミダゾ
ール−５−イル基を示す。）で表わされるピペラジン誘
導体及びその薬学的に許容される酸付加塩である。

【００１０】式（Ｉ）の化合物の酸付加塩とは、無機酸
又は有機酸が付加した塩を示し、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、燐酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グリコー
ル酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、
サリチル酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、パラ
トルエンスルホン酸を挙げることができる。本発明にお
いては、式（Ｉ）で表される化合物のすべての光学異性
体、水和物を含む。また、好ましい化合物は２−（４−
ベンズヒドリルピペラジノ）エチルニコチネート［式
（Ｉ）においてＲが３−ピリジル基である化合物］であ
る。

【００１１】本発明の化合物は、例えば下記に示す方法
に従って製造することができる。すなわち、１−（ベン
ズヒドリル）ピペラジンと式

【００１２】

【化３】

【００１３】（式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素など
のハロゲン原子を示す。）で表される化合物を溶媒中反
応させることにより、２−（４−ベンズヒドリルピペラ
ジノ）エタノールを得る。ここで、溶媒としては、ベン
ゼン系溶媒（トルエン、ベンゼン）、ジメチルホルムア
ミドまたはアセトニトリルなどを用いることができる。
反応温度は０〜１５０℃であり、反応時間は１０分間〜
４８時間である。なお本反応では、塩基（例えば、炭酸
カリウム、トリエチルアミンなど）を用いることもでき
る。

【００１４】次に、上記で得た２−（４−ベンズヒドリ
ルピペラジノ）エタノールと式 ＲＣＯＯＨ で表されるカルボン酸または式 ＲＣＯＸ （式中、Ｒ及びＸは前記と同意義である。）で表される
化合物を溶媒中反応させることにより式（Ｉ）で表され
る化合物を得ることができる。ここで溶媒としては塩化
メチレン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ベンゼ
ン、トルエンなどのベンゼン系溶媒、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリルなどを用いることができる。反応
温度は０℃〜１００℃であり、反応時間は１０分間〜４
８時間である。なお当反応では、塩基（例えば、トリエ
チルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなど）と必要
に応じて縮合剤（例えば、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＥＤ
Ｃ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、１，１’−カルボニルジイミダゾールなど）を用
いることができる。

【００１５】

【発明の効果】本発明の化合物は、後記試験例より明ら
かなように、ムスカリン受容体サブタイプｍ３に選択性
が高く、ｍ１およびｍ２阻害に由来する副作用が軽減さ
れることから、平滑筋収縮抑制作用に伴う疾患、例えば
頻尿治療薬、過敏性腸症候群の治療薬として有用であ
る。

【００１６】この目的のため、本発明の化合物は、通常
の製剤技術により各種剤型の製剤に調製して経口的にま
たは非経口的に（例えば静脈内に）投与することができ
る。ここで、経口投与製剤の剤型としては、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤などの固形製剤または液剤、脂肪乳剤、
リポソーム製剤などの液体製剤を用いることができる。
また、静脈内投与の剤型としては、水性液剤、乳化剤、
リポソーム製剤、懸濁剤などの液体製剤または使用直前
に溶解して使用する固形製剤などを用いることができ
る。投与量は、患者の症状、病気の種類、患者の年齢ま
たは体重などにより異なるが、通常１日あたり０．１〜
１００ｍｇであり、これを１日１回または数回に分けて
投与する。

【００１７】

【実施例】以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を更
に詳細に説明する。 （実施例１）２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エチル ニコチ
ネート （化合物１） １−（ベンズヒドリル）ピペラジン１０．０ｇをアセト
ニトリル１００ｍｌに溶解し、エチレン ブロモヒドリ
ン３．４ｍｌとトリエチルアミン８．３ｍｌを加え、３
時間加熱還流した。反応溶液を酢酸エチルに注ぎ、飽和
重曹水と飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥後、濾過し減圧下溶媒留去し、２−（４−ベンズ
ヒドリルピペラジノ）エタノール１１．９ｇを得た。次
に上記で得た２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エ
タノール１．６２ｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、
ＥＤＣ１．１６ｇとジメチルアミノピリジン０．１３ｇ
を加え、室温で２時間撹拌した。次に飽和重曹水で反応
を終了し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒：ヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１）に付し、標記化合物１．８
５ｇを得た。

【００１８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ；
２．３３〜２．６８（８Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ，ｓ）、４．４８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．１２〜７．４５（１１
Ｈ，ｍ）、８．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２，２，７Ｈ
ｚ）、８．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ）、９．
２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ）。

【００１９】同様にして以下の化合物を合成した。 ２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エチル ピコリ
ネート¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ；２．４０〜２．
８８（８Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、４．２４（１Ｈ，ｓ）、４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ）、７．１０〜７．５３（１１Ｈ，ｍ）、７．
７８〜７．９０（１Ｈ，ｍ）、８．０６〜８．１６（１
Ｈ，ｍ）、８．７２〜８．８１（１Ｈ，ｍ）。

