NL8000869A

NL8000869A - Cyanoguanidine-derivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan.

Info

Publication number: NL8000869A
Application number: NL8000869A
Authority: NL
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1979-02-16
Filing date: 1980-02-12
Publication date: 1980-08-19
Also published as: FR2453155A1; US4287346A; US4363921A; GB2107306B; CA1145751A; GB2046736B; FR2453155B1; SE8403871L; GB2107306A; IT8019938A0; US4396764A; US4426521A; IT1141214B; DE3005786A1; CH641772A5; US4327217A; GB2046736A; SE8403871D0; SE8001216L

Description

s, 1 i N.O. 28.747

Cyanoguanidine-derivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe cyanoguanidine-derivaten, de zuuradditiezouten daarvan met uitstekende werking als medicament en een werkwijze voor de bereiding van de verbindingen, waarbij de cyanoguanidi-5 ne-derivaten worden voorgesteld door de formule 1, waarin A een al dan niet gesubstitueerde fenyl-, furyl-, thienyl-of cycloalkylgroep, B een pyridyl-, fenyl- of pyridine-R-oxide-groep, B een kleine alkylgroep, een kleine alkenylgroep of een 10 groep met de formule 2, waarin R^ en Rg gelijk of verschillend zijn en elk een kleine alkylgroep of tezamen een stikstof bevattende heterocyclische groep vormen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, en n een geheel getal van 1 - 3 of B een groep met de formule 3» waarin 15 R^ een kleine alkylgroep, n een geheel getal van 1 - 3 en m het getal 4 of 5 zijn, X een alkyleengroep of een alkyleengroep met een eindstan-dig zwavelatoom; en p is 0 of 1 voorstellen, 20 onder het voorbehoud dat i) wanneer A een niet-gesubsti-tueerde fenylgroep en B een pyridylgroep zijn, p is gelijk 1 en R is een groep met de formule 4 of een groep met de formule 5; en ii) wanneer A een niet-gesubstitueerde fenylgroep en B een 25 fenylgroep of de groep pyridine-R-oxidegroep zijn, p is gelijk 0; en een tussenprodukt ervan wordt voorgesteld door de algemene formule 6, waarin Y een kleine alkoxygroep of een kleine alkylthiogroep en A, B, X en p de bovengenoemde betekenis hebben.

30 Voorbeelden van substituenten aan de gesubstitueerde fenylgroepen, genoemd bij de definitie van A in de algemene formule 1 zijn in de praktijk een kleine alkylgroep, een kleine alkenylgroep, een halogeenatoom, een kleine alkoxygroep, een kleine alkylthiogroep, een kleine alkylsulfonyl-35 groep, door halogeen gesubstitueerde kleine alkylgroepen en dergelijke. De term "klein" die bovenstaand is genoemd •heeft betrekking op rechte of vertakte koolstofketens met 8000869 1-6 koolstofatomen. Bijvoorbeeld zijn dergelijke kleine alkylgroepen methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert.butyl, n-pentyl, 1-ethylpropyl, iso-amyl, n-hexyl en dergelijke en kleine alkenylgroepen zijn 5 bijvoorbeeld isopropenyl, allyl, crotyl, methallyl en dergelijke.

De kleine alkoxygroep of een kleine alkylthiogroep, bovenstaand genoemd bij de definitie van Y in de algemene formule 6 bevat eveneens 1-6 koolstofatomen.

10 De term "halogeen" betekent fluor, chloor, jood of broom.

De cycloalkylgroep betekent in de praktijk een cyclo-alkylgroep met 5-6 koolstofatomen. De kleine alkyl- en kleine alkenylgroepen bij de definities van R, en R2 15 hebben dezelfde betekenis als bovenstaand genoemd.

Verder zijn voorbeelden van stikstof bevattende heterocyclische groepen, gevormd door de groepen R^ en R2 met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, pyrolidine, piperidine, piperazine, morfoline en dergelijke.

20 Alkyleen, voorgesteld door X, betekent een kleine alkyleengroep, zoals bijvoorbeeld methyleen, ethyleen, propyleen en dergelijke, en deze kunnen een eindstandig zwavelatoom bevatten. De pyridylgroep, voorgesteld door B, kan op een van de plaatsen 2, 3 en A zijn gecombineerd aan 25 de pyridinering.

Er bestaan enkele tautomeren van de verbinding met de formule 1 volgens de uitvinding en deze tautomeren vallen uiteraard binnen de onderhavige uitvinding.

De verbinding met de formule 1 volgens de uitvinding 30 kan gemakkelijk worden omgezet in het farmacologisch aanvaardbare zuuradditiezout door omzetting met een anorganisch of organisch zuur. Voorbeelden van dergelijke anorganische zuren zijn waterstofchloridezuur, waterstofbromi-dezuur, waterstofjodidezuur, zwavelzuur en dergelijke, en 35 voorbeelden van organische zuren zijn maleïnezuur, fumaar-zuur, bamsteenzuur, azijnzuur, malonzuur, citroenzuur, benzoezuur enz.

