JPH08225553A - 新規ヘテロ環式アミド - Google Patents

新規ヘテロ環式アミド

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JPH08225553A
JPH08225553A JP7315358A JP31535895A JPH08225553A JP H08225553 A JPH08225553 A JP H08225553A JP 7315358 A JP7315358 A JP 7315358A JP 31535895 A JP31535895 A JP 31535895A JP H08225553 A JPH08225553 A JP H08225553A
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alkyl
mmol
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JP7315358A
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Peter Esch
ペーター・エシュ
Robertson Towart
ロベルトソン・トヴアルト
Franz Rovenszky
フランツ・ローフェンツキー
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HAFUSURUNTO NIIKOMEDO PHARMA AG
Hafslund Nycomed Pharma AG
Original Assignee
HAFUSURUNTO NIIKOMEDO PHARMA AG
Hafslund Nycomed Pharma AG
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 カリウムチャンネルに影響を及ぼす顕著な活
性および減ぜられた副作用と結びついた高い選択性を持
つ、公知化合物より優れている新規化合物を提供する。 【解決手段】 式Ｉ〔Ａは、炭素原子数５〜１０の芳香
族環などであり、Ｚは基Ｃ＝Ｏ、ＳＯまたはＳＯ2 であ
り、Ａ1 は、式ＩＩａ〜ＩＩｃまたは式ＩＩＩａ〜ＩＩ
Ｉｃで表されるヘテロ芳香族系であり、Ｒ1 およびＲ2
は互いに無関係に、Ｈ、直鎖もしくは分枝の（Ｃ1 〜Ｃ
4 ）−アルキルまたはフッ素化アルキルであり、Ｒ
3 は、Ｈ、直鎖もしくは分枝の（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキ
ル、または生理的条件下で除去され得る基である。〕で
表されるヘテロ環式アミド。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、カリウムチャンネ
ルに影響を及ぼすことによって治療または改善される障
害または疾病に対して活性物質として使用できる新規ヘ
テロ環式アミドに関する。
【０００２】
【従来の技術】膀胱筋の制御されないまたは不安定な筋
痙攣が尿失禁を引き起こし得ることが知られている。副
交感系は、ヒトの膀胱の制御された生理的機能において
大きな役割を果たしているが、尿の制御されない排出
は、尿路平滑筋の過敏症に帰せられることが多い（K.-
E. Andersson, Pharmacology of lower urinary tract
smooth muscles and penile erectile tissue, Pharmac
ol. Rev. 45, 253-308, 1993)。ある医薬、例えば鎮痙
薬、カルシウムアンタゴニストおよびカリウムチャンネ
ルアクチベーターは、この過敏症を抑制することができ
る。それらのうちのいくつかは既に、尿失禁に対する予
防薬として実際に使用されている（K.-E. Andersson, C
urrent concepts in the treatment of disorders of m
icturition, Drugs 35, 477-494, 1988)。そこに記載さ
れたこれら全ての化合物の欠点は、特に心臓血管および
胃腸障害を含む副作用の顕著な側面を構成している（同
前文献）。
【０００３】ヨーロッパ特許出願公開第０５２４７８１
号明細書は、カリウムチャンネルを開く置換アミドを開
示している。この置換アミドは、置換基として、置換さ
れたまたは置換されていないフェニルまたはピリジル基
を含む。ヨーロッパ特許出願公開第０６１７０１０号明
細書もまた、置換基として、置換されたまたは置換され
ていないフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニ
ルまたはピラジニル基を含む活性アミドを開示してい
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、カリ
ウムチャンネルに影響を及ぼす顕著な活性および減少し
た副作用と結びついた高い選択性を持つ、それ故公知化
合物より優れている新規化合物を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】思いがけなくも、この目
的は、ヘテロ芳香族置換基として、硫黄または硫黄およ
び窒素を含む環を含む新規ヘテロ環式アミドの提供によ
って、達成することができた。従って、本発明は、式Ｉ
【０００６】
【化６】 〔式中Ａは、炭素原子数５〜１０の芳香族またはＳ−も
しくはＮ−ヘテロ芳香族環──これは置換されていない
かあるいは、直鎖もしくは分枝のＣ1 〜Ｃ4 −アルキ
ル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン
またはＣＦ3 、ＣＦ3 ＣＦ2 によって一置換または多置
換されていることができる──であり、Ｚは基Ｃ＝Ｏ、
ＳＯまたはＳＯ2 であり、Ａ1 は、式ＩＩａ〜ｃ
【０００７】
【化７】 で表されるヘテロ芳香族系または式ＩＩＩａ〜ｃ
【０００８】
【化８】 で表されるヘテロ芳香族系であり、Ｒ1 およびＲ2 は互
いに無関係に、Ｈ、直鎖もしくは分枝の（Ｃ1 〜Ｃ4 ）
−アルキルまたはフッ素化アルキルであり、そしてＲ3
は、Ｈ、直鎖もしくは分枝の（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキル
または生理的条件下で除去され得る基である。〕で表さ
れるヘテロ環式アミドを提供する。
【０００９】式Ｉで表される化合物は、その光学異性体
の混合物として、あるいはそれぞれ鏡像異性体純粋形で
存在し得る。式Ｉで表される化合物の光学異性体の混合
物も、それぞれの鏡像異性体純粋形も、本発明により提
供される。式Ｉ中、基Ａは炭素原子数５〜１０の芳香族
またはＳ−もしくはＮ−ヘテロ芳香族環、例えばフェニ
ル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダ
ジニル基またはイミダゾリル基である。これらの基は置
換されていないか、あるいは、例えば直鎖もしくは分枝
のＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルもしくはｔ−
ブチルによって、または直鎖もしくは分枝のＣ1 〜Ｃ4
−アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ
もしくはブトキシ基によって一置換または多置換されて
いることができる。さらに、このヘテロ芳香族環は、ヒ
ドロキシル、ハロゲン、例えば塩素、フッ素もしくは臭
素によって、または基ＣＦ3 、ＣＦ3 ＣＦ2 によって一
置換または多置換されていることができる。
【００１０】好ましい化合物は、基Ａがフェニルである
か、あるいは、ハロゲン、好ましくは塩素もしくはフッ
素によって、またはＣＦ3 、ＣＦ3 ＣＦ2 によって一置
換されているフェニルであるか、あるいは、２−または
３−チエニルであるものである。特に好ましい化合物
は、基Ａが、置換されていないかまたはハロゲンによっ
て置換されているフェニルであるものである。
【００１１】基Ｚは、カルボニル基Ｃ＝Ｏ、スルフィニ
ル基ＳＯまたはスルホニル基ＳＯ2である。好ましい化
合物は、基Ｚがカルボニル基またはスルホニル基である
ものである。基Ａ1 は、式ＩＩａ〜ｃ
【００１２】
【化９】 で表されるヘテロ芳香族系または式ＩＩＩａ〜ｃ
【００１３】
【化１０】 で表されるヘテロ芳香族系である。好ましい化合物は、
基Ａ1 が式ＩＩｂ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃで表される
ヘテロ芳香族系であるものである。特に好ましい化合物
は、基Ａ1 式ＩＩｂで表されるヘテロ芳香族系であるも
のである。
【００１４】基Ｒ1 およびＲ2 は互いに無関係にＨ、直
鎖または分枝のＣ1 〜Ｃ4 −アルキル基、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チルまたはｔ−ブチル基、あるいはフッ素化されたアル
キル基、例えば基ＣＦ3 またはＣＦ3 ＣＦ2 である。好
ましい化合物は、基Ｒ1 およびＲ2 が互いに無関係に直
鎖または分枝のＣ1〜Ｃ4 −アルキル基あるいは基ＣＦ
3 であるものである。
【００１５】特に好ましい化合物は、基Ｒ1 およびＲ2
が互いに無関係にメチル基または基ＣＦ3 であるもので
ある。基Ｒ3 はＨ、炭素原子数１〜４の直鎖または分枝
のアルキル、すなわちメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチル基、あ
るいは生理的条件下で除去され得る基である。生理的条
件下で除去され得る基の例は、基ＣＯＮ、アセチルまた
はアセチルアルキル基である。
【００１６】本発明はさらに式Ｉ
【００１７】
【化１１】 で表される化合物の製造方法であって、式ＩＶ Ａ−Ｚ−Ａ1 −ＮＨ2 ＩＶ で表される化合物を公知のカップリング試薬を用いて式
Ｖ
【００１８】
【化１２】 で表される化合物とカップリングし、そして、場合によ
り、得られる光学異性体混合物を鏡像異性体に分離する
ことを特徴とする方法も提供する。式Ｖで表される化合
物は、その光学活性形の一つでも使用され得、その場
合、得られる生成物は、それぞれ、式Ｉで表される化合
物の鏡像異性体純粋形である。
【００１９】式ＩＶおよびＶで表される化合物は、文献
公知であるかまたは当業者によく知られた方法によって
製造され得る。使用されるカップリング試薬は、例え
ば、ペプチド合成から知られているカップリング試薬、
例えばＳＯＣｌ2 、ＤＣＣ、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミ
ダゾールなどである。
【００２０】本法を行なうために、式ＩＶで表される化
合物を、適当な希釈剤中で、カップリング試薬、例えば
チオニルクロリド、ＤＣＣまたはＮ，Ｎ−カルボニルジ
イミダゾールと接触させる。適当な希釈剤は、反応条件
下で不活性な希釈剤または溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒ
ドロフランなどである。反応温度は、カップリング試薬
の選択によって決まり、−２５℃〜１００℃の間で変動
し得る。
【００２１】次いで式Ｖで表される化合物を添加しそし
てこの混合物を−２５℃〜１００℃の温度で、好ましく
は室温で反応させる。続いて、得られる反応生成物を抽
出および溶剤のストリッピングによって単離し、そして
場合により、公知の方法によって、例えば再結晶化また
はクロマトグラフィーによってさらに精製してもよい。
【００２２】光学異性体の混合物の形で存在し得る反応
生成物の分割は、当業者によく知られた方法によって、
例えば（１Ｓ）−（−）−カンファン酸クロリドとまた
は（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルイソシアナートとカ
ップリングし、その後、こうして得られたジアステレオ
マーを、慣用の方法によって、例えば結晶化またはクロ
マトグラフィーによって分離し、そして保護基を除去す
ることによって行なわれる。
【００２３】本発明による化合物は、副作用の減少と結
びついた、カリウムチャンネルに影響を及ぼす顕著な活
性を示す。当該化合物は、カリウムチャンネルに影響を
及ぼすことによって治療または改善され得る、膀胱およ
び輸出尿管路(efferent urinary tract passage)の障害
または疾病の治療において高い選択性を示す。これらの
薬理学性質のために、この新規化合物は、単独でまたは
他の活性物質と混合して、慣用の薬学的製剤の形で、カ
リウムチャンネルに影響を及ぼすことによって治療また
は改善され得る障害または疾病の治療のための医薬とし
て、使用され得る。
【００２４】本発明はさらに、例えば薬学的製剤の形で
使用され、本発明による式（Ｉ）で表される化合物また
はそれらの塩を、経口、腸内、非経口または局所投与に
適した薬学的有機または無機賦形剤との混合物として含
む医薬も提供し、その際、このような賦形剤の例は、
水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアル
キレングリコール、石油ゼリーなどである。
【００２５】薬学的製剤は、固体の形で、例えば錠剤、
フィルムコーティング錠、他のコーティング錠、座剤、
カプセル剤またはマイクロカプセル剤として、あるいは
液体の形で、例えば液剤、注射剤、懸濁剤または乳剤と
して、あるいは活性物資の徐放性組成であり得る。場合
により、当該薬学的製剤は、滅菌され得、および／また
は助剤、例えば保存剤、安定剤または乳化剤、あるいは
浸透圧調節塩、あるいは緩衝剤を含んでもよい。
【００２６】特に、薬学的製剤は、本発明による化合物
を、他の治療上有用な物質と組み合わせて含むことがで
