JP2006503111A - 高コンダクタンス型カルシウム感受性kチャネル開口薬 - Google Patents
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Abstract
Description
高コンダクタンス型カルシウム感受性カリウムチャネル(BKチャネルまたはmaxi−Kチャンネルともいう)は、特に神経細胞および平滑筋細胞中に発現している。細胞内カルシウム濃度の上昇および膜の脱分極によりmaxi−Kチャンネルは活性化されるため、電位に依存するカルシウムの流入を制御する極めて重要な役割を担っていると考えられてきた。細胞内カルシウム濃度の上昇は、神経伝達物質の放出、平滑筋の収縮、細胞増殖および細胞死等の多くのプロセスを媒介している。事実、maxi−Kチャンネルの開口により強力な膜の過分極が起こり、それにより、カルシウムに誘導されるこれらの反応を抑制する。従って、maxi−Kチャネルを開口させる作用を有する物質は、様々な脱分極に媒介される生理的反応を抑制することにより、脳梗塞、クモ膜下出血、頻尿・尿失禁等の疾患の治療剤としての可能性が期待されている。
課題を解決するために本発明者等は、鋭意研究の結果、ある種の5員複素環化合物が、優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口作用を有することを見出して本発明を完成した。
[1] 式(1)
[式中、環Aは、以下の式のいずれかで示される環を表す。
R1は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基置換カルボニルを表す。
R2は、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルまたはシクロアルキルを表す。
R3は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルを表す。
R4は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルを表す。]
で示される5員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬。
R2が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)カルボキシ、(4)ホルミル、アルキル、アルカノイル、アルキルスルホニルおよびアルコキシカルボニルから選ばれる基で置換されてもよいアミノ、(5)ハロゲン原子、水酸基、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、アミノスルホニル、アミジノチオ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシアミノ、モノもしくはジアルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシカルバモイル、1または2個のアルキルで置換されたヒドロキシカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルコキシカルボニル、複素環式基、複素環式基置換カルバモイル、複素環式基置換アルキルカルバモイルおよび複素環式基置換スルホニルカルバモイルから選ばれる基で置換されてもよいアルキル、(6)アルコキシカルボニル、(7)カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されてもよいアルケニル、または(8)シクロアルキルであり、
R3が、(1)シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシ、水酸基、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、スルホ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイルおよびアルキルスルフィニルから選ばれる基で置換されてもよいアリール、(2)オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、カルボキシ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、N−アルキル−N−シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、スルホ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルキルスルフィニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよい複素環式基、または(3)水酸基、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシアミノ、モノもしくはジアルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルコキシカルボニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
R4が、(1)水素原子、または(2)モノもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいアルキルである、
[1]記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬。
R2が、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアルケニルであり、
R3が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環式基である、
[1]または[2]記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬。
R2が、カルボキシ、カルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、1または2個のアルキルで置換されたヒドロキシカルバモイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルカルバモイルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
R3が、(1)アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノおよびアルキルチオから選ばれる1もしくは2個の基で置換されてもよい複素環式基、または(2)アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルキルチオ、アルコキシおよびモノもしくはジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいアリールであり、
R4が、水素原子またはアルキルである、
[1]記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬。
R2が、(1)カルボキシアルキル、(2)カルバモイルアルキル、(3)モノもしくはジアルキルカルバモイルアルキル、(4)アルコキシカルボニルアルキル、(5)アルキルスルホニルカルバモイルアルキル、または(6)テトラゾリルアルキルであり、
R3が、(1)ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、(2)ハロゲン原子、アルキルチオ、アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、(3)アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいピリジル、(4)アルコキシ、アルキル、ジアルキルアミノもしくはアルキルチオで置換されてもよいピリミジニル、(5)1もしくは2個のアルキルで置換されてもよいチエニル、(6)チエノ[3,2−b]ピリジル、(7)ベンゾフリル、(8)ジヒドロベンゾフリル、または(9)アルキルで置換されてもよいインドリルであり、
R4が、水素原子またはアルキルである、
[1]記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬。
R2が、(1)カルボキシアルキル、(2)カルバモイルアルキル、(3)モノもしくはジアルキルカルバモイルアルキル、または(4)アルコキシカルボニルアルキルであり、
R3が、(1)ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、(2)ハロゲン原子、アルキルチオ、アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、(3)アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいピリジル、(4)アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいピリミジニル、(5)1もしくは2個のアルキルで置換されてもよいチエニル、(6)チエノ[3,2−b]ピリジル、(7)ベンゾフリル、(8)ジヒドロベンゾフリル、または(9)アルキルで置換されてもよいインドリルであり、
R4が、水素原子またはアルキルである、
[1]記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬。
R2が、(1)カルボキシアルキル、または(2)アルコキシカルボニルアルキルであり、
R3が、(1)ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、(2)ハロゲン原子、アルキルチオ、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、(3)アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいピリジル、(4)ジアルキルアミノで置換されてもよいピリミジニル、(5)1もしくは2個のアルキルで置換されてもよいチエニル、(6)チエノ[3,2−b]ピリジル、または(7)アルキルで置換されてもよいインドリルであり、
R4が、水素原子またはアルキルである、
[1]記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬。
[式中、環Aは、以下の式のいずれかで示される環を表す。
R1は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基置換カルボニルを表す。
R2は、置換アルキルを表す。
R3は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルを表す。
R4は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルを表す。
ただし、R1およびR3がフェニルの時、R2はカルボキシメチルまたはエトキシカルボニルメチルではない。]
で示される5員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
[10]記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
R2が、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、アミノスルホニル、アミジノチオ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシアミノ、モノもしくはジアルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシカルバモイル、1または2個のアルキルで置換されたヒドロキシカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルコキシカルボニル、複素環式基、複素環式基置換カルバモイル、複素環式基置換アルキルカルバモイルおよび複素環式基置換スルホニルカルバモイルから選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