De volgens de onderhavige uitvinding verschafte verbindingen zijn alle nieuwe verbindingen, die tot dusverre 40 niet zijn vermeld in een literatuurplaats. Dergelijke ver- 8000869 s' 3 e 4 bindingen hebben zeer uitstekende brede farmacologische werkingen als medicament, zoals een zeer intensieve remmende werking op de afscheiding van maagsappen of anti-secretie-werking, anti-depressieve werking, locale 5 anesthetische werking, anti-diarreewerking, anti-oedeem-werking, diuretische werking, bloeddruk verhogende werking, bloeddruk verlagende werking, vaatvernauwende werking, anti-serotonine werking, gladde spier ontspannende werking, coronaire vaten verwijderende werking, en 10 bradycardie-werking en dergelijke. De verbindingen met de formule 1 volgens de uitvinding zijn derhalve nuttig als verschillende medicamenten als gevolg van dergelijke farmacologische werkingen. Voorbeelden van dergelijke medicijnen zijn middel voor de spijsvertering verlagende wer-15 king bij maagzweren, anti-depressief middel, locaal anesthetisch middel, anti-inflammatoir middel, diuretica, anti-allergische middelen, anti-diarreemiddelen, bloeddruk verhogende middelen, bloeddruk verlagende middelen, anti-arrhytmische middelen, spier relaxantia, coronair 20 vaat verwijderend middel en dergelijke.

Aangezien de remmende werking van de verbinding volgens de onderhavige uitvinding op de afscheiding van maagsappen niet is gebaseerd op de anticholine-werking, vertoont de verbinding volgens de uitvinding niet het neven-25 effect dat het gevolg is van de anticholine-werking. Dit is een goede eigenschap van de verbinding volgens de onderhavige uitvinding, en derhalve wordt de verbinding in het bijzonder beschouwd als een nieuw type middel voor spijsvertering verminderde werking bij maagzweren onder de 30 verschillende bovengenoemde medicamenten.

De verbinding met de formule 1 volgens de onderhavige uitvinding kan worden bereid volgens verschillende methoden. Onder deze methoden geeft fig. 1 een methode, die gewoonlijk kan warden toegepast. In de verbindingen in fig. 1 35 stelt Y een kleine alkoxy- of een kleine alkylthiogroep voor en A, B, E, X en p hebben de bovengenoemde betekenis. Werkwijze I voor de bereiding

De verbinding met de formule 1 volgens de onderhavige uitvinding wordt in één trap bereid door omzetting van het 40 aminederivaat met de in fig. 1 genoemde formule 7 met een 8000869 isothioureumderivaat of een isoureumderivaat, voorgesteld door de formule 8 in fig. 1. Deze reactie kan worden uitgevoerd bij aanwezigheid of afwezigheid van een oplosmiddel.

5 Sen overmaat van het aminederivaat kan worden ge bruikt als oplosmiddel. Het is echter gewenst bijvoorbeeld methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, chloroform en dergelijke als oplosmiddel te gebruiken. De reactie wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur of bij verhoogde 10 temperatuur. De reactie kan worden uitgevoerd onder terug-vloeikoeling, wanneer een oplosmiddel wordt gebruikt. Werkwi.ize II voor de bereiding

De verbinding, voorgesteld door de algemene formule 1 volgens de onderhavige uitvinding wordt in twee trappen 15 bereid door omzetting van het aminederivaat, voorgesteld door de formule 7 in fig· 1 met een verbinding, voorgesteld door de formule 9 in fig. 1 onder vorming van een verbinding, voorgesteld door de formule 6 in fig. 1, gevolgd door omzetting van de laatstgenoemde verbinding met de 20 formule 6 met een amine, voorgesteld door de formule 10 in fig. 1. Volgens deze werkwijze kunnen beide reacties van de twee trappen worden uitgevoerd met overeenkomstige werkwijzen als de reactie tussen het aminederivaat met de formule 7 in fig· 1 en het isothioureumderivaat of iso-25 ureumderivaat met de formule 8 in fig. 1. Deze reactie kan ook worden uitgevoerd zonder afscheiding van de verbinding met de formule 6 in fig. 1 uit het reactievat na de reactie van het aminederivaat met de formule 7 met de verbinding met de formule 9 in fig. 1.

30 De uitstekende farmacologische werkingen van de ver bindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn onderstaand toegelicht met betrekking tot de typische verbindingen volgens de uitvinding.

1. Anti-secretie-effeet 33 De remmende werking op de afscheiding van· maagsappen werd bepaald bij de Shay rat 4 uur methode [H. Shay et al.; Gastroentrogy, vol. 5> blz. 43 (1945)]. De resultaten zijn weergegeven in tabel A.