きる。本発明による化合物はこれらの物質と、上記助剤
および／または賦形剤と共に配合されて、配合製剤とす
ることができる。当該新規化合物は、本発明による組成
中に、一錠あたり０．１〜２００ｍｇの割合で、存在し
得、残りは、薬学的に妥当な賦形剤である。
【００２７】当該化合物の投与の適当な用量は、１日に
つき約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇであるが、治療され
る患者の状態によっては、他の用量が適する場合もあ
る。当該新規化合物は、複数の用量でも投与され得る。
【００２８】
【実施例】
例１：Ｎ−［５−（フェニルカルボニル）チエン−２−
イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロパンアミド チオニルクロリド（１１０μｌ，１．５１ｍｍｏｌ）
を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌ中３，３，３
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン
酸（２４０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）に−１５／−１０
℃で添加し、そしてこの混合物をこの温度で１時間攪拌
する。次いで２−アミノ−５−（フェニルカルボニル）
チオフェン（２００ｍｇ，０．９８３ｍｍｏｌ）を添加
しそしてこの反応混合物を室温に平衡させる。反応終了
後、反応混合物を水２００ｍｌにそそぎ入れそして酢酸
エチル１００ｍｌで３回抽出する。有機相を合わせて、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして溶剤を留
去する。残るオレンジ色の油状物をフラッシュクロマト
グラフィーによって精製する（溶離液：５０％ｖ／ｖ酢
酸エチル／石油エーテル（４０／６０））。
【００２９】収量：薄黄色の結晶として２９０ｍｇのＮ
−［５−（フェニルカルボニル）チエン−２−イル］−
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロパンアミド（理論量の８６％）。 融点：１６９〜１７０℃。
【００３０】
【表１】 ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロパン酸の合成は、R.A. Darrall, F. Smith, M. S
tacey & J.C. Tatlow J. Chem. Soc. 1951, 2329に記載
されている。出発化合物は次のようにして製造される： ５−（フェニルカルボニル）チオフェン−２−カルボン
酸：ｎ−ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液
（５１．０ｍｌ、８１．３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１
５０ｍｌ中ジイソプロピルアミン（１１．６ｍｌ、８
２．２ｍｍｏｌ）に−７０℃で滴加する。−７０℃で１
５分間攪拌した後、チオフェン−２−カルボン酸（５．
００ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を添加しそしてこの混合物
を−７０℃で保持する。４５分後、ベンゾニトリル
（５．０ｍｌ、４９ｍｍｏｌ）を滴加しそしてこの混合
物を−７０℃で９０分間攪拌する。室温に平衡させた
後、反応混合物を水２００ｍｌに注ぎ入れて、エーテル
２００ｍｌで抽出し、この有機相を捨てる。水性相を６
Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ２に調整しそして２×２０
０ｍｌのエーテルで抽出する。有機相を合わせて、硫酸
マグネシウムで乾燥させそして溶剤を留去する。残渣を
６Ｎ ＨＣｌ溶液５０ｍｌ中に懸濁させそしてこの懸濁
液を８０℃で１時間加熱する。沈澱した結晶を濾取しそ
して減圧下に一晩乾燥させる。
【００３１】収量：薄黄色の結晶として８．３ｇの５−
（フェニルカルボニル）チオフェン−２−カルボン酸
（理論量の９２％）。 融点：１７６〜１７７℃。
【００３２】
【表２】 ｔ−ブチル［５−（フェニルカルボニル）チエン−２−
イル］カルバマート：トリエチルアミン（０．７２ｍ
ｌ、５．２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジ
ド（１．１ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を、無水ｔ−ブタノ
ール４０ｍｌ中５−（フェニルカルボニル）−チオフェ
ン−２−カルボン酸（０．９９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）に
添加する。反応混合物を還流下に５時間沸騰させる。溶
剤を留去する。残渣を酢酸エチルに溶かしそして水で洗
浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過
し、溶剤を留去する。残る固体をフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製する（溶離液：２５％ｖ／ｖ酢酸エ
チル／石油エーテル（４０／６０））。
【００３３】収量：オレンジ色の結晶として４００ｍｇ
のｔ−ブチル［５−（フェニルカルボニル）チエン−２
−イル］カルバマート（理論量の３１％）。 融点：１８５〜１８６℃。
【００３４】
【表３】 ２−アミノ−５−（フェニルカルボニル）チオフェン：
ｔ−ブチル［５−（フェニルカルボニル）チエン−２−
イル］カルバマート（０．３０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）
を５ｍｌのトリフルオロ酢酸中に溶解させそしてこの溶
液を室温で２時間攪拌する。トリフルオロ酢酸を留去
し、残渣を、半飽和の炭酸水素ナトリウム溶液とジクロ
ロメタンとの間で分配する。相を分離しそして水性相を
ジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせて炭酸カリ
ウムで乾燥させ、ろ過しそして溶剤を留去する。
【００３５】収量：赤色の結晶として、０．２０ｇの２
−アミノ−５−（フェニルカルボニル）チオフェン（理
論量の９９％）。
【００３６】
【表４】 例２：Ｎ−［５−（フェニルカルボニル）チアゾル−２
−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
−２−メチルプロパンアミド チオニルクロリド（８０μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を、−