R3が、(1)シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシ、水酸基、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、スルホ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイルおよびアルキルスルフィニルから選ばれる基で置換されてもよいアリール、(2)オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、カルボキシ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、N−アルキル−N−シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、スルホ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルキルスルフィニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよい複素環式基、または(3)水酸基、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシアミノ、モノもしくはジアルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルコキシカルボニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
R4が、(1)水素原子、または(2)モノもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいアルキルである、
[10] または[11]記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
R2が、カルボキシ、カルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、1または2個のアルキルで置換されたヒドロキシカルバモイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルカルバモイルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
R3が、(1)アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノおよびアルキルチオから選ばれる1もしくは2個の基で置換されてもよい複素環式基、または(2)アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルキルチオ、アルコキシおよびモノもしくはジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいアリールであり、
R4が、水素原子またはアルキルである、
[10]または[11]記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
[式中、環Aは、以下の式のいずれかで示される環を表す。
R1は、置換もしくは非置換のチエニル、または2個のハロゲン原子で置換されたアリールを表す。
R2は、置換アルキルを表す。
R3は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルを表す。
R4は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルを表す。
ただし、R1が2−チエニルの時、R3は2−チエニルではない。]
で示される5員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
R3が、(1)シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシ、水酸基、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、スルホ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイルおよびアルキルスルフィニルから選ばれる基で置換されてもよいアリール、(2)オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、カルボキシ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、N−アルキル−N−シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、スルホ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルキルスルフィニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよい複素環式基、または(3)水酸基、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシアミノ、モノもしくはジアルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルコキシカルボニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
R4が、(1)水素原子、または(2)モノもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいアルキルである、
[14]記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
R3が、(1)アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノおよびアルキルチオから選ばれる1もしくは2個の基で置換されてもよい複素環式基、または(2)アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルキルチオ、アルコキシおよびモノもしくはジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいアリールであり、
R4が、水素原子またはアルキルである、
[14]記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
R2が、(1)カルボキシアルキル、(2)カルバモイルアルキル、(3)モノもしくはジアルキルカルバモイルアルキル、(4)アルコキシカルボニルアルキル、(5)アルキルスルホニルカルバモイルアルキル、または(6)テトラゾリルアルキルであり、
R3が、(1)ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、(2)ハロゲン原子、アルキルチオ、アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、(3)アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいピリジル、(4)アルコキシ、アルキル、ジアルキルアミノもしくはアルキルチオで置換されてもよいピリミジニル、(5)1もしくは2個のアルキルで置換されてもよいチエニル、(6)チエノ[3,2−b]ピリジル、(7)ベンゾフリル、(8)ジヒドロベンゾフリル、または(9)アルキルで置換されてもよいインドリルであり、
R4が、水素原子またはアルキルである、
[10]または[14]記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
R3が、(1)ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、(2)ハロゲン原子、アルキルチオ、アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、(3)アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいピリジル、(4)アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいピリミジニル、(5)1もしくは2個のアルキルで置換されてもよいチエニル、(6)チエノ[3,2−b]ピリジル、(7)ベンゾフリル、(8)ジヒドロベンゾフリル、または(9)アルキルで置換されてもよいインドリルである、
[17]記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
R3が、(1)ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、(2)ハロゲン原子、アルキルチオ、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、(3)アルキル、アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいピリジル、(4)ジアルキルアミノで置換されてもよいピリミジニル、(5)1もしくは2個のアルキルで置換されてもよいチエニル、(6)チエノ[3,2−b]ピリジル、または(7)アルキルで置換されてもよいインドリルである、
[17]記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
[21] 環Aがフランまたはチオフェンである[17]〜[20]のいずれか記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
[22] 明細書中の実施例および好ましい例から選ばれる化合物、またはその薬理的に許容される塩。
[23] 前記[10]〜[22]のいずれかに記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容される塩からなる医薬。
[24] 前記[10]〜[22]のいずれかに記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬。
[25] 頻尿または尿失禁の予防または治療薬である前記[1]〜[9]および[24]のいずれかに記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬。
[式中、環Aは、以下の式のいずれかで示される環を表す。
R1は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基置換カルボニルを表す。
R2は、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルまたはシクロアルキルを表す。
R3は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルを表す。
R4は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルを表す。]
で示される5員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
R2が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)カルボキシ、(4)ホルミル、アルキル、アルカノイル、アルキルスルホニルおよびアルコキシカルボニルから選ばれる基で置換されてもよいアミノ、(5)ハロゲン原子、水酸基、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、アミノスルホニル、アミジノチオ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシアミノ、モノもしくはジアルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシカルバモイル、1または2個のアルキルで置換されたヒドロキシカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルコキシカルボニル、複素環式基、複素環式基置換カルバモイル、複素環式基置換アルキルカルバモイルおよび複素環式基置換スルホニルカルバモイルから選ばれる基で置換されてもよいアルキル、(6)アルコキシカルボニル、(7)カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されてもよいアルケニル、または(8)シクロアルキルであり、