8000869 i -i 5

Tabel A

Verbinding orale remmend dosis effect _ (mg/kg) (%) bekende cimetidine 50 85,8 verbin- (controle) ding ÏJ-cyano-ÏT1 -methyl-IT-[a-(2-pyridyl)benzyl]guanidine (controle) 100 69,5 yerbin- N-cyano-N1-ethyl-N-[a-(2- ding pyridy1)orthomethylbenzyl] volgens guanidine 50 93,5 dinlln” N-cyano-N'-allyl-N- [ot-(2- s pyridyl)orthometbylbenzyl] guanidine 50 79,0 N-cyano-N'-methyl-N-[a-(2- pyridy1)orthomethoxybenzyl] guanidine 50 91,6 N-cyano-N'-ethyl-N-[a-(2- pyridy1)orthomethoxybenzy1] guanidine 50 96,7 N-cyano-ïT-ethyl-N-[a-(2-pyridyl)methachloorbenzyl] guanidine 50 79,2 ff-cyano-N'-(3-diethylamino-pr opy 1)-N-[ et-( 2-pyr idy 1) benzyl]guanidine 100 81,0 N-cyano-N'-(1-e thylpyrroly1- 2 ) -methy1-N-[ cc- ( 2-pyr idyl) - benzyl]guanidine 100 86,0 2. Anti-depressieve werking

Anti-dpressieve werking werd bepaald met toepassing van een muis volgens de methode beschreven door G. Chen en B. Bohner: J. Pharmac. Exptl. Therap. 151. 179 (1961).

5 De resultaten zijn weergegeven in tabel B

8000869

Dabei B

Verbinding minimale effectieve dosis (muis, oraal _ dosering mg/kg) bekende imipramine verbin- (controle) 10 dins N-cyano-N·-methyl-N-[cx-(2- pyridyl)benzyl1guanidine (controle) 25

Verbin- U-cyano-N·' -ethyl-N-[a-(2- ding pyridyl)orthomethylbenzyl]- volgens guanidine 1 dingin"" N-cyano-N' -methy1-N-[a- ( 2- 1 ® pyridyl)met-ametbylbenzyl] guanidine 10 ïï-cyano-N'-ethyl-Ν-Γα-(2- pyridyl)orthomethoxybenzyl] guanidine 10 N-cyano-N'-ethyl-N-[oc-(2- pyridy1)ortbocbloorbenzyl] guanidine 10 N-cyano-N'-methyl-N-[a-(2-pyridyl)met~-achloorbenzyl] guanidine 2,5 3. Lokale anesthetische werking

Lokale anesthetische werking werd bepaald volgens de methode beschreven door M.R.A. Chance et al., J. Pharmac. Exptl. Dherap. 82, 203 0944)· De resultaten zign weerge-5 geven in tabel C.

Dabei C

Verbinding minimale effectieve _ concentratie (%) bekende dibucaine verbin- (controle) 0,1 ding N-cyano-N’-methyl-N-[a-(2- pyridyl)benzyl]guanidine (controle) > 3 V erbin- ÏT-cyano-N' - (1 -ethylpyroli- ding dyl-2)methy1-N-[a-(2-pyridyl) volgens paramethylbenzyl]guanidine 0,5 πθ·^η"" N-cyano-N' -(3-dimethylamino- 5 propyl)-Ν-[α-(2-pyridyl)para- methylbenzyl]guanidine 0,5 N-cyano-N'-(1-ethylpyrolidyl- 2)methyl-N-[a-(2-pyridyl)-orthomethoxybenzyl]guanidine 0,25 8000869 « 4 7 4. Anti-diarreewerking

Tabel D

Verbinding minimale effectieve dosis (muis, oraal _ dosering mer/kg) bekende atropine verbin- (controle) 60 N-cyano-ET' -methyl-N-[a-(2- pyridyl)benzyl]guanidine (controle) 50

Verbin- N-cyano-N'-ethy1-N-[a-(2- ding pyridyl)orthomethylbenzyl] volgens guanidine 1 uitv!!!- N-cyano-H' -ally 1-N- [α- ( 2-

6 pyridy1)o rthoine thylbenzylJ

guanidine 10 N-cyano-N1 -ethyl-N-[a-(2- pyridyl)ortbochloorbenzyl] guanidine 5 N-cyano-N'-methyl-N-[a.-(2-pyridy 1 )me t-.achloorbenzyl ] guanidine 10 N-cyano-N' -methyl-N-[a-(2- pyridyl )met-ratrif luormethyl- benzyl] guanidine 25 5. Anti-oedeemwerking

Anti-oedeemwerking werd bepaald met een rat volgens de methode beschreven door C.A. Winter et al.: Proc. Soc.

Exp. Biol. Med. 111. 544 (1962). De resultaten zijn weer-5 gegeven in tabel E.