１５℃／−１０℃で、５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド中３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロパン酸（１５０ｍｇ、０．９４９ｍｍｏ
ｌ）に添加し、そしてこの混合物をこの温度で１時間攪
拌する。２−アミノ−５−（フェニルカルボニル）−チ
アゾール（１３０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を添加し
そして室温に平衡させた後、反応混合物を２．５時間攪
拌し次いで水１００ｍｌに注ぎ入れそして３×１００ｍ
ｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて、飽和塩
化ナトリウム溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、ろ過し、そして溶剤を留去する。残る油状
物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する（溶離
液：３３％ｖ／ｖ酢酸エチル／石油エーテル（４０／６
０））と、Ｎ−［５−（フェニルカルボニル）チアゾル
−２−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−２−メチルプロパンアミド（０．１０ｇ、４６
％）が薄黄色の結晶として得られる。これらの結晶をジ
クロロメタン中で温浸する。
【００３７】収量：白色の結晶として５０ｍｇの標題化
合物。 融点：１９３〜１９４℃。
【００３８】
【表５】 出発化合物を次のようにして製造する。 ｔ−ブチルチアゾル−２−イルカルバマート ２−アミノチアゾール（５．００ｇ、４９．９ｍｍｏ
ｌ）および無水メタノール２５０ｍｌ中ジ−ｔ−ブチル
ピロカルボナート（２３．０ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を
還流下に２時間沸騰させる。さらに、ジ−ｔ−ブチルピ
ロカルボナート（１１．５ｍｌ、５０．１ｍｍｏｌ）を
滴加し、この混合物を還流下にさらに２時間沸騰させ
る。反応混合物を２５０ｍｌのメタノールに溶かし、活
性炭と共に攪拌し、ろ過し、そして活性炭をジクロロメ
タンで洗浄する。有機相を合わせてそれから溶剤を蒸発
させた後、残渣をヘキサンで温浸する。
【００３９】収量：薄黄色の結晶として９．４１ｇのｔ
−ブチルチアゾル−２−イルカルバマート（理論量の９
４％）。 融点：１７８〜１７９℃（ヘキサン）
【００４０】
【表６】 ｔ−ブチル［５−（フェニルカルボニル）チアゾル−３
−イル］カルバマート：ｎ−ヘキサン中ｎ−ブチルリチ
ウムの１．６Ｍ溶液（６．９０ｍｌ、１１．０ｍｍｏ
ｌ）を、−７０℃で、無水ＴＨＦ１００ｍｌ中ジイソプ
ロピルアミン（１．５５ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）に滴
加する。−７０℃で３０分間攪拌後、ｔ−ブチルチアゾ
ル−２−イルカルバマート（１．００ｇ、４．９９ｍｍ
ｏｌ）を添加しそしてこの混合物を−７０℃で保持す
る。６０分後、ベンゾニトリル（０．６０ｍｌ、５．９
ｍｍｏｌ）を滴加しそしてこの混合物を−７０℃で６０
分間攪拌する。反応混合物を室温に平衡させた後、それ
を２時間攪拌する。この反応混合物を、半飽和の塩化ア
ンモニウム溶液３００ｍｌに注ぎ入れて、４×１００ｍ
ｌのジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせて、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過しそして溶剤を留去す
る。粗生成物（１．４０ｇ）をエーテル１５０ｍｌ中に
懸濁させ、そして１００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ溶液を
添加する。この混合物を還流下で１．５時間沸騰させ
る。反応混合物を、０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１００ｍｌに
溶かしそして４×１００ｍｌのジクロロメタンで抽出す
る。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
ろ過しそして溶剤を留去する。
【００４１】収量：黄色の結晶として、１．１５ｇのｔ
−ブチル［５−（フェニルカルボニル）チアゾル−２−
イル］カルバマート（理論量の７６％）。 融点：２３２〜２３３℃（分解）。
【００４２】
【表７】 ２−アミノ−５−（フェニルカルボニル）チアゾール：
ｔ−ブチル−５−（フェニルカルボニル）チアゾル−２
−イル］カルバマート（０．８２ｇ、２．７０ｍｍｏ
ｌ）をトリフルオロ酢酸２５ｍｌに溶解させそしてこの
溶液を室温で１．５時間攪拌する。トリフルオロ酢酸を
留去しそして残渣を、半飽和の炭酸水素ナトリウム溶液
とジクロロメタンの間で分配させる。相を分け、水性相
をジクロロメタンで抽出させる。有機相を合わせて、半
飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウム
で乾燥させ、ろ過し、そして溶剤を留去する。
【００４３】収量：黄色の結晶として、０．３７ｇの２
−アミノ−５−（フェニルカルボニル）チアゾール（理
論量の６７％） 融点：１４７〜１４９℃。
【００４４】
【表８】 例３：Ｎ−［５−（フェニルカルボニル）−１，３，４
−チアジアゾル−２−イル］−３，３，３−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド チオニルクロリド（８０μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を、−
２０／−１５℃で、５．０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド中３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
−２−メチルプロパン酸（１５７ｍｇ、０．９９３ｍｍ
ｏｌ）に添加しそしてこの混合物を−１５／１０℃で１
時間攪拌する。２−アミノ−５−（フェニルカルボニ
ル）−１，３，４−チアジアゾール（１２７．７ｍｇ、
０．６２２ｍｍｏｌ）を添加し室温に平衡させた後、反
応終了後、反応混合物を水８０ｍｌに注ぎ入れて、３×
２５ｍｌの酢酸エチルで抽出させる。有機相を合わせ
て、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして溶剤
を留去する。残る油状物をフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製する（溶離液：５０％ｖ／ｖ酢酸エチル
／石油エーテル（４０／６０））。
【００４５】収量：ベージュ色の結晶として、１６０ｍ
ｇのＮ−［５−（フェニルカルボニル）−１，３，４−