R3が、(1)シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシ、水酸基、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、スルホ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイルおよびアルキルスルフィニルから選ばれる基で置換されてもよいアリール、(2)オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、カルボキシ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、N−アルキル−N−シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、スルホ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルキルスルフィニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよい複素環式基、または(3)水酸基、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシアミノ、モノもしくはジアルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルコキシカルボニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
R4が、(1)水素原子、または(2)モノもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいアルキルである、
[26]記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
「アルコキシ」、および「アルコキシカルボニル」におけるアルコキシとしては、例えば、直鎖または分岐鎖のC1〜C6アルコキシが挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。好ましくは、C1〜C4アルコキシが挙げられる。
「アルケニル」としては、例えば直鎖または分岐鎖のC2〜C7アルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、アリル、3−ブテニル、2−ペンテニル、3−ヘキセニル等が挙げられる。好ましくはC2〜C5アルケニルが挙げられる。
「アルカノイル」としては、例えば直鎖または分岐鎖のC2〜C7アルカノイルが挙げられ、具体的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。好ましくはC2〜C5アルカノイルが挙げられる。
「シクロアルキル」としては、例えばC3〜C8シクロアルキルが挙げられ、好ましくはC3〜C6シクロアルキルが挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子が挙げられる。
「アリール」としては、例えば、単環式、二環式または三環式のC6〜C14アリールが挙げられ、具体的には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル等が挙げられる。このうち、フェニルおよびナフチルが好ましい。
単環式複素環式基としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1〜4個の異項原子を含む、全体として5〜7員の一部または全部が飽和していてもよい複素環式基が好ましい例として挙げられ、具体例としては、フリル、チエニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリル等が挙げられる。
二環式複素環式基としては、上記単環式複素環式基が同一または異なって2個縮合した二環式複素環式基、あるいは上記単環式複素環式基とベンゼン環とが縮合した二環式複素環式基が好ましい例として挙げられ、具体例としては、インドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ナフチリジル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキサニル、クロメニル、インドリジニル、プリニル、キヌクリジニル、トリヒドロシクロペンタチエニル、ベンゾチアニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、インドリニル、クロマニル、チオフェノピリジル、フラノピリジル、ジヒドロベンゾピラニル、3,4−メチレンジオキシフェニル等が挙げられる。
三環式複素環式基としては、上記単環式複素環式基と上記二環式複素環式基とが縮合した三環式複素環式基、あるいは上記単環式複素環式基とベンゼン環2個とが縮合した三環式複素環式基が好ましい例として挙げられ、具体例としては、カルバゾリル、カルボリニル、キサンテニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリジニル、フェナジニル、フェノキサジニル等が挙げられる。
R4における「置換アルキル」の置換基としては、例えばモノまたはジアルキルアミノ等が挙げられる。アルキルは、同一または異なる1〜2個の上記置換基で置換されてもよい。
本発明の5員複素環化合物(1)またはその薬理的に許容しうる塩には、その分子内塩、その水和物等の溶媒和物のいずれもが含まれる。
かかる経口投与製剤のための医薬担体としては、例えば、結合剤(シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等)、賦形剤(乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等)、潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等)、崩壊剤(バレイショデンプン等)および湿潤剤(ラウリル無水硫酸ナトリウム等)等の慣用のものを挙げることができる。
他方、本発明の有効成分を非経口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴剤として、あるいは坐剤等とすることができる。
本発明の5員複素環化合物(1)またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態或いは疾患の種類・程度によっても異なるが、通常、1日当り約0.1〜50mg/kg、とりわけ約0.3〜30mg/kg程度とするのが好ましい。
[A法]
(式中、Xは反応性残基を表す。Zは−B(OR)2、−B(OH)2または−Sn(R)3を表す。Rはアルキルを表す。環A、R1、R2およびR3は前記と同一意味を有する。)
化合物(2)と化合物(3)をパラジウム系触媒の存在下反応させることで、化合物(1)を製造することができる。パラジウム系触媒としては、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、パラジウム(II)アセテート等の0価または2価のパラジウム系触媒があげられ、これらを好適に用いることができる。Zが−B(OR)2または−B(OH)2である化合物(3)を用いて反応する場合は、塩基を存在させるのが好ましい。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の無機塩基やトリエチルアミン等の有機塩基等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、適当な溶媒中または無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、トルエン、ベンゼン、クロロホルムまたはこれらの混合溶媒があげられ、これらを適宜用いることができる。本反応は、60〜150℃、とりわけ80〜120℃で好適に進行する。Xにおける反応性残基としては、例えば、ハロゲン原子等が好適に挙げられる。
(式中、環A、X、Z、R1およびR2は前記と同一意味を有する。)
化合物(4)と化合物(5)とを、上記の[A法]と同様に反応させることで、化合物(6)を製造することができる。なお、Xが−B(OR)2、−B(OH)2または−Sn(R)3である化合物(4)を、Zが反応性残基である化合物(5)と反応させることにより、化合物(6)を得ることもできる。
続いて、化合物(6)をハロゲン化剤を用いて、常法により、ハロゲン化等をすることで化合物(2)を製造することができる。ハロゲン化剤としては、臭素、塩素、ヨウ素、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン、N−ブロモコハク酸イミド等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、常法により、0℃〜30℃で好適に進行する。
なお、本[A法]においては、R2が導入された環Aに、R1、R3の順で導入する方法として説明したが、R3、R1の順で導入することも、R2の位置に別の置換基を入れておいて最後にR2に変換することもできる。
この[A法]は、化合物(1)の中でも特に環Aがフラン環およびチオフェン環である場合に好適に適用することができる。
(式中、R、R1、R2およびR3は前記と同一意味を有する。)
環Aがフラン環である化合物(1a)は、化合物(7)を酸で処理することで製造することができる。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。反応溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば、いかなるものでも使用しうるが、例えば化合物(7)および上記酸を溶解しうる溶媒が使用でき、具体的には酢酸等が好適に使用できる。反応温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲が挙げられる。また、上記製法ではR1およびR2が上記の通りの配置を有する反応を図示しているが、R1およびR2の結合位置が逆の化合物も上記と同様の方法で製造することができる。
(式中、X、R、R1、R2およびR3は前記と同一意味を有する。)
化合物(8)を常法に従って塩基存在下、化合物(9)と反応させることで、化合物(10)が製造できる。続いて、化合物(10)を常法に従って塩基存在下、化合物(11)と反応させることで、原料化合物(7)が製造できる。なお、本反応では先に化合物(11)を化合物(8)に反応させ、続いて化合物(9)を反応させることもできる。
(式中、R1、R2およびR3は前記と同一意味を有する。Tsはp-トルエンスルホニルを表す。)
環Aがフラン環である化合物(1a)は、化合物(12)を常法に従い、酸で処理することでも製造することができる(”Comprehensive Heterocyclic Chemistry” Vol. 4, A. Katritzky他, Pergamon Press Ltd., 1984, p.661-662)。また、上記製法ではR1およびR2が上記の通りの配置を有する反応を図示しているが、R1およびR2の結合位置が逆の化合物も上記と同様の方法で製造することができる。
原料化合物(12)は、化合物(13)を常法に従い、塩基存在下、R2−XおよびR1−CHOを順に反応させることで製造することができる(”Comprehensive Heterocyclic Chemistry” Vol. 4, A. Katritzky他, Pergamon Press Ltd., 1984, p.661-662)。
(式中、R、R1、R2およびR3は前記と同一意味を有する。)