【００２０】２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エ
チル イソニコチネート¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ；２．２９〜２．
６８（８Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、４．２１（１Ｈ，ｓ）、４．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ）、７．１０〜７．４７（１０Ｈ，ｍ）、７．
７６〜７．８６（２Ｈ，ｍ）、８．７１〜８．８３（２
Ｈ，ｍ）。

【００２１】２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エ
チル ２−チオフェンカルボキシレート¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ；２．３３〜２．
６７（８Ｈ，ｍ）、２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、４．２０（１Ｈ，ｓ）、４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，５Ｈ
ｚ）、７．１０〜７．４８（１０Ｈ，ｍ）、７．５４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１，４Ｈｚ）。

【００２２】２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エ
チル ３−チオフェンカルボキシレート ｍ．ｐ． ９４．５〜９５．５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ；２．３３〜２．
６８（８Ｈ，ｍ）、２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、４．２２（１Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ）、７．１１〜７．５４（１２Ｈ，ｍ）、８．
０８（１Ｈ，ｍ）。

【００２３】２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エ
チル ２−フロエート¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ；２．３３〜２．
７２（８Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、４．２２（１Ｈ，ｓ）、４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ）、６．４７〜６．５２（１Ｈ，ｍ）、７．０
８〜７．４９（１１Ｈ，ｍ）、７．５２〜７．６０（１
Ｈ，ｍ）。

【００２４】２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エ
チル ３−フロエート¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ；２．３３〜２．
６６（８Ｈ，ｍ）、２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、４．２１（１Ｈ，ｓ）、４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ）、６．６８〜６．７３（１Ｈ，ｍ）、７．０
９〜７．４５（１１Ｈ，ｍ）、７．９５〜８．００（１
Ｈ，ｍ）。

【００２５】２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エ
チル ベンゾエート¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ；２．３１〜２．
７２（８Ｈ，ｍ）、２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、４．２２（１Ｈ，ｓ）、４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ）、７．１０〜７．６０（１３Ｈ，ｍ）、７．
９５〜８．０７（２Ｈ，ｍ）。

【００２６】２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エ
チル ３−メトキシベンゾエート¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ；２．３３〜２．
６９（８Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．２１（１Ｈ，ｓ）、
４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．０５〜７．６
５（１４Ｈ，ｍ）。

【００２７】２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エ
チル ４−メトキシベンゾエート¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ；２．３５〜２．
７２（８Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．２１（１Ｈ，ｓ）、
４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８３〜６．９
５（２Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．３３（６Ｈ，ｍ），
７．３５〜７．４６（４Ｈ，ｍ）、７．９０〜８．０１
（２Ｈ，ｍ）。

【００２８】２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エ
チル ３，４−ジメトキシベンゾエート¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ；２．３８〜２．
５３（４Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．７３（４Ｈ，ｍ）、
２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，
ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．２３（１Ｈ，ｓ）、
４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１０〜７．３４（８Ｈ，ｍ）、
７．３５〜７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，７
Ｈｚ）。

【００２９】２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エ
チル ３，４，５−トリメトキシベンゾエート¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ；２．３５〜２．
６７（８Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、３．８６（６Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、
４．２２（１Ｈ，ｓ）、４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、７．１１〜７．４６（１２Ｈ，ｍ）。

【００３０】２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エ
チル ４−アセチルベンゾエート¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ；２．３３〜２．
６８（８Ｈ，ｍ）、２．６３（３Ｈ，ｓ）、２．７９
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ，ｓ）、
４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．１０〜７．４
８（１０Ｈ，ｍ）、７．９２〜８．１４（４Ｈ，ｍ）。

【００３１】２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エ
チル ３，４−メチレンジオキシベンゾエート ｍ．ｐ． １１４〜１１７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ；２．３２〜２．
６８（８Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、４．２２（１Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ）、６．０３（２Ｈ，ｓ）、６．８２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１１〜７．４６（１１Ｈ，
ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）。

【００３２】２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エ
チル ６−ベンゾジオキサンカルボキシレート¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ；２．３２〜２．
６７（８Ｈ，ｍ）、２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、４．１３〜４．３２（４Ｈ，ｍ）、４．２１（１
Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０７〜７．５８（１
２Ｈ，ｍ）。

【００３３】２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エ
チル ５−インドールカルボキシレート¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ；２．３１〜２．
７２（８Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、４．２０（１Ｈ，ｓ）、４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ）、６．５５〜６．６３（１Ｈ，ｍ）、７．０
８〜７．４７（１２Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２，８Ｈｚ）、８．３２〜８．３７（１Ｈ，ｍ）、
８．５４〜８．７０（１Ｈ，ｂｒ）。