Tabel E

Verbinding minimale effectieve dosis (rat, oraal _ do s ering.mg/kg) bekende indomethacine verbin- (controle) 4,0 άί-Β-δ N-cyano-N'-methyl-N-[a-(2- pyridyl)b enzy1]guanidine (controle) >100

Verbin- N-cyano-N'-methyl-N-[a-(2-ding pyridyl)orthomethylbenzyl] volgens guanidine 2,5 uitvin- N-cyano-N’-ethyl-N-[a-(2-aing pyridyl)orthomethylbenzyl] guanidine 2,5 N-cyano-N'-ethy1-N-[a-(2-pyridyl)orthomethoxybenzyl] 8 0 0 0 8 5 8 guaaidine 2,5 6. Diuretische werking

Diuretische werking werd bepaald volgens de methode, beschreven door E. Cornish: J. Pharm. Pharmacol. 18. 65 (1966). De resultaten zijn weergegeven in tabel F.

5 Tabel F

Verbinding minimale effectieve dosis (orale dose- _ ring, mg/kg)_ bekende hydrofulumethiazide verbin- (controle) 2,0 N-cyano-N'-methyl-N-[a-(2- pyridyl)benzy1]guanidine (controle) 5»0 verbin- N-cyano-N'-ethyl-N-[a-(2- ding pyridyl)orthomethylbenzyl] vo1gens guanidine 0,1 N-cyano-N' -ethyl-N-[a-(2-ing pyridyl)met-amethylbenzyl] guanidine 0,25 N-cyano-N1-ethy1-N-[a-(2- pyridy 1) me t- achlo orb enzy 1 ] guanidine 0,5 N-cyano-N1-methy1-N-[a-(2- pyridyl )met^.atrif luormethyl- benzyl]guanidine 0,5 N-cyano-N'-allyl-N-[a-(2- pyridyl)orthomethoxybenzyl]- guanidine 1,0

Zoals duidelijk blijkt uit de resultaten van de bovengenoemde farmacologische proeven, vertonen de guanidine-derivaten volgens de onderhavige uitvinding zeer intense farmacologische werkingen in vergelijking met de be-10 kende verbindingen.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden.

Voorbeeld I

N-cyano-N'-methy1-N-[a-(2-pyridyl)-o-methylbenzy1]guanidine 15 (l) (a) Dimethylcyanodithioimidocarbonaat in een hoe veelheid van 11,4 g (0,1 mol) en a-(2-pyridyl)-o-methylbenzy1amine in een hoeveelheid van 18,4 g (0,1 mol) werden opgelost in 300 ml ethanol. Het geheel liet men reageren bij kamertemperatuur gedurende 20 een nacht. Afgezette kristallen werden afgescheiden door filtratie. Het filtraat werd geconcentreerd voor 8000869 9 ' * het doen afzetten van een extra hoeveelheid kristallen.

Deze kristallen werden gecombineerd en herkristalliseerd uit ethylacetaat onder vorming van 17,7 g (opbrengst: 66,4 %) H-cyano-S-methyl-ÏT-[a-(2-pyridyl)orthomethylben-5 zyl]isothioureum.

Smeltpunt: 162 - 164°C.

Elementair-analyse van de verbinding met de formule Ci S8·^ *

C Η N

10 berekend (gew.%): 64,85 5,44- 18,90 gevonden (gew.%): 65,03 5,3^ 18,79 (b) Een mengsel, bestaande uit 5*9 S (0,02 mol) N-cyano- S-methyl-N-[a-(2-pyridyl)orthomethylbenzyl]isothioureum, bereid volgens a), 30 ml 20 procents oplossing van me-15 thylamine in ethanol en 70 ml ethanol werd bereid en omgezet bij kamertemperatuur gedurende een nacht. De reac-tieoplossing werd geconcentreerd onder verminderde druk.

Het residu werd herkristalliseerd uit ethylacetaat onder vorming van 4,7 g van het onderhavige materiaal, 20 K‘-cyano-;N,-methyl-N-[a-(2-pyridyl)orthomethylbenzyl] guani dine (opbrengst: 85,0 %)·

Smeltpunt: 187 - 189°0.

Elementair-analyse van de verbinding met de aangenomen formule °16^7^5 safi 25 _C_ _H__ Ή berekend (gew.%): 68,78 6,13 25,07 gevonden (gew.$): 68,83 6,01 25,26 (a) a-(2-pyridyl)orthomethylbenzylamine in een hoeveel-heid van 1,8 g (0,01 mol) H-cyano-SjU’-dimethylisothio-30 ureum in een hoeveelheid van 1,3 g (0,01 mol) werden opgelost in 50 ml acetonitrile. Het geheel liet men reageren onder verwarming gedurende 10 - 15 uren. De reactie-oplossing werd vervolgens geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu werd herkristalliseerd uit ethylace-35 taat onder vorming van 1,6 g van het onderhavige materiaal, H-cyano-H’-methyl-H-[a-(2-pyridyl)orthomethyl-ben-zyl]guanidine (opbrengst: 59,0 %).