環Aがチオフェン環である化合物(1b)は、常法に従い、化合物(14)に硫化剤を反応させることで製造することができる(”Comprehensive Heterocyclic Chemistry” Vol. 4, A. Katritzky他, Pergamon Press Ltd., 1984, p.885-887)。硫化剤としては硫化水素、三硫化リン、ローソン試薬(2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジフォスフェタン−2,4−ジスルフィド)などがあげられ、これらを好適に用いられる。化合物(14)は、例えば[B法]の原料化合物(7)から導くこともできる。また、上記製法ではR1およびR2が上記の通りの配置を有する反応を図示しているが、R1およびR2の結合位置が逆の化合物も上記と同様の方法で製造することができる。
(式中、R、R1、R2、R3およびR4は前記と同一意味を有する。)
環Aがピロール環である化合物(1b)は、常法に従い、化合物(14)にR4NH2またはその塩を反応させることで製造することができる(”Comprehensive Heterocyclic Chemistry” Vol. 4, A. Katritzky他, Pergamon Press Ltd., 1984, p.329-330)。R4NH2またはその塩としては、アンモニア、炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、モノアルキルアミン等があげられ、これらを使用することができる。R4NH2の代わりに、常法に従い、酢酸アミドなどのアミド誘導体や、スルホンアミド誘導体などを用いて反応させ、後に加水分解することにより、R4が水素原子である化合物(1b)を製造することもできる。また、上記製法ではR1およびR2が上記の通りの配置を有する反応を図示しているが、R1およびR2の結合位置が逆の化合物も上記と同様の方法で製造することができる。
(式中、R1、R2およびR3は前記と同一意味を有する。)
環Aがピロール環である化合物(1c)は、常法に従い、化合物(15)に還元剤を反応させることで製造することができる。還元剤としては、例えば、ジフェニルジスルフィド等のジスルフィドとトリn-ブチルホスフィン等のホスフィンがあげられ、これらを組み合わせて使用することができる。反応温度としては、還元剤の種類により変化するが、例えば0℃から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。また、上記製法ではR1およびR2が上記の通りの配置を有する反応を図示しているが、R1およびR2の結合位置が逆の化合物も上記と同様の方法で製造することができる。
(式中、R1、R2およびR3は前記と同一意味を有する。)
環Aがピロール環である化合物(1c)は、化合物(16)にパラジウム触媒を作用することでも製造することができる(”Comprehensive Heterocyclic Chemistry” Vol. 4, A. Katritzky他, Pergamon Press Ltd., 1984, p.321)。また、上記製法ではR1およびR2が上記の通りの配置を有する反応を図示しているが、R1およびR2の結合位置が逆の化合物も上記と同様の方法で製造することができる。
R2がハロゲン原子である化合物(1)は、対応のR2が水素原子である化合物とハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。ハロゲン化剤としては、臭素、塩素、ヨウ素、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン、N−ブロモコハク酸イミド等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、0℃〜30℃で好適に進行する。
(b)法:
R1が置換されてもよいアリールまたは置換されてもよい複素環式基である化合物(1)は、対応のR1がハロゲン原子である化合物と、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよい複素環式基を有するトリアルキルスズ化合物とを触媒の存在下、反応させて製造することができる。触媒としては、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、パラジウム(II)アセテート、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等の0価または2価のパラジウム系触媒があげられ、これらを適宜用いることができる。また本反応は、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛等の亜鉛塩を添加するとさらに好適に進行する。本反応は、50℃〜120℃で好適に進行する。
また本反応はトリアルキルスズ化合物の代わりにホウ酸化合物またはホウ酸エステル化合物を用いて、塩基の存在下、実施することもできる。パラジウム系触媒および塩基としては、例えば上記A法記載のいずれかのものがあげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、60℃〜120℃で好適に進行する。
R4が置換されてもよいアルキルである化合物(1)は、対応のR4が水素原子である化合物を塩基の存在下、置換されてもよいアルキルハライド(アルキルヨージド、アルキルクロリド、アルキルブロミド等)またはアルキルスルホネート(アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート等)と反応させて製造することができる。塩基としては、水素化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、アルコキシアルカリ金属、水酸化アルカリ金属等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、30℃〜80℃で好適に進行する。
(d)法:
R2がホルミルアミノまたはN−アルキル−N−ホルミルアミノである化合物(1)は、対応のR2がアミノまたはN−アルキルアミノである化合物とギ酸アルキルエステル(メチルエステル、エチルエステル等)とを反応させて製造することができる。本反応は、60℃〜100℃で好適に進行する。
R2がN−メチルアミノ、N−アルキル−N−メチルアミノまたはN−エチルアミノである化合物(1)は、対応のR2がホルミルアミノ、N−アルキル−N−ホルミルアミノまたはN−アセチルアミノである化合物を還元剤の存在下に反応させて製造することができる。
還元剤としては、ボラン錯体(例えば、ボラン・ジメチルスルフィド錯体等)、水素化リチウムアルミニウムがあげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は0℃〜60℃で好適に進行する。
(f)法:
R2がアルコキシカルボニルアミノである化合物(1)は、対応のR2がアミノである化合物とアルコキシカルボニルハライドとを塩基の存在下に反応させて製造することができる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸アルカリ金属、アルコキシアルカリ金属、水素化アルカリ金属等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、0℃〜50℃で好適に進行する。
R2がヒドロキシアルキルである化合物(1)は、対応のR2が水素原子である化合物とホルムアルデヒドとを塩基の存在下に反応させて製造することができる。塩基としては、炭酸アルカリ金属、アルコキシアルカリ金属、トリエチルアミン等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、60℃〜120℃で好適に進行する。
(h)法:
R2がハロゲノアルキルである化合物(1)は、対応のR2がヒドロキシアルキルである化合物をハロゲン化剤と反応させて製造することができる。ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、0℃〜50℃で好適に進行する。
R2がアルコキシアルキルである化合物(1)は、対応のR2がハロゲノアルキルである化合物とアルカノールとを反応させて製造することができる。アルカノールとしては、メタノール、エタノール等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、30℃〜80℃で好適に進行する。
(j)法:
R2がアルキルチオアルキルである化合物(1)は、対応のR2がハロゲノアルキルである化合物と、アルキルスルフィド塩とを反応させて製造することができる。アルキルスルフィド塩としては、ナトリウムメチルスルフィド等のアルカリ金属塩があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、アルコキシアルカリ金属等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、0℃〜60℃で好適に進行する。
R2がアルキルスルフィニルアルキルまたはアルキルスルホニルアルキルである化合物(1)は、対応のR2がアルキルチオアルキルである化合物を酸化剤と反応させて製造することができる。酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素水等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、−20℃〜30℃で好適に進行する。
(l)法:
R2がカルボキシアルキルである化合物(1)は、対応のR2がアルコキシカルボニルアルキルである化合物を塩基の存在下に加水分解させて製造することができる。塩基としては、水酸化アルカリ金属等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、30℃〜60℃で好適に進行する。
R3がスルホで置換された複素環式基である化合物(1)は、対応のR3が無置換の複素環式基(但し、複素環上のスルホ基が結合する以外の位置に他の置換基を有していてもよい)である化合物とハロゲノスルホン酸(クロロスルホン酸等)とを反応させ、その後、得られた化合物を塩基性水溶液(アンモニア水等)で処理することにより製造できる。本反応は、0℃〜50℃で好適に進行する。
(n)法:
R3がスルファモイルで置換された複素環式基である化合物(1)は、上記(n)法で得られる対応のR3がクロロスルホニルで置換された複素環式基である化合物をアンモニアで処理することで製造することができる。本反応は、0℃〜60℃で好適に進行する。
R1またはR3がヒドロキシアルキルで置換された複素環式基である化合物(1)は、対応のR1またはR3がアルコキシカルボニルで置換された複素環式基である化合物を還元剤で処理することで製造することができる。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化リチウムホウ素、ボラン錯体(例えばボラン・ジメチルスルフィド錯体等)等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、0℃〜60℃で好適に進行する。
(p)法:
R3がモノもしくはジアルキルアミノで置換されたピリジル、またはモノもしくはジアルキルアミノで置換されたピラジニルである化合物(1)は、対応のR3がハロゲノピリジルまたはハロゲノピラジニルである化合物と、対応のモノまたはジアルキルアミンとを反応させることで製造することができる。本反応は、30℃〜120℃で好適に進行する。
R3がモノもしくはジアルキルアミノで置換されたピリミジニルである化合物(1)は、対応のR3がアルキルチオピリミジニルである化合物を酸化剤で酸化し、続いてモノまたはジアルキルアミンと反応させることで製造することができる。酸化剤としては、例えばm−クロロ過安息香酸、過酸化水素等が挙げられ、これらが好適に用いられる。本反応は、30℃〜120℃で好適に進行する。
(r)法:
R2が置換されてもよいカルバモイルアルキルである化合物(1)は、対応のR2がカルボキシアルキルである化合物と、対応の置換されてもよいアミンとを縮合剤の存在下、反応させることで製造することができる。縮合剤としては、3−エチル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル等が挙げられ、これらが好適に用いられる。本反応は、0℃〜50℃で好適に進行する。
