FI95244C - Analogiamenetelmä valmistaa lääkeaineina käyttökelpoisia uusia karboksimidiamidijohdannaisia tai niiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja - Google Patents

Analogiamenetelmä valmistaa lääkeaineina käyttökelpoisia uusia karboksimidiamidijohdannaisia tai niiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja Download PDF

Info

Publication number
FI95244C
FI95244C FI896228A FI896228A FI95244C FI 95244 C FI95244 C FI 95244C FI 896228 A FI896228 A FI 896228A FI 896228 A FI896228 A FI 896228A FI 95244 C FI95244 C FI 95244C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
compound
cyano
mmol
formula
Prior art date
Application number
FI896228A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI896228A0 (fi
FI95244B (fi
Inventor
Toshio Izawa
Tomoko Kashiwabara
Shohachi Nakajima
Nobuyuki Ogawa
Original Assignee
Kirin Brewery
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP1298950A external-priority patent/JPH0662567B2/ja
Application filed by Kirin Brewery filed Critical Kirin Brewery
Publication of FI896228A0 publication Critical patent/FI896228A0/fi
Publication of FI95244B publication Critical patent/FI95244B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95244C publication Critical patent/FI95244C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

- 95244 ANALOGIAMENETELMÄ VALMISTAA LÄÄKEAINEINA KÄYTTÖKELPOISIA UUSIA KARBOKSIMIDIAMIDIJOHDANNAISIA TAI NIIDEN FARMASEUTTISESTI SOPIVIA HAPPOADDITIOSUOLOJA.
Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää valmistaa lääkeaineina käyttökelpoisia uusia karboksimidiamidijohdannais ia, joilla on verisuonia laajentava vaikutus, tarkemmin N-syano-N'-substituoi-tuja pyridiinikarboksimidiamidijohdannaisia ja N-syano-N'-subs-tituoituja karboksimidiamidijohdannaisia, joissa N'-asema on substituoitu alkyylisubstituentilla, tai niiden happoadditio-suoloja tai välituotteita niiden valmistukseen.
Tämä keksintö koskee myös kaliumkanavaa aktivoivia aineita, verenpaineen alentajia, terapeuttisia aineita iskeemiseen sydänsairauteen, ääreisverenkiertoa parantavia aineita, terapeuttisia aineita tromboosiin ja antiastmaattisia aineita, jotka sisältävät vaikuttavana aineena edellä kuvattua N-syano-N'-substituoi-tua pyridiinikarboksimidiamidijohdannaista tai sen happoadditio-suolaa, ja verenpaineen alentajia, jotka sisältävät vaikuttavana aineena N-syano-N'-substituoitua karboksimidiamidijohdannaista, jossa N'-asema on substituoitu alkyyliryhmällä, tai sen happoad-ditiosuolaa. Tämä keksintö koskee edelleen terapeuttisia menetelmiä potilaisiin, jotka tarvitsevat kaliumkanavan aktivoimis-hoitoa, hoitoja korkeaan verenpaineeseen, iskeemisen sydänsairauden hoitoa, hoitoa huonoon ääreisverenkiertoon, hoitoa huonoon aivoverenkiertoon, tromboosin ja astman hoitoa, käyttäen edellämainittua N-syano-N'-substituoitua pyridiinikarboksimidiamidi johdannaista tai sen happoadditiosuolaa, tai terapeuttista menetelmää potilaisiin, jotka tarvitsevat verenpainetta alentavaa hoitoa, käyttäen N-syano-N'-substituoitua karboksimidiamidi-johdannaista, jossa Ν'-asema on substituoitu alkyyliryhmällä, tai sen happoadditiosuolaa.
Hyvin tunnettuina yhdisteinä tähän keksintöön liittyvien N-sya-no-pyridiinikarboksimidiamidiyhdisteiden joukossa mainitaan N-syano-3-pyridiinikarboksimidiamidi [katso Journal of Medicinal Chemistry, 23, 690-692 (1980)], N-syano-4-(2-etyylipyridiini)-karboksimidiamidi (katso Leprosy Review, 23-30, 1983) ja 2 95244 N-syano-4-pyridiinikarboksimidiamidi (katso Bulletin des Societes Chimiques Beiges, 78, 41-46, 1969). Nämä kaikki yhdisteet ovat kuitenkin sellaisia, joilla ei ole substituenttia N'-asemassa ja niistä kerrotaan vain välituotteina diureettien valmistuksessa tai aineina Hansenin sairauden hoidossa. Mitään muuta käyttöä ei esitetä. Karboksimidiamidien synteesejä on tutkittu eri näkökannoilta katsoen, ja on tutkittu erilaisia synteettisiä menetelmiä pääasiassa bentseenikarboksimidiamidiyhdisteiden tai alkyylikarboksimidiamidien valmistamiseksi (katso esim. "The Chemistry of amidines and imidates", Edited by Saul Patai, John Wiley and Sons, 1975). Esimerkiksi N-syano-N'-substituoidun bentseenikarboksiraidiamidin tapauksessa on esitetty synteettinen menetelmä, joka käsittää syanobentseenin muuttamisen alkyyli-bentseeni-imidaatiksi, edelleen syanamidin (NHiCN) antamisen reagoida alkyylibentseeni-iraidaatin kanssa pHsssa 6,5-7,0, jolloin muodostuu alkyyli-N-syanobentseeni-imidaatti, ja amiiniyh-disteen antamisen reagoida edellämainitun imidaatin kanssa (katso Synthesis, 263, 1971; Synthesis, 673-675, 1978; Journal of Organic Chemistry, 44., 1562-1563 (1979); Synthesis, 123-124, 1980; Synthesis, 402-404, 1983).
Tavanomaisten synteettisten menetelmien mukaan, erityisesti synteesin mukaan yllä kuvatussa pH-alueessa, ei kuitenkaan synny alkyyli-N-syanopyridiinikarboksimidaattia, ja näin N-syano-N'-substituoitua pyridiinikarboksimidiamidiyhdistettä ei voida valmistaa .
Toisaalta, mitä tulee korkeaa verenpainetta alentaviin aineisiin, on esitetty erilaisia farmaseuttisia aineita, mutta tähän mennessä, sikäli kuin tämän keksinnön tekijä tietää, yhdelläkään näistä aineista ei ole tyydyttäviä vaikutuksia tauteihin ja potilaisiin, jotka kärsivät kaikenlaisista korkeista verenpaineis-; ta, kuten itsenäinen korkea verenpaine, sekundäärinen korkea verenpaine ja vastaavat. Myöskin mitä tulee angina pectoriksen hoitoon, tähän mennessä on käytetty kalsiumantagonisteja tai /3-salpaajia ja vastaavia, mutta angina pectoris-kohtausta ei täysin saada tukahdutettua käyttämällä näitä aineita. Ei ole esitetty mitää terapeuttisia aineita, joilla olisi tyydyttävästi sydäntä suojaava vaikutus sepelvaltimon reperfuusion jälkeen, kun tauti kehittyy sydänlihasinfarktiksi. Jatkuvasti toivotaan
il IH it II III HI I UI
3 95244 uudentyyppisiä sydän-verisuonialueen terapeuttisia aineita, joissa nämä seikat on otettu huomioon.
Esimerkiksi kardiovaskulaarisena hoitona, joka perustuu uuteen toimintamekanismiin, on äskettäin esitetty yhdiste, jolla on kaliumkanavaa aktivoiva vaikutus.
Kaliumkanavaa aktivoiva vaikutus on vaikutus, jossa kaliumkanava solukalvossa avautuu ja kaliumin läpäisevyys lisääntyy, niin että aiheutuu liikapolarisaatio ja sileän lihaksen tai sydänlihaksen supistuminen vähenee. Yhdisteinä, joilla on kaliumkanavaa aktivoiva vaikutus, tunnetaan esimerkiksi nikorandiili, pinaki-diili ja kromakaliimi (katso Trends in Pharmacological Sciences, 8, 283, 1987). Näillä on verisuonia laajentava vaikutus, verenpainetta alentava vaikutus, sepelvaltimon virtausnopeutta lisäävä vaikutus, aivoverisuonia laajentava vaikutus ja keuhkoputkia laajentava vaikutus eläinkokeissa [katso European Journal of Pharmacology, 152. 331 (1988); The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 232. 369 (1985); Journal of Cardiovascular Pharmacology, 8, 798 (1986); Japan Heart Journal, 20, 881 (1979); European Journal of Pharmacology, 99, 219 (1984);
British Journal of Pharmacology, 95, 763 (1988)]. Lisäksi näillä aineilla on kliinisesti käyttömahdollisuus verenpainetta alentavana lääkkeenä [katso Clinical Physiology, 1, 375 (1981); Journal of Hypertension, 4., S166 (1986)] tai antianginaalisena lääkkeenä [katso RINSHO YAKURI, 13, 311 (1982)].
Hyvin tunnettuina karboksiroidiamidiyhdisteinä tähän keksintöön liittyvien N-syano-pyridiinikarboksimidiamidiyhdisteiden ohella mainitaan N-syano-5-nitro-2-furamidiini (japanilainen patenttijulkaisu nro 20453/68 ja englantilainen patentti nro 1133950); N-syano-2-tiofeenikarboksimidiamidi ja N-syano-3-tiofeenikar-boksimidiamidi [Journal of Medicinal Chemistry, 23, 690-692 : (1980)]; ja N-(N-syanoimidoyyli)sulfoksimidit [Chemische Berich- te, 121. 383-386 (1988)]. Nämä yhdisteet on kuitenkin esitetty vain välituotteina antibakteeristen aineiden tai diureettien valmistuksessa ja välituotteina tiatriatsiinien valmistuksessa, vastaavasti, ilman kuvauksia verisuonia laajentavasta ja verenpainetta alentavasta vaikutuksesta. Myöskään tähän keksintöön ·.· liittyviä karboksimidiamidiyhdisteitä, joissa on alkyylisubsti- 4 95244 tuentti Ν'-asemassa, ei tähän mennessä ole esitetty.
Keksinnön yhteenveto Tämä keksintö on tehty tarkoituksessa saada käyttöön uusi yhdiste, jolla on verisuonia laajentava vaikutus. Tämän keksinnön tekijä on havainnut, että N-syano-N'-substatuoiduilla pyridiini-karboksimidiamidijohdannaisilla ja N-syano-N'-substatuoiduilla karboksimidiamidijohdannaisilla, joissa N'-asema on substituoitu alkyylisubstituentilla, on edellä mainittu vaikutus ja löytänyt näistä uusista karboksimidiamidijohdannaisista ne, jotka ovat tehokkaita kaliumkanavaa aktivoivina aineena, verenpaineen alentajana, lääkkeenä iskeemisen sydänsairauden hoitoon, lääkkeenä vajaatoimintaisen ääreisverenkierron hoitoon, aivoverenkierron parantajina, lääkkeenä tromboosin hoitoon ja astmalääkkeenä.
Tämä keksintö on tehty näiden havaintojen pohjalta.
Tämän keksinnön kohteena on analogiamenetelmä valmistaa lääkeaineena käyttökelpoisia karboksimidiamidijohdannaisia joita esittää seuraava kaava (A):
^ CN
il (A) B -C —N -R’”
H
jossa B on ryhmä I , jossa X on vetyatomi tai kloo-
X N
riatomi, ryhmä: |"°\y j-j-^
N S
-f N r^V
1 1 fV Jr \ / ' L> J '
O ^ N NC
^ tai H,C-S-; ja kun B on ryhmä: J , jossa X on kuten yllä,
_ x N
5 , , 95244 --CH--r3 R'" esittää ryhmä: -R1 tai ryhmä: | , ' R2 · a jossa R1 on alkyyliryhmä, jossa on 1-10 hiiliatomia, ryhmä rr^x|B<)b ν^ϊΐ _// tai M tai \=-t H3CO N 0CH3 alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia ja nitroksyyliryhmä, R* on alkyyliryhmä, jolla on 1-5 hiiliatomia, tai alkoksyyliryh-mä, jolla on 1-5 hiiliatomia ja b on kokonaisluku 0 tai 1, ja R2 on valittu ryhmästä, johon kuuluvat alkyyliryhmä, jolla on 1-5 hiiliatomia, fenyyliryhmä, tolyyliryhmä, ksylyyliryhmä, nitrok-syyliryhmä, aryylialkoksyyliryhmä, jossa aryyliryhmä on fenyyli, tolyyli- tai ksylyyliryhmä, ja jossa alkoksyyliryhmällä on 1-3 hiiliatomia, hydroksyyliryhmä ja vetyatomi, ja a on kokonaisluku 1-3, sillä edellytyksellä, että kun a on kokonaisluku 2 tai enemmän, kaksi tai useampi ryhmä R2 voivat olla samoja tai erilaisia edellä mainitun ryhmän jäseniä, ja
(R5)c ,-V S
R3 on ryhmä: gf jossa R5 on valittu ryhmästä, johon kuuluvat alkyyliryhmä, jolla on 1-5 hiiliatomia, alkoksyyliryhmä, jolla on 1-5 hiiliatomia, aryylialkoksyyliryhmä, jossa aryyliryhmä on fenyyli-, tolyyli-tai ksylyyliryhmä, ja jossa alkoksyyliryhmässä on 1-3 hiiliatomia, nitroryhmä, aminoryhmä, alkyyliaminoryhmä, jossa alkyyli-ryhmällä on 1-5 hiiliatomia, aryylialkyyliaminoryhmä, jossa aryyliryhmä on fenyyli-, tolyyli- tai ksylyyliryhmä, ja jossa alkyyliryhmällä on 1-3 hiiliatomia, alkyylitioryhmä, jolla on 1-5 hiiliatomia, perfluorialkyyliryhmä, jolla on 1-5 hiiliatomia tai halogeeniatomi, ja c on kokonaisluku 0-5, sillä edellytyk-: sellä, että kun c on kokonaisluku 2 tai enemmän, kaksi tai use ampi R5 voivat olla samoja tai erilaisia edellisen ryhmän jäseniä, ja / s . o , _^ r il '^T ^ >/ il
kun B on ryhmä: | III
lo-^l^ ^ ' 'I ' k. J '
N S
Il ί . I li I I I tai
\ / < l> J
ON NC
6 0R944 R " on ryhmä: ^ * ^jl tai on°2 ja kun B on ryhmä: H3C-S-, R'" on ryhmä: ^\/0N02 tai näiden yhdisteiden happoadditiosuoloja. Keksinnölle on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksissa.
Tämän keksinnön mukainen yhdiste käsittää yhdisteen, jolla on pyridiini substituenttina B kaavassa (A) ja yhdisteen, jossa ei ole pyridiiniä.
Yhdiste, jolla on pyridiini substituenttina B, on pyridiinikar-boksimidiamidijohdannainen, jota esittää seuraava kaava (I):
CN
N (I) 11
H--C — N -R
J H
jossa X esittää vetyatomia tai klooriatomia; R esittää ryhmää -R1 tai CH R3 I , jossa ' R2 a R1 on alkyyliryhmä, ryhmä r—rw (R4^b | tai -\Jj ' H3CO^»J^OCH3 alkyyliryhmä, jossa on nitroksyyliryhmä, ja jossa R4 esittää alkyyliryhmää tai alkoksyyliryhmää ja b on kokonaisluku 0-1, R2 esittää yhtä tai useampaa seuraavasta ryhmästä valittua jäsentä: alkyyliryhmä, aryyliryhmä, nitroksyyliryhmä, aryylialkok-·.: syyliryhmä, hydroksyyliryhmä ja vetyatomi, ja a merkitsee koko- 7 95244 naislukua 1-3, sillä edellytyksellä, että kun a on kokonaisluku 2 tai enemmän, kaksi tai useampi ryhmistä R2 voivat olla samoja tai erilaisia edellämainitun ryhmän jäseniä, <r5)c ,-, R1 esittää ryhmää Π VV" // \\ tai
Ysv ~w ' w -, jossa R* esittää yhtä tai useampaa seu raavan ryhmän jäsentä: alkyyliryhmä, alkoksyyliryhmä, aryylial-koksyyliryhmä, nitroryhmä, aminoryhmä, alkyyliaminoryhmä, aryy-lialkyyliaminoryhmä, alkyylitioryhmä, perfluorialkyyliryhmä tai halogeeniatomi, c merkitsee kokonaislukua 0-5, sillä edellytyksellä, että kun c merkitsee kokonaislukua 2 tai enemmän, kaksi tai useampi ryhmistä Rs voivat olla samoja tai erlaisia edellämainitun ryhmän jäseniä; tai niiden happoadditiosuolaa.
Tämän keksinnön mukainen yhdiste, jossa ei ole pyridiiniä subs-tituenttina B, on karboksimidiamidijohdannainen, jota esittää seuraava kaava (I'): ^ CN N 1
Il 11,1 X" -C —N-R"
H
<fs V
jossa X" esittää ryhmää I
^ ' Il_ '
N
: o , _/ -
/ V I II
I—I . lsJ - KJ . kj ' M tai HjC-S-, ja R" esittää
NC
8 55244 ryhmää I tai ^0N02.
Tämä keksintö koskee myös kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistuksessa saatua välituotetta. N-syanopyridiinikarboksimidaatti-yhdistettä, joka on tämän keksinnön yhdisteen valmistuksessa saatu välituote, esittää seuraava kaava (II): . CN N ^ ^ II 1111 ~|--C —O R' jossa X esittää vetyatomia tai klooriatomia, ja R' esittää al-kyyliryhmää.
Lisäksi tämä keksintö koskee menetelmää kaavan (I) esittämän yhdisteen valmistamiseksi.
Toisin sanoen, menetelmälle pyridiinikarboksimidiamidijohdannaisen valmistamiseksi, jota esittää edellä oleva kaava (I), on tunnusomaista se, että seuraavan kaavan (III) mukaisen syanopy-ridiiniyhdisteen annetaan reagoida alkoholin tai natriumalkoksi-din kanssa, jolloin syntyy seuraavan kaavan (IV) esittämä yhdiste, jonka annetaan reagoida syanamidin kanssa puskuriliuoksessa, jonka pH on alueella 5,0-6,0, jolloin syntyy edellä esitetyn kaavan (II) mukainen N-syanopyridiinikarboksimidaattiyhdiste, jonka edelleen annetaan reagoida kaavan NH2-R mukaisen amiiniyh-disteen kanssa, jossa R:llä on sama merkitys kuin edellä on määritelty: ^ CN (III) X ^
NH
''/^1 ^ (IV) _j__C -o-R' { 1 1
N
9 55244 jossa X esittää vetyatomia tai klooriatomia, ja R' esittää al-kyyliryhmää.
Tämä keksintö koskee myös edellä esitetyn kaavan (A) mukaisten karboksimidiamidijohdannaisten käyttöä. Toisin sanoen, tämä keksintö koskee kaliumkanavaa aktivoivia aineita, verenpaineen alentajaa, terapeuttisia aineita iskeemiseen sydänsairauteen, terapeuttisia aineita vajaatoimiseen ääreisverenkiertoon, aivoverenkierron parantajia, terapeuttisia aineita tromboosiin ja astmalääkkeitä, jotka sisältävät kaavan (I) esittämää pyridiini-karboksimidiamidijohdannaista tai sen happoadditiosuolaa vaikuttavana aineosana, ja verenpaineen alentajia, jotka sisältävät vaikuttavana aineosana N-syano-N'-substituoitua karboksimidiamidi johdannaista, jossa N'-asema on substituoitu alkyyliryhmällä tai sen happoadditiosuolaa, ja koskee terapeuttisia menetelmiä potilaille, jotka tavitsevat kaliumkanavan aktivoimishoitoa, hoitoa korkeaan verenpaineeseen, hoitoa iskeemiseen sydänsairauteen, hoitoa vajaatoimiseen ääreisverenkiertoon, tromboosin ja astman hoitoa käyttäen edellämainittua N-syano-N'-substituoitua pyridiinikarboksimidiamidijohdannaista tai sen happoadditiosuolaa, ja terapeuttista menetelmää potilaille, jotka tarvitsevat verenpainetta alentavaa hoitoa käyttäen N-syano-N'-substituoitua karboksimidiamidijohdannaista, jossa N'-asema on substituoitu alkyyliryhmällä, tai sen happoadditiosuoloja.
Keksinnön vaikutus Tämän keksinnön mukaisilla karboksimidiamidijohdannaisilla on verisuonia laajentava vaikutus ja verenpainetta alentava vaikutus, ja karboksimidiamidijohdannaisilla, joissa on pyridiini-substituentti, on vielä kaliumkanavaa aktivoiva vaikutus.
*. Tämän keksinnön mukaisilla karboksimidiamidijohdannaisilla on verisuonia laajentava vaikutus ja verenpainetta alentava vaikutus, ja pyridiinikarboksimidiamidijohdannaisilla on lisäksi kaliumkanavaa aktivoiva vaikutus, kuten edellä on kuvattu. Niillä on myös sepelvaltimolta laajentava vaikutus, sydäntä suojaava vaikutus, ääreisverisuonten vastusta laskeva vaikutus, aivove- / risuonia laajentava vaikutus, verihiutaleiden aggregoitumista estävä vaikutus ja keuhkoputkia laajentava vaikutus.
95244
Pitäisi olla aivan tavatonta, että tämän keksinnön mukaisella karboksamidijohdannaisella on edellä esitetyt erilaiset fysiologiset vaikutukset.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus Tämän keksinnön mukaisia karboksimidiamidijohdannaisia esittää kaava (A), joka on esitetty edellä, ja niitä ovat N-syano-N7-substituoidut pyridiinikarboksimidiamidijohdannaiset, joissa on pyridiini substituenttina B, ja N-syano-N'-substituoidut karboksimidiamidi johdannaiset, joissa ei ole pyridiiniä, joissa molemmissa vastaavat substituentit merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty.
[I] N-syano-N7-substituoidut pyridiinikarboksimidiamidijohdannaiset Tämän keksinnön mukainen pyridiinikarboksimidiamidijohdannainen on N-syano-N7-substituoitu pyridiinikarboksimidiamidijohdannainen, jota esittää edelläoleva kaava (I) (jossa vastaavilla subs-tituenteilla on sama merkitys kuin edellä on määritelty).
Kaavassa (I) Rl :n alkyyliryhmässä on edullisesti 1-10 hiiliatomia, erityisesti 5-8 hiiliatomia. Se voi olla suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, edullisesti haarautunut. Rl :n alkyyliryhmässä, jossa on nitroksyyliryhmä, on 1-5 hiiliatomia, erityisesti 1-3 hiiliatomia. Tässä tapauksessa voi olla mukana yksi tai useampi, edullisesti yksi tai kaksi, nitroksyyliryhmää. Nitroksyyliryhmä voi olla sitoutunut joko primäärisiin, sekundäärisiin tai tertiäärisiin hiiliatomeihin, ja edullisesti nitroksyyliryhmä on mielellään sitoutunut primääriseen hiiliatomiin.
♦ R* :n alkyyliryhmässä on edullisesti 1-5 hiiliatomia, erityisesti 1-3 hiiliatomia. Aryyliryhmä on edullisesti tolyyliryhmä, ksy-lyyliryhmä tai fenyyliryhmä, edullisemmin fenyyliryhmä. Aryyli-alkoksyyliryhmä on edullisesti fenetyylioksiryhmä, 3-£enyylipro-pyylioksiryhmä tai bentsyylioksiryhmä, edullisemmin bentsyyliok-siryhmä.
* 11 95244
Kun mukana on samanaikaisesti kaksi tai useampi ryhmä R2, nämä kaikki ryhmät R2 voivat olla samoja tai erilaisia jäseniä edel-lämainitusta ryhmästä, johon kuuluvat edellä esitetyt ryhmät ja atomi. Kun R4 on alkyyliryhmä tai alkoksyyliryhmä, alkyyli- tai alkoksyyliryhmä sisältää edullisesti 1-5 hiiliatomia, erityisesti 1-3 hiiliatomia. R5 esittää yhtä tai useampaa edellämainitusta ryhmästä valittua jäsentä. Kun kaksi tai useampi ryhmä R5 on mukana samanaikaisesti, R5:t voivat olla samoja tai erilaisia ryhmän jäseniä. Kun R5 on alkyyliryhmä tai alkoksyyliryhmä, alkyyli- tai alkoksyyliryhmä sisältää edullisesti 1-5 hiiliatomia, erityisesti 1-3 hiiliatomia. Kun R5 on aryylialkoksyyliryhmä, aryylialkoksyyliryhmä on edullisesti fenetyylioksiryhmä, 3-fe-nyylipropyylioksiryhmä tai bentsyylioksiryhmä, erityisesti bent-syylioksiryhmä. Alkyyliaminoryhmä sisältää edullisesti 1-5 hiiliatomia, edullisesti 1-3 hiiliatomia. Aryylialkyyliaminoryhmä on edullisesti fenetyyliaminoryhmä, 3-fenyylipropyyliaminoryhmä tai bentsyyliaminoryhmä, edullisemmin bentsyyliaminoryhmä. Kun R5 on alkyylitioryhmä tai perfluorialkyyliryhmä, kukin näistä ryhmistä sisältää edullisesti 1-5 hiiliatomia, erityisesti 1-3 hiiliatomia.
Halogeeni voi olla mikä tahansa halogeeniatomeista, ja se on edullisesti fluori, kloori tai bromi.
Edellämainitussa tämän keksinnön mukaisessa N-syano-N'-substitu-oidussa pyridiinikarboksimidiamidijohdannaisessa on emäksinen typpiatomi ja näin se muodostaa happoadditiosuolan. Happoja, ; joiden kanssa happoadditiosuola muodostuu, ovat esimerkiksi epäorgaaniset hapot, kuten vetykloridihappo, rikkihappo, typpihappo, fosforihappo ja vastaavat; tai orgaaniset hapot, kuten etik-kahappo, propionihappo, maleiinihappo, öljyhappo, palmitiinihap-po, sitruunahappo, meripihkahappo, viinihappo, fumaarihappo, glutamiinihappo, pantoteenihappo, metaanisulfonihappo, lauryy-lisulfonihappo tai vastaavat. On tarpeetonta sanoa, että kun happoadditiosuolaa käytetään lääkkeenä, hapon täytyy olla farmaseuttisesti sopiva.