Smeltpunt: 187 - 189°0.

Elementair-analyse van de verbinding met de aangenomen 40 formule O^z-H^JTc gaf: 8000369 7 G Η Ή berekend (gew.%): 68,78 6,13 25,07 gevonden (gew.%): 68,81 6,05 25,20

Voorbeelden II - OVII

5 Voorbeelden II - CVII werden uitgevoerd volgens de werkwijze voor de bereiding, zoals beschreven in voorbeeld I (1) via isothioureumderivaten. De tabellen G en H vertonen respectievelijk het smeltpunt, de opbrengst (%) en de elementair-analyse van de verkregen isothioureum-10 derivaten en de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding.

In tabel G geeft de formule 11 de formule aan waarin p is gelijk 0 en I is een methylthiogroep in de formule 6 in fig. 1.

15 In tabel H geeft de algemene formule 12 de formule aan, waarin p is gelijk 0 in de verbinding met de formule 1.

8000869 11 *30 om om σι in cn in σ o in cm ^ cn -t oo p- c~- 3 <D cno cr»cn m o m .3· m in σ 'Λ σ 4· en p- cn 0 φ >0 2| r, ~ ·, l> k Λ Λ η η η λ #· «> «. ri »vt> ·>« ϋί ö co σ co 00 r— t~~ c— r— f- r- m m o- c— c— p- c— 00 mm CD O 1—4 F—i F—I '—( f—( rH F—l F—( f—1 r—1 M F—I 1—I 1—1 f—1 1—1 '—I Μ 1 4 ‘ 4 u > φ CD 03 i 01,0 60 H ♦· ·· ^tvo =r m o en 0-3- o m cm o-· m <x> md on ic in o-=r cd Η H -a- cm .3- m rH o μ σ> m o cm m en m o m o m oj ^ φ Φ DCj *v rv A fs r «· K*V r r K r' r* *Ν Λ r* ^ »F ** * cd 60 E£ in in mm -=r -=r m -=r m m m ar inm mm mm

Φ <D

f-> b cd φ ω •P -P -P pj ca ca <DpjPi ro s mm c- o t— m r-<y> oo en m m mo mo ^rvo & Φ Φ coco coo cd vo co md co p— cm o m ar mo mm m f— φ £> M oj ·« ·* r Λ ^ »v * ·· k N r· λ k r r ^ C ^ Λ h o d ar ar ar m md md m md com μ μ μ m mm mm ct> o filp O md md md md mm mm mm m m md md md md mdmd mm

C\J

r—4 i—f r—4 r~4 ^ OOCJQMC/5 CO O')

Φ to (/) V) V) U) V) Ö O O CM

M o ih-=t zf ar =r ar ar ar ar -¾- ar 12 P m vo m m m cm mdmd md co 1 ' > Π M r—4 f—4 rH rH rH I—I rH r—4 r—4 Ή

O 3 o X X X X X X XX X X

s ο <h md md m ' m m m md md md r— !—( H i—l rH rH f—1 i—1 ι-H rH i 1 _pOOOOOOOOO o 0) bo i φ/μ mr-c~-Mmmmoo o ' r^ec oomMOminarar o co ' o ^ f- od co mm oo t— co ciJ cd

rH

H 3 S § oocnococMOccomcMm m 2 *m^rCMOCMMCMmmm

P . p. , H f-H rH Oj f—t rHrH Ή rH rH

^ m Ï!C? I I I I I I I I I I

Ö SP vOCOCTNLOrHQOsOCM rH LO

-=T -H O (\J rH CM VO LH LH

vQ fH *—I rH C\] —1 rH rH rH *—I r—4

i—4 rH rH rH «—I rH rH rH <—4 rH

^ Ό-σΌ'Ό'Ό'ΟΌ'σ Ό Ό •Η ·Η Ή Ή ·Η ·Η »Η ·Η ·Η *Η 0| L C. U U U L· L, C, £- 5-

Di Di Di >ι Di Di Di Di * Q. CL CL . CL cl Q. cl Cl cl o, I I I I 1 I I I I | CM CM CM PJ OJ CM PJ CM PU Pi m

i j M | DD

<| 5-ζ) Cj] Ivj .-'Λ ^Sj X^rjx ([ ^Hr"S

r ^ öv y j.) - u gy y §v

ZC rH o rH ff-) fO

O o o X ~c

c.) O

I Φ ΙΙηΒ£|ι>50§« h 8000869

'd d ö <D

CD *0 t— m Ά Ά f— t-H IA m O CM (7> CV t— a m CV ΓΟΟ at— t~~ rW d h (\j a cr> o a ma- OrH c— co in in a t— a cv cr> oo Φ O z| rv ** r* is r> n rs ·* ·<\ ·*. ^ N Λ ^ Λ H ^ P |> (—[-·. \0 m C— t— LA IA LOvO CO 00 O O O O O' O' a a ^