チアジアゾル−２−イル］−３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（理論量
の７５％）。 融点：１８２〜１８３℃。
【００４６】
【表９】 ２−アミノ−５−（フェニルカルボニル）−１，３，４
−チアジアゾールの合成は、G. Werber, F. Buccheri &
M.L. Marino, J. Heterocyclic Chem. 12 (1975), 581
に記載されている。 例４：Ｎ−［５−（フェニルスルホニル）チエン−２−
イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロパンアミド チオニルクロリド（８０μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を、−
１５／−１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍ
ｌ中３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−
メチルプロパン酸（１７０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）に
添加し、この混合物をこの温度で１時間攪拌する。２−
アミノ−５−（フェニルスルホニル）チオフェン（１７
０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を添加し室温に平衡させ
た後、反応終了後、反応混合物を水２００ｍｌに注ぎ入
れ、３×１００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を
合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして溶剤
を留去する。残るオレンジ色の油状物をフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製する（溶離液：５０％ｖ／ｖ
酢酸エチル／石油エーテル（４０／６０））。
【００４７】収量：灰色の結晶として２０２ｍｇのＮ−
［５−（フェニルスルホニル）チエン−２−イル］−
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロパンアミド（理論量の７５％）。 融点：１６１〜１６３℃。
【００４８】
【表１０】 出発化合物は次のように製造される。 ５−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−カルボン
酸：ｎ−ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液
（５１．０ｍｌ、８１．３ｍｍｏｌ）を、−７８℃で１
５０ｍｌの無水ＴＨＦ中ジイソプロピルアミン（１１．
６ｍｌ、８２．２ｍｍｏｌ）に滴加する。−７０℃で３
０分間攪拌後、チオフェン−２−カルボン酸（５．００
ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を添加しそしてこの混合物を−
７８℃で保持する。６０分後、ジフェニルジスルフィド
（９．３９ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を添加しそしてこの
混合物を−７８℃で６０分間攪拌する。反応混合物を室
温に平衡させた後、これを１Ｎ ＨＣｌ溶液４００ｍｌ
にそそぎ入れそして３×２００ｍｌのジクロロメタンで
抽出する。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過しそして溶剤を留去する。残るオレンジ色の油
状物（１４．５９ｇ）を１５０ｍｌのメタノールに溶解
させ、そして水４５０ｍｌ中Oxone(商標)(１１３．８７
ｇ、１８５．２２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加する。
反応混合物を室温に平衡させた後、攪拌を３時間続け
る。反応混合物を３×２００ｍｌのエーテルで抽出す
る。有機相を合わせて１Ｎ ＨＣｌ溶液１００ｍｌで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過しそして溶剤
を留去する。残る黄色の結晶（９．７６ｇ）をジクロロ
メタンに懸濁させる。結晶を濾取し、冷ジクロロメタン
で少しだけ洗浄する。
【００４９】収量：白色の結晶として４．８０ｇの５−
（フェニルスルホニル）チオフェン−２−カルボン酸
（理論量の４６％）。 融点：１８４〜１８５℃。
【００５０】
【表１１】 ｔ−ブチル（５−（フェニルスルホニル）チエン−２−
イル］カルバマート：トリエチルアミン（０．６２ｍ
ｌ、４．４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジ
ド（０．９７ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）を、無水ｔ−ブタ
ノール４０ｍｌ中５−（フェニルスルホニル）チオフェ
ン−２−カルボン酸（１．００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）に
添加する。反応混合物を還流下に５時間沸騰させる。溶
剤を留去する。残渣を酢酸エチルに溶かし水で洗浄す
る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過しそし
て溶剤を留去する。残る緑−黒色の油状物をフラッシュ
クロマトグラフィーで精製する（溶離液：３３％ｖ／ｖ
酢酸エチル／石油エーテル（４０／６０））。
【００５１】収量：白色の結晶として、５２０ｍｇのｔ
−ブチル［５−（フェニルスルホニル）チエン−２−イ
ル］カルバマート（理論量の４１％）。 融点：１７０〜１７１℃。
【００５２】
【表１２】 ２−アミノ−５−（フェニルスルホニル）チオフェン：
ｔ−ブチル［５−（フェニルスルホニル）チエン−２−
イル］カルバマート（０．３７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を
トリフルオロ酢酸５ｍｌに溶解させ、この溶液を室温で
２時間攪拌する。トリフルオロ酢酸を留去し、残渣を、
半飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間
で分配する。
【００５３】相を分け、水性相をジクロロメタンで抽出
する。有機相を合わせて炭酸カリウムで乾燥させ、ろ過
し、そして溶剤を留去する。 収量：薄黄色の結晶として、０．２０ｇの２−アミノ−
５−（フェニルスルホニル）チオフェン（理論量の７６
％）。 融点：１４４〜１４５℃。
【００５４】
【表１３】 例５：Ｎ−［５−（フェニルカルボニル）−１，３，４