Edustavina esimerkkeinä tämän keksinnön mukaisesti kaavan (I) esittämästä N-syano-N'-substituoidusta pyridiinikarboksimidiami-dista mainitaan seuraavat yhdisteet [yhdisteiden nrot (1)-(53)]: 12 95244
Yhdisteen nro_Yhdisteen nimi___ (1) N-syano-N'-(2-nitroksietyyli)-2-pyridiinikar-boks imidiamidi (2) N-syano-N'-(2,2-dimetyylipropyyli)-2-pyridiini-karboks imidiamidi (3) N-syano-N'-(1,2,2-trimetyylipropyyli)-2-pyri-di inikarboks imidiamidi (4) N-syano-N' - f enyyli-2-pyridiinikarboks imidiamidi (5) N-syano-N'-(4-metoksifenyyli)-2-pyridiinikar-boks imidiamidi (6) N-syano-N'-(4-metyylibentsyyli)-2-pyridiini-karboks imidiamidi (7) N-syano-N'-(4-klooribentsyyli)-2-pyridiini-karboksimidiamidi (8) N-syano-N'-[4-(trifluorimetyyli)bentsyyli]-2-pyridiinikarboks imidiamidi (9) N-syano-N'-[2-(4-metyylifenyyli)etyyli]-2-pyridiinikarboksimidiamidi (10) N-syano-N'-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-2-pyridiinikarboks imidiamidi (11) N-syano-N'-(2-hydroksi-l-metyyli-2-fenyyli-etyyli)-2-pyridiinikarboksimidiamidi (12) N-syano-N’-(2-tienyylimetyyli)-2-pyridiini-karboksimidiamidi (13) N-syano-N'-(2-nitroksietyyli)-3-pyridiini-karboksimidiamidi (14) N-syano-N'-(3-nitroks ipropyyli)-3-pyridiini-karboks imidiamidi (15) N-syano-N'-(3,3-dimetyylibutyyli)-3-pyridiini-karboksimidiamidi (16) N-syano-N'-(4-metyylifenyyli)-3-pyridiini-karboks imidiamidi (17) N-syano-N'-bentsyyli-3-pyridiinikarboksimidi-amidi (18) N-syano-N'-(4-metyylibentsyyli)-3-pyridiini-karboks imidiamidi (19) N-syano-N'-(4-metoksibentsyyli)-3-pyridiini-karboks imidiamidi ·· (20) N-syano-N'-(4-dimetyyliaminobentsyyli)-3- pyridiinikarboksimidiamidi χ3 95244 (21) N-syano-N'-[4-(trifluorimetyyli)bentsyyli]-3-pyridiinikarboksimidiamidi (22) N-syano-N'-(4-klooribentsyyli)-3-pyridiini-karboksimidiamidi (2 3) N-syano-N'-(4-nitrobentsyyli)-3-pyridiini- karboks imidiamidi (24) N-syano-N'-(3,4-diklooribentsyyli)-3-pyridiini-karboks imidiamidi (25) N-syano-N'-[3,5-(bis (trifluorimetyyli)bentsyyli ] -3-pyridiinikarboksimidiamidi (26) N-syano-N'-(3-bentsyylioksibentsyyli)-3-pyridiinikarboksimidiamidi (27) N-syano-N'-(2-£enyylietyyli)-3-pyridiini-karboks imidiamidi (28) N-syano-N'-[2-(2-metoksifenyyli)etyyli]-3-pyridiinikarboksimidiamidi (2 9) N-syano-N'-[2-(2-kloorifenyyli)etyyli]-3- pyridiinikarboksimidiamidi (30) N-syano-N'-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-3-pyridiinikarboks imidiamidi (31) N-syano-N'-[2-(4-bentsyyliaminofenyyli)-etyyli]-3-pyridiinikarboksimidiamidi (32) N-syano-N'-[2-(4-nitrofenyyli)-2-nitroksi-etyyli]-3-pyridiinikarboksimidiamidi (33) N-syano-N'-(3-fenyylipropyyli)-3-pyridiini-karboks imidiamidi ’: (34) N-syano-N'-difenyylimetyyli-3-pyridiini- karboks imidiamidi (35) N-syano-N'-(l,2-difenyylietyyli)-3-pyridiini-karboks imidiamidi (36) N-syano-N'-(2,2-difenyylietyyli)-3-pyridiini-karboks imidiamidi (37) N-syano-N'-(3,3-difenyylipropyyli)-3-pyridiini-karboks imidiamidi (38) N-syano-N'-(2-bentsyylioksi-2-fenyylietyyli)-3-pyridiinikarboks imidiamidi (39) N-syano-N'-[2-(3,4-dibentsyylioksifenyyli)-etyyli]-3-pyridiinikarboksimidiamidi *: (40) N-syano-N'-3-(2,6-dimetoksipyridiini)-3- pyridiinikarboks imidiamidi 14 95244 (41) N-syano-N'-(2-nitroksietyyli)-4-pyridiini-karboks ixnidiamidi (42) N-syano-N'-(3-nitroksipropyyli)-4-pyridiini-karboksimidiamidi (43) N-syano-N' -fenyyli-4-pyridiinikarboksimidiamidi (44) N-syano-N'-(3,4-diklooribentsyyli)-4-pyridiini-karboks imidiamidi (45) N-syano-N'-(4-metyylit iobentsyyli) -4-pyridiini-karboks imidiamidi (46) N-syano-N'-(3-bentsyylioksibentsyyli)-4-pyri-diinikarboksimidiamidi (47) N-syano-N'-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-4-pyridiinikarboksimidiamidi (48) N-syano-N' -[2-(2-metoksi£enyyli)etyyli]-4-pyridiinikarboks imidiamidi (49) N-syano-N'-(2-fenyylitioetyyli)-4-pyridiini-karboks imidiamidi (50) N-syano-N'-[2-(4-nitrofenyyli)-2-nitroksi-etyyli]-4-pyridiinikarboks imidiamidi (51) N-syano-N'-[l-metyyli-2-(4-nitrofenyyli)-2-nitroksietyyli ] -4-pyridiinikarboksimidiamidi (52) N-syano-N'-(2-nitroksietyyli)-3-(6-kloori-pyridiini)karboks imidiamidi (53) N-syano-N'-(2-fenyylietyyli)-3-(6-kloori-pyridiini)karboksimidiamidi Näiden yhdisteiden substituenteilla R on seuraavat rakenteet: I · is 95244 / CN Nx
I H
Yhdiste nro -R
( 1 ) ONOz CH3 (2 ) CH3 ch3 ch3 λ /CH3 ( 3 ) ch3 (4) /^.0CH3 ( 5 5 (6) ^T1 t 16 95244
/CN
fT
I H
Yhdiste nro -R
(7 ) ^Y\ (8) fl CHa (9) (1.0) CHa ^ (11)
OH
(12) II : . iU.t lilii I I i fli i • » 17 '
St 24 4
^CN
N
i
I H
Yhdiste nro “R
(13) ^^^ONOz ^ ^ ono2 ch3 (15) CH3 ~,CH3 Q6) 4 (17) (18) ^^XH3 18
N
95244
^CN
^ A Λ
I H
v 1 “R
Yhd ist.p nrn__ (19) (20) /CHa
v N
^ch3 (21) ΛΠι (22) -n
Cl (23) NO 2
(24) I I
Cl 19 95244
.CN
N
i /R I H
Yhdiste nro _^_ (25) T π
V
i^N
(27) 1 J
;;__
(28) I J
OCHa
(29) I I
ci -%
.CN
20 95244
N
I H
Yhdiste nro
Cl (30) —
H
(31) y^yH°2 (32) r j ono2 : (33)
PS
(34) 21 95244
.CN
N
/s. Ä /β
I H
- R
Yhdiste nro__
f^N
i^N
(36)
r^N
(37)
kJ
« » 95244
N
^CN
R
I H
Yhdiste nro "R
<38) kk _rr kj (39) :: kk · 0CH3 (40) f if .: och3 « )i ait:i ajii 1.: : et 23 95244
.CH
N
I λ I H
p
Yhdiste nro __"_ (41) (42) ^ ΟΝΟ z (43)
(44) I
(45) -Tl ^^^sch3
f^N
(46) 24 9 5 2 44
.CN
N
1 Λ ΛΛν/ I Η
Yhdiste nro
Cl (47)
(48) I
0CH3 (49) sy NOz
': (50) JL J
ONOz /NOz
CH3 iT
(51) ONOz 95244 25
.CN
^ I H
/V
Cl
Yhdiste nro -R
(52) ΟΝΟ* (53) .« 26 9 5 2 4 4 [II] N-syanopyridiinikarboksimidaattiyhdisteet N-syanopyridiinikarboksimidaattiyhdiste on edellä esitetyn kaavan (II) mukainen N-syanopyridiinikarboksimidaattiyhdiste, ja se on välituote valmistettaessa tämän keksinnön mukaista yhdistettä, jota esittää kaava (I) tai sen happoadditiosuoloja valmistettaessa (jolloin vastaavien substituenttien merkitykset ovat samat kuin edellä on määritelty).
Edellämainitussa kaavassa (II) R':n alkyyliryhmässä on edullisesti 1-8 hiiliatomia, edullisemmin 1-5 hiiliatomia, jotka voivat olla ketjumaisia tai syklisiä muodoltaan, erityisesti iso-propyyliryhmä.
Edustavina esimerkkeinä tämän keksinnön alkyyli-N-syanopyridii-nikarboksimidaattiyhdisteistä, joita esittää kaava (II), on mainittu seuraavat yhdisteet [yhdisteiden nrot (54)-(58)):
Yhdisteen nro_Yhdisteen nimi_ (54) Metyyli-N-syano-2-pyridiinikarboksimidaatti (55) Isopropyyli-N-syano-2-pyridiinikarboks-imidaatti (56) Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboks-imidaatti (57) Isopropyyli-N-syano-4-pyridiinikarboks- : imidaatti (58) Isopropyyli-N-syano-3-(6-klooripyridiini)-karboksimidaatti Näillä yhdisteillä on seuraavat rakenteet: 27 Ϊ524Α
Yhdiste nro Rakennekaava
✓ CN
(54) kj*
/CN
Nx A /CH3 (55) f γ\ 0 -< I CH3
AA
.CN
N
^ A ✓ CH 3 (56) Α/\°γ | CH3
.CN
N
- A /CH*
: (57) r^7r^°-A
I xch3
.CN
N
^ A / CH 3 (58) | ch3
/V
Cl 28 9 5 244 [III] Menetelmä N-syano-N'-substituoitujen pyridiinikarboksimi-diamidijohdannaisten valmistamiseksi (1) Yhteenveto Tämän keksinnön mukainen N-syano-N'-substituoitu pyridiinikar-boksimidiamidijohdannainen voidaan valmistaa millä tahansa tarkoitukseen sopivalla menetelmällä, esimerkiksi seuraavilla kahdella valmistusmenetelmällä. Nämä valmistusmenetelmät on esitetty reaktiokaaviolla (i) ja reaktiokaaviolla (ii), tässä järjestyksessä*
Toisin sanoen, esitetään menetelmä valmistaa keksinnön kohteena olevaa yhdistettä, N-syano-N7-substituoitua pyridiinikarboksimi-diamidijohdannaista, jota esittää kaava (I), johtamalla kaavan (III) esittämää syanopyridiiniyhdistettä kaavan (II) esittämään N-syanopyridiinikarboksimidaattiyhdisteeseen, jonka edelleen annetaan reagoida minkä tahansa erilaisen amiiniyhdisteen kanssa (menetelmä i), sekä menetelmä keksinnön kohteena olevan yhdisteen valmistamiseksi, jonka esittää reaktiokaavio (ii), muuttamalla kaavan (V) esittämä amidiyhdiste, joka on valmistettu hyvin tunnetulla menetelmällä, tioamidiyhdisteeksi, jota esittää kaava (VI), jonka annetaan reagoida syanamidin (NH2CN) kanssa fosforioksikloridin ja tertiäärisen amiinin läsnäollessa (menetelmä ii) .
Nitroksyyliryhmän Rissa sisältävää yhdistettä ei voida valmistaa menetelmällä (ii).
Nämä menetelmät (i) ja (ii) on kuvattu yksityiskohtaisesti jäljessä.
4
• I
29 95244
Reaktiokaavio (i): -f-CN ( Π)
An^ X NaH R'OHrssa tax NaOR' R'OHrssa v
^ NH
r^N n -f-C 0-R' (IV)
An^
X NH2CN
Ψ
CN
^ N
11 4-C-0-R’ (Π) /At x nh2-r Ψ
— CN
^ N
-C-N-R (I)
An"5 H
x joissa R, R' ja X merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty.
30 55244
Reaktiokaavio (ii): ^ 0
II
4-C-N-R (V)
Λν^ H
X PiSs tax Lawessonin reagenssi Ψ r^i « 4-C-N-R (VI)
A H
/ N
X fosforioksikloridi, tertiäärinen Ψ
amiini, NH2CN
CN
^ H
11 4-C-N-R (I)
H
X
jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty.
(2) Menetelmä (i)
Menetelmä (i) on, kuten edellä on kuvattu, menetelmä keksinnön kohteena oleva yhdisteen valmistamiseksi reaktiokaavion (i) mukaisesti.
(a) Yhdiste (III) -* Yhdiste (IV)
Kaavan (III) mukaisen syanopyridiiniyhdisteen annetaan reagoida natriumhydridin tai R'0Na:n kanssa, joka vastaa käytettyä R'0-: H:ta, t.s. natriumalkoksidi R'0H:ssa, s.o. alkoholissa, kaavan (IV) mukaisen imidaattiyhdisteen muodostamiseksi. Reaktiossa 31 or 0/4 käytetty natriumhydridin tai R'ONasn määrä on katalyyttinen määrä, ja reaktio suoritetaan yleensä käyttäen natriumhydridiä tai R'ONa:ta edullisesti 0,01-05, moolia, edullisemmin 0,02-0,2 moolia suhteessa 1 mooliin syanopyridiiniä.
Alkoholeja (R'OH), joita voidaan käyttää reaktiossa, ovat ketju-maiset ja sykliset alkoholit, kuten metanoli, etanoli, n-propa-noli, isopropanoli, n-butanoli, isobutanoli, t-butanoli, syklo-pentanoli, sykloheksanoli, n-oktanoli ja vastaavat.
Alkoholia voidaan käyttää myös reaktion liuottimena ja sitä voidaan käyttää vain reagenssina muiden liuottimien läsnäollessa. Kun alkoholia käytetään reaktion liuottimena, sitä yleensä käytetään 10-50 moolia suhteessa 1 mooliin syanopyridiiniä. Kun alkoholia käytetään muiden liuottimien läsnäollessa, sitä edullisesti käytetään 1-5 moolia suhteessa 1 mooliin syanopyridiiniä. Liuottimia, joita mielellään voidaan käyttää reaktiossa, ovat aproottiset liuottimet, kuten heksaani, bentseeni, toluee-ni, dietyylieetteri, petrolieetteri, tetrahydrofuraani, N,N-di-metyyliformamidi ja vastaavat. Reaktiolämpötila on edullisesti alueella 0-50°C, erityisesti huoneenlämpötilan vaiheilla.
Edellämainituissa reaktio-olosuhteissa reaktio voi tapahtua 3-24 tunnissa.
Syntyvä imidaattiyhdiste, jota esittää kaava (IV), voidaan vä-littömästi käyttää seuraavassa reaktiossa ilman puhdistusta tai eristämistä.
(b) Yhdiste (IV) * Yhdiste (II)
Kaavan (IV) mukaisen imidaattiyhdisteen annetaan reagoida syana-midin (NH*CN) kanssa puskuriliuoksessa, edullisesti fosfaatti-puskuriliuoksessa, sen muuttamiseksi N-syanopyridiinikarboksimi-daattiyhdisteeksi, jota esittää kaava (II).
Syanamidin määrä on edullisesti ainakin 1 mooli tai enemmän, erityisesti 2-3 moolia suhteessa 1 mooliin kaavan (IV) mukaista yhdistettä. Reaktio suoritetaan puskuriliuoksessa, edullisesti fosfaattipuskuriliuoksessa, ja pH on edullisesti alueella 5,2- 32 S5244 5,6. Puskuriliuoksen konsentraatio on edullisesti alueella 0,5-4 H. Kun käytetään fosfaattipuskuriliuosta, kumpaakin puskuriliuoksen komponenteista, Na2 HP0« ja NaH2 PO« , käytetään edullisesti ainakin 1 mooli tai enemmän moolia kohti kaavan (IV) mukaista imidaattiyhdistettä tarkoituksena säilyttää riittävä puskuroin-tikyky. Reaktiolämpötila on edullisesti alueella 0-50*C, erityisesti huoneenlämpötilan vaiheilla.
Näissä reaktio-olosuhteissa kaavan (IV) mukainen imidaattiyhdis-te muuttuu yleensä kaavan (II) esittämäksi N-syanopyridiinikar-boksimidaattiyhdisteeksi 2-12 tunnissa.
Menetelmänä näin saadun kaavan (II) mukaisen N-syanopyridiini-karboksimidaattiyhdisteen puhdistamiseksi eristämällä se voidaan käyttää puhdistusmenetelmiä, jotka ovat orgaanisen synteettisen kemian alalla hyvin tunnettuja, kuten kiteytysmenetelmä, tis-lausmenetelmä pylväskromatografiamenetelmä silikageelikantajal-la, ja vastaavat.
(c) Yhdiste (II) -> Yhdiste (I)
Kaavan (I) esittämä N-syano-N'-substituoitu pyridiinikarboksimi-diamidiyhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (II) mukaisen N-syanopyridiinikarboksimidaattiyhdisteen reagoida minkä tahansa erilaisen amiiniyhdisteen kanssa.
Amiiniyhdistettä käytetään edullisesti ainakin 1 mooli tai enemmän, edullisemmin alueella 1-2 moolia moolia kohti kaavan (II) mukaista N-syanopyridiinikarboksimidiamidiyhdistettä. Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa. Liuottimina, joita voidaan käyttää reaktiossa, voidaan mainita esimerkiksi metanoli, etanoli, dikloorimetaani, kloroformi, hiilitetrakloridi, diok-saani, tetrahydrofuraani, vesi ja vastaavat, erityisesti metanoli. Reaktiolämpötila on alueella 0°C:sta liuottimen kiehumispisteeseen, edullisesti huoneenlämpötilan vaiheilla.
Näissä edelläolevissa reaktio-olosuhteissa reaktio voi tapahtua välillä 5 minuuttia - 24 tuntia.
Menetelmiä kaavan (I) mukaisen yhdisteen puhdistamiseksi eristä- 33 . 55244 mällä se reaktioseoksesta, joka on saatu edellämainitussa reaktiossa, ovat samat, jotka esitettiin kaavan (II) mukaisen N-sya-nopyridiinikarboksimidiamidiyhdisteen puhdistamiseksi eristämällä.
Tämän keksinnön kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuttaa hap-poadditiosuolakseen menetelmän mukaan, joka on sinänsä tunnettu. Happoja, jotka voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi ovat samat, jotka edellä on määritelty.
(3) Menetelmä (ii) (a) Yhdiste (V) -* Yhdiste (VI)
Kaavan (V) mukainen amidiyhdiste, joka on valmistettu hyvin tunnetulla menetelmällä, muutetaan kaavan (VI) mukaiseksi tioami-diyhdisteeksi hyvin tunnetulla tiokarbonylointireagenssilla, kuten P2 S5 tai Lawessonin reagenssi, hyvin tunnetulla menetelmällä [katso Tetrahedron, 35, 2433 (1979)].
(b) Yhdiste (VI) -» Yhdiste (I)
Kaavan (VI) mukaisen tioamidiyhdisteen voidaan antaa reagoida syanamidin (NHsCN) kanssa £os£orioksikloridin ja tertiäärisen amiinin läsnäollessa, jolloin syntyy kaavan (I) esittämä N-sya-no-N'-substituoitu pyridiinikarboksimidiamidiyhdiste. Reaktiossa syanamidia (NHjCN) voidaan käyttää ainakin 1 mooli tai enemmän, edullisesti 3 moolia tai enemmän, moolia kohti kaavan (VI) mukaista tioamidiyhdistettä.
Koska reaktio suoritetaan, kuten edellä on kuvattu, £os£orioksi-kloridin läsnäollessa, voidaan reaktio suorittaa samalla tavalla ei vain fosforioksikloridin, vaan myös fos£oripentoksidin, fos-foripentakloridin, tionyylikloridin, sulfuryylikloridin tai vastaavien kanssa. Tätä reagenssia tarvitaan mielellään ainakin 1 mooli tai enemmän, edullisesti 1-2 moolin vaiheilla suhteessa 1 mooliin kaavan (VI) mukaista tioamidiyhdistettä. Reaktio suoritetaan myös tertiäärisen amiinin ollessa samaan aikaan mukana.
: Tertiäärisenä amiinina on sopiva trietyyliemiini, di-isopropyy- lietyyliamiini tai vastaava. Tertiääristä amiinia käytetään 34
or ^ AA
✓ «Jt.
edullisesti 1-2 moolia moolia kohti kaavan (VI) mukaista tioami-diyhdistettä.
Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, ja liuottimia, joita voidaan käyttää, ovat asetonitriili, bentseeni, heksaani, tolueeni, dikloorimetaani, kloroformi, hiilitetrakloridi, diok-saani, tetrahydrofuraani, Ν,Ν-dimetyyliformamidi ja vastaavat, ja asetonitriili on erityisen edullinen.
Reaktiolämpötila on edullisesti alueella huoneenlämmöstä käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen, erityisesti alueella 80-110eC.
Mäissä reaktio-olosuhteissa reaktio voi tapahtua 6-24 tunnissa.
Menetelmä N-syano-N'-substituoidun pyridiinikarboksimidiamidiyh-disteen puhdistamiseksi kohdeyhdisteenä näin saadusta reaktio-seoksesta sekä menetelmä happoadditiosuolan valmistamiseksi ovat samat kuin jotka esitettiin menetelmän (i) kuvauksessa.
[IV] Yhdisteen [kaavan (I) mukainen pyridiinikarboksimidiamidi-j ohdannainen] käyttö (1) Kaliumkanavaa aktivoiva aine Tämän keksinnön kaavan (I) mukaisella yhdisteellä on, kuten jäl-jessä olevan viite-esimerkin l)-2 tuloksissa on esitetty, kaliumkanavaa aktivoiva vaikutus ja se on siksi käyttökelpoinen kaliumkanavaa aktivoivana aineena.
(2) Verenpaineen alentaja ·’ Tämän keksinnön yhdisteellä oli, kuten viite-esimerkkien 1) —3 ja l)-4 tuloksissa on esitetty, voimakas verenpainetta alentava vaikutus annettaessa sekä suonensisään että oraalisesti spontaanisti korkeaverenpaineisille rotille. Lisäksi yhdiste alensi verenpainetta alhaisillakin annoksilla koiralle, kuten on esitetty viite-esimerkissä l)-5. Niinpä tämän keksinnön yhdiste on käyttökelpoinen verenpaineen alentajana.
Ο Γ 9 zl 4 35 s sj s- ·*1 (3) Terapeuttinen aine iskeemisen sydänsairauden hoitoon Tämän keksinnön yhdiste laski merkittävästi sepelvaltimon virtausta sydämessä, joka oli otettu rotalta, verrattuna nikoran-diiliin, kuten viite-esimerkissä 1)—6 on esitetty. Tämän keksinnön yhdisteellä oli verenpainetta alentava vaikutus ja jatkuva sepelvaltimon verenvirtausta lisäävä vaikutus, joka oli huomattavasti suurempi kuin nikorandiililla, kuten viite-esimerkissä l)-7 on esitetty. Lisäksi nämä vaikutukset todettiin jatkuvasti annettaessa yhdistettä pohjukaissuoleen viite-esimerkissä l)-8.
Kaavan (I) mukaisella yhdisteellä oli voimakas inhiboiva vaikutus 3,4-DAP:llä aikaansaatuun rytmiseen supistumiseen mallina pseudoangina pectoriksesta viite-esimerkissä l)-9, ja se oli myös tehokkaampi kuin nikorandiili rotan angina pectoris-mallis-sa, kuten on esitetty viite-esimerkissä 1)-10. Lisäksi viite-esimerkin 1)-11 tuloksista todettiin, että kaavan (I) mukaisella yhdisteellä oli sydäntä suojaava vaikutus iskemia-reperfuusion jälkeen.
Kuten edelläolevista tuloksista ilmenee, on tämän keksinnön kaavan (I) mukainen yhdiste käyttökelpoinen terapeuttiseksi aineeksi hoidettaessa iskeemisiä sydänsairauksia, kuten angina pectoris, sydänlihasinfarkti tai vastaava.
,*.* (4) Terapeuttinen aine ääreisverenkierron parantamiseen
Kaavan (I) mukainen yhdiste laski ääreisverenkierron kokonais-vastusta annettaessa pohjukaissuolen sisään, kuten on esitetty viite-esimerkissä l)-8. Kuten tuloksista ilmenee, tämän keksinnön kaavan (I) mukainen yhdiste on käyttökelpoinen parantamaan ääre i sverenkiertoa.
(5) Terapeuttinen aine parantamaan aivoverenkiertoa
Kaavan (I) mukaisella aineella todettiin olevan aivoverisuonia laajentava vaikutus viite-esimerkin 1)-12 perusteella ja eloon-jäämisaikaa pidentävä vaikutus hapenpuutteessa viite-esimerkin 1)-13 perusteella. Kuten näistä tuloksista ilmenee, on tämän
_ OKOA A
36 ✓ s-. L·. « keksinnön kaavan (I) mukainen yhdiste käyttökelpoinen parantavana aineena aivoverenkierrolle.
(6) Terapeuttinen aine tromboosiin
Kaavan (I) mukainen yhdiste inhiboi verihiutaleiden aggregoitu-mista ja edisti niiden erottumista, kuten viite-esimerkissä 1)-14 on esitetty. Kuten tuloksista ilmenee, on tämän keksinnön kaavan (I) mukainen yhdiste käyttökelpoinen terapeuttisena aineena tromboosin hoitoon.
(7) Astmalääke
Kaavan (I) mukainen yhdiste ei pelkästään venyttänyt verisuonen sileää lihasta, vaan myös henkitorven sileää lihasta, kuten viite-esimerkissä 1)-15 on esitetty. Kuten tuloksista ilmenee, on tämän keksinnön kaavan (I) mukainen yhdiste käyttökelpoinen astmalääkkeenä .
Kun kaavan (I) mukaista yhdistettä annetaan verenpaineen alentajana, terapeuttisena aineena iskeemisiin sydänsairauksiin, parantavana aineena ääreisverenkiertoon, terapeuttisena aineena tromboosiin tai astmalääkkeenä, sitä voidaan antaa oraalisesti, parenteraalisesti (lihaksen sisään, suonen sisään, ihon alle tai ihon kautta), tai kielenalustabletin tai peräpuikon muodossa.
On tarpeetonta sanoa, että kaavan (I) mukaisen yhdisteen annos ja annostustapa vaihtelevat riippuen potilaan tilasta, kuten painosta, sukupuolesta, herkkyydestä, annostusajasta, yhdessä käytettävistä lääkkeistä, potilaista tai potilaiden tilan vakavuudesta. Sopiva annos ja annostusaika tietyssä tilassa täytyy lääkäreiden määrittää edelläkuvattujen periaatteiden pohjalta sopivalla annoksenmäärityskokeella. Annos on yleensä alueella noin 0,1-200 mg, edullisesti 0,1-100 mg, erityisesti 0,5-30 mg päivää kohti aikuiselle potilaalle.
Kun kaavan (I) mukaista yhdistettä annetaan oraalisesti lääkkeenä, sitä annetaan tablettien, rakeiden, jauheen ja kapseleiden *. muodossa. Kun sitä annetaan parenteraalisesti, sitä annetaan injektioiden tai suspensioiden muodossa. Kun on tarkoitus vai- il ; IB.L III·) mu · 37 50244 mistaa näitä farmaseuttisia valmisteita, voidaan lisätä täyteaineita, sideaineita, hajotusaineita, liukastusaineita, stabiloivia ja vastaavia. Tarpeen vaatiessa voidaan sekoittaa muita lääkkeitä.
Täyteaineita ovat esimerkiksi laktoosi, tärkkelys, kiteinen selluloosa, mannitoli, maltoosi, kalsiumvetyfosfaatti, kevyt vedetön piihappo, kalsiumkarbonaatti ja vastaavat; sideaineita ovat esimerkiksi tärkkelys, polyvinyylipyrrolidoni, hydroksipropyy-liselluloosa, etyyliselluloosa, karboksimetyyliselluloosa, ara-bikumi ja vastaavat; hajotusaineita ovat esimerkiksi tärkkelys, kalsiumkarboksimetyyliselluloosa ja vastaavat; liukastusaineita ovat esimerkiksi magnesiumstearaatti, talkki, kovetetut öljyt ja vastaavat; ja stabilointiaineita ovat esimerkiksi laktoosi, mannitoli, maltoosi, polysorbaatit, Magrocolit, polyoksietyleeni-kovetettu risiiniöljy ja vastaavat.
Farmaseuttisia valmisteita voidaan valmistaa tablettien, rakeiden, kapseleiden, injektioiden tai vastaavien annostusmuodossa näiden aineosien kanssa.
Tämän keksinnön karboksimidiamidijohdannainen, jossa ei ole py-ridiiniä substituenttina B edellä esitetyssä kaavassa (A), on, kuten edellä on kuvattu, seuraavan kaavan (I') mukainen N-syano-N'-substituoitu karboksimidiamidijohdannainen, kuten edellä on esitetty:
^ CN N
Il (I'> X" -C — N -R"
H
jossa X" on 1 ^ , ||_| ,
N
ft nr nr ry.
LJ Y ' Y ' Y
·% 38 - '95244 ί^ιί M tai Ha C-S-, ja R" on
NC
tai ^_/ON02. yv / N
ιτ . rx "v^
tai I
Kun X" on I I , voi kaavan ^ s
N N
(I') mukainen yhdiste muodostaa happoadditiosuolojaan. Happoja, joiden kanssa happoadditiosuolat muodostuvat, ovat samat hapot kuin N-syano-N'-substituoitujen pyridiinikarboksimidiamidijohdannaisten tapauksessa. Tässä yhteydessä on tarpeetonta sanoa, että kun happoadditiosuoloja käytetään lääkkeenä, hapon täytyy olla farmaseuttisesti sopiva.
Edustavia esimerkkejä tämän keksinnön kaavan (I') mukaisesta N-syano-N'-substituoidusta karboksimidiamidijohdannaisesta ovat seuraavat edustavat yhdisteet [yhdisteiden nrot (59)-(70)]:
Yhdisteen nro_Yhdisteen nimi_ (59) N-syano-N'-(2-nitroksietyyli)-3-kinoliini-karboks imidiamidi (60) N-syano-N'-(2-fenyylietyyli)-3-kinoliini-karboksimidiamidi (61) N-syano-N'-(2-nitroksietyyli Jpyratsiini-karboksimidiamidi (62) N-syano-N'-(2-nitroksietyyli)-2-furaani-karboksimidiamidi (63) N-syano-N'-(2-fenyylietyyli)-2-furaani- : karboksimidiamidi » (64) N-syano-N'-(2-nitroksietyyli)-3-furaani-karboks imidiamidi (65) N-syano-N'-(2-fenyylietyyli)-3-furaani-karboks imidiamidi (66) N-syano-N'-(2-nitroks ietyyli)-2-tiofeeni-karboksimidiamidi 39 . 9 5 2 4 4 ( 67) N-syano-N'-(2-fenyylietyyli)-2-tiofeeni- karboks imidiamidi (6 8) N-syano-N'-(2-fenyylietyyli)-3-tiofeeni- karboks imidiamidi (69) N-syano-N'-(2-fenyylietyyli)-4-syanobentseeni-karboksimidiamidi (70) 3-syano-2-metyyli-l-(2-nitroksietyyli)-isotiourea 40 - 5E244 Näillä yhdisteillä on seuraavat rakenteet, tässä järjestyksessä.