R2がシアノアルキルである化合物(1)は、対応のR2がカルバモイルアルキルである化合物を脱水剤と反応させることで製造することができる。脱水剤としては、オキシ塩化リン、無水酢酸、塩化チオニル等が挙げられ、これらが好適に用いられる。本反応は、50℃〜100℃で好適に進行する。
(t)法:
R2がテトラゾリルアルキルである化合物(1)は、対応のR2がシアノアルキルである化合物を、アジド化合物と反応させることで製造することができる。アジド化合物としては、アジ化ナトリウム、アジ化トリアルキルスズ、アジ化トリアルキル珪素等が挙げられ、これらが好適に用いられる。本反応は、80℃〜120℃で好適に進行する。
R2がアルコキシカルボニルメチルである化合物(1)は、対応のR2がホルミルである化合物の一炭素増炭反応により合成できる。一炭素増炭試薬としてはメチル(メチルスルフィニルメチル)スルフィド、トシルメチルイソシアナート、ジエチルホスホノジチアン、ジエチル 1−ピペリジノメチルホスホネート等が挙げられ、これらが好適に用いられる。これら試薬と塩基存在下反応させた後、得られた化合物を酸存在下アルコールと反応させることにより、アルコキシカルボニルメチル化合物を得ることができる。
上記(a)〜(u)法に記載の反応は、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で実施することができる。溶媒は特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、酢酸エチル、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン等、またはこれらの混合溶媒があげられる。
また、上記の製造において、製造される各化合物および各中間体は、通常の方法、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、アセトン等のケトン溶媒、ヘキサン等の炭化水素溶媒、水等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、本発明の化合物(1)は常法に従って薬学上許容される塩にすることができ、その後再結晶等を行うこともできる。
本明細書において使用される下記略号は、それぞれ下記の通りの意味を表す。
Me :メチル
Et :エチル
Ph :フェニル
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DME:ジメトキシエタン
(1) 化合物1(0.5 g, 3.6 mmol)、2−ブロモ−5−クロロチオフェン(0.6 ml, 5.5 mmol)、PdCl2(PPh3)2 (250 mg, 0.36 mmol)のDMF(17 ml)溶液に2N炭酸ナトリウム水溶液(5.5 ml)を加えた。3時間加熱還流後、セライトろ過をした。濾液を酢酸エチル抽出し、水洗、飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ 酢酸エチル= 20/ 1)で精製し、化合物2(215 mg, 28.2%)を粉末として得た。
MS・APCI(m/z): 227/229 ([M+H+MeOH-H2O]+)
(2) 化合物2(200 mg, 0.94 mmol)のTHF(5 ml)溶液にメチル(メチルスルフィニルメチル)スルフィド(0.3 ml, 2.9 mmol)とTriton B(0.22 ml, 0.5 mmol, 40%メタノール溶液)を加え4時間加熱還流した。反応液を0.5N塩酸に注いだ後、酢酸エチル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し芒硝乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を0.5N塩酸−エタノール溶液(5 ml)に溶解し、1.5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマログラフィー(ヘキサン/ 酢酸エチル= 20/ 1)で精製し、化合物3(148 mg, 58.1%)を油状物質として得た。
MS・APCI(m/z): 271/273 ([M+H]+)
(3) 化合物3(68 mg, 0.25 mmol)のクロロホルム(5 ml)溶液に臭素(40 mg, 0.25 mmol)のクロロホルム(1 ml)溶液を氷冷下滴下した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル抽出をした。抽出液を15%チオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後、芒硝乾燥し、減圧濃縮し、粗化合物4(0.1 g)を得た。
(4) 得られた化合物4および4-メチルチオフェニルボロン酸(75 mg, 45 mmol)のDME溶液にPdCl2(PPh3)2 (60 mg, 0.029 mmol)と2N炭酸ナトリウム溶液(0.86 ml, 1.8 mmol)を加えた。反応液を3時間加熱還流した後、セライトろ過をした。濾液を酢酸エチル抽出し、水洗、飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ 酢酸エチル= 20/ 1)で精製し、化合物5(57 mg, 57.9%)を粉末として得た。
MS・APCI(m/z): 393/395 ([M+H]+)
(5) 得られた化合物5(52 mg, 0.13 mmol)のエタノール(5 ml)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で一晩攪拌した。反応液に1N塩酸を加えて酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取用HPLCで精製し、対応のカルボン酸 (34 mg, 71 %)を得た。
MS・ESI(m/z): 363/365 ([M-H]+)
得られたカルボン酸(31 mg, 0.085 mmol)をメタノール(1.5 mmol)に溶解し、0.5Nナトリウムメトキシド(メタノール溶液, 0.165 ml, 0.083 mmol)を加えた。溶媒を留去し、化合物6(35 mg)を得た。
MS・ESI(m/z): 363/365 ([M-Na]-)
(1) 化合物1(875 mg, 5 mmol:Helvetica Chimica Acta, 60, 2085 (1977))を用いて、実施例1の化合物3の製造と同様に反応することで、化合物2(664 mg, 57.0%)を油状物質として得た。
MS・APCI(m/z): 250/252 ([M+NH4]+)
(2) 化合物2(650 mg, 2.8 mmol)、5−クロロ−2−チエニル(トリブチル)スズ (1.71 g, 4.18 mmol)、PdCl2(PPh3)2 (98 mg, 0.14 mmol)のトルエン(10 ml)溶液を4時間加熱還流した。反応液にフッ化カリウム水溶液(40%, 10 ml)、エタノール(5 ml)を加えて30分攪拌した。反応液に水とイソプロピルエーテルを加え、セライト濾過した。濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ 酢酸エチル= 30/ 1)で精製し、化合物3 (154 mg, 20.4%)を粉末として得た。
MS・APCI(m/z): 288/290 ([M+NH4]+)
(3) 化合物3(145 mg, 0.54 mmol)のクロロホルム(5 ml)溶液に臭素(86 mg,0.54mmol)のクロロホルム(1 ml)溶液を氷冷下滴下した。1時間後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および15%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ 酢酸エチル= 50/ 1)で精製し、化合物4 (47 mg, 25.1%)を油状物質として得た。
MS・ESI(m/z): 349/351 ([M+H]+)
(4) フェニルボロン酸(21 mg, 0.17 mmol)および化合物4 (40 mg, 0.11 mmol)を用いて、実施例1の化合物5の製造と同様に反応することで、化合物5 (32 mg, 80.0%)を油状物質として得た。
MS・ESI(m/z): 347/349 ([M+H]+)
(5) 化合物5(28 mg, 0.08 mmol)を用いて、実施例1の化合物6の製造と同様に反応することで、カルボン酸(20 mg, 77 %)を得、カルボン酸(16 mg, 0.05 mmol)をナトリウム塩とすることで、化合物6(17 mg, 99 %)を得た。
MS・ESI(m/z): 317/319 ([M-Na]+)
(1) 化合物1(5 g, 26.17 mmol)を用いて、実施例2の化合物1の製造と同様に反応することで化合物2(4.58 g, 70.2 %)を油状物質として得た。
MS・APCI(m/z): 266/268 ([M+NH4]+)
(2) 化合物2(3.74 g, 15 mmol)、5−クロロ−2−チエニルボロン酸 (3.17 g, 19.5 mmol)を用いて、実施例2の化合物5の製造と同様に反応することで、粗化合物3(3.35 g)を油状物質として得た。
MS・APCI(m/z): 304/306 ([M+NH4]+)
(3) 得られた粗化合物3(574 mg, 2.22 mmol)および臭素(384 mg)を用いて、実施例2の化合物4の製造と同様に反応することで、化合物4(80 mg, 9 % (2工程))を油状物質として得た。
MS・APCI(m/z): 382/384 ([M+NH4]+)
(4) フェニルボロン酸(366 mg, 3 mmol)および化合物4(731 mg, 2 mmol)を用いて、実施例2の化合物5の製造と同様に反応することで、化合物5(552 mg, 72.9 %)を油状物質として得た。
MS・APCI(m/z): 363/365 ([M+H]+)
(5) 化合物5(470 mg, 1.24 mmol)を用いて、実施例1の化合物6の製造と同様に反応することで化合物6(91 mg, 20.5 %)を得た。
MS・ESI(m/z): 333/335 ([M-Na]+)
(1) 化合物1(25.6 g, 116 mmol:Tetrahedron, 2000, 56, 7205)、ヨードメタン(11.0 ml, 0.177 mmol)、炭酸カリウム(24.0 g, 0.174 mmol)の懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチル抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ 酢酸エチル = 20 / 1)で精製することで化合物2(23.17 g, 85.1 %)を油状物質として得た。
MS・APCI(m/z): 252/254 ([M+NH4]+)
(2) 化合物2(3.0 g, 12.8 mmol)および5−クロロ−2−チエニル(トリブチル)スズ (7.80 g, 19.1 mmol)を用いて、実施例2の化合物3の製造と同様に反応することで、化合物3(3.09 g, 88.8 %)を油状物質として得た。
MS・APCI(m/z): 273/275 ([M+H]+)
(3) 化合物3(3.0 g, 0.011 mmol)および臭素(0.57 ml, 0.011 mmol)を用いて、実施例2の化合物4の製造と同様に反応することで、化合物4(3.62 g, 93.6 %)を油状物質として得た。
MS・APCI(m/z): 352/354 ([M+H]+)
(4) 4−メトキシフェニルボロン酸(325 mg, 2.1 mmol)および化合物4(500 mg, 1.4 mmol)を用いて、実施例2の化合物5の製造と同様に反応することで、化合物5(405 mg, 75.1 %)を油状物質として得た。
MS・APCI(m/z): 379/381 ([M+H]+)
(5) 化合物5(345 mg, 0.91 mmol)を用いて、実施例1の化合物6の製造と同様に反応することで化合物6(239 mg)を得た。
MS・ESI(m/z): 363/365 ([M-Na]+)
実施例2と同様にして、上記のエチルエステルおよびカルボン酸ナトリウム塩を合成した。
実施例5の化合物(Y=エチル):MS・APCI(m/z): 403/405 ([M+H]+)