−チアジアゾル−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロパンアミド チオニルクロリド（６０μｌ、０．８２ｍｍｏｌ）を、
−２０／１５℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５．
０ｍｌ中２−ヒドロキシイソ酪酸（８２．９ｍｇ、０．
７９６ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を−１５／−１
０℃で１時間攪拌する。２−アミノ−５−（フェニルカ
ルボニル）−１，３，４−チアジアゾール（９７．５ｍ
ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温
に平衡させた後、それを一晩攪拌する。反応混合物を水
７５ｍｌ中に注ぎ入れ、３×２５ｍｌの酢酸エチルで抽
出する。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、ろ過し、溶剤を留去する。残る油状物をフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製する（溶離液：３３％ｖ
／ｖ酢酸エチル／石油エーテル（４０／６０））。
【００５５】収量：薄黄色の結晶として３０．１ｍｇの
Ｎ−［５−（フェニルカルボニル）−１，３，４−チア
ジアゾル−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロパンアミド（理論量の２２％）。 融点：１８９〜１９０℃。
【００５６】
【表１４】 例６：Ｎ−［５−（フェニルカルボニル）−１，３，４
−チアジアゾル−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−メ
チルブタンアミド チオニルクロリド（６０μｌ、０．８２ｍｍｏｌ）を、
−２０／−１５℃でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５．
０ｍｌ中２−ヒドロキシ−メチル酪酸（９６．０ｍｇ、
０．８１３ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を−１５／
１０℃で１時間攪拌する。２−アミノ−５−（フェニル
カルボニル）−１，３，４−チアジアゾール（１０２．
３ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を
室温に平衡させた後、それを一晩攪拌する。反応混合物
を水１００ｍｌに注ぎ入れ、３×２５ｍｌの酢酸エチル
で抽出する。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾
燥し、ろ過しそして溶剤を留去する。残る油状物をフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製する（溶離液：３
３％ｖ／ｖ酢酸エチル／石油エーテル（４０／６
０））。
【００５７】収量：薄黄色の結晶として２０．０ｍｇの
Ｎ−（［５−（フェニルカルボニル）−１，３，４−チ
アジアゾル−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル
ブタンアミド（理論量の１３％）。
【００５８】
【表１５】 例７：Ｎ−［５−（４−メチルフェニルスルホニル）チ
エン−２−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパンアミド チオニルクロリド（７０μｌ、１．５１ｍｍｏｌ）を、
−１５／１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０
ｍｌ中３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２
−メチルプロパン酸（１４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）
に添加し、この混合物をこの温度で１時間攪拌する。次
いで、２−アミノ５−（４−メチルフェニルスルホニ
ル）チオフェン（１４５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添
加し、反応混合物を室温に平衡させる。反応終了後、反
応混合物を水２００ｍｌに注ぎ入れ、３×１００ｍｌの
酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、ろ過しそして溶剤を留去する。残る
茶色の油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精
製する（溶離液：５０％ｖ／ｖ酢酸エチル／石油エーテ
ル（４０／６０））。
【００５９】収量：明るい茶色の結晶として１１１ｍｇ
のＮ−［５−（４−メチルフェニルスルホニル）チエン
−２−イル−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキ
シ−２−メチルプロパンアミド（理論量の５０％）。 融点：１９１〜１９３℃。
【００６０】
【表１６】 以下の化合物は同様に製造された： 例８：Ｎ−［５−（４−クロロフェニルスルホニル）−
チエン−２−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
【００６１】
【表１７】 例９： Ｎ−［５−（４−フルオロフェニルスルホニ
ル）−チエン−２−イル］−３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
【００６２】
【表１８】 例１０： Ｎ−［５−（２−チエニルスルホニル）−２
−チエニル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−２−メチルプロパンアミド
【００６３】
【表１９】 例１１： Ｎ−［５−ピリジル（２−ピリジルスルホニ
ル）−２−チエニル］−３，３，３−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
【００６４】
【表２０】 例１２： （−）−Ｎ−［５−（フェニルスルホニル）
チエン−２−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド トリエチルアミン（０．８１ｍｌ、５．８１ｍｍｏｌ）
および２，３の結晶Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノ−ピ
リジンを、０℃で、ジクロロメタン１００ｍｌ中Ｎ−
［５−（フェニルスルホニル）−チエン−２イル］−
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロパンアミド（２．００ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）に