Yhdiste nro Rakenne
.CN
N
_ il . 0N02
(59) f^/V^XN/V
H
^CN
N
(60)
H
___
^CN
.N i . ,0N02 (61)
I H
^CN
Γ: 0 I /./0N0, (62) ^
I I H
^CN
t63) /»xJLn/^AJ
I I H
tl |i£:t alli l i 1 St 4i 9E244
Yhdiste nro Rakenne
.CN
N
J _ 0N02 (64) n-
I I H
Sr ^CN i^\
N
(65) I ^ >*s, J
I I H
___
^/CN
.S Jf /-^ONOz (66) n Tr
[I_I] H
^CN r<^N N
(67)
I I H
^CN ri^N N
• (68) I ^ A/ π-v
I I H
_ _ 42 95244
Yhdiste nro Rakenne
^CN
N
(69)
H
Ay
NC
.CN
(70) ti il . ONOz H3C-S/ ^
H
• I ' ää:s iilii i ! i äl i 43 95244 [V] Menetelmä N-syano-N'-substituoitujen karboksimidiamidijohdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kaavan (I') mukaiset N-syano-N'-substituoidut karboksimidiamidijohdannaiset voidaan valmistaa millä tahansa tarkoitukseen sopivilla menetelmillä, kuten edellä kuvatut menetelmät (i') ja (ii').
(1) Menetelmä (i') Tämän keksinnön kaavan (i') esittämät karboksimidiamidijohdannaiset, paitsi ne, joissa X" on H»C-S-, kuten 3-syano-2-metyyli- l-(2-nitroksietyyli)isotiourea, voidaan saada, kuten reaktiokaa-viossa (i') on esitetty, muuttamalla kaavan (II') mukainen nit-riili syanoimidaattiyhdisteeksi, jolla on kaava (IV'), jonka sitten annetaan reagoida amiiniyhdisteen kanssa. Näin voidaan saada kaavan (I') mukainen N-syano-N'-substituoitu karboksimidiamidi johdannainen keksinnön kohteena olevaksi yhdisteeksi.
Reaktiokaavio (i'): X"-CN (II1) ^ NaH R””OH:ssa tai NaOR”” R””OH:ssa Γ NH —i (III’) X" -C — 0 R”” nh2cn v
^CN
N
| NH2-R" <iv'>
44 C Γ ~ / A
✓ w i„ .
CN
N
II (I'> X" -C — N -R"
H
jossa R”” esittää alkyyliryhmää, ja X" ja R" merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty.
Valmistusmenetelmää kuvataan edelleen jäljessä yksityiskohtaisesti viitaten reaktiokaavioon (i').
(a) Yhdiste (II') -» Yhdiste (III')
Kaavan (II') mukaisen nitriiliyhdisteen annetaan reagoida nat-riumhydridin tai R”” ONa:n kanssa, joka vastaa käytettyä R"”OH:ta, s.o. natriumalkoksidin R””OH:ssa, t.s. alkoholin kanssa, jolloin syntyy kaavan (III') mukainen imidaattiyhdiste. Natriumhydridin tai R”” ONa:n reaktiossa käytetty määrä on katalyyttinen määrä, ja reaktio suoritetaan yleensä käyttäen nat-riumhydridiä tai R,mONa:ta edullisesti määrä 0,01-0,5 moolia, edullisemmin 0,02-0,2 moolia 1 moolia kohti nitriiliä.
Alkoholeja ^r”” OH), joita voidaan käyttää reaktiossa, ovat joko ketjumaiset tai sykliset alkoholit, kuten metanoli, etanoli, n-propanoli, isopropanoli, n-butanoli, isobutanoli, t-butanol i, syklopentanoli, sykloheksanoli, n-oktanoli ja vastaavat. Alkoholia voidaan käyttää myös reaktioliuottimena ja voidaan käyttää vain reagenssina muiden liuottimien ollessa käytössä.
Kun alkoholia käytetään reaktion liuottimena, sitä käytetään yleensä 10-50 moolia suhteessa 1 mooliin nitriiliä. Kun alkoholia käytetään muiden liuottimien läsnäollessa, sitä käytetään edullisesti 1-5 moolia suhteessa 1 mooliin nitriiliä. Liuottimia, joita voidaan mielellään käyttää, ovat aproottiset liuottimet, kuten heksaani, bentseeni, tolueeni, dietyylieetteri, pet-rolieetteri, tetrahydrofuraani ja vastaavat. Reaktiolämpötila on edullisesti alueella 0-50eC, erityisesti huoneenlämpötilan vaiheilla.
45 55244
Edellämainituissa reaktio-olosuhteissa reaktio voidaan saada tapahtumaan tavallisesti 0,5-28 tunnissa.
Saatu kaavan (III') mukainen imidaattiyhdiste voidaan välittömästi käyttää seuraavassa reaktiossa ilman puhdistusta eristämällä.
(b) Yhdiste (III') -> Yhdiste (IV')
Kaavan (III') mukaisen imidaattiyhdisteen annetaan reagoida syanamidin (NHaCN) kanssa puskuriliuoksessa, edullisesti fos-faattipuskuriliuoksessa, sen muuttamiseksi kaavan (IV') mukaiseksi syanoimidaattiyhdisteeksi.
Syanamidin määrä on edullisesti ainakin 1 mooli tai enemmän, erityisesti 2-3 moolia suhteessa 1 mooliin imidaattiyhdistettä. Reaktio suoritetaan puskuriliuoksessa, edullisesti fosfaattipus-kuriliuoksessa, ja pH on edullisesti alueella 5,0-6,5, edullisemmin alueella 5,2-6,2. Puskuriliuoksen konsentraatio on edullisesti alueella 0,5-4 M, erityisesti 1-3 M. Kun käytetään fos-faattipuskuriliuosta, kutakin puskuriliuoksen komponenttia, esimerkiksi Naa HPO« ja Nalfc PCU , käytetään edullisesti ainakin 1 mooli tai enemmän moolia kohti imidaattiyhdistettä riittävän puskurointikyvyn säilyttämiseksi. Reaktion lämpötila on edullisesti alueella 0-50°C, erityisesti noin huoneenlämpötila.
:: Näissä ylläkuvatuissa reaktio-olosuhteissa kaavan (III') mukai nen imidaattiyhdiste saadaan yleensä muutettua kaavan (IV') mukaiseksi syanoimidaattiyhdisteeksi 2-75 tunnissa.
Menetelmänä näin saadun kaavan (IV') mukaisen syanoimidaattiyh-disteen puhdistamiseksi erottamalla voidaan käyttää puhdistus-menetelmiä, jotka ovat hyvin tunnettuja orgaanisen synteettisen kemian alalla, kuten kiteytysmenetelmä, tislausmenetelmä, pyl-väskromatografiamenetelmä silikageelikantajalla ja vastaavat.
(c) Yhdiste (IV') * Yhdiste (I')
Kaavan (I') mukainen N-syano-N'-substituoitu karboksimidiamidi- 46 - 9 5 2 4 4 johdannainen voidaan valmistaa antamalla kaavan (IV') mukaisen syanoimidaattiyhdisteen reagoida jonkun kanssa erilaisista amii-niyhdisteistä.
Amiiniyhdistettä käytetään edullisesti ainakin 1 mooli tai enemmän, edullisemmin noin 1-2 moolia 1 moolia kohti kaavan (IV') mukaista syanoimidaattiyhdistettä. Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa. Liuottimista, joita reaktiossa voidaan käyttää, voidaan mainita esimerkiksi metanoli, etanoli, dikloorime-taani, kloroformi, hiilitetrakloridi, dioksaani, tetrahydrofu-raani ja vastaavat, erityisesti metanoli. Reaktiolämpötila on alueella 0°C:sta liuottimen kiehumispisteeseen, edullisesti huoneenlämpötilan vaiheilla.
Näissä edelläkuvatuissa reaktio-olosuhteissa reaktio voidaan yleensä saada tapahtumaan 5 minuutissa - 50 tunnissa.
Menetelmät kaavan (I') mukaisen yhdisteen puhdistamiseksi eristämällä se reaktioseoksesta, joka on saatu edellämainitusta reaktiosta, ovat samoja kuin ne, jotka on esitetty kaavan (IV') mukaisen syanoimidaattiyhdisteen puhdistamisvaiheessa eristämällä.
(2) Menetelmä (ii') Tämän keksinnön yhdisteistä 3-syano-2-metyyli-l-(2-nitroksietyy-: li)isotiourea voidaan valmistaa antamalla dimetyyli-N-syanodi- tioiminokarbonaatin, jota esittää kaavan (V’), reagoida 2-nit-roksietyyliamiinin kanssa, kuten seuraavassa reaktiokaaviossa (ii') on esitetty.
CH —S
Reaktiokaavio (ii')s 3 \
> =N-CN
ch3-s / (V) ’ · j, ^ CN N ^ CH3-S ^ N 0N°2
H
i| t Httt lit·» ' ‘ 47 - 9 5 2 4 4 Käytetty 2-nitroksietyyliamiinin määrä reaktiossa on edullisesti ainakin 1 mooli tai enemmän, erityisesti 1-2 moolia moolia kohti dimetyyli-N-syanoditioiminokarbonaattia, jota esittää kaava (V'). Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, ja liuottimia, joita voidaan käyttää reaktiossa, ovat edullisesti alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli ja vastaavat, ja ap-roottiset liuottimet, kuten kloroformi, dikloorimetaani, tetra-hydrofuraani, bentseeni, tolueeni ja vastaavat. Reaktiolämpötila on edullisesti alueella liuottimen jähmettymispisteestä 50eCseen, edullisesti noin huoneenlämpö. Näillä reaktio-olosuhteilla reaktio voidaan saada tapahtumaan 1-30 tunnissa.
Puhdistusmenetelmät erottamalla 3-syano-2-metyyli-l-(2-nitrok-sietyyli)isotiourea edellämainitussa reaktiossa saadusta reak-tioseoksesta ovat samat, joita esitettiin puhdistusvaiheessa eristämällä kaavan (IV') mukainen syanoimidaattiyhdiste, ja voidaan käyttää orgaanisen synteettisen kemian alalla hyvin tunnettuja puhdistusmenetelmiä, kuten kiteytysmenetelmä, tislaus-menetelmä, kromatografiamenetelmä silikageelikantajalla.
Tämän keksinnön kaavan (I') mukaisten yhdisteiden joukossa yhdiste, jossa on emäksinen typpiatomi, voidaan muuttaa happoaddi-tiosuolakseen menetelmällä, joka on sinänsä tunnettu. Hapot, joiden kanssa happoadditiosuoloja voidaan muodostaa, ovat samat, jotka on edellä kuvattu.
# [VI] Yhdisteiden [kaavan (I') mukaisten karboksimidiamidijohdannaisten] käyttö Tämän keksinnön kaavan (I') mukaisella yhdisteellä on, kuten jäljessä olevien viite-esimerkkien 2)—1 ja 2)-2 tuloksissa on esitetty, verisuonia laajentava vaikutus ja se on siis käyttö-kelpoinen verisuonia laajentavana aineena ja verenpaineen alentajana.
Kun kaavan (I') mukaista yhdistettä annetaan verisuonia laajentavaksi aineeksi tai verenpainetta alentavaksi aineeksi, sitä voidaan antaa oraalisesti, parenteraalisesti (lihakseen, suo- 48 55244 neen, ihon alle tai ihon kautta) tai kielenalustabletin tai peräpuikon muodossa.
On tarpeetonta sanoakaan, että kaavan (I') esittämän yhdisteen annos ja annostustapa vaihtelevat riippuen potilaan tiloista, kuten painosta, sukupuolesta, herkkyydestä, annostusajasta, samanaikaisesti käytettävistä lääkkeistä, potilaista tai potilaiden tilan vakavuudesta. Sopiva annos ja annostusajat tietyssä tilassa täytyy lääkäreiden määrittää edelläkuvattujen periaatteiden pohjalta sopivalla annoksenmäärityskokeella. Annos on yleensä alueella noin 0,1-200 mg, edullisesti 0,5-100 mg päivää kohti aikuiselle potilaalle.
Kun kaavan (I') mukaista yhdistettä annetaan oraalisesti lääkkeenä, sitä annetaan tablettien, rakeiden, jauheen tai kapselien muodossa. Kun sitä annetaan parenteraalisesti, sitä annetaan injektioiden tai suspensioiden muodossa. Näiden farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi voidaan lisätä täyteaineita, sideaineita, hajotusaineita, liukastusaineita, stabilointiaineita ja vastaavia, jotka on kuvattu kaavan (I) mukaisen yhdisteen selityksen yhteydessä. Tarpeen vaatiessa voidaan sekoittaa mukaan muita lääkkeitä.
[VII] Kokeelliset esimerkit Tätä keksintöä kuvataan edelleen yksityiskohtaisesti viitaten seuraaviin viite-esimerkkeihin ja esimerkkeihin, jotka annetaan pelkästään keksinnön selvitystarkoitukseen, ei rajoittamaan sitä.
1) Kaavan (I) esittämät yhdisteet Viite-esimerkki H-l
Laajentava ja rentouttava vaikutus irrotettuun rotan aorttaan (1) Menetelmä Tämän keksinnön yhdisteistä tutkittiin niiden fysiologiset ak-: tiivisuudet mittaamalla irrotetun rotan aortan jännitys isomet- risesti.
)· «M · *11· »·. · *· . .
49 ero/,
Rinta-aortta, joka oli saatu urospuolisilta Wistar-rotilta (jotka painoivat 250-350 g), leikattiin rengasmaisiksi osiksi, jotka olivat noin 3 mm pitkiä. Rengaspreparaatti pantiin elinhautee-seen, jossa oli 10 ml Krebs-Ringerin liuosta, jota oli pidetty 37°C:ssa ja kaasutettu seoksella 95% Oa - 5% COa .
Preparaatin annettiin tasapainottua elinhauteessa lepojännitteessä 1 g. Tasapainottumisajän jälkeen elinhauteessa oleva liuos korvattiin isotonisella liuoksella, joka sisälsi 40 mM KC1, preparaatin saamiseksi supistumaan.
Kun KCl:n aiheuttama supistuminen oli saavuttanut tasannevai-heen, konsentraatio-reaktiosuhde koeyhdisteelle määritettiin kumulatiivisella lisäysmenettelyllä.
Koeyhdisteiden laukeamisreaktio ilmaistiin KCl:n aiheuttaman supistumisen prosenttisena inhiboitumisena, ja ICso-arvo, joka on konsentraatio, joka vaaditaan inhiboimaan KCl:n aiheuttama supistuminen 50%:iin, laskettiin Probitin menetelmällä konsent-raatio-reaktio-käyrästä.
(2) Tulokset
Koeyhdisteiden ja kontrolliyhdisteiden ICs o-arvot on esitetty seuraavassa taulukossa.
50 95244
Koeyhdiste nro ^50 -arvo (M) (1) 4.6 x 10“6 (2) 6.0 x 10"5 (3) 4.9 x 10"5 (4) 3.1 x 10-5 (5) 6.5 x 10"5 (6) 5.1 x 10-5 (7) 2.3 x 10“5 (8) 5.7 x 10~5 (9) 7.2 x 10-5 (10) 4.0 x 10"5 (11) 1.2 x 10“5 (12) 2.4 x 10-5 (13) 5.1 x 10~6 (14) 2.0 x 10-5 (15) 9.5 x 10~5 (16) 1.7 x 10-5 (17) 6.6 x 10‘5 (18) 2.2 x 10~5 (19) 3.7 x 10"5 (20) 7.8 x 10~5 (21) 7.0 x 10"5 (22) 2.2 x 10~5 (23) 9.8 x 10~5 (24) 2.1 x 10~5 (25) 2.4 x 10~5 (26) 2.3 x 10"5 . 95244
Koeyhdiste nro IC50 -arvo (M) (27) 4.0 x 10"5 (28) 7.0 x 10'5 (29) 3.8 x 10-5 (30) 4.3 x 10'5 (31) 1.6 x 10-5 (32) 7.8 x 10-5 (33) 9.5 x 10"5 (34) 3.8 x 10'5 (35) 1.8 x 10~5 (36) 1.6 x 10-5 (37) 2.8 x 10-5 (38) 6.8 x 10~5 (39) 4.8 x 10"5 (40) 4.0 x 10'5 (41) 1.2 x 10'5 (42) 2.0 x 10~5 (43) 5.2 x 10-5 (44) 1.9 x 10-5 (45) 4.9 x 10-5 (46) 3.0 x 10"5 (47) 4.0 x 10"5 (48) 7.3 x 10'5 (49) 6.2 x 10-5 (50) 1.4 x 10'5 (51) 1.3 x 10"5 (52) 1.1 x 10“5 (53) _7.7 x 10~5_ 52 S5244
Kontrolliyhdisteet _ICs o »arvo (M) 1. N-syano-3-pyridiini- 4,0 x 10'2 karboksimidiamidi _ 2. N-syano-4-pyridiini- 1,8 x 10'4 karboks imidiamidi
Viite-esimerkki l\-2 Kaliumkanavaa aktivoiva vaikutus (1) Menetelmä Tämän keksinnön yhdisteistä (N-syano-N'-(2-nitroksietyyli)-3-pyridiinikarboksimidiamidi (yhdiste (13)), N-syano-N'-bentsyy-li-3-pyridiinikarboksimidiamidi (yhdiste (17)), N-syano-N'-(2-fenyylietyyli)-3-pyridiinikarboksimidiamidi (yhdiste (27)) ja N-syano-N'-(2-nitroksietyyli)-4-pyridiinikarboksimidiamidi (yhdiste (41)) tutkittiin kaliumkanavaa aktivoiva vaikutus käyttäen * * rubidiumia (tähän viitataan tämän jälkeen merkinnällä * *Rb), joka on radioisotooppi kaliumin merkkiaineeksi [katso Journal of Physiology, 316, 33 (1981)].
Urospuolisilta Wistar-rotilta (painoivat 250-350 g) poistettiin veri, jolloin ne kuolivat, ja rinta-aortta irrotettiin nopeasti. Aortta avattiin pituusakselia pitkin sileän levyn valmistamisek- > · si. Valmiste saatettiin **Rbslle alttiiksi Krebs-Ringerin liuoksessa, joka sisälsi "‘Rb:tä 10 pCi/ral ja sitä kaasutettiin seoksella 95% 02 - 5% COa 2 tuntia. Valmiste siirrettiin sitten Krebs-Ringerin liuokseen, joka ei sisältänyt **Rb:tä, ja pestiin ylimääräisen radioaktiivisuuden poistamiseksi 18 minuuttia vaih-·, taen liuos uuteen aina 2 minuutin kuluttua. Lopuksi valmiste pantiin 8 minuutiksi Krebs-Ringerin liuokseen, joka sisälsi kutakin yhdistettä (10'4 M).
Valmisteesta poistuneen ,4Rbsn määrä kunakin jaksona määritettiin y-laskurilla.
*
53 O
> yj l. H **
Ulosvirtausnopeuden kasvu yhdisteen käytön aikana ilmaistiin prosentteina ulosvirtauksesta ennen yhdisteen käyttöä.
(2) Tulokset *6Rb;n ulosvirtaussuhteen kasvu (%) koeyhdisteiden käytön aikana on ilmaistu seuraavassa taulukossa.
i
Yhdiste nro Ulosvirt.nopeuden kasvo (%) {13) _213.53_ (17) _135.41_ (27) 206.61 (41) 126.88_
Viite-esimerkki 1^-3
Verenpainetta alentava vaikutus spontaanisti liikaverenpainei-siin rottiin (suonen sisään) (1) Menetelmä Tämän keksinnön yhdisteiden [koeyhdisteet: N-syano-N'-(2-nitrok-sietyyli)-2-pyridiinikarboksiraidiamidi (yhdiste (1))/ N-syano-N'-(2-nitroksietyyli)-3-pyridiinikarboksimidiamidi (yhdiste • · (13)), N-syano-N'-bentsyyli-3-pyridiinikarboksimidiamidi (yhdiste (17)), N-syano-N' - (2-fenyylietyyli) -3-pyridiinikarboksimidi-amidi (yhdiste (27)), N-syano-N'-[2-(2-kloorifenyyli)etyyli]-3-pyridiinikarboksimidiamidi (yhdiste (29)) ja N-syano-N'-(2-nit-roksietyyli)-4-pyridiinikarboksimidiamidi (yhdiste (41))] veren-.. painetta alentava vaikutus todettiin urospuolisissa spontaanisti verenpaineisissa rotissa (SHR).
Rotat nukutettiin uretaani-a-kloralosilla (1 g/kg - 25 mg/kg; vatsaontelon sisään). Keskimääräinen verenpaine mitattiin paineanturilla kanyylin läpi, joka oli upotettu yhteiseen päävalti-moon. Yhdistettä annettiin kumulatiivisesti joka 30 minuutti kanyylin läpi, joka oli upotettu kaulasuoneen. Muutos verenpai- 54 95244 neessa ilmaistiin prosentteina verenpaineesta ennen yhdisteen antamista. EDao-arvo, joka oli annos, joka vaadittiin laskemaan verenpaine arvoon 20%, laskettiin annos-vastaavuuskäyrästä.
(2) Tulokset
Koeyhdisteiden ED2o-arvot on esitetty seuraavassa taulukossa.
Yhdiste nro (m9/k9r i.v.) (1) 0.037 (13) 0.010 (17) 0.250 (27) 0.074 (29) 0.013 __(41)__0.130_
Viite-esimerkki l)-4
Verenpainetta alentava vaikutus spontaanisti liikaverenpainei-siin rottiin (oraalisesti) (1) Menetelmä Tämän keksinnön yhdisteen [koeyhdiste: N-syano-N'-(2-nitroksi-etyyli)-3-pyridiinikarboksimidiamidi (yhdiste (13))] verenpainetta alentava vaikutus todettiin urospuolisissa spontaanisti liikaverenpaineisissa rotissa (SHR).
24 tuntia ruoatta olleiden rottien systolinen paine mitattiin käyttäen häntämansettimenetelmää lääkkeen antamista ennen ja 2 tuntia sen jälkeen. Yhdiste liuotettiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli polyetyleeniglykolia 200 s fysiologista suolaliuosta = lsl. Kontrolliryhmälle annettiin pelkästään liuotinta. Muutos verenpaineessa ilmaistiin prosentteina ennen yhdisteen antamista vastaavissa ryhmissä.
,, or η£Λ 55 - ✓ <-> i.. , (2) Tulokset
Verenpaineen laskunopeudet (%) koeyhdisteen avulla on esitetty seuraavassa taulukossa.
Annos (mg/kg, p.o.) Verenpaineen laskunopeus \n)
Yhdiste (13) 0.3 6.76 ± 1.53 0.5 9.12 ± 2.41 1.0 27.31 ± 2.32 3.0 49.99 ± 2.48_
Kontrolliryhmä__—2,11 ± 3.21__ (keskim. ± S.E.M.)
Viite-esimerkki l)-5
Verenpainetta alentava vaikutus beagleihin (suonen sisään) (1) Menetelmä Tämän keksinnön yhdisteen [koeyhdiste: N-syano-N'-(2-nitroksi-j; etyyli)-3-pyridiinikarboksimidiamidi (yhdiste (13))] veren painetta laskeva vaikutus havaittiin beagleissa kaikissa kuudessa, jotka oli nukutettu injektoimalla suonen sisään natriumpen-tobarbitaalia (35 mg/kg).
Keskimääräinen verenpaine mitattiin paineanturilla kanyylin kautta, joka oli upotettu reisivaltimoon. Yhdistettä annettiin reisilaskimoon kanyylin kautta. Muutos verenpaineessa ilmaistiin prosenttisena muutoksena ennen käsittelyä saadusta arvosta.
, (2) Tulokset
Koeyhdisteellä saadut verenpaineen laskuarvot (%) on esitetty kuvassa 1.
56 ΟΐΟΑΑ s \J £_ *T *τ
Viite-esimerkki H-6
Vaikutus irrotettuun rotan sydämeen (1) Menetelmä Tämän keksinnön yhdisteen vaikutusta rottien sydämeen tutkittiin käyttäen Langendorffin menetelmää [koeyhdistes N-syano-N'-(2-nitroksietyyli)-3-pyridiinikarboksimidiamidi (yhdiste (13))]. Sydämet otettiin urospuolisilta rotilta (painoivat 250-350 g) ja huuhdeltiin paineessa n. 8 kPa (80 cmHsO) Langendorffin tavalla. Krebs-Hensaleitin bikarbonaattiliuosta (pH 7,4, 37eC), joka sisälsi 11 mM glukoosia, joka oli hapetettu kaasuseoksella 95% O? - 5% CO2, käytettiin huuhteluliuoksena. Vasen kammiopaine rekisteröitiin upottamalla lateksipallo vasempaa kammioon, ja sydämen syketiheys määritettiin sen pulssista. Sepelvaltimon läpivirtaus mitattiin myös sähkömagneettisella virtausmittarilla. Kokeet suoritettiin huuhtelemalla liuoksella, joka sisälsi yhdistettä (13), 10 minuuttia, kun aluksi oli ollut 30 minuutin tasapainottumisaika. Kontrolliyhdisteenä käytettiin nikorandii-lia, jolla on kaliumkanavaa avaava vaikutus ja joka on samanlainen rakenteeltaan koeyhdisteen kanssa. Näiden yhdisteiden aiheuttamat muutokset sepelvaltimon läpivirtauksessa ja sydämen toiminnassa (sydämen lyöntinopeus x vasen kammiopaine) ilmaistiin prosenttisina muutoksina ennen huuhtelua saaduista yhdisteen (13) tai nikorandiilin arvoista.
(2) Tulokset Näiden yhdisteiden vaikutukset sepelvaltimon läpivirtaukseen ja sydämen toimintaan on esitetty seuraavassa taulukossa.
Konsent- Kokeiden Sepelvalti- r»etio lukumäärä mon ulos- Sydämen virtaus toiminta (mol/min) , . o
' ' (muutos-AJ
Nikorandiili 1 x 10 ® 3 3.3±5.6__3.716.7 . Yhdiste 1 * 10"8 3 51.313.2** 13.316.5 (13) ____
: : m 1 liiti i itH
57 95244 (keskimääräinen ± S.D.) **p < 0/01 verrattuna nikorandiiliin (Studentin t-testi) Viite-esimerkki 11-7 Tämän keksinnön yhdisteen hemodynaaminen profiili beagleissa (suonen sisään) (1) Menetelmä Tämän keksinnön yhdisteen hemodynaamista profiilia tutkittiin beagleissa, jotka oli nukutettu pentobarbitaalilla (30 mg/kg, suonen sisään) [koeyhdiste: N-syano-N'-(2-nitroksietyyli)-3-py-ridiinikarboksimidiamidi (yhdiste (13))]. Rintakehä avattiin hengityskoneessa. Kun oli annettu hepariinia 500 yksikköä/kg, kiinnitettiin Moravitzin kanyyli sydämen sepelpoukamaan oikean eteisen kautta. Sydämen sepelpoukaman ulosvirtaus palautettiin oikeaan ulkoiseen kaulalaskimoon. Sepelpoukaman ulosvirtaus mitattiin sähkömagneettisella virtausmittarilla (MFU-2100, valmistanut Nihon Kohden), joka oli yhdistetty Moravitzin kanyyliin. Kanyyli upotettiin aorttakaareen solisvaltimon kautta aortan verenpaineen mittaamiseksi. Aortan verenpaine mitattiin paineanturilla (Nihon Kohden, TP-200T). Sydämen sykenopeutta seurattiin sykelaskurin avulla elektrokardiogrammin R-aalloilla. Kaikki parametrit rekisteröitiin lämpöherkkään piirturiin (WT-685G, valmistanut Nihon Kohden).
Yhdistettä annettiin oikeaan reisivaltimoon upotetun kanyylin kautta. Nikorandiilia käytettiin kontrolliyhdisteenä. Mitä tulee vastaaviin mittauskohtiin, piikkimuutokset ilmaistiin prosenttisena muutoksena ennen hoitoa yhdisteellä (13) tai nikorandii-lilla.
(2) Tulokset
Yhdisteellä (13) ja nikorandiililla saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
58 55244
Annos Keskim. aortan Sydämen Sepelvalti- (pg/kg) verenpaine syketiheys mon verenvirtaus
Yhdiste (13) 3.0 -15.3±2.5 1.3±1.4 16.4±1.8 10.0 -38.5±3.1 -5.912.8 96.0117.6 30.0 -50.712.1 -16.213.3 134.119.2
Nikorandiili 100.0 -21.311.9 0.212.1 20.315.1 300.0 -43.115.4 -20.711.9 84.9110.8 keskim. ± S.E.H. (N=5)
Viite-esimerkki l)-8 Tämän keksinnön yhdisteen hemodynaaminen profiili beagleissa (pohjukaissuolen sisään) (1) Menetelmä
Aortan verenpaine, sydämen syketiheys ja sepelvaltimon verenvirtaus määritettiin beagleissa, jotka oli nukutettu pentobarbitaa-lilla, samalla tavalla kuin edellämainitussa esimerkissä l)-7, ja aortan verenvirtaus mitattiin sähkömagneettisella virtausmittarilla (MFV-3100, valmistanut Nihon Kohden) lisäämällä näytettä ;; aortan alkukohtaan [koeyhdiste: N-syano-N'-(2-nitroksietyyli)-3-pyridiinikarboksimidiamidi (yhdiste (13))]. Nelatonin putki upotettiin pohjukaissuoleen pienen vatsaleikkauksen avulla yhdisteen (13) antamiseksi (100 pg/kg). Aikamuutokset vastaavissa mittauskohdissa ilmaistiin prosenttisina muutoksina arvoista ennen hoitoa. Koko ääreisverenkierron vastus laskettiin jakamal-*; la keskimääräinen aortan verenpaine summalla, joka muodostuu sepelvaltimon virtausnopeudesta ja aortan verenpaineesta.