実施例6の化合物(Y=Na) :MS・ESI(m/z): 373/375 ([M-Na]+)
実施例2と同様にして、上記のエチルエステルおよびカルボン酸ナトリウム塩を合成した。
実施例7の化合物(Y=エチル):MS・APCI(m/z): 403/405 ([M+H]+)
実施例8の化合物(Y=Na) :MS・ESI(m/z): 329/331 ([M-Na-CO2]+)
(1) 化合物1(1.76 g, 12 mmol)と化合物2(1.76 g, 10 mmol)のエタノール(20 ml)溶液に、水酸化カリウム(1.12 g, 20 mmol)の水溶液(1.1 ml)を加えた。反応液を室温で一晩攪拌後、水を加え析出物を濾取した。析出物を水洗し、酢酸エチル−THFに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液に活性炭を加えて濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルより粉末化することで、化合物3(2.36g, 77 %)を得た。
MS・APCI(m/z): 305/307 ([M+H]+)
(2) カリウム t−ブトキシド(22 mg, 0.2 mmol)、3−ニトロアクリル酸メチル(200 mg, 1.5 mmol:A. Rodriguez et al., Tetrahedron Lett., 39, 8563 (1998))および化合物3(305 mg, 1 mmol)のTHF(10 ml)溶液を室温で一晩攪拌した。反応液に10%塩酸を加え、酢酸エチル抽出をした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/ 酢酸エチル= 50/ 1)で精製することで、化合物4 (312 mg, 71.2 %)を粉末として得た。
MS・APCI(m/z): 438/440 ([M+H]+)
(3) 化合物4(700 mg, 1.6 mmol)とジフェニルジスルフィド(1.05 g, 4.81 mmol)のTHF溶液に室温でトリn-ブチルホスフィン(2.4 ml, 9.64 mmol)を加えた後、2時間加熱還流した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/ ヘキサン=1/1→ 9/1)で精製することで、化合物5(340 mg, 55 %)を得た。
MS・APCI(m/z): 388/390 ([M+H]+)
(4) 化合物5を用いて、実施例1の化合物6の製造と同様に反応することで、化合物6を得た。
MS・ESI(m/z): 372/374 ([M-Na]+)
(1) ジイソプロピルアミン(13.68 g, 135 mmol)のTHF(600 ml)溶液にn−ブチルリチウム(1.56 M in Hexane, 85 ml, 135 mmol)をドライアイス−アセトン冷却下加え、化合物1 (38 g, 134 mmol)のTHF(50 ml)溶液を加えた。同温で25分攪拌後、化合物2(17 ml)のTHF(20 ml)溶液を加えた。反応液を室温に戻して3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチル抽出した。有機層を芒硝乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をTHF(750 ml)に溶解し、1Nテトラブチルアンモニウムフロリド(THF溶液, 130 ml)を加え1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチル抽出し、芒硝乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ 酢酸エチル= 5/ 1)で精製することで、化合物3 (18.53 g, 48 %)を得た。
MS・APCI(m/z): 308/310 ([M+NH4]+)
(2) 化合物3(148 mg, 0.51 mmol)をアセトン(5 ml)に溶解し、炭酸カリウム(106 mg, 0.77 mmol)と4−フルオロフェナシルブロミド(260 mg, 2.4 mmol)を加え一晩攪拌した。反応液を濃縮後、水を加えて酢酸エチル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、化合物4 (163 mg, 75%)を得た。
MS・APCI(m/z): 427/429 ([M+H]+)
(3) 化合物4 (83.1 mg, 0.195 mmol)を酢酸(2 ml)に溶解して、濃塩酸(0.5 ml)、水(0.5 ml)を加えた。反応液を6時間加熱還流後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄をし、芒硝乾燥した。抽出液に活性炭を加え濾過をし、濾液を濃縮することで、化合物5(48 mg, 73 %)を得た。
MS・ESI(m/z): 335/337 ([M-H]-)
(1) 実施例28の化合物2の代わりにマロン酸ジアリルエステルを用いて実施例28と同様に合成した化合物1を用いて、化合物1(48 mg, 0.10 mmol)のTHF(2 ml)溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(12 mg, 0.01 mmol)およびモルホリン(0.026 ml)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0 → 95:5)で精製することにより化合物2(35 mg, 99 %)を得た。
MS・ESI(m/z):353/355 (M-H)
(2) 化合物2(209 mg, 0.59 mmol)と酢酸アンモニウム(910 mg, 12 mmol)の混合物を120℃で30分加熱攪拌した。反応液を冷却後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後、活性炭処理を行った。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム)で精製することにより、化合物3(104 mg, 53%)を得た。
MS・ESI(m/z):334/336 (M-H)
化合物3を実施例1(5)の方法と同様にナトリウムメトキシドと処理することにより、対応のナトリウム塩を得た。
MS・ESI(m/z):334 [M-Na]-
実施例63(2)において、酢酸アンモニウムの代わりにメチルアミンのメタノール溶液を用いて、同様に反応・処理することにより、化合物2を得た。
MS・ESI(m/z):348/350(M-H)
化合物2を実施例1(5)の方法と同様にナトリウムメトキシドと処理することにより、対応のナトリウム塩を得た。
MS・ESI(m/z):348/350 [M-Na]-
5-ブロモ-2-ジメチルアミノピリミジン(2.0 g, 9.9 mmol:Bull. Chem. Soc. Jpn., 72, 2523 (1999))のTHF(25 ml)溶液に1.56 M n-ブチルリチウム(ヘキサン溶液, 7.0 ml, 10.9 mmol)をドライアイス−アセトン浴で冷却下加えた。40分攪拌の後、反応液にトリイソプロピルボロン酸エステル (3.5 ml, 0.15 ml)のTHF溶液(6 ml)を加えた。室温に昇温し、塩酸を加えて後、溶媒を留去した。残渣をメタノール−ジエチルエーテルで粉末化すると2-ジメチルアミノ-5-ピリミジニル硼酸 塩酸塩(2.26 g)を得た。
参考例1で得られた化合物は、実施例21、22の化合物の製造において使用した。
〔ウサギ摘出膀胱標本におけるカリウム誘発収縮の弛緩作用〕
雄性NZWウサギ(2.0〜3.5 kg)から膀胱を摘出し、氷冷したクレブス−バイカーボネート溶液(単位mM:118 NaCl、4.7 KCl、2.55 CaCl2、1.18 MgSO4、1.18 KH2PO4、24.88 NaHCO3および11.1 グルコース)に浸漬した。膀胱は内腔の膜状組織を除いた後、切断し、長手方向の条片(全長5 mm、幅3〜4 mm)とした。
37℃に加温し、95%O2/5%CO2の混合ガスを通気した10 mlのクレブス溶液を満たしたオルガンバスに標本を浸した。標本は静止張力が2.0±1.0 gとなるように伸長し、等尺性収縮の変化をフォース−ディスプレイスメントトランスデューサー(force-displacement transducer)により測定した。オルガンバス溶液を高濃度カリウムイオン(30mM)のクレブス溶液(単位mM:118 NaCl、4.7 KCl、2.55 CaCl2、1.18 MgSO4、1.18 KH2PO4、24.88 NaHCO3および11.1 グルコース)に変え、標本を前収縮させた。
安定した収縮を示した後、試験化合物を累積的にオルガンバスに添加した(10-8 M−10-4 M)。試験化合物の効果は、10-4 Mパパベリン添加による最大弛緩を100%として、百分率で示した。弛緩率50%となる濃度(IC50)を算出し、本発明の選ばれた化合物のIC50値範囲(μM)を下表1に、A、BまたはCのランクにより示した。これらの範囲は以下の通りである。
3μM≧C>1μM≧B>0.5μM≧A
〔麻酔ラットにおけるSubstance P誘発律動性膀胱収縮に対する抑制作用〕
実験には、体重200〜300 gのSprague-Dawley雌性ラット(9-12週齢)を使用した。ウレタン麻酔後(1.2 g/kg、皮下投与)、左右の大腿静脈にカニューレを挿入した。試験化合物の静脈内投与用に一方のカテーテルを、さらにSubstance P (0.33μg/kg/min)の注入用に他方のカテーテルを用いた。排尿路確保のために、尿管にもカテーテルを挿入した。ポリエチレンカテーテルを動脈圧、心拍数を継続的に測定するために、頚動脈に挿入した。持続注入のため、経尿道膀胱カテーテルを尿道から膀胱に挿入し、尿道閉口部周辺に結紮糸により固定した。カテーテルの片端を膀胱内圧の測定のために圧トランスデューサーに接続した。カテーテルの他端は、膀胱内へ生理食塩水を注入するために用いた。血圧、心拍数が安定し、膀胱内を空にした後、約0.6 mlの生理食塩水をゆっくりと負荷し、膀胱内圧測定を行った。約10分後、膀胱収縮を安定させるため、Substance Pの静脈内への持続注入(0.33μg/kg/min)を開始した。律動性収縮の発現が約15分程度持続することを確認した後、試験化合物を投与した。全ての試験化合物は、0.5% Tween 80を含む生理食塩水に溶解または懸濁させ、静脈内投与した(0.1 ml/kg)。律動性膀胱収縮発現および膀胱内圧を、試験化合物投与後35分まで観察した。
その結果、本発明化合物は、膀胱収縮力には影響せずに律動性膀胱収縮の発現を抑制した。また試験化合物0.25 mg/kg投与により律動性収縮の発現頻度が完全に抑制された時間(分)を決定した。本発明中の選ばれた化合物の100%抑制時間(分)を下表2に示した。
さらに、in vivoにおける実験では、イベリオトキシンの前投与(0.15 mg/kg、静脈内投与)により、本発明の有効成分の律動性膀胱収縮発現抑制作用は低下した。その結果、本発明の有効成分は、高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口作用を介した膀胱平滑筋弛緩作用を有することが示された。
よって、本発明の有効成分である化合物は、高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口作用を介した頻尿、尿失禁等の疾患の予防・治療薬として有用であることが示された。
また、本発明の5員複素環化合物(1)またはその薬理的に許容し得る塩は、毒性も低く医薬として高い安全性を有する。
Claims (25)
- 式(I)
[式中、環Aは、以下の式のいずれかで示される環を表す。
R1は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基置換カルボニルを表す。
R2は、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルまたはシクロアルキルを表す。
R3は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルを表す。
R4は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルを表す。]