CD CD CD rH^H nHrH <H r-C rHr-l r-l .-I CV CV r-i r-i r-t^H r-(rH ^ H

CQ p bO

l>5 iH «« ··

Cd H iH .

d Φ <D vO CV eva· H CJ< co O' J Ό O co a 00 er» 00 CO O' (O C\l ~ f'T

cdbDbD ma ctioo ct>ud a »h c— t— t— ia a >—i «—i .-h cj'CT' min u'in 0) CD 2C( ΛΛ. ^ ·. * Λ *> «. «* »v ·> »·* ·>. »v »»»* r.«% ^ P p P m in min a a a a mma-a aa- a a vovo inun min Ή

cd CD (D

+3 -P -P

Ö M W

φ d P

0 <D (D Λ _.

Φ > Td votn i—< a mr-4 ma vo co om mo mmvocv er· o H O d ino lAin in C— m h oooo a t— m m -na a oo cvm incr> ÜO o Ol -V Λ ~ ^ ► « - *- r' * «»« *\rt ΛΛ cvm mmooco mm a a o o c— c— aa evev oooo cv ru vovo co Ό min in in m ia ό ό ia ia ia en ό Ό iolo volo ® 8 8 „f "Π 2° 8 8 «Γ W « 8 i *ri ^ ξτ c^r zr j _ -:T it rn ώ -j S ¾ z0 % ¾ Zm za- Λ, ™ o irï » o 3 o x- ï™ x^ X-1 x"1 X J? ï" =™ x~ g ϋ<Η c— oo ά ά ά in m m lq >a ^ CJ O U^ o o o o o CJ u bfl +5 O gjiniAOO^^iooomm^ U I §/-> Ό t- oo rH'OO lA O VO mv£> o

Φ CXDOOvOt-envOC-At-aA

> o ^ cocnaoamcONOmnj m

1_,moavooO'-coaAA

| I I I I | | I I I I

S ^ ^C' t^aomomcv^oaoocv ® 2 ftp mo mioco γη o a a in B W PM ^

,ΗγΗΉγ-Ιι-Η *H fH <H '—I

>,>!>!>>>> >,>.>> >> σ Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό T3 •Η -Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ί_ £_, 1_ £-. ί-. ZaL Ρ ί- Ρ J. Ρ CDI >ι - >» >> >* >> >,>>>. ·>> >. .

α. α α α α va α α ο. L α I I I I I I I I ^ !

(\JC\J0JCVCV CVOJCV CV

πΓ~ I m in m 1 ^ ι χ<ν ë ,4 0 ι ι , λ χ j οΐ " )kΐι τ sw^6 ö' ο 6^Jis k JJ rn m Γ ac x o o

I Ti H

PH Η Η Η H

O Φ Η H i> HHHM HH

OCDHH h>>>> HMMW

>rQ MMMWW ixjWiHjxi 8 0 0 0 8 8 9 13 rtS t— vo oo m3 o o (\i 3· c— c— t— co no r-t cm no t— m

Jj, xj co c— cr> σ' cm no no m oo co vo cr> co no :r ocr.

Lj «4 λλ rs Λ r\ r· ^ in rv·^ «Λ r» »\ rv ^ ^ Λ

7. ; CO OO (M C\J CM CM CM CM ΙΠ in COCO CM CM (Μ IM LO^J

£ CMCM CM (M CM CM CM CM CM CM CMCM CMCM CMCM CM CM

® © Q) fO^bO h> ** ** cm no e— Ό erven σ' vo cojt cm no t— co O' t— nno dmm in in cm <—I cr>o 3 in ft rH in vo cm no vo .h <o m f!n 2λ X| ^ Λ r. r- ** r> r ·« ^ λ f r» r* ί' n o«-v

*°α>α> VD vo VO VO t- CO C^- F- UD vO VO vO vo Ό C— t*- Ό vO

P P

•rl

itf 0) Φ •P -P -P fl CO CO

25¾ O 00 σι Η O CM f- oo CO O' O' VO O' CO O' CO oo t— w ® ® in O' c— cm oOrH h in t- o in =r r— r— r~ioo t— O' Φ Γ *0 J »v tv *N *s «"* f* «V *s ·-» ►. Γ* r< Γη «> Λ Λ *V *\ r125 O' O' O c—I O' o OO CO O' O' O' oo OO oo 00

ft ft O vOvO t— t— vO f— [— f— vO vO vOvO £— f— C— t— vO vO

ft 3 Φ 3H ininvovoinininvo in

o 3 2 2 2 2 2 2 X X X

Φθ crvcnoooc—CT'CT'co f—

Η H rH rH CO CM I-H i-H rH CM rH

OO 2 2 2 X X X X X X

S ft f— CO CM CM vO t— OO CM vo f—)r—(CMCM·—I <—I —iCM Ή οοοοουοου

-P

CQ

&} o ’ in o in ο ft in x O' I p^N k K ·ν *\ Λ *v n **\ ft Φ^. rHONvoinvocoint— in O Pv—' co c— ao in f— co t— :r σ' ,α ^ noo-vt— cm:tc— :tcmcm I 0O:Xftt— f— :TftOC— ^J) ,—| ft ft ft ft ft ft ft <—1