(2) Tulokset
Muutosten ajat sen jälkeen, kun oli pohjukaissuoleen annettu . yhdistettä (13) (100 pg/kg), on esitetty seuraavassa taulukossa.
r r· γί fi / 59 +1 +1 4-1 n O rt ^ 's· o ^ tn 5? r- 9 «o Ζί o v 7 ^ (N i +1 +1 -LI oo 0 ° rt ^ to I] 7 m «*» Sri < 02 ® £ T 7 ' 0 7 rt -Jm il 7 7 " ^ 2 rt S^^rt 2 ^
^ N %o H H I
I I
/—s "~ 1 ““— •5 +1 +1 +1 rt E O * rt _ oo to o ^ O . ™ . . · · · ,_, 1 i N OI rt (NO ΙΠ (/», C T 7 2 rt rt 0) :t0 .*______*£ •rt, Ή -H +1 (*, :co
in o σι rt ^ in 1/1 · E
c . ·.·.·. O 3 OJ r- t~- _, m ^ tn y-,
V I I «H »-H
5_______ en a» O +)+1+1 in !2 £ ° o 7 rt ^ °. o · ί « 1X1 tn m ci ^ rt m r- 5 Jj * Π rt 10 cm m <n 7 ti 2 ^ :ffl
•H _______ _____ C
<
+] +i rt - :S
7 m _ »-* . · S
n J · ° · m S2 m 3- S* h 7 £
______U
ω ^ n ^ to t·' rt °! 7 4-> °* 2 rt *· rt »«* jj S 2
rt rt rt ^ I OJ
:* 1 e 3 ------- +1 +| o “ ro 00 O 11 OO . · ^ 1-1 * rt ° · rt ° rt 01
O' -I ^, -· rt 7 pH
i o _______ro co — — " — -— en rt rt | rt IN fN .rt — — e ^ en “ s . <U 3 e Irt • Ih (0 O 3
• a) j-> l-ι CO
> Ih ιέ -h a» en ra i e > -h ra s *j ra o e x, 4-> w u m E <υ e en en o ω ^ -h li ai ro ., rae en jj tn ro i- > +| h cc >—i 3 > <u en • ro e >> ® o > -h · e o. ro ro > j-> e tn ra ε
•H C E £ rl li ra -H C -H
<L> :ro -H 0) -H 4J OJ O JÄ en >- ό u o. > e e ^ en ra cu >» ai o :ro o ro . j*c > en en < :<-*.* ¢5244 60
Viite-esimerkki -9
Vaikutus 3,4-diaminopyridiinillä aiheutettuihin rytmisiin supistuksiin koiran sepelvaltimossa (1) Menetelmä
On tunnettua, että pseudoangina pectoris-kohtaus ilmaantuu usein ja että kohtauksen aikana esiintyy sepelvaltimon kouristuksia. Uskotaan, että kun 3,4-diaminopyridiiniä (tässä jäljessä puhutaan 3,4-DAP:stä) annetaan vaikuttamaan sepelvaltimoon in vitro, rytminen supistuminen tapahtuu, ja että tämä supistumisjakso on hyvin pseudoangina pectoris-kohtauksen kaltainen [katso MYAKKAN-GAKU (Angiology), 24, 133 (1984)]. Tämän keksinnön yhdisteen vaikutus 3,4-DAP:n aiheuttamaan rytmiseen supistumiseen tutkittiin sepelvaltimoissa, jotka oli irrotettu beagleilta [koeyhdis-te: N-syano-N' -(2-nitroksietyyli) -3-pyridiinikarboksimidiamidi (yhdiste (13))].
Beaglet nukutettiin pentobarbitalilla ja sydän irrotettiin. Sepelvaltimot leikattiin irti sydänlihaksesta ja leikattiin 3 mm:n pituisiksi renkaiksi hapetetussa Krebs-Ringerin liuoksessa. Rengas suspendoitiin elinhauteeseen, jossa oli Krebs-Ringerin liuosta, jota oli säilytetty 37eC:ssa ja kaasutettu seoksella 95%
Oa - 5% CO2 . Isometrinen supistuminen rekisteröitiin kynällä piirtävällä piirturilla (FBR-252A, valmistanut TOA Denpa) FD-vastaanottimella (TB-611T, valmistanut Nihon Kohden) sekä kanto-;; vahvistimella (AP-621G, valmistanut Nihon Kohden). Tasapainottu-misajan jälkeen 1 g:n lepopaineeseen elinhauteeseen lisättiin 3,4-DAP:tä (10‘a M). Kun oskillaation taajuus ja amplitudi vakioituivat, yhdistettä lisättiin kumulatiivisesti hauteeseen.
(2) Tulokset
Yhdisteen (13) inhibiittorivaikutus 3,4-DAPsllä aiheutettuun rytmiseen supistumiseen sepelvaltimoissa on esitetty kuvassa 2.
Viite-esimerkki 1Ϊ-10 Tämän keksinnön yhdisteen vaikutus kokeelliseen angina pectoris-. malliin, joka on aiheutettu vasopressiinillä rotissa.
61 c r o 4 4 (1) Menetelmä
On tunnettua, että kun vasopressiiniä annetaan suonensisään rotalle, voidaan aikaansaada sydänlihasiskemia, johon liittyy ST-segmentin depressio elektrokardiogrammissa. Tämä ilmiö on hyvin samanlainen kuin kliinisesti todettu pseudoangina pectoris-koh-taus [katso Japanese Journal of Pharmacology, 20, 313 (1970); OYO-YAKURI (Applied Pharmacology), 19, 311 (1980)]. Tämän keksinnön yhdisteen vaikutus tähän pseudoangina pectoris-malliin tutkittiin [koeyhdiste: N-syano-N'-(2-nitroksietyyli)-3-pyridii-nikarboksimidiamidi (yhdiste (13))].
Urospuoliset Donryu-rotat, jotka painoivat 200-500 g, nukutettiin uretaani-α-kloralosilla (1 g/kg - 25 mg/kg; vatsaontelon sisään). Vasopressiiniä annos 1,0 IU/kg annettiin 2 minuuttia koeyhdisteen antamisen (100 pg/kg) jälkeen. Vasopressiini ja koeyhdiste annettiin suonensisäisesti reisivaltimoon. Muutokset ST-segmentissä Lead II-elektrokardiogrammissa todettiin vaso-pressiinin antamisen jälkeen. Nikorandiilia käytettiin kontrol-liyhdisteenä.
(2) Tulokset Tämän keksinnön vaikutus vasopressiinillä aiheutettuun angina pectoris-malliin on esitetty kuvassa 3.
Viite-esimerkki li-11 Tämän keksinnön yhdisteen vaikutus sydänlihasvaurioon, joka on aiheutettu iskemian jälkeisellä reperfuusiolla.
(1) Menetelmä ··. Tämän keksinnön yhdisteen sydänlihasta suojaava vaikutus tutkittiin käyttäen irrotettua rotan sydäntä [koeyhdiste: N-syano-N'-(2-nitroksietyyli) -3-pyridiinikarboksimidiamidi (yhdiste (13)) ]. Langendorffin menetelmää käytettiin samalla tavalla kuin edellämainitussa viite-esimerkissä l)-6. Irrotettu sydän läpihuuhdel-tiin huuhteluliuoksella 30 minuutin ajan ja sitten koeyhdistettä sisältävällä huuhteluliuoksella 10 minuutin ajan, ja huuhtelu lopetettiin niin, että sydän oli niin sanotussa "iskeemisessä 95244 tilassa". Iskemian aikana suoritettiin mittausta. 25 minuutin kuluttua huuhtelu aloitettiin jälleen alkuperäisellä huuhtelu-liuoksella, joka ei sisältänyt koeyhdistettä. Sydämen toiminta-parametreja reperfuusion aloittamisen jälkeen seurattiin 30 minuuttia ja sydän jäädytettiin nopeasti. Sydänlihaksessa oleva ATP uutettiin perkloorihapolla ja määritettiin HPLCillä. Kont-rolliyhdisteenä käytettiin nikorandiilia.
Sydänlihastoiminnan (syketiheys x vasen kammiopaine) elpymisno-peus reperfuusion aloittamisen jälkeen laskettiin sydänlihaksen toiminnan ennen yhdisteen (13) ja nikorandiilin perfuusiota ollessa 100%. ATP:n määrä sydänlihaksessa määritettiin myös.
(2) Tulokset
Sydänlihaksen toiminnan elpymisnopeudet ja ATP:n määrät sydänlihaksessa on esitetty seuraavassa taulukossa.
Konsentraa- Sydämen toiminnan ATP:n määrä sydän-tio (mol/min) elpyraisnopeus lihaksessa (umol/ (%) g kuivapainoa) . 0.5±0.5 (11) 5.76±0.83 (5)
Fysiologinen suolaliuos ___
Nikorandiili 1x10 ® 12.718.2 (4) 5.9310.49 (4) ;· Yhdiste (13) lxl0“7 67.516.0 (3)** 11.1211.12(6) (keskimääräinen i SD)
Suluissa olevat numerot merkitsevät kokeiden lukumääriä **p < 0,01 (verrattuna fysiologiseen suolaliuokseen (Studentin t-testi)
Viite-esimerkki 1W12 Tämän keksinnön yhdisteen vaikutus irrotettuun beaglen tyvival-timoon . (1) Menetelmä il i m i nm l i i n i 63 95244
Beagle nukutettiin pentobarbitaalilla ja veri poistettiin tavallisesta yhteisestä päävaltimosta, jolloin se kuoli. Tyvivaltimo irrotettiin nopeasti. Valtimosta poistettiin rasva ja kiinnitys-kudos huolellisesti ja se leikattiin rengasmaisiksi 3,5 mm:n pituisiksi osiksi Krebs-Ringerin liuoksessa hapessa. Rengaspre-paraatti suspendoitiin elinhauteeseen, jossa oli Krebs-Ringerin liuosta, jota oli pidetty 37eC:ssa ja kaasutettu 95% Oa - 5% COa sisältävällä seoksella. Elinhauteessa olevan valmisteen annettiin tasapainottua lepojännityksessä 0,5 g. Tasapainottumisajan jälkeen lisättiin elinhauteeseen U-46619:ää (tromboksaani Aa -johdannainen, 10'7 M) tarkoituksena saada valmiste supistumaan. Kun U-46619:llä aikaansaatu supistuminen oli saavuttanut tasan-nevaiheen, lisättiin elinhauteeseen kumulatiivisesti tämän keksinnön yhdistettä valmisteen laukaisemiseksi [koeyhdiste: N-sya-no-N' - (2-nitroksietyyli) -3-pyridiinikarboksimidiamidi (yhdiste (13))].
Laukeamisreaktio ilmaistiin prosenttisena U-46619:n aiheuttaman supistumisen inhiboitumisena.
(2) Tulokset
Konsentraatio-vastaavuuskäyrä yhdisteen (13) laukaisevalle vaikutukselle on esitetty kuvassa 4.
Viite-esimerkki 11-13 Tämän keksinnön yhdisteen vaikutus hapen niukkuuteen (1) Menetelmä Tämän keksinnön yhdisteen [koeyhdiste: N-syano-N'-(2-nitroksi-etyyli)-3-pyridiinikarboksimidiamidi (yhdiste (13))] vaikutusta hapen niukkuuteen tutkittiin urospuolisissa ddY-hiirissä (4 viikon ikäisiä). Hiiret altistettiin kaasuseokselle 96% Na - 4% Oa , jota suihkutettiin virtausnopeudella 5 1/min.
Aika kaasuvirtauksen aloittamisesta hengityksen loppumiseen [eloonjäämisaika (s)] mitattiin.
Koeyhdistettä annettiin oraalisesti annosmuodon ollessa 2% sus- 64 95244 pensio arabikumissa, 30 minuutin ajan ennen kaasuvirtauksen aloittamista. Kontrolliryhmälle annettiin arabikumisuspensiota pelkästään.
(2) Tulokset
Kontrolliryhmän ja yhdistettä saaneen ryhmän eloonjäämisajat on annettu seuraavassa taulukossa.
Annos Hiirten Elooniäämisaika (mg/kg) lukum. (s) keskim. S.E.M.
Kontrolliryhmä 15 129.47±8.51
Yhdiste (13) 0.3 15 130.27±9.32 1.0 14 201.00113.40*** 3.0 13 523.15148.57*** 65 55244
Adenosiinidifosfaattia (ADP) käytettiin aggregoivana aineena. Esi-inkuboinnin jälkeen, kun oli sekoitettu yhdisteen (13) kanssa tai ilman sitä 2 minuuttia 37°C:ssa, PRP sekoitettiin ADP:n kanssa. Verihiutaleiden aggregoituminen mitattiin fotometrisesti tilavuudessa 750 μΐ PRP:tä aggregometrillä (CAF-100, valmistanut Japan Spectroscopic.
(2) Tulokset
Yhdisteen (13) inhiboiva vaikutus verihiutaleiden aggregoitumi-seen on esitetty kuvassa 5. Pystysuora värinä tässä kuvassa on diagrammisesti esitetty.
Viite-esimerkki 1^-15 Tämän keksinnön yhdisteen laukaiseva vaikutus irrotettuun marsun henkitorveen (1) Menetelmä
Tutkittiin tämän keksinnön yhdisteen laukaisevaa vaikutusta hen-kitorven sileään lihakseen, joka oli saatu marsulta [koeyhdiste: N-syano-N'-(2-nitroksietyyli)-3-pyridiinikarboksimidiamidi (yhdiste (13))]. Urospuoliselta Hartley-marsulta (paino 250 g) laskettiin veri, jolloin se kuoli. Henkitorvi irrotettiin ja leikattiin spiraalimaiseksi suikaleeksi Krebs-Ringerin liuokseen. Valmiste pantiin elinhauteeseen, jossa oli Krebs-Ringerin liuosta, jota oli pidetty 37eC:ssa ja kaasutettiin 95% O* - 5% COi -seoksella. Elinhauteessa olevan valmisteen annettiin tasapainottua lepojännitteessä 0,5 g. Tasapainottumisajan jälkeen elin-hauteen liuos korvattiin isotonisella liuoksella, joka sisälsi 40 mM KC1, henkitorvipreparaatin saamiseksi supistumaan.
• Kun KCl:llä aikaansaatu supistuminen oli saavuttanut tasannevai-heen, yhdistettä (13) lisättiin kumulatiivisesti elinhauteeseen preparaatin laukaisemiseksi.
Laukeamisreaktio ilmaistiin KCl:n aikaansaaman supistumisen prosenttisena inhiboitumisena.
66 . 95244 (2) Tulokset
Konsentraatio-reaktiokäyrä yhdisteen (13) laukaisevalle vaikutukselle on esitetty kuvassa 6.
Viite-esimerkki 11-16 Akuutti toksisuus (1) Menetelmä Käyttäen urospuolisia ddY-hiiriä (4 viikon ikäisiä) tutkittiin tämän keksinnön yhdisteen [koeyhdiste: N-syano-N'-(2-nitroksi-etyyli)-3-pyridiinikarboksimidiamidi (yhdiste (13))] akuuttia myrkyllisyyttä. Tulokseksi saatiin, että LDSo oli noin 400 mg/kg.
Esimerkki 1^-1 N-svano-N'-(2-nitroksietwli\-2-pyridiinikarboksimidiamidin valmistus (menetelmä i) a) 2-syanopyridiiniä (10,0 g, 96,1 mmol) liuotettiin metanoliin (50 ml). Natriummetoksidia (0,26 g, 4,8 mmol) lisättiin liuokseen, ja reaktion annettiin tapahtua 6 tuntia huoneenlämmössä. Kun reaktio oli tapahtunut, lisättiin etikkahappoa (0,32 g, 5,3 mmol) reaktioliuoksen neutraloimiseksi, ja liuos konsentroitiin alipaineessa. Dietyylieetteriä (50 ml) lisättiin konsentroituun .· jäännökseen, ja dietyylieetteriin liukenemattomat tuotteet pois- « tettiin suodattamalla. Suodos konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin epäpuhdas tuote metyyli-2-pyridiinikarboksimidaat-ti vaaleankeltaisena öljynä saannolla 7,5 g.
Seuraavaksi öljyyn lisättiin syanamidia (4,64 g, 110 mmol) ja fosfaattipuskuria (pH 5,4) (70 ml) NajHPO«:sta (7,81 g, 55 mmol) ja NaHjPO4 ·2Η20:sta (34,3 g, 220 mmol), ja seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämmössä 4 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, uutettiin dikloorimetaanilla (100 ml x 3), ja dikloorime-taanikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin sitten alipaineessa. Näin saadulle konsentroidulle jäännökselle suoritettiin kromatografia silikageelipylväässä (WAKO GEL C-200, 40 g) eluoimalla heksaanisdietyylieetterillä 67 - 95244 (1;2). Saatu tuote kiteytettiin edelleen dikloorimetaanin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin metyyli-N-syano-2-pyridiinikarboksimidaatti (8,81 g, 54,7 mmol, saanto: 57%) värittöminä neuloina.
Metwli-N-svano-2-pvridiinikarboksimidaatin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.s 81,0-81,5°C; IR-spektri: (cm‘l, KBr)s 2220, 1640, 1570, 1340; NMR-spektri: (100 MHz, CDCI3-CD3OD) S (ppm) 8.83 (1H, ddd, J=2.4, 3.4, 9.4Hz), 7.98 (1H, dd, J=2.4, 7.3Hz), 7.94 (1H, d, J=3.4Hz), 7.63 (1H, dd, J=7.3, 9.4Hz), 4.16 (3H, s).
b) Metyyli-N-syano-2-pyridiinikarboksimidaatti (0,50 g, 3,1 mmol) liuotettiin metanoliin (5 ml), 2-nitroksietyyliamiininit-raattia (0,57 g, 3,4 mmol) lisättiin ja lisättiin edelleen nat-riummetoksidia (0,18 g, 3,4 mmol) vähän kerrallaan. Seosta se-koitettiin huoneenlämmössä 10 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu jäännös uutettiin dikloorimetaanilla (50 ml x 3). Dikloorimetaa-nikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Konsentroitu jäännös kiteytettiin dikloorimetaanin ja dietyylieeeterin seoksesta, jolloin saatiin otsi- * kon yhdiste (0,44 g, 0,20 mmol, saanto: 63%) värittöminä neuloina.
N-svano-N'-(2-nitroksietwli)-2-pvridiinikarboksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 53,5-54,0eC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 3280, 2180, 1640, 1630, 1600, 1580, 1560, 1290; NMR-spektri: (100 MHz, CD3OD) 8 (ppm) 8.73 (1H, br d, J=3.4Hz), 8.3-7.9 (2H, m), ' 7.64 (1H, m), 4.77 (2H, t, J=5.5Hz), 3.92 (2H, t, J=5.5Hz); CO 05044 68 ✓ o a. *7 *τ
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 45.96 3.86 29.78 Löydetty: 45.68 3.76 30.12 (%) (CgH9N503)
Esimerkki 11-2 N-svano-N'- (2,2-dimetwlipropwli Ϊ -2-pvridiinikarboksimidiamidi (menetelmä i^
Metyyli-N-syano-2-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 3,1 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), lisättiin 2,2-dimetyylipropyy-liamiinia (0,30 g, 3,4 mmol), ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktio-liuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu jäännös kiteytettiin dikloorimetaanin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,63 g, 2,9 mmol, saanto: 94%) värittöminä neuloina.
N-svano-N' - (2.2-dimetwlipropwli) -2-pvridiinikarboksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 109-109,8eC IR-spektri: (cm-1, KBr) 3260, 2970, 2190, 1600, 1580, 1560; NMR—spektri: (100 MHz, CDCI3) δ (.ppmj.
8.7-8.5 (3H, m), 8.00-7.80 (1H, m), 7.6-7.4 (1H, m), 3.58 (2H, d, J=6.9Hz), 1.05 (9H, s);
Alkuaineanalyys i:
C H N
Laskettu: 66.64 7.46 25.90 Löydetty: 66.41 7.58 25.72 (%) (C12H16N4) 69 - 9L144
Esimerkki 11-3 N-svano-N'-(1,2,2-trimetwlipropwli) -2-pvridiinikarboksimidi-amidin valmistus (menetelmä i^
Metyyli-N-syano-2-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 3,1 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), lisättiin 1,2,2-trimetyylipro-pyyliamiinia (0,34 g, 3,4 mmol), ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reak-tioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu jäännös kiteytettiin dikloorimetaanin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,67 g, 2,9 mmol, saanto: 92%) värittöminä neuloina.
N-svano-N' - (1.2.2-trimetwlipropwli 1 -2-pvridiinikarboksimidi-amidin fysikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 96,5-97,0eC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 3230, 3100, 2960, 2180, 1590, 1580, 1560; NMR-spektri: (100 MHz, CD3OD) S (ppm) 8.60 (2H, m), 7.92 (1H, m), 7.50 (1H, m), 4.48 (1H, q, J=7.2Hz), 1.28 (3H, d, J=7.2Hz), 1.03 (9H, s);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 67.80 7.88 24.33 Löydetty: 67.51 7.97 24.25 (%) (c13H18N4)
Esimerkki 11-4 N-syano-N'-fenwli-2-Pvridiinikarboksimidiamidin valmistus (me-netelmä i)
Metyyli-N-syano-2-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 3,1 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), lisättiin aniliinia (0,32 g, 3,4 mmol), ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 40 minuuttia. Kun reaktio oli täysin tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu jäännös kiteytettiin dikloori- 70 S ·Ί metaanin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,63 g, 2,8 mmol, saanto: 91%) värittöminä neuloina.
N-svano-N'-fenyvli-2-Pvridiinikarboksimidiamidin fvsikokemialli-set ominaisuudet
Sp.: 103,0-104,0eC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2180, 1620, 1610, 1580, 1560? NMR-spektri: (100 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8.80 (1H, br s), 8.4-8.0 (2H, m), 7.9-7.2 (6H, m);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 70.26 4.54 25.21 Löydetty: 70.09 4.57 25.14 (%) (c13h10n4)
Esimerkki 11-5 N-svano-N* {4-metoksifenwliW2-pvridiinikarboksimidiamidin valmistus {menetelmä i^
Metyyli-N-syano-2-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 3,1 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), lisättiin 4-metoksianiliinia * (0,36 g, 3,4 mmol), ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmös sä 30 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu jäännös kiteytettiin dikloorimetaanin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,74 g, 2,9 mmol, saanto: 94%) värittöminä neuloina.
N-svano-N*-(4-metoksifenwli^-2-pvridiinikarboksimidiamidin fv-sikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 116,5-117,2eC? IR-spektri: (cm-1, KBr) 3080, 2190, 1590, 1550, 1520, 1250; •71 QK^A/i 71 s ^ ί_ ‘τ NMR-spektri: (100 MHz, CD3OD) 6 (ppm) 8.77 (1H, br d, J=5.8Hz), 8.25 (1H, d, J=7.2Hz), 8.06 (1H, t, J=7.2Hz), 7.8-6.9 (3H, m), 6.98 (2H, br d, J=10.3Hz), 3.83 (3H, s);
Alkuaineanalyysi s
C H N
Laskettu: 66.66 4.79 22.21 Löydetty: 66.41 4.83 22.12 (%) (C14H12N4°>
Esimerkki 1)-6 N-svano-N · - (4-metwlibentswli) -2-pvridiinikarboksimidiamidin valmistus /menetelmä i)
Metyyli-N-syano-2-pyridiinikarboksimidaattia (0,30 g, 1,9 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), lisättiin p-metyylibentsyyli-amiinia (0,25 g, 2,1 mmol), ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,41 g, 1,6 mmol, saanto: 91%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N' - (4-metwlibentswli ) -2-pvridiinikarboksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 104,2-104,8"C; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2180, 1600, 1570; . NMR-spektri: (100 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.8-8.5 (2H), 7.91 (1H, dt, J=2.7, 7.5Hz), 7.49 (1H, dd, J=4.8, 7.5Hz), 7.35-7.15 (4H), 4.84 (2H, d, J=7.3Hz), 2.37 (3H, s); 72 - 95244
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 71.98 5.64 22.38 Löydetty: 71.87 5.59 22.11 (%) (C15H14N4)
Esimerkki 1^-7 N-svano-N'-(4-klooribentswli)-2-pvridiinikarboksimidiamidin valmistus /menetelmä /ΐϊ
Metyyli-N-syan°-2-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 3,1 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), lisättiin 4-klooribentsyyliamii-nia (0,48 g, 3,4 mmol), ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 5 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,13 g, 0,5 mmol, saanto: 16 %) värittöminä kiteinä.
N-svano-N * -(4-klooribentswli)-2-pvridiinikarboksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 93,5-94,0eC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2180, 1610, 1560; NMR-spektri: (100 MHz, CDC13) 8 (ppm) 8.75-8.55 (2H), 7.92 (1H, dt, J=2.4, 7.5Hz), 7.50 (1H, dd, J=5.1, 7.5Hz), 7.36 (4H, s), 4.85 (2H, d, J=6.8Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 62.11 4.10 20.70 Löydetty: 62.08 4.00 20.43 (%) (C14H11N4C1) 73 s w C. .
Esimerkki 11-8 N-svano-N' - Γ 4-1 trif luorimetwli Ibentswlil -2-pvridiinikarboks-imidiamidin valmistus
Metyyli-N-syano-2-pyridiinikarboksimidaattia (0,30 g, 1,9 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), lisättiin 4-trifluorimetyyli)-bentsyyliamiinia (0,36 g, 2,1 mmol), ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,47 g, 1,5 mmol, saanto: 84%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N'-Γ 4-(trifluorimetwli1bentsvvli Ί-2-pvridiinikarboks-imidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 127,0-127,2eC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2180, 1570, 1330? NMR-spektri: (100 MHz, CDC13) 6 fppm) 8.80-8.55 (2H), 7.95 (1H, dt, J=2.7, 7.2Hz), 7.70-7.40 (5H), 4.92 (2H, d, J=6.lHz);
Alkuaineanalyys i:
C H N
Laskettu: 59.21 3.64 18.41 Löydetty: 59.15 3.63 18.25 (%) (C15H11N4F3) . Esimerkki 11-9 N-svano-N' - Γ 2- {4-metwlif enwli 1 etwli 1 -2-pvridiinikarboksimi-diamidin valmistus (menetelmä il
Metyyli-N-syano-2-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 3,1 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), lisättiin 2-(p-tolyyli)etyyli-amiinia (0,47 g, 3,5 mmol), ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos 74 95244 konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu jäännös kiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seokseta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,76 g, 2,9 mmol, saanto: 93%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N' - Γ 2- (4-roetwlifenwli \ etwli 1 -2-Pvridiinikarboksimi-diamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 91,0-91,5°C; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2180, 1600, 1580, 1560; NMR-spektri: (500 MHz, CDC13) 8 (ppm) 8.62-8.55 (2H), 8.41 (1H, br s), 7.89 (1H, dt, J=1.8, 7.8Hz), 7.48 (1H, dd, J=5.2, 7.8Hz), 7.15 (4H, dd, J=7.6, 14.0Hz), 3.97 (2H, br s), 2.99 (2H, t, J=7.6Hz);
Alkuaineanalyysi:
C· H N
Laskettu: 72.70 6.10 21.20 Löydetty: 72.44 5.98 21.01 (%) (C16H16N4)
Esimerkki 11-10 « N-svano-N* - Γ 2 -(4-kloorifenwli\ etwli 1-2-pvridiinikarboksimidi-amidin valmistus (menetelmä i^
Metyyli-N-syano-2-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 3,1 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), lisättiin 4-kloorifenetyyliamii-·, nia (0,53 g, 3,4 mmol), ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu jäännös kiteytettiin dikloorimetaanin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,43 g, 1,5 mmol, saanto: 49%) värittöminä neuloina .
75 95244 N-svano-N'-Γ 2-(4-kloorifenwli\etvylil-2-pyridiinikarboksimidi-amidin fvsikokemialliset ominaisuudet Sp.: 112,7-113,0*0; IR-spektri: (au-l# KBr} 3280, 2170, 1620, 1550, 1440? NMR-spektri: i100 mz' CDC13) 8 (ppm) 8.7-8.3 (3H), 7.90 (1H, m), 7.84 (1H, m), 7.3-7.1 (4H), 3.95 (2H, q, J=6.8Hz), 3.00 (2H, t, J=6.8Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 63.27 4.60 19.68 Löydetty: 63.17 4.71 19.70 (%) (CijjHisNjCl)
Esimerkki Ιΐ-11 N-svano-N * - (2-hvdroksi-l-metwli-2-f enwlietwli) -2-pyridiini-karboksimidiamidin valmistus ^menetelmä il
Hetyyli-N-syano-2-pyridiinikarboksimidaattia (0,24 g, 1,5 mmol) liuotettiin metanoliin (5 ml), lisättiin DL-fenyylipropanoli-amiinihydrokloridia (0,31 g, 1,7 mmol, jonka oli toimittanut Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 5 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reak-tioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu jäännös uutettiin etyyliasetaatilla (30 ml x 3). Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja konsentroitiin alipaineessa. Näin saatu konsentroitu *. jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,23 g, 0,8 mmol, saanto: 54%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N' - {2-hvdroksi-1-metyyli-2-fenwlietwli \ -2-Pvridiini-karboksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 135,2-135,5eC? -« 76 9 5 2 4 4 .
iR-spektri: (cm-1, KBr) 2180, 1580, 1560; NMR-spektri: (500 MHz, CDC13-CD30D) δ (ppm) 8.68 (1H, d, J=4.8Hz), 8.42 (1H, d, J=8.0Hz), 7.97 (1H, dt, J=2.0, 8.0Hz), 8.57 (1H, dd, J=5.6, 8.0Hz), 7.46 (2H, d, J=7.8Hz), 7.38 (2H, t, J=7.8Hz), 7.29 (1H, t, J=7.8Hz), 5.05 (1H, d, J=3.6Hz), 4.70 (1H, br s), 1.17 (3H, d, J=7.6Hz);
Alkuaineanalyys i *
C H N
Laskettu: 68.55 5.75 19.99 Löydetty: 68.56 5.66 19.72 (%)
Esimerkki 1}-12 N-svano-Nf - (2-tienwlimetwli^ -2-pvridiinikarboksimidiamidin valmistus (menetelmä il
Metyyli-N-syano-2-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 3,1 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), lisättiin 2 tiofeenimetyyliamii-nia (0,38 g, 3,4 mmol), ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 40 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu jäännös kiteytettiin dikloorimetaanin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,40 g, 1,7 mmol, saanto: 54%) värittöminä neuloina .