で示される5員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬。 - R1が、(1)ニトロ、アミノ、水酸基、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノおよびフェニルアルコキシから選ばれる基で置換されてもよいアリール、(2)ニトロ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、シアノ、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、スルファモイルおよびモノもしくはジアルキルスルファモイルから選ばれる基で置換されてもよい複素環式基、または(3)ニトロ、水酸基、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、スルファモイルおよびモノもしくはジアルキルスルファモイルから選ばれる基で置換されてもよい複素環式基置換カルボニルであり、
R2が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)カルボキシ、(4)ホルミル、アルキル、アルカノイル、アルキルスルホニルおよびアルコキシカルボニルから選ばれる基で置換されてもよいアミノ、(5)ハロゲン原子、水酸基、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、アミノスルホニル、アミジノチオ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシアミノ、モノもしくはジアルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシカルバモイル、1または2個のアルキルで置換されたヒドロキシカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルコキシカルボニル、複素環式基、複素環式基置換カルバモイル、複素環式基置換アルキルカルバモイルおよび複素環式基置換スルホニルカルバモイルから選ばれる基で置換されてもよいアルキル、(6)アルコキシカルボニル、(7)カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されてもよいアルケニル、または(8)シクロアルキルであり、
R3が、(1)シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシ、水酸基、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、スルホ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイルおよびアルキルスルフィニルから選ばれる基で置換されてもよいアリール、(2)オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、カルボキシ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、N−アルキル−N−シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、スルホ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルキルスルフィニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよい複素環式基、または(3)水酸基、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシアミノ、モノもしくはジアルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルコキシカルボニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
R4が、(1)水素原子、または(2)モノもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいアルキルである、
請求項1記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬。 - R1が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環式基であり、
R2が、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアルケニルであり、
R3が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環式基である、
請求項1または2記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬。 - R1が、(1)1もしくは2個のハロゲン原子で置換されてもよいアリール、または(2)ハロゲン原子もしくはアルキルで置換されてもよい複素環式基であり、
R2が、カルボキシ、カルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、1または2個のアルキルで置換されたヒドロキシカルバモイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルカルバモイルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
R3が、(1)アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノおよびアルキルチオから選ばれる1もしくは2個の基で置換されてもよい複素環式基、または(2)アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルキルチオ、アルコキシおよびモノもしくはジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいアリールであり、
R4が、水素原子またはアルキルである、
請求項1記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬。 - R1が、(1)1もしくは2個のハロゲン原子で置換されてもよいアリール、(2)ハロゲン原子で置換されてもよいチエニル、または(3)アルキルで置換されてもよいピリジルであり、
R2が、(1)カルボキシアルキル、(2)カルバモイルアルキル、(3)モノもしくはジアルキルカルバモイルアルキル、(4)アルコキシカルボニルアルキル、(5)アルキルスルホニルカルバモイルアルキル、または(6)テトラゾリルアルキルであり、
R3が、(1)ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、(2)ハロゲン原子、アルキルチオ、アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、(3)アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいピリジル、(4)アルコキシ、アルキル、ジアルキルアミノもしくはアルキルチオで置換されてもよいピリミジニル、(5)1もしくは2個のアルキルで置換されてもよいチエニル、(6)チエノ[3,2−b]ピリジル、(7)ベンゾフリル、(8)ジヒドロベンゾフリル、または(9)アルキルで置換されてもよいインドリルであり、
R4が、水素原子またはアルキルである、
請求項1記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬。 - R1が、(1)1もしくは2個のハロゲン原子で置換されてもよいアリール、または(2)ハロゲン原子で置換されてもよいチエニルであり、
R2が、(1)カルボキシアルキル、(2)カルバモイルアルキル、(3)モノもしくはジアルキルカルバモイルアルキル、または(4)アルコキシカルボニルアルキルであり、
R3が、(1)ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、(2)ハロゲン原子、アルキルチオ、アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、(3)アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいピリジル、(4)アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいピリミジニル、(5)1もしくは2個のアルキルで置換されてもよいチエニル、(6)チエノ[3,2−b]ピリジル、(7)ベンゾフリル、(8)ジヒドロベンゾフリル、または(9)アルキルで置換されてもよいインドリルであり、
R4が、水素原子またはアルキルである、
請求項1記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬。 - R1が、(1)1もしくは2個のハロゲン原子で置換されてもよいアリール、または(2)ハロゲン原子で置換されてもよいチエニルであり、
R2が、(1)カルボキシアルキル、または(2)アルコキシカルボニルアルキルであり、
R3が、(1)ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、(2)ハロゲン原子、アルキルチオ、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、(3)アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいピリジル、(4)ジアルキルアミノで置換されてもよいピリミジニル、(5)1もしくは2個のアルキルで置換されてもよいチエニル、(6)チエノ[3,2−b]ピリジル、または(7)アルキルで置換されてもよいインドリルであり、
R4が、水素原子またはアルキルである、
請求項1記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬。 - R2がカルボキシメチルまたはアルコキシカルボニルメチルである請求項1〜6のいずれか記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬。
- R1が置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基置換カルボニル、または2個のハロゲンで置換されたアリールである、
請求項10記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容しうる塩。 - R1が、(1)ニトロ、アミノ、水酸基、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノおよびフェニルアルコキシから選ばれる基で置換されてもよいアリール、(2)ニトロ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、シアノ、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、スルファモイルおよびモノもしくはジアルキルスルファモイルから選ばれる基で置換されてもよい複素環式基、または(3)ニトロ、水酸基、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、スルファモイルおよびモノもしくはジアルキルスルファモイルから選ばれる基で置換されてもよい複素環式基置換カルボニルであり、
R2が、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、アミノスルホニル、アミジノチオ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシアミノ、モノもしくはジアルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシカルバモイル、1または2個のアルキルで置換されたヒドロキシカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルコキシカルボニル、複素環式基、複素環式基置換カルバモイル、複素環式基置換アルキルカルバモイルおよび複素環式基置換スルホニルカルバモイルから選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