® rH -pn-v I I I I I I I » I

hOÖO cm f— LO rH CM in CM O rH

S'3 (9 30 no :r ,—i t— t— -=r ft o t—

ftv> '—I I—I rH rH '—1 I—I rH i—I .—I

o ft in in XX in

CM CM in CM ___ X

O O ----ν X X - CM

in cm \ / I \ cm in o x—o X X \/ I X— O co X II ro

2 CCJI CM CJ ‘X I / X CM X - X

^ 1 ο μ co ~i υ ο υ cm o

_J I X —. CM I I CM X I

ω ' υ cm x x o

o cm x ο υ I

Ctf X O I I

Cj CJ) v—

H I I

rHfHi—I.—I.—IrHrH.—I rH

rO r^i •OOxj-σοο-σ-σ-σ Ή Ή ·Η ft ft ft ·Η ft ft

cr* I LImI.LImCiI.1. L

dan. o.no.Q.n.0.

I I I I I I I I I

CMCMCMCMCMCMCMCMCM

no no ro no

X , X I X , X I

u : u I ο I ο I ., .,

^1 ,i fi !l °TrJ'' 00^ L no yy N

k 1 ΐχ Jl i' \ 'I i r ,τ x j (i x I ]] x \ ι’ί 11

^ ^ ^ 'V UJ^J α-^> V

‘no

X

CJ

I Ό

P i-H

O 0) w . , H

Ο Φ L_1 LJ (- ft H

> fit U Ü b Η Η H W

H H H ^

Μ V CU OU cn «J VVJ VJ \T1 <=T 4’ I |T1 Lrï --- CJ CJ r-H 4\J —r -J

«Ό 2| ** » - * ~ ~ - ·* - * * - - - - ~ ~ 4^ p| m m <\jc\j oj cvj oj c\j mm oj oj r-π ,-h r-t r-t r-t rH mm

t) O (Μ <M CVI OJ r\i (M OJCVJ OJCVJ CVJ OJ CVJOJ OJOJ OJOJ CVJCVJ

u > « « « 01,0 to - „ , |>i p_i .. .. cvj o o-.=r m vo o c o- vo oen ojcvj t— co oo t— cvj aj ^2| m m cvj =t m o ï in vo m η « o N o- oo moj vo <o 9Φ φ λ, λ λ f' r- rv h ^ r κ ^ λ ► λ #v », ^ ίν Γ rv (^)¾) <o vo vo vo o-o) t— o- =r in st n- >o io vo vo -=r ·=τ

4) 01 P P •H

«Ü φ V

-P -P -P

s 2 2 cr\ ή mm o co o- -3· om ί oo o- ·=τ vo vo vo om g Jj J m co f- oo co o- r-π en γΗι-j ojcvj evim οι h mm <h o r-!od m m oo mm om oo r-t r-t cvj cv mm mm oo

pq Q ______vO vO 0-0- VOVO 0- MD Ό vO vO VO vO VO vOvO vOvO vO vO

, rH rH i—I r-t rH rH

O O CJ O O O

3 ® mmvovommmvoco m ^ « 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 «g m m o oo =t vo vo o- m ^r ® F rH i—I m OJ rH rH rH OJ OJ r-t ^ X X 2 2 2 2 2 2 2 2 o o o- co oj oi m vo o- ih rH m

rHrHOJCVJi—I i—I *—lOJOjf—I

OUOOUüOOUO

P

w moo-^mme^r-tmoj I Övq1 o-coo-t-m^rrHOO·^·

Pi 41°^ oo co Ό oo co oo co mo-oo

O P

,ο m 3-m m —i o- m -3" oj en m .=r m i—i rH c λ· o o- m

| rH rH 00 *—I OJ rH i—I |—I I—I ,—I

•P I I I I I I I I I I

rH -P'·'' m .=r m o Ό .=r m* m -=r 4) Ö O m n- oo rH rH o- o vo m ^^ 0 PO '—^ *—* 1—1 OJ rH rH r-t r-t r—t fafl CQ Po-> o mm !r 2 2 m mm L oj oj __..A 2 2 2 cv o o I \ ^ ojcvj m