N-svano-N/ - (2-tienwlimetwli Ϊ -2-pvridiinikarboksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 87,0-88,0°C; IR-spektri: (cm-1, KBr) 3220, 2160, 1600, 1580, 1560? NMR-spektri: (500 MHz, CDC13) δ_(pprc|,).
>1 (Ml· Kill! 111*» 77 - f?5r^4 8.72 (1H, br s), 8.60 (1H, d, J=4.0Hz), 8.51 (1H, br s), 7.93 (1H, t, J=8.6Hz), 7.52 (1H, dd, J=5.1, 8.6Hz)f 7.31 (lHr d, J=4.9Hz), 7.14 (1H, d, J=3.4Hz), 7.02 (1H, dd, J=3.7, 5.4Hz), 5.05 (2H, s);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 59.49 4.16 23.12 Löydetty: 59.76 4.14 23.21 (%)
Esimerkki 1^-13-1 N-svano-N* - (2-nitroksietwli^ -3-Pvridiinikarboksimidiamidin valmistus (menetelmä i) a) 3-syanopyridiiniä (10,0 g, 96,1 mmol) liuotettiin isopropa-noliin (50 ml). Natriumhydridiä (0,23 g, 9,6 mmol), josta öljyiset aineet oli poistettu pesemällä eetterillä, lisättiin liuokseen, ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, lisättiin etikkahappoa (0,64 g, 10,7 mmol) reaktioliuoksen neutraloimiseksi, ja liuos konsentroitiin alipaineessa. Liuoksen konsentroinnin jälkeen lisättiin dietyyli-: eetteriä (80 ml) konsentroituun jäännökseen, ja liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. Suodos konsentroitiin alipaineessa ja heksaania (80 ml) lisättiin konsentroituun jäännökseen, ja saostunut reagoimaton 3-syanopyridiini poistettiin suodattamalla. Heksaaniliuos konsentroitiin sitten alipaineessa, jolloin saatiin epäpuhdas tuote isopropyyli-3-pyridiinikarboks-• imidaatti vaaleankeltaisena öljynä saannolla 5,68 g.
Seuraavaksi öljyyn lisättiin syanamidia (2,91 g, 69,2 mmol) ja fosfaattipuskuri (pH 5,4, 30 ml) NasHPCh :stä (4,91 g, 34,6 mmol) ja NaH*PO**2Ha0:sta (21,59 g, 138,4 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 6 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reak-tioliuos uutettiin dikloorimetaanilla (100 ml x 3), ja dikloori-metaanikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja kon- 9ö2'-4 78 " . n sentroitiin alipaineessa. Näin saadulle konsentroidulle jäännökselle suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 250 g) eluoimalla heksaanin ja dietyylieetterin seoksella (1:2). Eluoidut fraktiot konsentroitiin, jolloin saatiin isopro-pyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaatti (4,84 g, 25,6 mmol, saanto: 26%) vaalean keltaisena öljynä.
N-svano-3-pyridiinikarboksimidaatin fysikokemialliset ominaisuudet IR-spektri: (cm'1, sellaisenaan) 3240, 2250, 2180, 1610, 1380, 1310, 1100; NMR-spektri: (10° MHz' CDC13) $ (PPm) 9.15 (1H, d, J=2.6Hz), 8.83 (1H, dd, J=1.7, 4.9Hz), 8.48 (1H, ddd, J=1.7, 2.6, 8.1Hz), 7.50 (1H, dd, J=4.9, 8.1Hz), 5.42 (1H, m, J=7.2Hz), 1.48 (6H, d, J=7.2Hz).
b) Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 2,6 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), ja lisättiin 2-nitroksi-etyyliamiininitraattia (0,49 g, 2,9 mmol) ja natrlummetoksidia (0,16 g, 2,9 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 10 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin • alipaineessa, ja jäännös uutettiin dikloorimetaanilla (50 ml x 3). Dikloorimetaanikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja konsentroitiin alipaineessa. Konsentroitu jäännös kiteytettiin dikloorimetaanin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,48 g, 2,1 mmol, saanto: 79%) värittöminä neuloina.
N-svano-N * - f 2-nitroksietwli) -3-pvridiinikarboksimidiamidin fv-sikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 99,5-100,2eC; IR-spektri: (cm”1, KBr) 2180, 1640, 1590, 1280; il . iti i UlltJ M t tt» ·
0 LA
79 ✓ \j t~ . ‘t NHR-spektris (100 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.73 (1H, d, J=4.9Hz), 8.71 (lHf s), 8.16 (1H, d, J=7.9Hz), 7.51 (1H, dd, J=4.9, 7.9Hz), 4.72 (2H, t, J=4.9Hz), 3.84 (2H, t, J=4.9Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 45.96 3.86 29.78 Löydetty: 45.77 3.78 30.01 (%) (C9H9N503)
Esimerkki 1Ϊ-13-2 N-svano-N'-(2-nitroksietwli\-3-Pvridiinikarboksimidiamidin valmistus (menetelmä il a) 3-syanopyridiiniä (10,0 g, 96,1 mmol) liuotettiin n-propa-noliin (120 ml). Liuokseen lisättiin natriummetoksidia (0,16 g, 2,9 mmol) ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, lisättiin etikkahappoa (0,19 g, 3,2 mmol) neutraloimaan reaktioliuos, joka sitten konsentroitiin alipaineessa. Liuoksen konsentroinnin jälkeen jäännökseen lisät-tiin heksaania (100 ml), ja liukenemattomat aineet ja reagoimaton saostunut 3-syanopyridiini poistettiin suodattamalla. Hek-saaniliuos konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin epäpuhdas tuote 3-pyridiinikarboksimidaatti (11,3 g) vaaleankeltaisena : öljynä.
Tähän öljyyn lisättiin syanamidia (5,89 g, 140 mmol) ja fosfaattipuskuria (pH 5,4, 75 ml) Na*HPO« :stä (9,93 g, 70 mmol) ja NaHaPO4·2Ηί0:sta (43,7 g, 280 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 7 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos uutettiin dikloorimetaanilla (150 ml x 3), ja dikloorimetaani-kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin sen jälkeen alipaineessa. Saadulle konsentroidulle jäännökselle suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAK0 GEL C-200, 200 g) ja eluoitiin heksaanin ja dietyylieetterin seoksella (1:2). Eluoituneet fraktiot konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin propyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaatti (10,9 g, 57,6 mmol, saanto: 60%) vaaleankeltaisena öljynä.
so 95244 N-svano-3-Pvridiinikarboksiinidaatin fvsikokemialliset ominaisuudet IR-spektri: (cm-1, sellaisenaan) 2960, 2180, 1610, 1320 NMR-spektri: (500 MHz, CDClj) δ (ppm) 9.19 (1H, d, J=1.8Hz), 8.84 (1H, dd, J=1.8, 4.9 Hz), 8.52 (1H, dt, J-1.8, 7.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J*4.9, 7.9 Hz), 4.44(2H, t, J=6.3 Hz), 1.89 (2H, m), 1.07 (3H, t, J-7,6 Hz) b) 2-Nitroksietyyliamiinihydrokloridia (8,3 g, 58,2 mmol) liuotettiin veteen (30 ml). Liuokseen lisättiin NaOH:a (2,4 g, 60,0 mmol) liuotettuna veteen (20 ml) ja sitten propyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (10,0 g, 52,8 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti. Kun reaktio oli tapahtunut, reak-tioliuokseen kertyneet kiteet erotettiin suodattamalla, ja saadut kiteet pestiin vedellä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (8,5 g, 36,1 mmol, saanto: 68%) värittöminä neuloina.
Näin saatujen kiteiden IR-spektrien ja NMR-spektrien todettiin olevan samat kuin esimerkissä 1)-13-1 saadut.
Esimerkki 1)-14 N-svano-N*-(3-nitroksipropwli^-3-pvridiinikarboksimidiamidin valmistus (menetelmä ίϊ \ Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 2,6 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), ja lisättiin 3-nitroksi-propyyliamiininitraattia (0,53 g, 2,9 mmol) ja natriummetoksidia (0,16 g, 2,9 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja jäännös uutettiin kloroformilla (30 ml x 3). Kloroformikerros pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Näin il Iitit II lii r I l lii . .
ero AA
81 ' saadulle konsentroidulle jäännökselle suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 30 g) eluoimalla kloroformin ja metanolin seoksella (60:1). Eluoituneet fraktiot konsentroitiin alipaineessa ja kiteytettiin metanolin ja dietyylieette-rin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,26 g, 1,0 mmol, saanto: 39%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N'-(3-nitroksipropwli\-3-pvridiinikarboksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 124,9-125,8°C; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2180, 1620, 1600, 1560, 1280; NMR-spektri: (500 MHz, CDCI3-CD3OD) δ (ppm) 8.75-8.70 (2H), 8.10 (1H, dt, J=2.4, 7.8Hz), 7.54 (1H, dd, J=5.2, 7.8Hz), 4.59 (2H, t, J=6.0Hz), 3.61 (2H, t, J=6.0Hz), 2.14 (2H, quint, J=6.0Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 48.19 4.45 28.10 Löydetty: 48.16 4.29 27.93 (%) (C10H11N5°3 )
Esimerkki 1^-15 N-svano-N' -(3.3-dimetvvlibutvvli^ - 3-pvridiinikarboksimidiamidin valmistus (menetelmä L\
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,60 g, 3,2 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), ja lisättiin 3,3-dimetyy-libutyyliamiinia (0,36 g, 3,6 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 20 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktio-liuos konsentroitiin alipaineessa, ja konsentroitu jäännös kiteytettiin dikloorimetaanin ja dietyylieetterin seoksesta, jol-’ loin saatiin otsikon yhdiste (0,46 g, 2,0 mmol, saanto: 63%) värittöminä neuloina.
82 - 5b 4-44 N-svano-N' - (3.3-dimetwlibutwli ^ -3-Pvridiinikarboksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.i 168,0-168,2*0; IR-spektri: (cm-1, KBr) 3250, 2970, 2190, 1590, 1560, 720; NMR-spektri: (loo MHz, CDC13) δ (ppm) 8.70 (2H, m), 7.96 (1H, d, J=8.6Hz), 7.42 (1H, dd, J=5.5, 8.6Hz), 6.88 (1H, br s), 3.50 (2H, m), 1.58 (2H, m), 1.00 (9H, s);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 67.80 7.88 24.32 Löydetty: 67.69 7.95 24.36 (%) (C13H18N4)
Esimerkki 1>-16 N-svano-N' - (4-metwlifenwli) -3-Pvridiinikarboksimidiamidi (menetelmä i\
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 2,6 • mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), ja lisättiin 4-metyyli- aniliinia (0,31 g, 2,9 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu konsentroitu jäännös kiteytettiin dikloorimetaanin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,56 g, 2,4 mmol, saanto: 90%) , värittöminä neuloina.
N-svano-N * -(4-metwlifenvvli)-3-Pvridiinikarboksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 202,5-203,0*0; IR-spektri: (cm-1, KBr) 3200, 2180, 1580, 1550, 710; tl ·. att'.S »Ml M-**»
83 O^OAA
NMR-spektri: (100 MHz, CDC13-CD30D) S (ppm) 8.86 (1H, s), 8.78 (1H, br s), 8.18 (1H, br s), 7.60 (3H, br s), 7.22 (2H, m), 2.39 (3H, s);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 71.17 5.12 23.71 Löydetty: 71.06 5.15 23.65 (%) (c14h12n4)
Esimerkki 1^-17 N-svano-N'-bentswli-3-pyridiinikarboksimidiamidin valmistus f menetelmä ^
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 2,6 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), ja lisättiin bentsyyli-amiinia (0,31 g, 2,9 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu konsentroitu jäännös kiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,44 g, 1,8 mmol, saanto: 72%) värittöminä kiteinä.
’ * N-svano-N' -bentswli-3-pyridiinikarboksimidiamidin fvsikokemial- t liset ominaisuudet
Sp.: 104-104,5eC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 3230, 3100, 2170, 1580, 1550, 710; • NMR-spektri: (100 MHz, CDC13~CD30D) S (ppm) 8.70 (2H, br s), 8.08 (1H, dt, J=2.9, 7.9Hz), 7.50 (1H, dd, J=4.8, 7.9Hz), 7.36 (5H, s), 4.62 (2H, t, J=3.4Hz); 84 Ο Γ O /: h
)> sj i- I
Alkuaineanalyysi s
C H N
Laskettu: 71.17 5.12 23.71 Löydetty: 71.00 5.16 23.62 (%) ( c14h12n4 )
Esimerkki 11-18 N-svano-N*- (4-metyylibentswli) - 3 -pvr idi inikarboks imidiamidin valmistus (menetelmä il
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 2,6 mmol) liuotettiin metanoliin (5 ml) ja lisättiin 4-metyylibent-syyliamiinia (0,35 g, 2,9 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu konsentroitu jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,60 g, 2,4 mmol, saanto: 91%) värittömänä jauheena.
N-svano-N'- f 4-metvvlibentsvvli)-3-pvridiinikarboksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 150,0-150,5eCj IR-spektri: (cm-1, KBr) 3270, 2180, 1580, 1560; NMR-spektri: (100 MHz, CDC13-CD30D) S fppm) 8.72 (2H, m), 8.05 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J=6.2, 7.5Hz), 7.20 (4H, s), 4.59 (2H, s), 2.30 (3H, s);
Alkuaineanalyys i:
C H N
Laskettu: 71.98 5.64 22.38 Löydetty: 71.72 5.78 22.24 (%) (C15H14N4) 85 55244
Esimerkki 1^-19 N-svano-N' - (4-metoksibentswli \ -3-pvridiinikarboksimidiamidin valmistus (menetelmä i)
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidiaattia (0,50 g, 2,6 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), ja lisättiin 4-metoksi-bentsyyliamiinia (0,40 g, 2,9 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 40 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktio-liuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu konsentroitu jäännös kiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,50 g, 2,1 mmol, saanto: 80%) värittömänä jauheena.
N-svano-N' - (4-metoksibentswlH -3-pvridiinikarboksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 160,5-162,5eC; IR-spektri: (cm"1, KBr) 3230, 1590, 1550, 1510, 1250; NMR-spektri: (100 MHZf CDCI3-CD3OD) S fppm) 8.73 (2H, m), 8.08 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.32 (2H, d, J=9.2Hz), 6.91 (2H, d, J=9.2Hz), 4.59 (2H, s), 3.78 (3H, s);
Alkuaineanalyys i:
C H N
Laskettu: 67.65 5.30 21.04 Löydetty: 67.88 5.28 21.04 (%) (c15H14N4°)
Esimerkki 1^-20 N-svano-N' - (4-dimetwliaminobentswli ^ -3-Pvridiinikarboksimidi-amidin valmistus (menetelmä i^
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 2,6
0^0 A A
86 * ί,ΗΗ mmol) liuotettiin metanoliin (5 ml), ja lisättiin liuos, jossa oli p-(dimetyyliamiano)bentsyyliamiinidihydrokloridia (0,65 g, 2,9 mmol) ja trietyyliamiinia (0,64 g, 6,4 mmol) metanolissa (5 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 6 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa ja konsentroitu jäännös, joka näin saatiin, uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml x 3). Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä (50 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Näin saadulle jäännöskonsentraatille suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 30 g) eluoi-malla kloroformin ja metanolin seoksella (100:1). Eluoituneet fraktiot konsentroitiin alipaineessa ja kiteytettiin sitten metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,63 g, 2,3 mmol, saanto: 85%) värittömänä jauheena.
N-svano-N' - (4-dimetwliaminobentswli \ -3-pvridiinikarboksimidi-amidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 148,8-152,0eC; IR-epektri: (cm-1, KBr) 2180, 1580, 1550, 1530; NMR-spektri: (100 MHz, CDCI3-CD3OD) δ (ppm) 8.70 (2H, m), 8.06 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J=5.2, 7.5Hz), 7.25 (2H, d, J=9.2Hz), 6.76 (2H, d, J=9.2Hz), 4.53 (2H, s), 2.92 (6H, s);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 68.80 6.13 25.07 Löydetty: 68.56 6.09 24.97 (%) (C16H17N5>
Esimerkki 1>-21 N-svano-N/ — Γ 4 — f trif luorimetvyli 1 bentswli 1 -3-pyridiinikarboks-imidiamidin valmistus (menetelmä i^ il «u.t hik iti m» < 87 . 05244
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 2,6 nmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), ja lisättiin 4-(trifluori-metyyli)bentsyyliamiinia (0,51 g, 2,9 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliu-os konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu konsentroitu jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,53 g, 1,7 mmol, saanto: 66%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N · - Γ 4- (trif luorimetwli) bentswli 1 -3-pyridiinikarboks-imidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 201,0-201,5eC; IR-spektris (cm-1, KBr) 2170, 1590, 1580, 1550, 1330; NMR-spektri: (loo MHz, CDCI3-CD3OD) δ (ppm) 8.80-8.70 (2H), 8.11 (1H, d, J=7.8Hz), 7.75-7.40 (5H), 4.70 (2H, s);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 59.21 3.64 18.41 Löydetty: 59.14 3.62 18.17 (%) (C15HhN4F3)
Esimerkki 11-22 N-svano-N' - (4-klooribentswli λ -3-Pvridiinikarboksimidiamidin valmistus (menetelmä i^
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 2,6 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), ja lisättiin 4-klooribent-syyliamiinia (0,41 g, 2,9 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1,5 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu konsentroitu jäännös kiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,65 g, 2,4 mmol, saanto: 91%) värittömänä jauheena.
88 -
ο Γ O A A
N-svano-N' - (4-klooribentswli) -3-pvridiinikarboksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 163,5-166,0eC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 3250, 2180, 1580, 1550; NMR-spektri: (loo MHz, CDCI3-CD3OD) δ (ppm) 8.75 (2H, m), 8.10 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J=5.5, 7.9Hz), 7.40 (4H, s), 4.54 (2H, s);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 62.11 4.10 20.70 Löydetty: 61.94 4.11 20.65 (%) (CnHi^Cl)
Esimerkki 1)-23 N-svano-N * - (4-nitrobentswli \ - 3-pvridiinikarboksimidiamidin valmistus (menetelmä i)
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 2,6 mmol) liuotettiin metanoliin (5 ml), ja lisättiin liuos, jossa oli p-nitrobentsyyliamiinihydrokloridia (0,55 g, 2,9 mmol) ja trietyyliamiinia (0,32 g, 3,2 mmol) metanolissa (5 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu konsentroitu jäännös kiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,70 g, 2,5 mmol, saanto: 95%) värittömänä jauheena.
N-svano-N'-(4-nitrobentsyyli)-3-Pvridiinikarboksimidiamidin fv-sikokemialliset ominaisuudet
Sp. 206,2-207,5eC;
89 C-Π ^AA
/Ok. X i IR-spektxi: (era-1, KBr) 2180, 1580, 1550, 1520, 1350, 1340; NMR-spektri: (ioo MHz, CDCI3-CD3OD) δ (ppm) 8.83 (2H, m), 8.4-8.0 (3H), 7.8-7.5 (3H), 4.75 (2H, d, J=6.2Hz)?
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 59.78 3.94 24.90 Löydetty: 59.50 4.06 24.88 (%) (Ci4HiiN502)
Esimerkki 11-24 N-svano-N'- (3.4-diklooribentswli\-3-pvridiinikarboksimidiamidin valmistus (menetelmä ίΐ
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 2,6 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), ja lisättiin 3,4-dikloori-bentsyyliamiinia (0,51 g, 2,9 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu konsentroitu jäännös ‘ kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,42 g, 1,4 mmol, saanto: 52%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N'-(3.4-diklooribentswli\-3-pvridiinikarboksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp. 149,5-150,0eC; IR-spektri: (cm-l, KBr) 2170, 1590, 1550? NMR-spektri: (500 MHz, CDCI3-CD3OD) δ (ppm) 8.75-8.72 (2H), 8.11 (1H, dt, J=2.0, 8.2Hz), 7.54 (1H, dd, J=5.2, 8.2Hz), 7.48 (1H, d, J=2.0Hz), r f* λ a 90 7.46 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25 (1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 4.60 (2H, s);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 55.10 3.30 18.36 Löydetty: 54.99 3.01 18.09 (%) (C14H10N4Cl2>
Esimerkki 1^-25 N-svano-N'-r3.5-bis(trifluorimetwli^bentswli1-3-pvridiinikar-boksimidiamidin valmistus l menetelmä i^
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 2,6 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), ja lisättiin 3,5-bis-(trifluorimetyyli)bentsyyliamiinia (0,71 g, 2,9 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu konsentroitu jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,34 g, 0,91 mmol, saanto: 35%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N' - Γ 3.5-bis (trif luorimetwli) bentswli 1 -3-pvridiinikar-boksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp. 172,0-172,leC; IR-spektri: (cm'1, KBr) 2180, 1580, 1280, 1180, 1120; NMR-spektri: (500 MHz, CDC13-CD30D) δ (ppm) 8.76-8.72 (2H), 8.12 (1H, dt, J=2.0, 8.2Hz), 7.90-7.83 (3H), 7.54 (1H, dd, J=5.0, 8.2Hz), 4.77 (2H, s);
91 ero AA
✓ >j l. h ^
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 51.64 2.71 15.05 Löydetty: 51.49 2.56 14.95 (%) (C16H10N4F6^
Esimerkki 1^-26 N-svano-N* - (3-bentswlioksibentswli \ -3-Pvridiinikarboksimidi-amidin valmistus (menetelmä i)
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,30 g, 1,6 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), ja lisättiin 3-bentsyyli-oksibentsyyliamiinia (0,41 g, 1,9 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioli-uos konsentroitiin alipaineessa. Konsentroidulle jäännökselle suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 30 g). Suoritettiin eluointi kloroformi-metanolilla (100:1), eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu konsentroitu jäännös kiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,48 g, 1,4 mmol, saanto: 88%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N* - (3-bentswlioksibentswli^-3-Pvridiinikarbokfiimidi -amidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp. 122,0-122,2eC; t IR-spektri: (cm x, KBr) 2170, 1590; NMR-spektri: (500 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.66-8.62 (2H), 7.98 (1H, dt, J=2.0, 7.9Hz), 7.44-7.26 (6H), 6.96-6.86 (4H), 5.06 (2H, s), 4.61 » 4 (2H, d, J=5.8Hz);
Alkuaineanalyysi: e s a 92 - 95244
Laskettu.· 73.67 5.30 16.36 Löydetty: 73.54 5.19 16.11 (%) <C21H18N4°)
Esimerkki 11-27 N-svano-N' - (2-fenwlietwli) -3-Pvridiinikarboksimidiamidin valmistus (menetelmä i^
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 2,6 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), ja lisättiin 2-fenyyli-etyyliamiinia (0,35 g, 2,9 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 40 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu konsentroitu jäännös kiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,45 g, 1,8 mmol, saanto: 68%) värittöminä neuloina.
N-svano-N · - (2-f enwlietwli \ -3-pyridiinikarboksimidiamidin fv-sikokemialliset ominaisuudet
Sp. 149,5-150,0°C
IR-spektri; (cm-1, KBr) 3220, 3120, 2180, 1590, 1550, 710; NMR-spektri: (100 MHz, CDC13-CD30D) 6 (ppm) . 8.70 (1H, dd, J=2.0, 5.1Hz), j 8.61 (1H, dd, J=1.0, 2.4Hz), 8.00 (1H, ddd, J=2.0, 2.4, 8.2Hz), 7.50 (1H, ddd, J=1.0, 5.1, 8.2Hz), 7.26 (5H, br s), 3.74 (2H, t, J=7.8Hz), 2.98 (2H, t, J=7.8Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 71.98 5.64 22.38 ; Löydetty: 71.70 5.68 22.30 (%) (Ci5h14n4) ib M.t nm » i s » 93 - 95244
Esimerkki 1^-28 N-svano-N · - Γ 2- (2-metoksifenwli) etwli 1 -3-Pvridiinikarboksimi-diamidin valmistus (menetelmä i^
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 2,6 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml) ja lisättiin 2-(2-metoksi-fenyyli)etyyliamiinia (0,44 g, 2,9 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 6 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktio-liuos konsentroitiin alipaineessa ja näin saadulle jäännökselle suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 30 g) eluoimalla kloroformin ja metanolin seoksella (100:1). Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu konsentroitu jäännös kiteytettiin kloroformin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,50 g, 1,8 mmol, saanto: 68%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N '-Γ2-( 2-metoksif enwli) etwli 1 - 3-Pvridiinikarboks imidi-amidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 123,5eC
IR-spektri: (cm"1, KBr) 2170, 1580, 1550; NMR-spektri: (500 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.76 (1H, d, J=4.4Hz), 8.63 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=9.6Hz), 7.44 (1H, dd, J=4.4, 9.6Hz), 7.28 (1H, t, J=8.7Hz), 7.19 (1H, d, J=8.7Hz), 6.98 (1H, t, J=8.7Hz), 6.92 (1H, d, J=8.7Hz), 6.70 (1H, br s), 3.82 (3H, s), 3.75 (2H, m), 3.03 (2H, t, J=7.1Hz); •
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 68.55 5.75 19.99 Löydetty: 68.72 5.71 19.91 (%) <C16H16N4°) ·* 94 P Λ. 1 Λ £„-•.4
Esimerkki 1^-29 N-svano-N' - Γ 2- f 2-kloorif enwli ^ etwli 1 -3-pyridiinikarboksimidi-amidin valmistus (menetelmä il
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 2,6 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml) ja lisättiin 2-(2-kloori-fenyyli)etyyliamiinia (0,45 g, 2,9 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 7 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktio-liuos konsentroitiin alipaineessa. Jäännöskonsentraatille suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 30 g) eluoimalla kloroformin ja metanolin seoksella (100:1). Eluoi-dut fraktiot konsentroitiin alipaineessa ja näin saatu konsentroitu jäännös kiteytettiin metanolin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,56 g, 2,0 mmol, saanto: 75%) värittöminä kiteinä.
N-syano-N' - Γ 2- (2 -kloori f enwli) etwli 1 -3-pyridiinikarboksimidi-amidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 138,5-140,0eC
IR-spektri: (cm-1, KBr) 2180, 1590; NMR-spektri: (100 MHz, CDC13-CD30D) δ (ppm) 8.77 (1H, dd, J=1.7, 4.8Hz), 8.68 (1H, d, J=2.0Hz), 8.12 (1H, m), 7.60-7.25 (5H), 3.76 (2H, t, J=7.6Hz), 3.14 (1H, t, J=7.6Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 63.27 4.60 19.68 Löydetty: 63.17 4.64 19.45 (%) (Ci5H13N4C1)
Esimerkki 1)-30 N-svano-Nr - Γ 2-f 4-kloorif enwli) etwli 1 -3-ovri diinikarboksimidi-amidin valmistus (menetelmä il ·» : ani anu u i u 95 95244
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,60 g, 3,2 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), ja lisättiin 2-(4-kloori-fenyyli)etyyliamiinia (0,55 g, 3,5 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2,5 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reak-tioliuos konsentroitiin alipaineessa. Jäännöskonsentraatille suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 50 g) eluoimalla kloroformin ja metanolin seoksella (100:1). Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa ja näin saatu konsentroitu jäännös kiteytettiin edelleen metanolin ja dietyyli-eetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,71 g, 2,5 mmol, saanto: 79%) värittömänä jauheena.
N-svano-N' - Γ 2-14-kloorif enwli \ etwli 1 -3-pvridiinikarboksimidi-amidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 121,8-122,0°C; IR-spektri: (cm-1, KBr) 3240, 3100, 2180, 1590, 1550, 710; NMR-spektri: (100 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.8-8.5 (2H), 7.97 (1H, d, J=9.9Hz), 7.5-7.1 (5H), 6.70 (1H, br s), 3.78 (2H, q, J=6.8Hz), 2.99 (2H, t, J=6.8Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 63.27 4.60 19.68 Löydetty: 63.14 4.68 19.61 (%) (C15H13N4C1> • · • ·
Esimerkki 1W31 N-svano-N' - Γ 2- (4-bentswliaminof enwli) etwli λ -3-Pvridiinikar-boksimidiamidin valmistus /menetelmä i) ·· a) Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (1,0 g, 5,3 mmol) liuotettiin metanoliin (15 ml) ja lisättiin 2-(4-amino- 96 952 44 fenyyli)etyyliamiinia (0,80 g, 5,8 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktio-liuos konsentroitiin alipaineessa. Jäännöskonsentraatti kiteytettiin metanolin ja dietyylreetterin seoksesta, jolloin saatiin N-syano-N' - [ 2- (4-aminof enyyli) etyyli ] -3-pyridiinikarboksimidi-amidi (0,88 g, 3,3 mmol, saanto: 63%) värittöminä neuloina.