R3が、(1)シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシ、水酸基、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、スルホ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイルおよびアルキルスルフィニルから選ばれる基で置換されてもよいアリール、(2)オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、カルボキシ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、N−アルキル−N−シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、スルホ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルキルスルフィニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよい複素環式基、または(3)水酸基、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシアミノ、モノもしくはジアルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルコキシカルボニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
R4が、(1)水素原子、または(2)モノもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいアルキルである、
請求項10または11記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。 - R1が、(1)1もしくは2個のハロゲン原子で置換されてもよいアリール、または(2)ハロゲン原子もしくはアルキルで置換されてもよい複素環式基であり、
R2が、カルボキシ、カルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、1または2個のアルキルで置換されたヒドロキシカルバモイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルカルバモイルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
R3が、(1)アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノおよびアルキルチオから選ばれる1もしくは2個の基で置換されてもよい複素環式基、または(2)アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルキルチオ、アルコキシおよびモノもしくはジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいアリールであり、
R4が、水素原子またはアルキルである、
請求項10または11記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。 - R2が、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、アミノスルホニル、アミジノチオ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシアミノ、モノもしくはジアルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシカルバモイル、1または2個のアルキルで置換されたヒドロキシカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルコキシカルボニル、複素環式基、複素環式基置換カルバモイル、複素環式基置換アルキルカルバモイルおよび複素環式基置換スルホニルカルバモイルから選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
R3が、(1)シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシ、水酸基、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、スルホ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイルおよびアルキルスルフィニルから選ばれる基で置換されてもよいアリール、(2)オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、カルボキシ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、N−アルキル−N−シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、スルホ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルキルスルフィニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよい複素環式基、または(3)水酸基、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシアミノ、モノもしくはジアルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルコキシカルボニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
R4が、(1)水素原子、または(2)モノもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいアルキルである、
請求項14記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。 - R2が、カルボキシ、カルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、1または2個のアルキルで置換されたヒドロキシカルバモイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルカルバモイルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
R3が、(1)アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノおよびアルキルチオから選ばれる1もしくは2個の基で置換されてもよい複素環式基、または(2)アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルキルチオ、アルコキシおよびモノもしくはジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいアリールであり、
R4が、水素原子またはアルキルである、
請求項14記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。 - R1が、ハロゲン原子で置換されてもよいチエニルであり、
R2が、(1)カルボキシアルキル、(2)カルバモイルアルキル、(3)モノもしくはジアルキルカルバモイルアルキル、(4)アルコキシカルボニルアルキル、(5)アルキルスルホニルカルバモイルアルキル、または(6)テトラゾリルアルキルであり、
R3が、(1)ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、(2)ハロゲン原子、アルキルチオ、アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、(3)アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいピリジル、(4)アルコキシ、アルキル、ジアルキルアミノもしくはアルキルチオで置換されてもよいピリミジニル、(5)1もしくは2個のアルキルで置換されてもよいチエニル、(6)チエノ[3,2−b]ピリジル、(7)ベンゾフリル、(8)ジヒドロベンゾフリル、または(9)アルキルで置換されてもよいインドリルであり、
R4が、水素原子またはアルキルである、
請求項10または14記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。 - R2が、(1)カルボキシアルキル、(2)カルバモイルアルキル、(3)モノもしくはジアルキルカルバモイルアルキル、または(4)アルコキシカルボニルアルキルであり、
R3が、(1)ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、(2)ハロゲン原子、アルキルチオ、アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、(3)アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいピリジル、(4)アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいピリミジニル、(5)1もしくは2個のアルキルで置換されてもよいチエニル、(6)チエノ[3,2−b]ピリジル、(7)ベンゾフリル、(8)ジヒドロベンゾフリル、または(9)アルキルで置換されてもよいインドリルである、
請求項17記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。 - R2が、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルであり、
R3が、(1)ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、(2)ハロゲン原子、アルキルチオ、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、(3)アルキル、アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいピリジル、(4)ジアルキルアミノで置換されてもよいピリミジニル、(5)1もしくは2個のアルキルで置換されてもよいチエニル、(6)チエノ[3,2−b]ピリジル、または(7)アルキルで置換されてもよいインドリルである、
請求項17記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。 - R2がカルボキシメチルまたはアルコキシカルボニルメチルである請求項17〜19のいずれか記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
- 環Aがフランまたはチオフェンである請求項17〜20のいずれか記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
- 明細書中の実施例および好ましい例から選ばれる化合物、またはその薬理的に許容される塩。
- 請求項10〜22のいずれかに記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容される塩からなる医薬。
- 請求項10〜22のいずれかに記載の5員複素環化合物またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬。
- 頻尿または尿失禁の予防または治療薬である請求項1〜9および24のいずれかに記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Kチャネル開口薬。
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