添加する。ジクロロメタン２０ｍｌ中（１Ｓ）−（−）
−カンファン酸クロリド（１．２６ｇ、５．８１ｍｍｏ
ｌ）を添加した後、反応混合物を室温に平衡させる。反
応終了後、反応混合物を水２００ｍｌに注ぎ入れ、２×
５０ｍｌのジクロロメタンで抽出させる。有機相を合わ
せて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過しそして溶剤
を留去する。ジアステレオマーの混合物（灰色の発泡
体、３．０６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製する（溶離液：９％ｖ／ｖジエチルエーテル／ジ
クロロメタン）。最初に溶出するカンファン酸エステル
は、白色の発泡体として単離される（０．７４ｇ、収
率：理論量の２５％）。
【００６５】
【表２１】 光学純度：＞９９％ ｄｅ（キラルＨＰＬＣ、Chiracel
OD-H カラム、ヘキサン中１０％ｖ／ｖエタノール、流
速１．０ｍｌ／分）。ＮａＯＨの２Ｍ溶液（０．６０ｍ
ｌ、１．２ｍｍｏｌ）を、室温で、メタノール３０ｍｌ
中最初に溶出するカンファン酸エステル（０．６５ｇ、
１．１６ｍｍｌ）に添加する。反応終了野、溶剤を留去
する。残る油状物を、ジクロロメタン２５０ｍｌに溶解
させ、この溶液を水２５０ｍｌに注ぎ入れて、３×１０
０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせて
硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過しそして溶剤を留去
する。残る白色の結晶をヘキサン／酢酸エチルで再結晶
化する。
【００６６】収量：白色の結晶として３４０ｍｇの
（−）−Ｎ−［５−（フェニルスルホニル）チエン−２
−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
−２−メチルプロパンアミド（理論量の７７％）。 融点：１８９〜１９０℃、［α］20 D ＝−４６．５℃
（ｃ ０．９４、メタノール）、光学純度：＞９９％
ｅｅ（キラルＨＰＬＣ、Chiracel OD-H カラム、ヘキサ
ン中１０％ｖ／ｖエタノール、流速１．０ｍｌ／分）。
【００６７】1Ｈ ＮＭＲおよび13Ｃ ＮＭＲデータ
は、ラセミ材料のものと同一である。 例Ａ： 試験管内での膀胱筋への影響 膀胱筋への本発明による化合物の影響は、下記の特に開
発した試験管内実験で証明できる。これらの実験中、Ｉ
Ｃ50値は、収縮を５０％減少させる物質濃度を意味す
る。
【００６８】体重約４００ｇの雄の白子モルモット(gui
nea pig)を、首への打撃によって無痛死させ、素早くし
ゃ血する。腹腔を開け、膀胱を注意深く切除する。これ
を、Krebs 溶液を満たしたペトリ皿の中に置き、周辺結
合組織および脂肪組織を除く。２つの水平組織細片を作
る。組織細片の両端に付けた２本の糸を用いて、これら
の細片を臓器浴につるす。それらの細片を最低部でフッ
クに固定し最上部で０〜１０ｇの強さの収縮を正確に測
定できる電気力記録器に固定する。測定した収縮をブリ
ッジ増幅器によって増幅し、熱プロッターで記録する。
得られるシグナルはまた、同相(in-phase)収縮の量を量
るために他のプロッターチャンネル上に電子的に積分さ
れ得る。
【００６９】臓器浴に、次の組成（ｍｍｏｌ／ｌ）を有
する３７℃のKrebs 溶液を満たし、その中にＯ2 ／ＣＯ
2 混合物を完全に気泡として通過させる：ＮａＣｌ １
１８．４；ＫＣｌ ４．７；ＣａＣｌ2 ２．５；ＫＨ
2 ＰＯ4 １．２；ＭｇＳＯ 4 １．２；ＮａＨＣＯ3
２５；グルコース １１。上記細片を、約０．５ｇの
基本の正常状態で張る。約３０分間の平衡時間後、短期
収縮を誘発するために、２つの細片の一方を、作りつけ
の電極を用いて１分ごとに電気的に刺激する（刺激時間
２秒、３０Ｈｚ、０．５ｍｇパルス幅、１０ボルト）。
他の細片に、脱分極により、同相収縮を加える（臓器浴
への１５ｍＭＫＣｌの添加）。膀胱筋の細片に生じる、
電気刺激により誘発される収縮も、脱分極により起こさ
る収縮も、すぐにプラトーに到達する。このプラトー
（「１００％値」）に到達したらすぐに、試験物質を臓
器浴に、最初は低い濃度、例えば１０-8Ｍで添加し、次
いで、収縮が減少するまでまたは１０-4Ｍの最終濃度に
到達するまで、一定の間隔で用量を高める。この方法
で、各試験物質を２〜４回試験する。
【００７０】評価のために、プロッター紙上に記録され
た収縮高さを、添加した各試験濃度の作用の後に、各実
験について測定する。ＩＣ50値は、この方法で、物質の
添加（１００％）前の最初の収縮高さと比較して算出さ
れ得る。全てのＩＣ50値を、表１のＡ欄に示す。 例Ｂ 試験管内での血管筋への影響 大動脈輪 体重が約３００ｇの雄のラットを、首への打撃によって
無痛死させ、素早くしゃ血する。腹腔を開け、大動脈を
注意深く切除する。これを、Krebs 溶液を満たしたペト
リ皿の中に置き、周辺結合組織および脂肪組織を除く。
２つの輪を作る。２つの輪をそれぞれ臓器浴につるす。
それらを、最低部でフックに固定し最上部で０〜１０ｇ
の強さの収縮を正確に測定できる電気力記録器に固定す
る。測定した収縮をブリッジ増幅器によって増幅し、熱
プロッターで記録する。
【００７１】臓器浴に、次の組成（ｍｍｏｌ／ｌ）を有
する３７℃のKrebs 溶液を満たし、その中にＯ2 ／ＣＯ
2 混合物を完全に気泡として通過させる：ＮａＣｌ １
１８．４；ＫＣｌ ４．７；ＣａＣｌ2 ２．５；ＫＨ
2 ＰＯ4 １．２；ＭｇＳＯ 4 １．２；ＮａＨＣＯ3
２５；グルコース １１。上記輪を、約０．５ｇの基
本の正常状態で張る。約３０分間の平衡時間後、輪を脱
分極により収縮させる（臓器浴への２５ｍＭ ＫＣｌの
添加）。脱分極により誘発された大動脈の輪の収縮は、
すぐにプラトーに到達する。このプラトー（「１００％
値」）に到達したらすぐに、試験物質を臓器浴に、最初
は低い濃度、例えば１０-8Ｍで添加し、次いで、収縮が
減少するまでまたは１０-4Ｍの最終濃度に到達するま
で、一定の間隔で用量を高める。この方法で、各試験物
質を２〜４回試験する。
【００７２】評価のために、プロッター紙上に記録され
た収縮高さを、添加した各試験濃度の作用の後に、各実
験について測定する。ＩＣ50値は、この方法で、物質の
添加（１００％）前の最初の収縮高さと比較して算出さ
れ得る。全てのＩＣ50値を、表１のＢ欄に示す。 例Ｃ： 生体内での血圧への影響 意識のあるラット 実験開始前に、慣用の血圧記録器（例えばStatham P23
d) を用いて動脈の血圧を繰り返し測定できるようにす
るために、滅菌条件下で体重が約４００ｇの雄のSprang
ue-Dawley ラット（Charles River, Sulzfeld,ドイツ連
邦共和国）の頸動脈にカテーテルを挿入した。ラットを
実験の前日一晩固定した。
【００７３】実験の日、ラットを実験室に連れていき、