N-svano-N' - Γ 2- (4-aminof enwli) etwli 1 -3-Pvridiinikarboksimidi-amidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 154,5-155,2eC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2160, 1580, 1540; NMR-spektri: (500 MHz, CDCI3-CD3OD) δ (ppm) 8.70 (1H, dd, J=1.8, 5.4Hz), 8.62 (1H, d, J=1.8Hz),i 8.01 (1H, dt, J=1.8, 8.6Hz), 7.51 (1H, dd, J=5.4, 8.6Hz), 7.03 (2H, d, J=8.4Hz), 6.70 (2H, d, J=8.4Hz), 3.67 (2H, t, J=7.4Hz), 2.87 (2H, t, J=7.4Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
.* Laskettu: 67.91 5.70 26.40 Löydetty: 67.80 5.66 26.17 (%) (C15H15N5) b) N-syano-N'-[2-(4-aminofenyyli)etyyli]-3-pyridiinikarboksimi-diamidia (0,20 g, 0,75 mmol) liuotettiin metanoliin (15 ml) ja lisättiin bentsaldehydiä (0,12 g, 1,13 mmol) ja natriumsyanoboo-rihydridiä (0,10 g, 1,59 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa. Näin saatu jäännös uutettiin kloroformilla (50 ml x 3). Kloroformikerros pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännöskonsentraatille suoritettiin kromatografia il iK.i IJIli lii i d I : 1 97
AA
silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 50 g) eluoimalla kloroformin ja metanolin seoksella (100:1). Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa ja kiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,12 g, 0,34 mmol, saanto: 75%) värittöminä neuloina.
N-svano-N'-Γ 2-(4-bentswliaminofenvvli)etvvli Ί-3-Pvridiinikar-boksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 131,5-132,0°C; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2180, 1590, 1550; NMR-spektri: (500 MHz, CDCI3-CD3OD) δ (ppm) 8.70 (1H, dd, J=2.0, 5.2Hz), 8.62 (1H, d, J=2.0Hz), 8.00 (1H, dt, J=2.0, 8.0Hz), 7.49 (1H, dd, J=5.2, 8.0Hz), 7.38-7.25 (5H), 7.04 (2H, d, J=8.2Hz), 6.63 (2H, d, J=8.2Hz), 4.32 (2H, s), 3.66 (2H, t, J=7.4Hz), 2.86 (2H, t, J=7.4Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 74.34 5.96 19.70 Löydetty: 74.21 6.11 19.48 (%) (C22H21N5)
Esimerkki 1Ϊ-32 N-svano-N' - Γ 2-f 4-nitrofenwli^-2-nitroksietwli1-3-pvridiinikar-boksimidiamidin valmistus (menetelmä i^
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,22 g, 1,2 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml) ja lisättiin 2-(4-nitro-fenyyli)-2-nitroksietyyliamiininitraattia (0,40 g, 1,4 mmol) ja natriummetoksidia (0,14 g, 2,6 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 17 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos 98 9 5 2 4 4 konsentroitiin alipaineessa. Jäännöskonsentraatti uutettiin kloroformilla (100 ml x 3). Kloroformikerros pestiin vedellä (150 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännöskonsentraatille suoritettiin kromato-grafia silikageelipylväällä(WAKO GEL C-200, 30 g) eluoimalla kloroformi-metanolilla (50:1). Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa ja kiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,13 g, 0,36 mmol, saanto: 31%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N * -Γ 2-(4-nitrofenyvli)-2-nitroksietwli1-3-pyridiinikar-boksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 86,5-89,0eC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2180, 1640, 1590, 1520, 1380, 1350; NMR-spektri: (500 MHz, CDC13-CD30D) δ (ppm) 8.66 (2H), 8.51 (1H, d, J=8.1Hz), 8.33 (2H, d, J=8.7Hz), 8.14 (1H, dd, J=4.0, 8.7Hz), 7.69 (2H, d, J=8.7Hz), 6.32 (1H, d, J*=3.5, 9.3Hz), 3.76 (2H, m);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 50.57 3.39 23.59 Löydetty: 50.50 3.49 23.33 (%) (C15HijN605)
Esimerkki H-33 N-svano-N'-(3-fenvylipropyvli)-3-Pvridiinikarboksimidiamidin valmistus (menetelmä i)
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,60 g, 3,2 : mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml) ja lisättiin 3-fenyylipro- pyyliamiinia (0,47 g, 3,5 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenläm- Π C Ο ί / 99 s 'ό L 4 4 mössä 50 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa. Näin saadulle jäännöskonsentraatil-le suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 30 g) eluoimalla kloroformin ja metanolin seoksella (100:1). Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa ja kiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,67 g, 2,5 mmol, saanto: 80%) värittöminä neuloina.
N-svano-N' - (3-fenwlipropwli) -3-Pvridiinikarboksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 98,5-99,leC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 3240, 2180, 1590, 1550, 1440, 710; NMR-spektri: (100 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.7-8.4 (2H), 7.80 (1H, m), 7.4-7.0 (7H), 3.49 (2H, q, J=7.4Hz), 2.70 (2H, t, J=7.4Hz), 1.98 (2H, quint, J=7.4Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 72.70 6.10 21.20 Löydetty: 72.58 6.21 21.17 (%) (C16H16N4 )
Esimerkki li-34 N-svano-N'-difenwlimetwli-3-pvridiinikarboksimidiamidihvdro-: kloridin valmistus (menetelmä ii
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 2,6 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), ja lisättiin aminodifenyy-limetaania (0,54 g, 2,9 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsent-; roitiin alipaineessa. Näin saadulle jäännöskonsentraatille suo ritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 40 100 05244 g) eluoimalla kloroformi-metanolilla (100:1). Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin N-syano-N'-difenyy-limetyyli-3-pyridiinikarboksimidiamidi (0,48 g, 1,5 mmol, saanto: 58%) värittömänä siirappina. Seuraavaksi tähän siirappiin lisättiin 5% vetykloridiliuos metanolissa (2 ml) liuoksen saamiseksi. Liuos kiteytettiin edelleen metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin N-syano-N'-difenyylimetyyli-3-pyri-diinikarboksimidiamidihydrokloridi värittömänä jauheena.
N-svano-N' -dif enwlimetwli-3-pvridiinikarboksimidiamidihvdro-kloridin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 164,0-165,2eC; IR-spektris (cm-1, KBr) 3020, 2180, 1580, 700; NMR-spektri: (100 MHz, CDCI3-CD3OD) 8 (ppm) 8.95 (2H, m), 8.58 (1H, m), 8.00 (1H, m), 7.4-7.2 (12H), 6.50 (1H, s);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 68.86 4.91 16.23 Löydetty: 68.61 5.04 16.15 (%) <C20H16N4*HC1>
Esimerkki 1)-35 N-svano-N' - (1,2-difenwlietwli) -3-Pvridiinikarboksimidiamidi-hvdrokloridin valmistus fmenetelmä i\
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,60 g, 3,2 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), ja lisättiin 1,2-difenyy-lietyyliamiinia (0,69 g, 3,5 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 45 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa. Näin saadulle jäännöskonsentraatil-le suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAK0 GEL Ον 200, 50 g) eluoimalla kloroformi-metanolilla (100:1). Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin N-syano- 101 £5244 N'-(l,2-difenyylietyyli)-3-pyridiinikarboksimidiamidi (0,60 g, 1,8 mmol, saanto: 58%) värittömänä siirappina. Tähän siirappiin lisättiin seuraavaksi 5% vetykloridiliuos metanolissa (2,5 ml). Liuos kiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin N-syano-N'-( 1,2-difenyylietyyli)-3-pyridiinikarbok-simidiamidihydrokloridi värittömänä jauheena.
N-svano-N' - < 1.2-difenwlietwli) -3-pyridiinikarboksimidiamidi-hvdrokloridin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 140,5-143,0eC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2180, 1570, 700; NMR-spektri: (100 MHz, CDCI3-CD3OD) S (ppm) 8.90 (1H, d, J=5.8Hz), 8.72 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=9.6Hz), 8.10 (1H, dd, J=5.8, 9.6Hz), 7.6-7.2 (10H), 5.46 (1H, t, J=8.6Hz), 3.29 (2H, d, J=8.6Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 69.51 5.28 15.44 Löydetty: 69.32 5.25 15.43 (%) <C21HieVHC1>
Esimerkki 1^-36 N-svano-N' - (2.2-difenwlietwli \ -3-Pvridiinikarboksimidiamidi-: hydrokloridin valmistus (menetelmä ii
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 2,6 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml) ja lisättiin 2,2-difenyy-lietyyliamiinia (0,58 g, 2,9 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa. Näin saadulle jäännöskonsentraatille suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 102 55244 30 g) eluoimalla kloroformin ja metanolin seoksella (100:1). Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin N-syano-N'-2,2-difenyylietyyli)-3-pyridiinikarboksimidiamidi (0,61 g, 1,9 mmol, saanto: 71%) värittömänä siirappina. Seuraa-vaksi tähän siirappiin lisättiin 5% vetykloridiliuos metanolissa (2,5 ml). Liuos kiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin N-syano-N'-(2,2-difenyylietyyli)-3-pyri-diinikarboksimidiamidihydrokloridi värittömänä jauheena.
N-svano-N'-<2,2-difenyylietyyli\-3-pyridiinikarboksimidiamidi-hvdrokloridin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 139,5-142,0°C; IR-spektri: (cm-1, KBr) 3040, 2170, 1610, 1580, 700; NMR-spektri: (100 MHz, CDCI3-CD3OD) δ (ppm) 8.94 (1H, d, J=6.2Hz), 8.70 (1H, s), 8.41 (1H, d, J=8.6Hz), 8.08 (1H, dd, J=6.2, 8.6Hz), 7.35 (10H, .s), 4.60 (1H, t, J=8.9Hz), 4.19 (2H, d, J=8.9Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 69.51 5.28 15.44 Löydetty: 69.19 5.46 15.20 (%) (C21HieVHC1>
Esimerkki 1^-37 N-svano-N'-f 3.3-difenwlipropwli^ -3-pvridiinikarboksimidiamidin valmistus (menetelmä i)
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,60 g, 3,2 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml) ja lisättiin 3,3-difenyyli-propyyliamiinia (0,74 g, 3,5 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos kon-
103 .H
sentroitiin alipaineessa. Näin saadulle jäännöskonsentraatille suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 50 g) eluoimalla kloroformin ja metanolin seoksella (100:1). Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa ja kiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,68 g, 2,0 mmol, saanto: 63%) värittömänä jauheena.
N-svano-N' -f 3.3-difenwlipropwlH -3-Pvridiinikarboksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 150,9-151,3eC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2180, 1590, 1550, 700; NMR-spektri: (100 MHz, CDC13) 6 (ppm) 8.68 (1H, m), 8.50 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=7.5Hz), 7.4-7.0 (11H), 6.54 (1H, br s), 4.00 (1H, t, J=8.6Hz), 3.51 (2H, q, J=8.6Hz), 2.43 (2H, q, J=8.6Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 77.62 5.92 16.46 *. Löydetty: 77.60 5.92 16.43 (%) (*-22^20^4)
Esimerkki 1^-38 N-svano-N' - (2-bentswlioksi-2-f enwlietwli ^ -3-pvridiinikarboks-imidiamidihvdrokloridin valmistus /menetelmä i)
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,20 g, 1,1 mmol) liuotettiin metanoliin (5 ml) ja lisättiin 2-bentsyyliok-si-2-fenyylietyyliamiinia (0,26 g, 1,1 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reak-; tioliuos konsentroitiin alipaineessa. Näin saadulle jäännöskon sentraatille suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä - 95°^4 104 ^ ° ~ n (WAKO GEL C-200, 20 g) eluoimalla kloroformin ja metanolin seoksella (100:1). Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin N-syano-N'-(2-bentsyylioksi-2-fenyylietyyli)-3-pyridiinikarboksimidiamidi (0,24 g, 0,7 mmol, saanto: 64%) värittömänä siirappina. Seuraavaksi tähän siirappiin lisättiin 5% vetykloridiliuos metanolissa (2 ml). Liuos kiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin N-syano-N'-(2-bentsyylioksi-2-f enyylietyyli) -3-pyridiinikarboksimidiamidi-hydrokloridi värittömänä jauheena.
N - s vano -N' - (2 -bent s vvl ioks i- 2 - fenvvl ietvvl i \ - 3 -pyr idiinikarboks -imidiamidihydrokloridin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 163,0-165,5eC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2550, 2200, 1710, 1680; NMR-spektri: (100 MHz, CDC13) δ (ppm) ! 9.00 (2H), 8.60 (1H, d, J=8.3Hz), 8.19 (1H, m), 7.60-7.20 (UH), 4.82 (1H, m), 4.42 (2H, m), 3.79 (2H, d, J=6.3Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 67.26 5.13 14.26 Löydetty: 67.07 4.99 13.97 (%) ( C22®20^4® * )
Esimerkki 1)-39 N-svano-N' - Γ 2- (3.4-dibentswlioksifenwli) etwli 1 -3-ovridiinikarboks imidiamidihydrokloridin valmistus (menetelmä i.)
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,25 g, 1,3 ramol) liuotettiin metanoliin (10 ml), ja lisättiin 3,4-(dibent-syylioksi)fenetyyliamiinihydrokloridia (0,54 g, 1,5 mmol) ja trietyyliamiinia (0,15 g, 1,5 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 45 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reak- 105 - £5244 tioliuos konsentroitiin alipaineessa. Näin saatu jäännöskonsent-raatti uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml x 3). Etyyliasetaat-tikerros pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännöskonsent-raatille suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAK0 GEL C-200, 50 g) eluoimalla kloroformi-metanoli-seoksella (100:1). Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin N-syano-N'-[2-(3,4-dibentsyylioksifenyyli)etyyli]-3-py-ridiinikarboksimidiamidi (0,13 g, 0,3 mmol, saanto: 21%) värittömänä siirappina. Seuraavaksi tähän siirappiin lisättiin 5% vetykloridiliuos metanolissa (2 ml). Liuos kiteytettiin meta-nolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin N-syano-N'-[2-(3,4-dibentsyylioksifenyyli)etyyli]-3-pyridiinikarboksimidi-amidihydrokloridi värittömänä jauheena.
N-svano-N' - Γ 2- (3.4-dibentswlioksifenwli^etwli1 -3-pyridiini-karboksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 84,8-85,5eC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 3400, 2180, 1610, 1590, 1260, 700; NMR-spektri: (100 MHz, CDCI3-CD3OD) δ (ppm) 8.90 (2H), 8.60 (1H, m) 8.06 (1H, m), 7.5-7.3 (10H), 7.0-6.7 (3H), 5.16 (4H, m), 3.75 (2H, t, J=7.2Hz), 2.94 (2H, t, J=7.2Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 69.80 5.45 11.23 Löydetty: 70.01 5.48 11.25 (%) (C29H26N4°2*HC1>
Esimerkki 1)-40 N-syano-N*-3-{2.6-dimetoksjpvridiini^-3-Pvridiinikarboksimidi-• amidin valmistus (menetelmä i) 95244 106
Isopropyyli-N-syano-3-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 2,6 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml) ja lisättiin 3-amino-2,6-dimetoksipyridiiniä (0,45 g, 2,9 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa ja kiteytettiin metanolin ja dietyy-lieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,35 g, 1,2 mmol, saanto: 47%) värittöminä neuloina.
N-svano-N'-3-(2.6-dimetoksiPvridiini)-3-pvridiinikarboksimidi-amidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 162,5-163,5*0; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2180, 1580, 1550, 1490, 1470, 1390, 1330; NMR-spektri: (100 MHz, CDC13-CD30D) 5 (ppm) 9.0-8.7 (2H, m), 8.3-7.9 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J=4.8, 7.9Hz), 6.40 (1H, d, J=8.9Hz), 4.02 (3H, s), 3.96 (3H, s);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 59.36 4.63 24.72 Löydetty: 59.06 4.68 24.48 (%) (Ci4Hi3N502)
Esimerkki 1^-41 N-svano-N' - (2-nitroksietwli \ -4-pvridiinikarboksimidiamidin valmistus (menetelmä i^ a) 4-syanopyridiiniä (10,0 g, 96,1 mmol) liuotettiin isopropa-noliin (50 ml) ja lisättiin natriumhydridiä (0,23 g, 9,6 mmol), josta öljyiset aineet oli poistettu pesemällä eetterillä. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 6 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos neutraloitiin lisäämällä etikkahappoa (0,64 g, 10,7 mmol) ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännöskonsentraat-tiin lisättiin dietyylieetteriä (50 ml). Liukenemattomat aineet
O^OAA
107 ✓ v/ ί- . n poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin alipaineessa. Tähän konsentraattiin lisättiin heksaania (80 ml) ja kertynyt reagoimaton 4-syanopyridiini poistettiin suodattamalla. Suodos konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin epäpuhdasta isopro-pyyli-4-pyridiinikarboksimidaattia (11,0 g) vaaleankeltaisena öljynä.
Seuraavaksi öljyyn lisättiin syanamidia (5,63 g, 133,9 mmol) ja fosfaattipuskuriliuosta (pH 5,4, 60 ml) NaaHPChsstä (9,51 g, 67,0 mmol) ja NaHaPO«·2Η*Ossta (41,8 g, 267,9 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 8 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos uutettiin dikloorimetaanilla (100 ml x 3), ja dikloorimetaanikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Näin saadulle jäännöskonsentraa-tille suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAK0 GEL C-200, 200 g). Eluoimalla heksaanin ja dietyylieetterin seoksella (1:2) saatiin isopropyyli-N-syano-4-pyridiinikarboksimidaatti (11,2 g, 59,2 mmol, saanto: 62%) vaalean keltaisena öljynä.
Isopropwli-N-svano-4-pvridiinikarboksimidaatin fvsikokemialli-set ominaisuudet IR-spektri$ (cm*1, sellaisenaan) 3250, 3000, 2250, 2200, 1620, 1590, 1380, 1310, 1100; NMR-spektri: (ioo MHz, CD3OD) S fppm) 8.9-8.7, 8.0-7.7 (4H), 5.42 (1H, m, J=6.1Hz), 1.50 (6H, d, J=6.1Hz).
b) Isopropyyli-N-syano-4-pyridiinikarboksimidaatti (0,50 g, 2,6 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml) ja lisättiin 2-nitroksi-. etyyliamiininitraattia (0,57 g, 2,9 mmol) ja natriummetoksidia (0,18 g, 2,9 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 10 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa. Näin saatu jäännös uutettiin dikloorimetaanilla (50 ml x 3). Dikloorimetaanikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännöskonsent-’ raatti kiteytettiin dikloorimetaanin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,37 g, 1,6 mmol, saan- 108 s sj H1τ to: 61%) värittöminä neuloina.
N-svano-N' - (2-nitroksietwli \ -4-pyridiinikarboksimidiamidin fv-sikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 102,5-103,0*0; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2180, 1640, 1580, 1540, 1290, 1280; NMR-spektri: (100 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.72 (2H, s), 7.48 (2H, s), 4.70 (2H, s), 3.80 (2H, s);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 45.96 3.86 29.78 Löydetty: 45.68 3.64 29.99 (%) (C9H9N503)
Esimerkki 1^-42 N-svano-N·-(3-nitroksipropwli λ-4-pvridiinikarboksimidiamidin valmistus (menetelmä i)
Isopropyyli-N-syano-4-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 2,6 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), ja lisättiin 3-nitroksi-propyyliamiininitraattia (0,53 g, 2,9 mmol) sekä natriummetoksi-dia (0,22 g, 4,1 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa. Jäännöskonsentraatti uutettiin kloroformilla (50 ml x 3). Kloroformikerros pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännöskonsentraatille suoritettiin kromatografia silikageeli-pylväällä (WAKO GEL C-200, 50 g) eluoimalla kloroformin ja me-tanolin seoksella (60:1). Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa ja kiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,27 g, 1,08 mmol, saanto: 41%) värittöminä kiteinä.
O r O ,· Λ 109 ^ w *_ ~ α.
N-svano-N' - (3-nitroksipropyyli) -4-pvridiinikarboksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.s 112,5-112/8 °C; IR-spektris (cm-1, KBr) 2180, 1600, 1280; NMR-spektri: (500 MHz, CDCI3-CD3OD) 8 (ppm) 8.75 (2H, dd, J=1.6, 4.4Hz), 7.54 (2H, dd, J=1.6, 4.4Hz), 4.57 (2H, t, J=6.0Hz), 3.59 (2H, t, J=6.0Hz), 2.13 (2H, quint, J=6.0Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 48.19 4.45 28.10 Löydetty: 48.01 4.33 27.91 (%) (C10H11N5°3 )
Esimerkki 1^-43 N-svano-N/-fenwli-4-pvridiinikarboksimidiamidin valmistus ^menetelmä i)
Isopropyyli-N-syano-4-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 2,6 mmol) liuotettiin metanoliin (5 ml) ja lisättiin aniliinia (0,27 g, 2,9 mmol) liuotettuna metanoliin (5 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 20 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reak-tioliuos konsentroitiin alipaineessa. Jäännöskonsentraatille suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 40 g). Eluoimalla kloroformin ja metanolin seoksella (100:1) . saatiin kohdeyhdiste, joka edelleen kiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin N-syano-N'-fenyyli- 4-pyridiinikarboksimidiamidi (0,32 g, 1,4 mmol, saanto: 54%) värittöminä neuloina.
N-svano-N'-fenwli-4-pvridiinikarboksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet Sp.: 220-222eC; no 95244 IR-spektri: (c,n KBr) 3060, 2180, Ϊ610, 1580, 1530, 1450; NMR-spektri: (100 MHz, CDC13-CD30D) δ (ppm) 8.80 (2H, brs), 7.8-7.5 (4H, m), 7.42 (2H, brs), 7.27 (1H, brs);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 70.26 4.54 25.21 Löydetty: 70.50 4.54 25.14 (%) <c13h10n4)
Esimerkki -44 N-svano-N*-(3.4-diklooribentsyyliä -4-pvridiinikarboksimidiamidin valmistus (menetelmä i^
Isopropyyli-N-syano-4-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 2,6 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), ja lisättiin 3,4-dikloori-bentsyyliamiinia (0,52 g, 3,0 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa. Jäännöskonsentraatti kiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,42 g, 1,4 mmol, saanto: 52%) värittöminä kiteinä.
> * N-svano-N'-ί 3.4-diklooribentswli)-4-pvridiinikarboksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 164,8-165,2eC; IR-spektri: (cm"1, KBr) 2190, 1590; NMR-spektri: (500 MHz, CDC13-CD30D) δ (ppm) 8.74 (2H, dd, J=1.8, 5.8Hz), 7.52 (2H, dd, J=1.8, 5.8Hz), 7.46 (1H, d, J=2.2Hz), 7.45 (1H, d, J=8.2Hz), 7.23 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 4.59 (2H, s);
Ill Γι Γ O ? Λ
Alkuaineanalyysi s
C H N
Laskettu: 55.10 3.30 18.36 Löydetty: 55.02 3.19 18.23 (%) <C14HioN4C12)
Esimerkki 1^-45 N-svano-Nf - (4-metwlitiobentswli \ -4-pvridiinikarboksimidiamidin valmistus (menetelmä i^
Isopropyyli-N-syano-4-pyridiinikarboksimidaattia (0,40 g, 2,1 mmol) liuotettiin metanoliin (15 ml), ja lisättiin 4-metyylitio-bentsyyliamiinihydrokloridia (0,60 g, 3,2 mmol) sekä trietyyli-amiinia (0,43 g, 4,2 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa. Jäännöskonsentraatti uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml x 3). Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännöskonsentraatti kiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,29 g, 1,0 mmol, saanto: 49%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N * - f 4-metwlitiobentswli \ -4-pvridiinikarboksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet :: Sp.: 165,5-166,8eC; • · IR-spektri: (cm-1, KBr) 2180, 1580; NMR-spektri: (500 MHz, CDCI3-CD3OD) δ (ppm) 8.72 (2H, dd, J=2.0, 4.4Hz), 7.52 (2H, dd, J=2.0, 4.4Hz), 7.30 (2H, d, J=8.2Hz), 7.26 (2H, d, J=8.2Hz), 4.59 (2H, s), 2.50 (3H, s); 112
Alkuaineanalyysi s
C H N
Laskettu: 63.81 5.00 19.84 Löydetty: 63.69 5.19 19.66 (%) <C15H14N4S)
Esimerkki 1^-46 N-svano-N' - (3-bentsvylioksibentswli) -4-pvridiinikarboksimidi-amidin valmistus fmenetelmä i^
Isopropyyli-N-syano-4-pyridiinikarboksimidaatti (0,30 g, 1,6 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml) ja lisättiin 3-bentsyyliok-sibentsyyliamiinia (0,42 g, 2,0 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa. Jäännöskonsentraatti kiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,26 g, 0,8 mmol, saanto: 48%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N'-(3 -bent s wl ioks ibent s wl i) -4 -pvr id i inikarboks imid i -amidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 123,8-124,0eC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2190, 1580; NMR-spektri: (500 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.69 (2H, da, J=1.4, 5.0Hz), 7.50-7.25 (8H), 7.00-6.90 (3H), 6.80 (1H, brs), 5.09 (2H, s), 4.60 (2H, d, J=6.0Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 73.67 5.30 16.36 Löydetty: 73.55 5.40 16.31 (%) (C21H18N4°) il iti I Hill I 1 I *1
Esimerkki H-47 N-svano-N ’ - Γ 2- (4-kloorif enwli) etwli 1 -4-pvridiinikarboksimidi- amidin valmistus (menetelmä i) 113 . 95244
Isopropyyli-N-syano-4-pyridiinikarboksimidaattia (0/5 g, 2,6 mmol) liuotettiin metanoliin (5 ml), ja lisättiin 2-(4-kloori-fenyyli)etyyliamiinia (0,46 g, 3,0 mmol), joka oli laimennettu metanolilla (5 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 40 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa. Jäännöskonsentraatti kiteytettiin vielä metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,44 g, 1,5 mmol, saanto 58%) värittöminä neuloina.
N-syano-N' - Γ 2 - (4-kloorif enwli) etwli 1 -4-pvridiinikarboksimidi-amidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 164,0-165,2°C; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2180, 1590, 1540, 1500? NMR-spektri: (100 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.68 (2H, m), 7.4-7.1 (6H), 6.56 (1H, brs), 3.74 (2H, q, J=6.8Hz), 2.97 (2H, t, J=6.8Hz)
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 63.27 4.60 19.68 Löydetty: 63.02 4.66 19.56 (%) <C15H13N4C1>
Esimerkki 1^-48 N-svano-N * - Γ 2- (2-metoksif enwli ^ etwli 1 -4-pvridiinikarboksimi-diamidin valmistus ^menetelmä i^
Isopropyyli-N-syano-4-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 2,6 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), ja lisättiin 2-(2-metoksi-fenyyli)etyyliamiinia (0,44 g, 2,9 mmol). Seosta sekoitettiin U4 95244 huoneenlämmössä 1 tunti. Kun reaktio oli tapahtunut/ reaktioliu-os konsentroitiin alipaineessa. Jäännöskonsentraatille suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200/ 40 g) eluoimalla kloroformin ja metanolin seoksella (100:1). Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa ja kiteytettiin kloroformin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,45 g, 1,6 mmol, saanto: 61%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N*-Γ 2-(2-metoksifenvvli ) etwli1-4-pyridiinikarboksimi-diamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 141,2-141/5°C; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2190, 1580; NMR-spektri: (500 MHz, CDC13) S (ppm) 8.78 (2H, d, J=5.4Hz), 7.39 (2H, d, J=5.4Hz), 7.28 (1H, t, J=7.1Hz), 7.18 (1H, d, J=7.lHz), 6.97 (1H, t, J=7.1Hz), 6.91 (1H, d, J=7.1Hz), 6.66 (1H, brs), 3.80 (3H, s), 3.72 (2H, m), 3.01 (2H, t, J=7.1Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 68.55 5.75 19.99 Löydetty: 68.46 5.49 19.71 (%) • ·
Esimerkki 1)-49 N-svano-N' - (2-fenwlitioetwli \ -4-pvridiinikarboksimidiamidin valmistus (menetelmä i ^
Isopropyyli-N-syano-4-pyridiinikarboksimidaattia (0,50 g, 2,6 • · mmol) liuotettiin metanoliin (5 ml) ja lisättiin 2-fenyylitio-etyyliamiinia (0,49 g, 3,2 mmol). Seosta sekoitettiin huoneen- US -5244 lämmössä 2 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja jäännöskonsentraatille suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 10 g) eluoi-malla kloroformin ja metanolin seoksella (50:1). Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa ja kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,49 g, 1,7 mmol, saanto: 66%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N' - (2-fenwlitioetwli^ -4-ovridiinikarboksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 114,0-114,3eC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2190, 1590; NMR-spektri: (500 MHz, CDC13) S (ρρπΠ 8.73 (2H, dd, J=1.5, 4.6Hz), 7.42-7.23 (8H), 3.71 (2H, t, J=6.2Hz), 3.23 (2H, t, J=6.2Hz)
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 63.81 5.00 19.84 Löydetty: 63.80 4.89 19.71 (%) (C^jH^H^S)
Esimerkki H-50 N-svano-N' - Γ 2- {4-nitrofenwli i -2-nitroksietwli1 -4-pvridiinikar-boksimidiamidin valmistus f menetelmä il
Isopropyyli-N-syano-4-pyridiinikarboksimidaattia (0,22 g, 1,2 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), ja lisättiin 2-(4-nitro-: fenyyli)-2-nitroksietyyliamiininitraattia (0,40 g, 1,4 mmol) ja natriummetoksidia (0,14 g, 2,6 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 16 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja jäännös uutettiin kloroformilla (50 ml x 3). Kloroformikerros pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipai-. neessa. Näin saadulle jäännöskonsentraatille suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 30 g) eluoimalla 116 .- 95244 kloroformin ja metanolin seoksella (50:1). Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa ja kiteytettiin metanolin ja dietyy-lieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,13 g, 0,4 mmol, saanto: 31%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N' — Γ 2 — f 4-nitrof enyvli i -2-nitroksietwli 1 -4-pvridiinikar-boksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 127,5-129,0eC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2190, 1640, 1590, 1530, 1350; NMR-spektri: (500 MHz, CDC13-CD30D) 5 (ppm) 8.78 (2H, d, J=4.4Hz), 8.33 (2H, d, J=8.4Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4Hz), 7.52 (2H, d, J=4.4Hz), 6.31 (1H, dd, J=3.8, 9.4Hz), 3.80 (2H, ra);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 50.57 3.39 23.59 Löydetty: 50.46 3.58 23.36 (%) (C15H12N6°5)
Esimerkki 1W51
N-svano-N'- Γ l-metwli-2-f 4-nitrofenwli) -2-nitroksietwli1 -4-pvridiinikarboksimidiamidin valmistus lmenetelmä H
Isopropyyli-N-syano-4-pyridiinikarboksimidaattia (0,31 g, 1,6 mmol) liuotettiin metanoliin (15 ml) ja lisättiin l-metyyli-2-• (4-nitrofenyyli)-2-nitroksietyyliamiininitraattia (0,50 g, 1,8 mmol) ja natriummetoksidia (0,09 g, 1,7 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 16 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa ja jäännös uutettiin kloroformilla (50 ml x 3). Kloroformikerros pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroi-’· tiin alipaineessa. Näin saadulle jäännökselle suoritettiin kro- matografia (WAKO GEL C-200, 30 g) eluoimalla kloroformin ja me- < m.i miu u in» - ογ:ο44 “ * tanolin seoksella (60:1). Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa ja kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0/03 g, 0,08 mmol, saanto: 5%) värittöminä kiteinä .