【００３４】２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エ
チル ５−ベンズイミダゾールカルボキシレート¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ；２．３３〜２．
７６（８Ｈ，ｍ）、２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、４．２０（１Ｈ，ｓ）、４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ）、７．０８〜７．４５（１２Ｈ，ｍ）、７．
８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）、８．１２（１
Ｈ，ｓ）。

【００３５】（実施例２）２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エチル ニコチ
ネート ３塩酸塩 ２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エチル ニコチ
ネート１．２５ｇのメタノール溶液１０ｍｌに、４規定
塩酸／酢酸エチル溶液６ｍｌを加え、析出物を濾取後、
メタノールで再結晶し、標記化合物１．０１ｇを得た。 ｍ．ｐ． ２５４〜２５５℃。

【００３６】同様にして以下の化合物を合成した。 ２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エチル イソニ
コチネート ３塩酸塩 ｍ．ｐ． ２５２．５〜２５３℃。 ２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エチル ２−チ
オフェンカルボキシレート ２塩酸塩 ｍ．ｐ． ２１５〜２１６℃。 ２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エチル ２−フ
ロエート ２塩酸塩 ｍ．ｐ． ２４５．５〜２４６．５℃。

【００３７】２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エ
チル ３−フロエート ２塩酸塩 ｍ．ｐ． ２２９〜２３０℃。 ２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エチル ベンゾ
エート ２塩酸塩 ｍ．ｐ． ２２６〜２２７℃。 ２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エチル ３−メ
トキシベンゾエート２塩酸塩 ｍ．ｐ． ２１６〜２１７℃。

【００３８】２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エ
チル ４−メトキシベンゾエート２塩酸塩 ｍ．ｐ． ２１８〜２１９℃。 ２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エチル ３，４
−ジメトキシベンゾエート ２塩酸塩 ｍ．ｐ． １５８〜１５９℃。 ２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エチル ３，
４，５−トリメトキシベンゾエート ２塩酸塩 ｍ．ｐ． １８４．５〜１８５℃。

【００３９】２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エ
チル ６−ベンゾジオキサンカルボキシレート ２塩酸
塩 ｍ．ｐ． ２３２〜２３４℃。 ２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エチル ５−イ
ンドールカルボキシレート ２塩酸塩 ｍ．ｐ． １９４〜１９７℃。 ２−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）エチル ５−ベ
ンズイミダゾールカルボキシレート ３塩酸塩 ｍ．ｐ． １９８．５〜１９９℃。

【００４０】（試験例）［ムスカリン受容体結合試験］ リコンビナントヒトムスカリン受容体結合反応は、Wall
ら［J.Pharmacol.Exp.Ther., vol40,783(1991)］，Pepi
toniら［Biochem.Biophs.Res.Commun., vol.176,453(19
91)］等の方法に準じて行った。ＲＢＩ社から購入した
リコンビナントヒトムスカリン受容体サブタイプｍ１，
ｍ２，ｍ３それぞれ０.５mlを２４.５mlのincubation b
uffer（５０mMトリス-塩酸緩衝液（10mM MgCl₂および1m
M EDTAを含む、pH 7.4））に希釈し、各サブタイプの膜
標品とした。

【００４１】各受容体膜標品０.５mlに０.２nM［³Ｈ］
ＮＭＳおよび種々の濃度の検体を添加し、27℃で60分間
反応させた。反応終了後、ガラスフィルター（Whatman
GF/C）で吸引濾過し、フィルターは３mlのincubation b
ufferで３回洗浄した。フィルター上の放射活性は、液
体シンチレーションカウンターにより測定した。検体を
添加しないときの放射活性から、１μMのアトロピン存
在下に得られる放射活性を差し引き、これをコントロー
ルの特異的結合とした。検体添加時に得られる放射活性
からコントロールに対する割合を求め、検体濃度に対し
てプロットしたコンピュータによるカーブフィッティン
グから各検体の各サブタイプにおける５０％阻害濃度
（ＩＣ₅₀値）を求め、サブタイプ選択性を検討した。結
果を表１に示す。

【００４２】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＶ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 213/79 Ｃ０７Ｄ 213/79 213/80 213/80 235/04 235/04 295/08 295/08 Ａ 307/68 307/68 317/68 317/68 319/18 319/18 333/38 333/38 (72)発明者 太田 知己 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 冨沢 一雪 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒはピリジル基、チエニル基、フリル基、フェ
   ニル基、４−アセチルフェニル基、「１〜３個のメトキ
   シ基で置換されたフェニル基」、３，４−メチレンジオ
   キシフェニル基、ベンゾジオキサン−６−イル基、イン
   ドール−５−イル基またはベンズイミダゾール−５−イ
   ル基を示す。）で表わされるピペラジン誘導体及びその
   薬学的に許容される酸付加塩。