その血圧および心拍数を約３０分間記録した。次いで、
０．５％メチルセルロースに懸濁させた試験物質を、胃
管を介して経口で投与し（容積：３ｍｌ／体重１ｋｇ）
血圧と心拍数を次の６時間測定した。初期値に対する測
定値の変化％を算出し、３〜４匹の同時に処理した動物
群について算出した。結果を表１のＣ欄に示す。表１ Ａ Ｂ Ｃ 化合物 ＩＣ50 ＩＣ50 選択 用量 心臓拡張期圧力の減少 mol/l mol/l mg/kg 初期値の％ 15 30 60 120 分 1 1.0×10-4 2.5×10-6 0.025 6 3 2 4 2 1.0×10-4 2.0×10-5 0.2 6 2 8 5 3 5.0×10-5 1.0×10-5 0.2 6 3 2 4 4 1.7×10-6 1.2×10-6 0.7 6 1 5 4 6 18 0 8 10 15 V 10.×10-6 6.5×10-8 0.065 1 53 49 40 26 表１ ：試験管内での上記物質の膀胱細片に及ぼす弛緩効
果（Ａ欄）および大動脈輪に及ぼす弛緩効果（Ｂ欄）。
ＩＣ50膀胱：ＩＣ50大動脈の比を選択に示す。Ｃ欄は、
物質の経口投与の１５分、３０分、６０分および１２０
分後の生体内の低血圧効果を示す。参考物質（化合物
Ｖ）のクロマカリム(cromakalim)についての対応する値
を比較のために示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 285/135 Ｃ０７Ｄ 333/36 333/36 417/06 ３３３ 417/06 ３３３ 417/12 ３３３ 417/12 ３３３ 417/14 ２１３ 417/14 ２１３ Ｃ０７Ｄ 285/12 Ｆ //(Ｃ０７Ｄ 417/14 213:22 333:36） Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ロベルトソン・トヴアルト オーストリア国、4061 パッシング、ラン ドルストラーセ、18 (72)発明者 フランツ・ローフェンツキー オーストリア国、4020 リンツ、デイング ホーファーストラーセ、53

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中Ａは、炭素原子数５〜１０の芳香族またはＳ−も
    しくはＮ−ヘテロ芳香族環──これは置換されていない
    かあるいは、直鎖もしくは分枝のＣ1 〜Ｃ4 −アルキ
    ル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン
    またはＣＦ3 、ＣＦ3 ＣＦ2 によって一置換または多置
    換されていることができる──であり、 Ｚは基Ｃ＝Ｏ、ＳＯまたはＳＯ2 であり、 Ａ1 は、式ＩＩａ〜ＩＩｃ 【化２】 で表されるヘテロ芳香族系または式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｃ 【化３】 で表されるヘテロ芳香族系であり、 Ｒ1 およびＲ2 は互いに無関係に、Ｈ、直鎖もしくは分
    枝の（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキルまたはフッ素化アルキル
    であり、 そしてＲ3 は、Ｈ、直鎖もしくは分枝の（Ｃ1 〜Ｃ4 ）
    −アルキル、アセチル、アルキルアセチルまたは生理的
    条件下で除去され得る基である。〕で表されるヘテロ環
    式アミド。
  2. 【請求項２】 Ａが、置換されていないフェニル基また
    は、ハロゲン、ＣＦ 3 もしくはＣＦ3 ＣＦ2 によって置
    換されているフェニル基であるか、あるいは２−または
    ３−チエニル基であり、 Ｚが基Ｃ＝ＯまたはＳＯ2 であり、 Ａ1 が式ＩＩｂ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃで表されるヘ
    テロ芳香族系であり、Ｒ1 およびＲ2 が互いに無関係
    に、炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分枝のアルキル基
    または基ＣＦ3 であり、 そしてＲ3 がＨまたは、炭素原子数１〜４の直鎖もしく
    は分枝のアルキル基である、請求項１記載の式Ｉで表さ
    れるヘテロ環式アミド。
  3. 【請求項３】 Ａが、置換されていないフェニル基また
    は、ハロゲン、ＣＦ 3 もしくはＣＦ3 ＣＦ2 によって置
    換されているフェニル基であるか、あるいは２−または
    ３−チエニル基であり、 Ｚが基Ｃ＝ＯまたはＳＯ2 であり、 Ａ1 が式ＩＩｂで表されるヘテロ芳香族系であり、 Ｒ1 がメチルであり、 Ｒ2 がＣＦ3 であり、 そしてＲ3 がＨである、請求項１記載の式Ｉで表される
    ヘテロ環式アミド。
  4. 【請求項４】 Ｎ−［５−（フェニルスルホニル）−チ
    エン−２−イル］−３，３，３−トリ−フルオロ−２−
    ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド。
  5. 【請求項５】 化合物がその鏡像異性体純粋形で存在す
    る、請求項１〜４のいずれか１項に記載のヘテロ環式ア
    ミド。
  6. 【請求項６】 化合物が光学異性体の混合物として存在
    する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のヘテロ環式
    アミド。
  7. 【請求項７】 式Ｉ 【化４】 で表される化合物の製造方法であって、式ＩＶ Ａ−Ｚ−Ａ1 −ＮＨ2 ＩＶ で表される化合物を公知のカップリング試薬を用いて式
    Ｖ 【化５】 で表される化合物とカップリングし、 そして、場合により、得られる光学異性体混合物を鏡像
    異性体に分離することを特徴とする、上記方法。
  8. 【請求項８】 式Ｖで表される化合物が、光学活性形で
    使用される、請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の式Ｉで表されるヘテロ環
    式アミドと、慣用の薬学的助剤および／または賦形剤お
    よび／または希釈剤とを含む、薬学的製剤。
  10. 【請求項１０】 カリウムチャンネルに影響を及ぼすこ
    とによって治療または改善され得る障害または疾病の治
    療のための請求項１記載の式Ｉで表されるヘテロ環式ア
    ミドの使用。
  11. 【請求項１１】 膀胱および輸出尿管路の障害または疾
    病の治療のための請求項１記載の式Ｉで表されるヘテロ
    環式アミドの使用。
  12. 【請求項１２】 失禁の治療のための請求項１記載の式
    Ｉで表されるヘテロ環式アミドの使用。
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