N-svano-N' - Γ l-metwli-2- f 4-nitrofenwli \ -2-nitroksietwli 1 -4-pyridiinikarboksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 153,0-153,leC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2200, 1650, 1580, 1530, 1350, 1290; NMR-spektri: (500 MHz, CDCI3-CD3OD) δ (ppm) 8.77 (2H, d, J=5.9Hz), 8.35 (2H, d, J=8.9Hz), 7.69 (2H, d, J=8.9Hz), 7.49 (2H, d, J=5.9Hz), 6.36 (1H, d, J=4.5Hz), 4.62 (1H, m), 1.32 (3H, d, J-9.4HZ);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 51.89 3.80 22.69 Löydetty: 51.62 3.99 22.57 (%) (C16Hi4N605)
Esimerkki 1^-52 N-svano-N'-(2-nitroksietwli)-3-16-klooripvridiinilkarboksimidi-amidin valmistus ^menetelmä i^ a) 6-kloori-3-syanopyridiiniä (3,63 g, 26,2 romol) suspendoitiin isopropanoliin (40 ml) ja lisättiin natriumhydridiä (0,1 g, 4,2 mmol), josta öljyiset aineet oli poistettu pesemällä eetterillä. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos neutraloitiin lisäämällä etikkahappoa (0,27 g, 4,5 mmol) ja konsentroitiin sitten alipaineessa. Jään-nöskonsentraatti laimennettiin eetterillä (100 ml), ja eetteriin liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. Suodos konsentroitiin alipaineessa. Jäännöskonsentraatti laimennettiin heksaanilla (100 ml) ja kertynyt reagoimaton 6-kloori-3-syanopy- 118 95244 ridiini poistettiin suodattamalla. Suodos konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin epäpuhdas tuote isopropyyli-3-(6-kloori-pyridiini)karboksimidaatti (1,88 g) värittömänä öljynä. Seuraa-vaksi tähän öljyyn lisättiin syanamidia (0,8.0 g, 19,0 mmol) ja fosfaattipuskuria (pH 5,4, 60 ml) Na2HPO«:stä (1,34 g, 9,4 mmol) ja NaHaPO4*2Hj0:sta (5,90 g, 37,8 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 24 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktio-liuos uutettiin dikloorimetaanilla (100 ml x 4), ja dikloorime-taanikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Näin saadulle jäännökselle suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 70 g) eluoimalla heksaanin, dikloorimetaanin ja metanolin seoksella (50:50:1). Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin isopropyyli-N-syano-3-(6-klooripyridiini)karboksimidaatti (0,83 g, 3,7 mmol, saanto: 14%) värittömänä siirappina.
Isopropwli-N-svano-3-(6-klooriPvridiini)karboksimidaatin fysi-kokemialliset ominaisuudet IR-spektri: (cm-1, sellaisenaan) 2200, 1610, 1580, 1310, 1110; NMR-spektri: (100 MHz, CDCI3-CD3OD) δ (ppm) 9.13 (1H, d, J=3.0Hz), 8.61 (1H, dd, J*3.0, 8.6Hz), 7.52 (1H, d, J-8.6Hz), 5.43 (1H, m, J=6.1Hz), 1.49 (6H, d, J=6.1Hz).
b) Isopropyyli-N-syano-3-(6-klooripyridiini)karboksimidaattia (0,20 g, 0,9 mmol) liuotettiin metanoliin (8 ml), ja lisättiin 2-nitroksietyyliaraiininitraattia (0,23 g, 1,4 mmol) ja natrium-metoksidia (0,1 g, 1,9 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 5 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa. Näin saatu jäännös uutettiin kloroformilla (50 ml x 3). Kloroformikerros pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Jäännöskonsentraatille suoritettiin kromatografia sili-kageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 25 g) eluoimalla kloroformin ja metanolin seoksella (50:1). Eluoidut fraktiot konsentroitiin 95244 119 alipaineessa ja kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,04 g, 0,1 mmol, saanto: 17%) värittöminä kiteinä .
N-svano-N'-(2-nitroksietwli\-3-(6-klooripvridiini\karboksimidi-amidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 139,0-140,5°C; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2180, 1630, 1580, 1280; NMR-spektri: (500 MHz, CD3OD) 6 (ppm) 8.62 (1H, d, J=3.0Hz), 8.08 (1H, dd, J=3.0, 9.1Hz), 7.65 (1H, d, J=9.1Hz), 4.75 (2H, t, J=7.1Hz), 3.86 (2H, t, J=7.1Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 40.09 2.99 25.97 Löydetty: 39.95 2.88 25.69 (%) (C9H8N503C1)
Esimerkki 1^-53 N-svano-N* - (2-f enwlietwli λ - 3- (6-klooripvridiini ^ karboksimidi-amidin valmistus (menetelmä i^
Isopropyyli-N-syano-3-(6-klooripyridiini)karboksimidaattia (0,30 g, 1,3 mmol) liuotettiin metanoliin (8 ml) ja lisättiin 2-fenyy-lietyyliamiinia (0,18 g, 1,5 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,24 g, 0,8 mmol, saanto: 63%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N/ - (2-f enwlietwli i -3- (6-klooripvridiini) karboksimidi-amidin fvsikokemialliset ominaisuudet Sp.: 168,8-169,0eC; 120 95244 IR-spektri: (cm-1, KBr) 2180, 1590; NMR-spektri: (500 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8.47 (1H, d, J=3.0Hz), 7.96 (1H, dd, J=3.0, 9.3Hz), 7.61 (1H, d, J=9.3Hz), 7.36-7.20 (5H), 3.72 (2H, t, J=7.2Hz), 2.99 (2H, t, J=7.2Hz)
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 63.27 4.60 19.68 Löydetty: 63.25 4.38 19.37 (%) (Cj^HjjN^Cl)
Esimerkki 11-54 N-svano-N' -bentswli-3-pvridiinikarboksimidiamidin valmistus fmenetelmä i^ a) N-bentsyylinikotiiniamidia (1,0 g, 4,7 mmol) liuotettiin to-lueeniin (90 ml). Lawessonin reagenssia (2,3 g, 5,7 mmol) lisättiin, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä argonvir-rassa 3 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpöön ja konsentroitiin alipaineessa. Näin saatu konsentraatti uutettiin 2N vetykloridihapon vesiliuoksella (200 ml x 3), ja vesikerros pestiin kloroformilla (500 ml). Pesun jälkeen vesipitoinen vetykloridihappokerros neutraloitiin NaOHtlla ja uutettiin kloroformilla (200 ml x 3). Kloroformiker-ros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Konsentraatti kiteytettiin vielä kloroformin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin N-bentsyylinikoniinitioami-dia (0,83 g, 3,6 mmol, saanto: 77%) vaaleankeltaisina neuloina.
N-bentswlinikoniinitioamidin fvsikokemialliset ominaisuudet Sp.: 136,0-136,5eC; IR-spektri: (cm"1, KBr) 3170, 1540, 1420, 1390, 1340, 760, 700;
Il ; ·ϋ,Ι· HIK I * * *» 121 95°44 NMR-spektri: (100 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.81 (1H, brs), 8.57 (1H, d, J=4.lHz), 8.14 (1H, dt, J=2.7, 10.0Hz), 8.00 (1H, brs), 7.40 (5H, s), 7.35 (1H, m), 5.00 (2H, d, J=6.2Hz); b) N-bentsyylinikotiinitioamidia (0,5 g, 2,2 mmol) liuotettiin asetonitriiliin (20 ml), ja lisättiin fosforioksikloridia (0,4 g, 2,6 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 9 tuntia. Sy-anamidia (0,92 g, 21,9 mmol) ja trietyyliamiinia (0,27 g, 2,6 mmol) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä argonvirrassa 4 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa. Kloroformia (50 ml) lisättiin jään-nöskonsentraattiin, ja liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. Suodos konsentroitiin alipaineessa. Näin saadulle konsentraatille suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 30 g). Eluoimalla kloroformin ja metanolin seoksella (100:1) saatiin otsikon yhdiste, joka edelleen kiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin N-syano-N'-bentsyyli-3-pyridiinikarboksimidiamidi (0,085 g, 0,3 mmol, saanto: 16%) värittöminä neuloina.
Fysikokemialliset ominaisuudet, kuten näin saadun kiteen sulamispiste, IR-spektri ja NMR-spektri olivat hyvin samankaltaiset esimerkissä 1)-17 saatujen kanssa.
Esimerkki H-55 (Tabletti/seos yhdessä tabletissa) Tämän keksinnön yhdiste 2 mg
Laktoosi 75,5
Maissitärkkelys 18
Talkki 4
Magnesiums tearaatti_0,5
Yhteensä 100 mg : Edellä esitetyt komponentit sekoitetaan ja puristetaan tabletik si.
122 Gro^/I
^ O *7
Esimerkki Ιΐ-56 (Kapseli/seos yhdessä kapselissa) Tämän keksinnön yhdiste 5 mg
Laktoosi 94
Maones iumstearaatt i_1
Yhteensä 100 mg
Edellä esitetyt komponentit sekoitetaan ja puristetaan kapseliksi.
Esimerkki 11-57 (Injektio/seos yhdessä ampullissa) Tämän keksinnön yhdiste 1 mg
Maltoosi 25 mg
Tislattu vesi injektoimista varten_q.v.
Yhteensä 2 mg
Edellä esitetyt komponentit sekoitetaan, suodatetaan ja pakataan ampulliin. Ne lyofilisoidaan tavallisella tavalla ja suljetaan korkilla injektiovalmisteen saamiseksi.
2) Kaavan (I') esittämät yhdisteet : Viite-esimerkki 2)-l
Verisuonia laukaiseva vaikutus irrotettuun rotan aorttaan (1) Menetelmä Tämän keksinnön yhdisteistä tutkittiin niiden fysiologiset aktiivisuudet mittaamalla irrotetun rotan aortan jännitys isoraet-risesti.
Rinta-aortat, jotka oli saatu urospuolisilta Wistar-rotilta (paino 250-350 g) leikattiin rengasmaisiksi osiksi, jotka olivat noin 3 mm pitkiä. Rengaspreparaatti pantiin elinhauteeseen, jossa oli 10 ml Krebs-Ringerin liuosta, jota oli pidetty 37eCissa ja kaasutettu seoksella 95% Oa - 5% COa .
! III.} Hill . . i 123 95244
Preparaatin annettiin tasapainottua elinhauteessa 1 g:n lepojän-nitteessä. Tasapainottumisvaiheen jälkeen liuos elinhauteessa korvattiin isotonisella liuoksella, joka sisälsi 40 raM KC1, preparaatin saamiseksi supistumaan.
Kun KClsn aikaansaama supistus oli saavuttanut tasannevaiheen, koeyhdisteen konsentraatio-reaktiosuhde määritettiin kumulatiivisella lisäysmenetelmällä.
Koeyhdisteiden laukeamisreaktio ilmaistiin KClsn aikaansaaman supistumisen prosenttisena inhibiitiona, ja ICso-arvo, joka on KClsn aikaansaaman supistumisen inhiboiminen määrään 50% vaadittava konsentraatio, laskettiin Probitin menetelmällä konsentraa-tio-reaktio-käyrästä.
(2) Tulokset
Koeyhdisteiden ICs o-arvot on esitetty seuraavassa taulukossa
Yhdiste nro IC50 -arvo (M) (59) 2.4 x 10-5 (60) 6.1 x 10"6 (61) _5.3 x 10~5_ (62) 2.6 x 10-5 (63) 1.8 x 10"5 (64) 8.0 x 10"6 (65) 9.4 x 10"5 (66) 9.6 x 10“6 (67) 1.9 x 10"5 (68) _9.2 x 10~5_ (69) 4.0 x 10~5_ (70) _4.3 x 10~6_ 124 95244
Viite-esimerkki 2\-2
Verenpainetta alentava vaikutus spontaanisti korkeaverenpainei-siin rottiin (suonensisäisesti) (1) Menetelmä Tämän keksinnön yhdisteiden [koeyhdisteet: N-syano-N'-(2-nitrok-sietyyli)-2-furaanikarboksimidiamidi (yhdiste (62)) ja N-syano-N'-(2-nitroksietyyli)-2-tiofeenikarboksimidiamidi (yhdiste (66))] verenpainetta alentava vaikutus todettiin urospuolisissa spontaanisti korkeaverenpaineisissa rotissa (SHR).
Rotat nukutettiin uretaani-a-kloralosilla (1 g/kg - 25 mg/kg; vatsaonteloon). Keskimääräinen verenpaine mitattiin paineanturilla kanyylin kautta, joka oli upotettu yhteiseen päänvalti-moon. Yhdistettä annettiin kumulatiivisesti joka 30 minuutti kanyylin läpi, joka oli upotettu kaulasuoneen. Muutos verenpaineessa ilmaistiin prosentteina verenpaineesta ennen yhdisteen antamista. ED2o-arvo, joka oli vaadittu annos laskemaan verenpaine 20%:iin, laskettiin annos-reaktiokäyrästä.
(2) Tulokset
Koeyhdisteiden ED20-arvot on esitetty seuraavassa taulukossa.
Yhdiste nro ED20 (mg/kg, i.v.) (62) 0.025 _(66)__0*115_ . · i.v.: suonensisäisesti.
Esimerkki 21-1 N-svano-N'-(2-nitroksietyvli^-3-kinoliinikarboksimidiamidi a) 3-syanokinoliinia (1,58 g, 10,2 mmol) liuotettiin metanoliin 125 cr;?j/
s o L. H
(20 ml) ja lisättiin natriummetoksidia (0,06 g, 1,1 mmol). Reaktion annettiin tapahtua huoneenlämmössä 22 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, lisättiin etikkahappoa (0,07 g, 1,1 mmol) reak-tioliuoksen neutraloimiseksi, ja liuos konsentroitiin alipaineessa. Konsentroituun jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä (60 ml), ja liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. Suodos konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin epäpuhdas tuote metyyli-3-kinoliinikarboksimidaatti.
Seuraavaksi lisättiin syanamidia (0,84 g, 20 mmol) ja fosfaattipuskuria (pH 5,4, 10 ml) NasHPChsstä (1/42 g, 10 mmol) ja Naft P0« *2Ha 0:sta (6,24 g, 40 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 6 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuok-sessa olevat liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla, ja suodos uutettiin dikloorimetaanilla (50 ml x 3), ja dikloori-metaanikerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin sitten alipaineessa. Näin saadulle jäännökselle suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 25 g) eluoimalla dikloori-metaani-heksaaniseoksella (3:2). Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa, kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin metyyli-N-syano-3-kinoliinikarboksimidaatti (1,14 g, 5,4 mmol, saanto: 53%) vaalean ruskeina kiteinä.
Metwli-N-svano-3-kinoliinikarboksimidaatin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 113,5-113,8eC; IR-spektri: (cm 1, KBr) 2190, 1610, 1310; NMR-spektri: (500 MHz, CDCI3) δ (ppm) 9.35 (1H, d, J=2.6Hz), 9.17 (1H, d, J=2.6Hz), 8.17 (1H, d, J=8.0Hz), 8.00 (1H, d, J=8.0Hz), 7.90 (1H, dt, J-1.8, 8.0Hz), 7.68 (1H, t, J=8.0Hz), 4.18 (3H, s);
126 Ο ΓΟ 1 A
> D l h 4
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 68.24 4.29 19.89 Löydetty: 68.01 4.23 19.67 {%) <C12H9N3°) b) Metyyli-N-syano-3-kinoliinikarboksimidaatti (0,32 g, 1,5 mmol) liuotettiin metanoliin (3 ml), lisättiin 2-nitroksietyy-liamiininitraattia (0,42 g, 2,5 mmol) ja natriummetoksidia (0,12 g, 2,2 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saadulle jäännökselle suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 30 g) eluoimalla dikloori-metaanin ja metanolin seoksella (50:1). Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa ja kiteytettiin dikloorimetaanin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,23 g, 0,80 mmol, saanto: 54%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N'-f2-nitroksietwlii-3-kinoliinikarboksimidiamidin fv-sikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 126,5-127,0eC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2190, 1620, 1580, 1560, 1280; NMR-spektri: (500 MHz, CD3OD) δ (ppm) 9.05 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=8.0Hz),; 8.10 (1H, d, J=8.0Hz), 7.93 (1H, t, J=7.7Hz), 7.74 (1H, t, J=7.7Hz), 4.80 (2H, t, J=5.7Hz), 3.92 (2H, t, J=5.7Hz);
Alkuaineanalyys i:
C H N
Laskettu: 54.74 2.46 24.55 : Löydetty: 54.66 2.34 24.29 (%) (Cl3HllN5°3> 127 95244
Esimerkki 2)-2 N-svano-N'- (2-fenwlietwli^ -3-kinoliinikarboksimidiamidin valmistus
Metyyli-N-syan°-3-kinoliinikarboksimidaattia (0,32 g, 1,5 mmol) liuotettiin metanoliin (3 ml), ja lisättiin 2-fenyylietyyliamii-nia (0,20 g, 1,65 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu jäännös kiteytettiin dietyyli-eetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,41 g, 1,36 mmol, saanto: 91%) vaalean keltaisina kiteinä.
N-svano-N'-(2-fenyvlietvvli\-3-kinoliinikarboksimidiamidin fvsi-kokemialliset ominaisuudet
Sp.: 165,0-167,0eC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2190, 1580, 1560; NMR-spektri: (500 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.84 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=8.5Hz), 7.90 (1H, d, J=8.6Hz), 7.84 (1H, t, J=7.3Hz), 7.65 (1H, t, J-8.0Hz), 7.37 (2H, t, J=7.3Hz), 7.32-7.25 (3H), 6.05 (1H, brs), 3.87 (2H, dd, J=6.7, 12.8Hz), 3.06 (2H, t, J=6.7Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 75.98 5.37 18.65 Löydetty: 75.86 5.32 18.42 (%) (cwh16h4)
Es imerkki 2)-3 : N-svano-N'- f 2-nitroksietvvli^pvratsiinikarboksimidiamidin val mistus 128 95244 a) Syanopyratsiinia (5,26 g, 50 mmol) liuotettiin metanoliin (40 ml) ja lisättiin natriummetoksidia (0,27 g, 5,0 mmol). Reak-tioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä 45 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, lisättiin etikkahappoa (0,33 g, 5,5 mmol) neutraloimaan reaktioseos, ja liuos konsentroitiin alipaineessa. Konsentroituun jäännökseen lisättiin dikloorimetaania (50 ml) ja dietyylieetteriä (50 ml), ja liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. Suodos konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin epäpuhdas tuote metyylipyratsiinikarboksimidaatti (6,87 g) värittömänä j auheena.
Seuraavaksi lisättiin syanamidia (3,15 g, 75 mmol) ja fosfaatti-puskuria (pH 5,4, 40 ml) NaaHPO^stä (7,10 g, 50 mmol) ja NaHaPO«*2HaO:sta (31,22 g, 200 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 48 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktio-liuos uutettiin dikloorimetaanilla (100 ml x 4), ja dikloorime-taanikerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (300 ml) ja konsentroitiin sitten alipaineessa. Näin saatu jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin metyyli-N-syanopyrat-siinikarboksimidaatti (4,53 g, 27,9 mmol, saanto: 56%) värittöminä kiteinä.
Metwli-N-svanopvratsiinikarboksimidaatin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.s 47,5-49,0*C; » · IR-spektri: (cm-1, KBr) 2190, 1630, 1330; NMR-spektris (500 MHz, CDC13) δ (ppm) 9.33 (1H, s), 8.78 (1H, d, J=2.2Hz), 8.74 (1H, brs), 4.07 (3H, s);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 51.85 3.73 34.55 Löydetty: 51.71 3.69 34.29 (%) •i (C7H6N40) 129 95244 b) Metyyli-N-syanopyratsiinikarboksimidaatti (0,49 g, 3,0 mmol) liuotettiin metanoliin (6 ml), ja lisättiin 2-nitroksietyyli-amiininitraattia (1,01 g, 6,0 mmol) ja trietyyliamiinia (1,01 g, 10,0 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 46 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saadulle jäännökselle suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 30 g) eluoimalla klorofor-mi-metanoliseoksella (300:1). Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa ja kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,18 g, 0,78 mmol, saanto: 26%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N' - (2-nitroksietwli 1 pvratsiinikarboksimidiamidin fvsi-kokemialliset ominaisuudet
Sp.: 102,8-103,0eC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2180, 1630, 1620, 1290; NMR-spektri: (5oo MHz, CDC13) δ (ppm) 9.83 (1H, brs), 8.88 (1H, s), 8.64 <1H, s), 8.28 (1H, brs), 4.78 (2H, t, J=4.9Hz), 4.15 (2H, brs);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 40.68 3.41 35.58 Löydetty: 40.66 3.27 35.30 (%) (C8H8N603)
Esimerkki 2^-4 N-svano-N'-(2-nitroksietwlil-2-furaanikarboksimidiamidin valmistus ’i a) 2-syanofuraania (4,50 g, 48,3 mmol) liuotettiin metanoliiin (25 ml), ja lisättiin jäillä jäähdyttäen natriummetoksidia (130 130 95244 mgf 2,4 mmol). Seosta sekoitettiin 2 tuntia samalla kun lämpötila hitaasti nostettiin huoneenlämpöön. Kun reaktio oli tapahtunut, lisättiin etikkahappoa (0,16 g, 2,6 ramol) reaktioliuoksen neutraloimiseksi, ja liuos konsentroitiin alipaineessa. Konsentroituun jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä (100 ml), ja liukenemattomat jäännökset poistettiin suodattamalla. Suodos konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin epäpuhdas tuote metyy-li-2-furaanikarboksimidaatti (6,0 g) vaalean keltaisena öljynä.
Seuraavaksi lisättiin syanamidia (4,06 g, 96,6 mmol) ja fosfaattipuskuria (pH 6,0, 30 ml) Na2HPO«:stä (6,86 g, 48,3 mmol) ja NaHaPO4·2Η20:sta (15,08 g, 96,6 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 24 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktio-liuos uutettiin dikloorimetaanilla (70 ml x 4), ja dikloorime-taanikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin sitten alipaineessa. Näin saatu jäännös kiteytettiin di-isopropyylieetterin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin metyyli-N-syano-2-furaanikarboksimidaatti (4,83 g, 32,2 mmol, saanto: 67%) värittöminä kiteinä.
Metwli-N-svaiio-2-furaanikarboksimidaatin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 58,5-59,2eC; IR-spektri: (cm-1, KBr) • : 2200, 1600, 1480, 1350; NMR-spektri: (500 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.78 (1H, d, J=3.8Hz), 7.69 (1H, d, J=1.8Hz), 6.64 (1H, dd, J=1.8, 3.8Hz), 4.05 (3H, s);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 56.00 4.03 18.66 Löydetty: 55.82 4.04 18.40 (%) (C7H6N202) m b) Metyyli-N-syano-2-furaanikarboksimidaatti (0,32 g, 2,09 mmol)
Ο Γ O 4 A
131 O ^ 4 liuotettiin metanoliin (3 ml), ja lisättiin 2-nitroksietyyli-amiininitraattia (0,37 g, 2,19 mmol) ja trietyyliamiinia (0,22 g, 2,19 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 16 tuntia.
Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saadulle jäännökselle suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 25 g) eluoimalla dikloori-metaanilla. Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa ja kiteytettiin dikloorimetaanista, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,20 g, 0,89 mmol, saanto: 45%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N'- (2-nitroksietwli) -2-furaanikarboksimidiamidin fvsi-kokemialliset ominaisuudet
Sp.: 77,0-77,8°C; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2180, 1630, 1600, 1570; NMR-spektri: (500 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.04 (1H, d, J=3.7Hz), 7.57 (1H, d, J=1.2Hz), 6.79 (1H, brs), 6.66 (1H, dd, J=1.2, 3.7Hz), 4.69 (2H, t, J=5.5Hz), 3.87 (2H, dd, J=5.5Hz, 10.4Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 42.86 3.60 24.99 Löydetty: 42.92 3>48 24.72 (%) (C8H8N404) *
Esimerkki 2^-5 N-svano-N*-^2-fenwlietwli^-2-furaanikarboksimidiamidin valmistus
Metyyli-N-syano-2-furaanikarboksimidaattia (0,30 g, 2,0 mmol) liuotettiin metanoliin (2 ml), ja lisättiin 2-fenyylietyyliamii-nia (0,27 g, 2,2 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 132 55244 tunti. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu jäännös kiteytettiin dietyylieetterin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,46 g, 1,93 mmol, saanto: 97%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N'- (2-fenwlietyvli^-2-furaanikarboksimidiamidin fysiko-kemialliset ominaisuudet
Sp.: 88eC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2180, 1600, 1570; NMR-spektri: (500 MHz, CDCI3) δ (ppm) 8.00 (1H, d, J=3.7Hz), 7.48 (1H, d, J=1.2Hz), 7.4-7.2 (5H), 6.61 (1H, dd, J=1.2, 3.7Hz), 6.43 (1H, brs), 3.75 (2H, dd, J=7.3, 13.4Hz), 2.96 (2H, t, J=7.3Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 70.28 5.48 17.56 Löydetty: 70.12 5.54 17.41 (%) (C14H13N3°)
Esimerkki 2^-6 N-svano-N * -(2-nitroksietwliϊ-3-furaanikarboksimidiamidin valmistus a) 3-syanofuraania (3,76 g, 40,1 mmol) liuotettiin metanoliin *, (30 ml) ja lisättiin natriummetoksidia (0,1 g, 1,9 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, lisättiin etikkahappoa (0,14 g, 2,3 mmol) reaktioliuoksen neutraloimiseksi, ja liuos konsentroitiin alipaineessa. Dietyy-lieetteriä lisättiin konsentroituun jäännökseen ja liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. Suodos konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin epäpuhdas tuote metyyli-3-furaanikar-boksimidaatti vaaleankeltaisena öljynä.
133 95244
Seuraavaksi öljyyn lisättiin syanamidia (3,37 g, 80,2 mmol) ja fosfaattipuskuria (pH 5,4, 50 ml) Na2HPO«:stä (5,69 g, 40,1 mmol) ja NaH2PO«*2H2Ossta (25,0 g, 160,2 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos uutettiin kloroformilla (100 ml x 3) ja kloroformi-kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin sitten alipaineessa. Näin saadulle jäännökselle suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 20 g) eluoimalla kloroformilla. Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin metyyli-N-syano-3-furaanikarboksimi-daatti (1,09 g, 7,3 mmol, saanto: 18%) värittömänä öljynä.
Metwli-N-svano-3-furaanikarboksimidaatin fvsikokemialliset ominaisuudet IR-spektri: (cm-1, sellaisenaan) 2190, 1610, 1590; NMR-spektri: (100 MHz, CDC13) 8 (ppm) 8.59 (1H, t, JS1.1Hz), 7.57 (1H, t, J=2.2Hz), 7.06 (1H, dd, J=l.l, 2.2Hz), 4.00 (3H, s).
b) Metyyli-N-syano-3-furaanikarboksiraidaatti (0,5 g, 3,3 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml) ja lisättiin 2-nitroksietyyli-amiininitraattia (0,84 g, 5,0 mmol) ja natriummetoksidia (0,27 g, 5,0 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 26 tuntia. Kun ' reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu jäännös uutettiin kloroformilla (60 ml x 3). Kloroformikerros pestiin vedellä (100 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin alipaineessa. Jään-nöskonsentraatille suoritettiin kromatografia silikageelipyl-väällä (WAKO GEL C-200, 20 g) eluoimalla kloroformi-metanoli-seoksella (100:1). Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa ja kiteytettiin metanoli-dietyylieetteriseoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,06 g, 0,27 mmol, saanto: 8%) värittöminä kiteinä.
134 95244 N-svano-N' - (2-nitroksietwli) -3-furaanikarboksiniidiainidin fvsi-kokemialliset ominaisuudet
Sp.: 107,1-107,9°C; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2180, 1640, 1600, 1550; NMR-spektri: (500 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.44 (1H, s), 7.53 (1H, s), 6.83 (1H, s), 4.68 (2H, t, J=4.9Hz), 3.80 (2H, t, J=4.9Hz); Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 42.86 3.60 24.99 Löydetty: 42.61 3.53 24.73 (%) (C8H8N404)
Esimerkki 2)-7 N-svano-N' - (2-fenwlietwli \ -3-furaanikarboksimidiamidin valmistus
Metyyli-N-syano-3-furaanikarboksimidaattia (0,30 g, 2,0 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml) ja lisättiin 2-fenyylietyyliamii-nia (0,27 g, 2,2 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu jäännös kiteytettiin dietyylieette-ristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,38 g, 1,59 mmol, saanto: 79%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N * -12-f enwlietwli) -3-furaanikarboksimidiamidin fvsiko-kemialliset ominaisuudet
Sp.: 132,5-133,leC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2170, 1610, 1560; NMR-spektri: (100 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.28 (1H, s), 7.45 (1H, t, J=1.9Hz), 7.4-7.1 (5H), 6.69 (1H, s), 6.54 (1H, brs), 3.68 (2H, q, J=6.6Hz), 2.95 (2H, t, 6.6Hz); r, m ·’ I*
Alkuaineanalyysi ϊ
C H N
Laskettu: 70.28 5.48 17.56t Löydetty: 70.22 5.41 17.37 (%) (C14H13N3O)
Esimerkki 2^-8 N-svano-N'-f 2-nitroksietwli^-2-tiofeenikarboksimidiamidin valmistus a) 2-syanotiofeenia (5,46 g, 50 mmol) liuotettiin metanoliin (25 ml) ja lisättiin natriummetoksidia (0,27 g, 5 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, lisättiin etikkahappoa (0,33 g, 5,5 mmol) reaktioliuoksen neutraloimiseksi, ja liuos konsentroitiin alipaineessa. Dietyy-lieetteriä (40 ml) lisättiin konsentroituun jäännökseen, ja liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. Suodos konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin epäpuhdas tuote metyyli-2-tiofeenikarboksimidaatti (6,35 g) keltaisena öljynä.
Seuraavaksi öljyyn lisättiin syanamidia (2,52 g, 60 mmol) sekä fosfaattipuskuria (pH 6,0, 20 ml) Na2HPO«:stä (4,26 g, 30 mmol) ja NaH2 PO4·2HaO:sta (9,36 g, 60 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 14 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktio-• liuos uutettiin dikloorimetaanilla (50 ml x 4), ja dikloorime-taanikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin sitten alipaineessa. Näin saatu jäännös kiteytettiin dikloorimetaanin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin metyy-li-N-syano-2-tiofeenikarboksimidaatti (4,48 g, 27,0 mmol, saanto: 54%) värittöminä kiteinä.
Metwli-N-svano-2-tiofeenikarboksimidaatin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 66,9-67,leC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2200, 1580; 136 95244 NMR-spektri: (500 MHz, CDC13) 6 (ppm) 8.64 (1H, d, J=4.8Hz), 7.77 (1H, d, J=4.8Hz), 7.27 (1H, t, J=4.8Hz), 4.10 (3H, s);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 50.59 3.64 16.86 Löydetty: 50.46 3.52 16.61 (%) (C7H6N2OS) b) Metyyli-N-syano-2-tiofeenikarboksimidaattia (0,32 g, 1,9 mmol) liuotettiin metanoliin (3 ml) ja lisättiin 2-nitroksietyy-liamiininitraattia (0,34 g, 2,0 mmol) sekä trietyyliamiinia (0,20 g, 2,0 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 17 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa ja näin saadulle jäännökselle suoritettiin kromato-grafia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 25 g) eluoimalla etyyliasetaatilla. Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa ja kiteytettiin etyyliasetaatti-heksaaniseoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,18 g, 0,77 mmol, saanto: 40%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N * - f2-nitroksietvyli ^ -2-tiofeenikarboksimidiamidin fvsi-kokemialliset ominaisuudet *
Sp.: 101,5-102,0eC; IR-spektri: (cm”1, KBr) 2180, 1630, 1570, 1280; NMR-spektri: (500 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.96 (1H, d, J=3.7Hz), 7.61 (1H, d, J=3.7Hz), 7.19 (1H, t, J=3.7Hz), 4.70 (2H, t, J=4.9Hz), 3.82 (2H, t, J=4.9Hz); 137 ΓΓ9Ί/
Alkuaineanalyysi s
C H N
Laskettu: 40.00 3.36 23.32 Löydetty: 39.88 3.42 23.22 (%) (C8H8N403S)
Esimerkki 2^-9 N-svano-N' - (2-fenwlietwliΐ -2-tiofeenikarboksimidiamidin valmistus
Metyyli-N-syan°-2-tiofeenikarb°ksimidaattia (0,33 g, 2,0 mmol) liuotettiin metanoliin (2 ml), ja lisättiin 2-fenyylietyyliamii-nia (0,27 g, 2,2 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu jäännös kiteytettiin dietyylieette-rin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,50 g, 1,97 mmol, saanto: 98%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N' - (2-f enwlietwli) -2-tiofeenikarboksimidiamidin fvsi-kokemialliset ominaisuudet
Sp.: 106,8-107,5eC; IR-spektri: (cm"1, KBr) 2200, 1580; NMR-spektri: (500 MHz, CDCl?) 8 (ppra) ! 7.89 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=4.9Hz), 7.4-7.2 (5H), 7.14 (1H, t, J=4.9Hz), 5.98 (1H, brs), 3.76 (2H, dd, J=6.7, 12.8Hz), 2.97 (2H, t, J=6.7Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 65.85 5.13 16.46 Löydetty: 65.67 5.11 16.36 (%) (C14H13N3S) 138 9 5 2 4 4
Esimerkki 2^-10 N-svano-N'-(2-fenyvlietwli\-3-tiofeenikarboksimidiamidin valmistus a) 3-syanotiofeenia (0/66 g, 6,0 mmol) liuotettiin metanoliin (6 ml), ja lisättiin natriummetoksidia (0,03 g, 0,6 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 28 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, lisättiin etikkahappoa (0,03 g, 0,6 mmol) reaktioliuoksen neutraloimiseksi, ja liuos konsentroitiin alipaineessa. Dietyy-lieetteriä (50 ml) lisättiin konsentroituun jäännökseen ja liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. Suodos konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin epäpuhdas tuote metyyli-3-tiofeenikarboksimidaatti.
Seuraavaksi öljyyn lisättiin syanamidia (0,5 g, 12 mmol) ja fosfaattipuskuria (pH 6,0, 10 ml) NaiHP04iStä (0,86 g, 6 mmol) sekä NaHaPO« «2HjO:sta (1,89 g, 12 mmol) ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 74 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos uutettiin dikloorimetaanilla (10 ml x 4), ja dikloorimetaaniker-ros pestiin vedellä (50 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla ja konsentroitiin sitten alipaineessa. Näin saadulle jäännökselle suoritettiin kromatografia silikageelipylväällä (WAKO GEL C-200, 30 g) eluoimalla kloroformilla. Eluoidut fraktiot konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin N-syano-3-tio-feenikarboksimidaatti (0,70 g, 4,2 mmol, saanto 70%) värittömänä öljynä.
Metwli-N-svano-3-tiofeenikarboksimidaatin fvsikokemialliset ominaisuudet IR-spektri: (cm'1, sellaisenaan) 2200, 1590, 1300; : NMR-spektri: (500 MHz, CDC13) δ f ppm) 8.69 (1H, dd, J=2.0, 3.4Hz), 7.82 (1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.41 (1H, dd, J=3.4, 5.6Hz), 4.03 (3H, s).
;i nt t m it Min 4 139 95244 b) Metyyli-N-syano-3-tiofeenikarboksimidaattia (0/33 g, 2,0 mmol) liuotettiin metanoliin (2 ml), ja lisättiin 2-fenyylietyy-liamiinia (0,27 g, 2,2 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 40 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut,, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja näin saatu jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,48 g, 1,89 mmol, saanto: 95%) värittöminä kiteinä.
N-svano-N' -12-fenwlietwli) -3-tiofeenikarboksimidiamidin f vsi-kokemialliset ominaisuudet
Sp.: 156,9-157,7eC; IR-spektri: (cm-1, KBr) 2170, 1550; NMR-spektri: (500 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.96 (1H, s), 7.45-7.20 (7H), 6.20 (1H, brs), 3.73 (2H, dd, J=6.7, 13.4Hz), 2.97 (2H, t, J=6.7Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 65.85 5.13 16.46 Löydetty: 65>77 5#01 16.29 (%) (Ci4Hi3N3S) . Esimerkki 2^-11 N-svano-N * - (2-fenwlietwli) -4-svanobentseenikarboksimidiamidin valmistus a) 1,4-disyanobentseeniä (6,41 g, 50 mmol) suspendoitiin metanoliin (100 ml) ja lisättiin natriummetoksidia (0,27 g, 5,0 : mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 22 tuntia. Kun reak tio oli tapahtunut, lisättiin etikkahappoa (0,31 g, 5,1 mmol) reaktioliuoksen neutraloimiseksi, ja liuos konsentroitiin alipaineessa. Konsentroituun jäännökseen lisättiin dikloorimetaania (50 ml) ja dietyylieettriä (50 ml), ja liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. Suodos konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin epäpuhdas tuote 4-syanobentseenikarboksimidaatti (5,77 g) värittömänä jauheena.
Ο κ1 / £i A
140 s \J e.,
Seuraavaksi jauheeseen lisättiin syanamidia (3,03 g, 72 mmol) sekä fosfaattipuskuria (pH 6,0, 20 ml) Na*ΗΡΟ< :stä (5,11 g, 36 mmol) ja NaHjPO«»2HsOssta (11,23 g, 72 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 23 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin kloroformia (200 ml) ja metanolia (200 ml), ja liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla celiitin läpi. Suodos konsentroitiin. Konsentraatti kiteytettiin lisäämällä dietyylieetteriä (100 ml). Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä. Suodos ja pesuneste yhdistettin ja konsentroitiin alipaineessa, jolloin saatiin metyyli-N-syano-4-syano-bentseenikarboksimidaatti (3,63 g, 19,6 mmol, saanto: 39%) värittömänä jauheena.
Metwli-N-svano-4-svanobentseenikarboksimidaatin fvsikokemialli-set ominaisuudet Sp. 94,5-95,0eC; IR-spektrix (cm-1, KBr) 2200, 1600, 1350; NMR-spektris (500 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.18 (2H, d, J=8.6Hz), 7.83 (2H, d, J=8.6Hz), 4.13 (3H, s);
Alkuaineanalyysi:
C H N
·. Laskettu: 64*86 3.81 22.69 Löydetty: 64.81 3.77 22.41 (%) (C10H7N3O) b) Metyyli-N-syano-4-syanobentseenikarboksimidaattia (0,37 g, 2,0 mmol) suspendoitiin metanoliin (4 ml) ja lisättiin 2-fenyy-lietyyliamiinia (0,25 g, 2,1 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti. Kun reaktio oli tapahtunut, metanolia (6 ml) ja dietyylieetteriä (10 ml) lisättiin reaktioliuokseen, ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,51 g, 1,87 mmol, saanto: 94%) värittöminä kiteinä.
9 o ro/ / 141 s O <L*i4 N-svano-N' - (2-f enwlietwli \ -4-svanobentseenikarboksimidiamidin fvsikokemialliset ominaisuudet
Sp.: 261,0-261,8°C; IR-spektri: (cm*1, KBr) 2170, 1550? NMR-spektri: (500 MHz, CD3OD) δ (ppm) | 7.84 (2H, d, J=8.5Hz), 7.64 (2H, d, J=8.5Hz), 7.36-7.22 (5H), 3.73 (2H, t, J=7.3Hz), 3.00 (2H, t, J=7.3Hz);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 74.43 5.14 20.42 Löydetty: 74.13 5.35 20.21 (%) (Οχ7Η14Ν4)
Esimerkki 2>-l2 3-svano-2-metwli-l- (2-nitroksietwli) isotiourean valmistus a) 2-nitroksietyyliamiininitraattia (0,56 g, 3,3 mmol) liuotettiin metanoliin (2 ml), ja lisättiin natriummetoksidia (0,18 g, 3.3 mmol). Dimetyyli-N-syanoditioiminokarbonaattia (0,44 g, 3,0 mmol) liuotettuna metanoliin (4 ml) lisättiin edelleen liuok- « seen. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 24 tuntia. Kun reaktio * oli tapahtunut, reaktioliuos konsentroitiin alipaineessa, ja saatu jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin väritön jauhe. Näin saatu jauhe pestiin vedellä ja uudelleenki-teytettiin metanolista, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,26 g, 1.3 mmol, saanto: 43%) värittöminä kiteinä.
3-svano-2-metwli-l- (2-nitroksietwli\ isotiourean fvsikokemialliset ominaisuudet Sp.: 135-135,5eC? : IR-spektri: (cm-1, KBr) 2170, 1640, 1560, 1280; 142 95244 NMR-spektri: (500 MHz, CD3OD) 8 (ppm) 4.63 (2H, S), 3.74 (2H, s), 2.60 (3H, s);
Alkuaineanalyysi:
C H N
Laskettu: 29.41 3.95 27.44 Löydetty: 29.33 3.77 27.15 (%) (C5H8N403S)
Lvhvt kuvaus piirroksista
Kuva 1 on graafinen esitys, joka kuvaa verenpaineen muutosta beaglessa annettaessa suonen sisään tämän keksinnön yhdistettä, jota esittää kaava I [yhdiste (13)].
Kuva 2 on graafinen esitys, joka kuvaa tämän keksinnön kaavan (I) [yhdiste (13)] mukaisen yhdisteen inhiboivaa vaikutusta 3,4-DAP:llä aikaansaatuun koiran sepelvaltimon rytmiseen supistumiseen.
Kuva 3 on graafinen esitys, joka kuvaa vaikutuksia, joita tämän keksinnön kaavan (I) mukaisella yhdisteellä [yhdiste (13)] ja nikorandiililla on vasopressiinillä aikaansaatuun angina pecto-ris-malliin.
Kuva 4 on graafinen esitys, joka kuvaa laukaisevaa vaikutusta, joka tämän keksinnön kaavan (I) mukaisella yhdisteellä [yhdiste (13)] on beaglen perusvaltimoon.
Kuva 5 on graafinen esitys, joka kuvaa tämän keksinnön kaavan (I) mukaisen yhdisteen [yhdiste (13)] vaikutusta verihiutaleiden aggregoitumiseen.
Kuva 6 on graafinen esitys, joka kuvaa laukaisevaa vaikutusta, joka tämän keksinnön kaavan (I) mukaisella yhdisteellä [yhdiste (13)] on henkitorven sileään lihakseen.
il . SU * lii Η It 4«

Claims (2)

143 C Γ- ''AA s o i_ H
1 R2 la mukainen ryhmä R2 ei voi olla nitroksyyliryhmä, jonka yhdisteen (VI) annetaan reagoida syaaniamidin kanssa fosforioksi-kloridin ja tertiaarisen amiinin läsnäollessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, ja valinnaisesti muutetaan il 18 i Hill I i HEI i e e ο// 147. o — h kaavan (I) mukainen yhdiste happoadditiosuolakseen, b) kun halutaan valmistaa kaavan (A) mukainen yhdiste (I') tai sen happoadditiosuola, jossa B on seuraavan kaavan mukainen ryhmä: fTT ifsY |i°Y πΓ ^ ' ϋ_J ' \_'] ' V S ' N S _s N ^ I I y I I I | tai M , O N annetaan seuraavan kaavan (II') mukaisen nitriilin: B -CN (II’) reagoida natriumhydridin tai seuraavan kaavan mukaisen alkok-sidin: R""-ONa kanssa, jolloin saadaan kaavan (III') mukainen imidaattiyhdiste: NH (III1 ) B -C — 0-R”” jossa R"" on alkyyliryhmä, jolla on 1-5 hiiliatomia, jonka kaavan (III') mukaisen yhdisteen annetaan edelleen reagoida syaaniamidin kanssa kaavan (IV') mukaisen karboksi-imidaatti-yhdisteen saamiseksi: ^ CN il (IV,) B -c-0 — R»» jossa kaavassa R'"' tarkoittaa samaa kuin yllä, ja kaavan (IV') mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan: NH2-R" mukaisen yhdisteen kanssa, kaavan (I') mukaisen yhdisteen saamiseksi: 148 Ο Γ c> ,; 4 ^ CN N Il (I') B -C — N -R"' H jossa R'" tarkoittaa samaa kuin yllä, ja valinnaisesti muutetaan kaavan (I') mukainen yhdiste happoadditiosuolakseen, ja c) kun halutaan valmistaa kaavan (A) mukainen yhdiste (I''), jossa B on kaavan: H3C-S- mukainen ryhmä, annetaan kaavan (V') mukaisen yhdisteen: CH3-S v \ =N-CN (V) CH3-S / reagoida 2-nitroksietyyliamiinin kanssa, kaavan (I'') mukaisen yhdisteen saamiseksi: ^CN N ^ (I· ') CH3-S N 0N02 H ja valinnaisesti muutetaan kaavan (I'') mukainen yhdiste happoadditiosuolakseen.
1. Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen karboksi-imidiamidijohdannaisen tai sen farmaseuttisesti sopivan hap-poadditiosuolan valmistamiseksi, jolla on kaava (A): ^ CN N Il (A) B-C — N -R”’ H jossa B on ryhmä: —| , jossa X on vetyatomi tai kloo- X^N riatomi, ryhmä: ΓΤΎ ί'ϊ ί*ϊ ΠΓ ^ ' ' ' ' V s ' N S | | ^ ^ I , tai H3C-S-, ' NC "" : ja kun B on ryhmä: ^_|__ , jossa X on kuten yllä, R'" on ryhmä: -R1 tai ryhmä: --CH--R3 , ' R2 ' a • jossa R1 on alkyyliryhmä, jossa on 1-10 hiiliatomia, ryhmä /n>c',R4)b —( / tai Jc } 'tai V^ZlV H3C0 N ^ 0CH3 alkyyliryhmä, jossa 1-5 hiiliatomia ja nitroksyyliryhmä, ero,:/t 144 ^ ' ‘ R4 on alkyyliryhmä , jolla on 1-5 hiiliatomia, tai alkoksyy-liryhmä , jolla on 1-5 hiiliatomia ja b on kokonaisluku 0 tai 1, ja R2 on valittu ryhmästä, johon kuuluvat alkyyliryhmä, jolla on 1-5 hiiliatomia, fenyyliryhmä, tolyyliryhmä, ksylyyliryhmä, nitroksyyliryhmä, aryylialkoksyyliryhmä, jossa aryyliryhmä on fenyyli, tolyyli- tai ksylyyliryhmä, ja jossa alkoksyyliryh-mällä on 1-3 hiiliatomia, hydroksyyliryhmä ja vetyatomi, ja a on kokonaisluku 1-3, sillä edellytyksellä, että kun a on kokonaisluku 2 tai enemmän, kaksi tai useampi ryhmä R2 voivat olla samoja tai erilaisia edellä mainitun ryhmän jäseniä, ja (r5)c >-y S R3 on ryhmä: j~j _ _// \\ tai ^ , “w s w LI jossa R5 on valittu ryhmästä, johon kuuluvat alkyyliryhmä, jolla on 1-5 hiiliatomia, alkoksyyliryhmä, jolla on 1-5 hiiliatomia, aryylialkoksyyliryhmä, jossa aryyliryhmä on fenyyli-, tolyyli- tai ksylyyliryhmä, ja jossa alkoksyyliryhmässä on 1-3 hiiliatomia, nitroryhmä, aminoryhmä, alkyyliaminoryh-mä, jossa alkyyliryhmällä on 1-5 hiiliatomia, aryylialkyy-liaminoryhmä, jossa aryyliryhmä on fenyyli-, tolyyli- tai ksylyyliryhmä, ja jossa alkyyliryhmällä on 1-3 hiiliatomia, alkyylitioryhmä, jolla on 1-5 hiiliatomia, perfluorialkyy-: liryhmä, jolla on 1-5 hiiliatomia tai halogeeniatomi, ja c on kokonaisluku 0-5, sillä edellytyksellä, että kun c on kokonaisluku 2 tai enemmän, kaksi tai useampi R5 voivat olla samoja tai erilaisia edellisen ryhmän jäseniä, ja kun B on ryhmä: ^ i— ^ · f J , N x S -T L · i I tai 1 \ / ' c: J ' , ON NC f r ~ A 145 > ϋ <- ^ 4 R'" on ryhmä: I ^ΟΝΟο. tai ja kun B on ryhmä: H3C-S-, R ” on ryhmä: ^\^ΟΝ02 tunnettu siitä, että a) kun halutaan valmistaa kaavan (A) mukainen yhdiste (I) tai sen happoadditiosuola, jossa B on kaavan: mukainen ryhmä, X N 1. annetaan seuraavan kaavan (III) mukaisen syanopyridiiniytodisteen: H--CN J (111) jossa X tarkoittaa samaa kuin yllä, reagoida alkoholin ja nat-riumhydridin tai natriumalkoksidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen imidaattiyhdiste: NH ^ , (IV) -)--C —O-R' jossa X tarkoittaa samaa kuin yllä, ja R' on alkyyliryhmä, jolla on 1-10 hiiliatomia, jonka yhdisteen (IV) annetaan reagoida syaaniamidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen karboksi-imidaattiyhdiste: ^ CN N ^ II ,U) -f — c —o R> X ^N 0\jrU:.A 146 “ ' ' jossa X ja R' tarkoittavat samaa kuin yllä, jonka yhdisteen (II) annetaan reagoida kaavan: NH2-R"' mukaisen amiinin kanssa kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi: ^ CN N Γ^Ί 11 m -f — C — N R'" J h X N jossa X ja R"' tarkoittavat samaa kuin yllä, ja valinnaisesti muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste happoadditiosuolakseen, tai 2. annetaan kaavan (V) mukaisen amidiyhdisteen: ° "f-C-N -R"' (V) ÄK " X reagoida tiokarbonyloivan aineen kanssa, jolloin saadaan kaavan (VI) mukainen tioamidiyhdiste: S r Ti li “Γ-c — N — R"' (VI) H X joissa kaavoissa X ja R'" tarkoittavat samaa kuin yllä, sillä edellytyksellä, että R"':n ollessa R1 se ei voi olla alkyyli-ryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia ja nitroksyyliryhmä, tai R"':n ollessa kaavan: -f—CH—U r3 r T1 T
2. N-syanopyridiinikarboksi-imidiamidaattiyhdiste, joka on käyttökelpoinen välituotteena kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sillä on seu-raava kaava (II): ✓ LN N 11 H--C —o-R- jossa X on vetyatomi tai klooriatomi, ja R* on alkyyliryhmä, , jolla on 1-10 hiiliatomia. >1 1» Hill |:( i #t 149 OhOAA
FI896228A 1988-12-27 1989-12-22 Analogiamenetelmä valmistaa lääkeaineina käyttökelpoisia uusia karboksimidiamidijohdannaisia tai niiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja FI95244C (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33033688 1988-12-27
JP33033688 1988-12-27
JP20417689 1989-08-07
JP20417689 1989-08-07
JP1298950A JPH0662567B2 (ja) 1988-12-27 1989-11-17 ピリジンカルボキシイミダミド誘導体、その製造中間体、製造法および用途
JP29895089 1989-11-17
JP30989889 1989-11-29
JP30989889 1989-11-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI896228A0 FI896228A0 (fi) 1989-12-22
FI95244B FI95244B (fi) 1995-09-29
FI95244C true FI95244C (fi) 1996-01-10

Family

ID=27476180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI896228A FI95244C (fi) 1988-12-27 1989-12-22 Analogiamenetelmä valmistaa lääkeaineina käyttökelpoisia uusia karboksimidiamidijohdannaisia tai niiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0388528B1 (fi)
AT (1) ATE128464T1 (fi)
AU (1) AU628453B2 (fi)
CA (1) CA2006734C (fi)
DE (1) DE68924416T2 (fi)
DK (1) DK173309B1 (fi)
ES (1) ES2080062T3 (fi)
FI (1) FI95244C (fi)
GR (1) GR3017662T3 (fi)
HK (1) HK1000092A1 (fi)
HU (1) HU219337B (fi)
NO (1) NO178400C (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6075024A (en) 1991-11-27 2000-06-13 Sepracor Inc. Methods for treating infection using optically pure (S)-lomefloxacin
MX9300433A (es) * 1992-01-28 1994-07-29 Kirin Brewery Compuestos de piridincarboximidamina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CN105017078B (zh) * 2014-04-23 2017-02-15 中国科学院大连化学物理研究所 一种芳香醛催化转化制备亚胺酸酯的方法
BR112022006791A2 (pt) 2019-10-09 2022-06-28 Bayer Ag Novos compostos heteroaril-triazol como pesticidas

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8000869A (nl) * 1979-02-16 1980-08-19 Eisai Co Ltd Cyanoguanidine-derivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan.
DE2906489A1 (de) * 1979-02-20 1980-09-04 Bristol Myers Co Neue n-cyan-n'-alkinyl-s-(subst.)- isothioharnstoffe
GB8603780D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Smith Kline French Lab Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2080062T3 (es) 1996-02-01
AU4730889A (en) 1990-07-05
NO895252D0 (no) 1989-12-27
DK666989D0 (da) 1989-12-27
DK173309B1 (da) 2000-07-10
HK1000092A1 (en) 1997-11-21
HU219337B (en) 2001-03-28
CA2006734C (en) 1996-07-09
DK666989A (da) 1990-06-28
CA2006734A1 (en) 1990-06-27
AU628453B2 (en) 1992-09-17
DE68924416D1 (de) 1995-11-02
HU678689D0 (en) 1990-03-28
DE68924416T2 (de) 1996-06-13
ATE128464T1 (de) 1995-10-15
NO895252L (no) 1990-06-28
FI896228A0 (fi) 1989-12-22
EP0388528A3 (en) 1991-06-05
NO178400C (no) 1996-03-20
GR3017662T3 (en) 1996-01-31
EP0388528B1 (en) 1995-09-27
FI95244B (fi) 1995-09-29
EP0388528A2 (en) 1990-09-26
NO178400B (no) 1995-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100758763B1 (ko) 신규한 리포산 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 제약 조성물
JP2963107B2 (ja) 置換アミノメチルテトラリン類およびそれらの複素環族類似体類
US10717708B2 (en) Piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
KR100717489B1 (ko) 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
US5223508A (en) Pyridyl carboximidamide compounds useful in treating blood pressure
US5166347A (en) Carboximidamide derivatives
US20040132786A1 (en) Differential tumor cytotoxicity compounds and compositions
US5272164A (en) Carboximidamide derivatives
FI95244C (fi) Analogiamenetelmä valmistaa lääkeaineina käyttökelpoisia uusia karboksimidiamidijohdannaisia tai niiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja
CA2565293C (fr) Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
CN111763180B (zh) 苯并氮杂环类化合物及其制法和药物用途
US20220298186A1 (en) Biaryl dialkyl phosphine oxide fpr2 agonists
JP2895913B2 (ja) ブテン酸誘導体
EP0229370B1 (en) Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
FR2900404A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;imidazoles, leur preparation et leur utilisation en tant que medicament
JPH0578554B2 (fi)
HK1000092B (en) Carboximidamide derivatives
AU2006212209B2 (en) [1,2,4]-dithiazoli(di)ne derivatives, inducers of gluthathione-S-transferase and NADPH quinone oxido-reductase, for prophylaxis and treatment of adverse conditions associated with cytotoxicity in general and apoptosis in particular
JPH04338373A (ja) ジ置換尿素及びチオ尿素
AU596501B2 (en) Heterocyclyl-2-propyn-1-amines
NL192820C (nl) Guanidinederivaten en farmaceutische preparaten met een werking tegen zweren die een dergelijk derivaat bevatten.
JPS6137762A (ja) スルフアモイルグアニジン誘導体
HU193079B (en) Process for producing 3-alkoxy-2-pyrrolidino-n-pyrimidinyl-or -n-pyrazinyl-propyl-amines and pharmaceutical compositions containing them as active agents
RU2233840C2 (ru) Новые производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция
KR970005907B1 (ko) 신규한 카르복시이미다미드 유도체 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: KIRIN BEER KABUSHIKI KAISHA

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: KIRIN PHARMA KABUSHIKI KAISHA

Free format text: KIRIN PHARMA KABUSHIKI KAISHA