Ir 2 \ / I 2—0 oj o o 2 Z, m o \/ / m 2 \ / Γ \ oj 2 II 2 —"1 rn 2 O 2 2- o m CVJ 2 I OJ 2 OJ Μ I /2 tri Qji o o mx o o 2 m i o

m I OJ — O I IOr-v 1 I

, 2 OJ I OJ CVJ CVJ

0 2 2 2 2

o I O O O O

2 ^ I w | g

—Ir^rHcHrHr—ir-Hr-H r—} ,-H

^ >1 OOOOOOOOOXJ «Η ·Η ·Η Ή Ή ·Η ·Η ·Η -rH -r-4 ί"»£*£·ι mi ïh *>> ï’i >> ί>» >>

O.CXQ4CXQ.CLQ.CXCXO4 « I I I I I I I 1 I

cvojCNjo^ojojrgojcvcv ( I I I rHirH/,_lirHirHi X, -Hj'· . o I o o oio H' y L^'j ψ ζ ιΐ \;Ί] m m m m cj 2222 0000 8000869

-d H

p rH Η Η H

OOJ HHis- HHJHW

OQ)H HH H>>> >HM

!> J3 MMMMMIXM

15 f ·ν onto iHC^-cooj co σ-> oo moo »-4 m αοαο m cm --h <h ~ ® m cm in co o cm .-h co --r ar on σ'» mm —i cn cr> on »-t ct» ^ 2^| |k A, Ik Ik ► ^ Λ Λ Λ l\ Λ K II *\ Γ» Λ Λ * * ρ c\j (\j ι—ι ο r—4 I—ι ι—( Ο m m nj <—ι #—4 *—ι »—ι ο ο ο ο ο^ rr CM CVI CM CM CM CM t\J f\l Ol t\J cm cm cm cxj cm c\j cm cm cm-h H f> V 4) 4) at fit to '“j *· ** o^r cm o c— cr\ o in t— f— o m cm o^r σ·» on .—ι o wHH χ| .—ι .—t cr> co c— t— mm mm ih iH σ\ co mm oor-i mm SO CD r»w k ·> r> Λ *s r\«w Λ ·*\ ^ ^ ^ UJ60 mm T-=r mm mm ar ar mm mm m^r 3-^· ω a>

P fH ÉH

cd « 4>

-P -P -P

O ai IQ

a> Ü P —ι o- o o mm om ar ar f- on m m cr» zr c— S Φ Φ CM--I οι σ' cm m int'- .h co cm o cm^t mm co o ή o d> J> Tj O) i> k Ik K IV Ik Ik Ik Λ r. Ik f. I\ IV Λ Is *\ «\ *k«\ H o tl rHrH (\j h mm mm oen r-ι r-t cm cm mm m ar mm O mm mm mm mm mm mm mm mm mm mm

CM CM

rH I—4 ι—I r—4 ιΗ ι—I r—4 r—I Ή <—t »—I

3 φ O O O O O O O O O O

jjrH mm m m mm mm mm

0 3 2 2 2 2 Z Z Z Z Z Z

(jjö mmc'-m^rmmmmm

.—| O >—I <—I CM CM ι—I <—I r—I CM *—I ·—I

Q Q x x x x z z z z z z g o m c~ rH —ι mm c·— <~i m m ι—4 ι-I CM CM i—l r"i ι—I CM ' f ι 1 ουουοοουου -p

OQ

gn osmoocT'CMmm--im»-i . »-k Pk **» «V ·> *s P> *\ V, ·» Λ cl ^ cm t·— er» en m oo o- m —i co q m o oo m m er» o oo m oo co

,Q

m t— oor-ίο ph ao ct\ mm^Ti-noom m .-4 oo I ι—4 *—4 CO ι—I ·—I i—f C— *—I CM /—4

jj I I I I I I t- I I I

^ p rnmoc'-oo'p-it^c^-c- bD Φ hO m on co ph co m m h m 4 1 S3 5 o 1—4 r—4 1—4 1—4 ι—i 1—4 CM 1—4

O CQ P4MH

}> mm b z z

Φ CM CM

> υ o m m

m/ CM \ / r__\ Z CM ____Λ Z

Z ^ / \ CM Z Ι Λ CM

m o z z o m o z—o m Z π on / enz 11 ! / enz

CM Z ' 1 Z CM Z ----T Z CM

M W|UO CM1 OUOCMOO

I CM Z CM I I CM Z I I

r~i Z O Z Z CJ

Φ C_> k— O UI

fit III I

cd pHi—li—Ir—li—4rHi—IrHrHr—4 >*>>>>>>>>:>.>>>>>>>> ZZZZZZZZOZ «Η Ή ·Η ·Η ·Η ·Η Ή Ή ·Η ·ι-4 ζι >»>»>>>»>>>>>>>>>>>, ο.α.η.0. cxQiQuCuacs.

I I I I I I I I I ι

CMCMCMCMCMCMCMCMCMCM

'• , A .4 A ,li ι. t ί ι 4ΐ AA A.'IAJ A: J rj) f.jj ^ ή ς,'ί] C il ril Ί Ύ 'f' Γ S \' hA ' ι—I <—4 ι—4 t—4 O i—l O i—l o υ o o o o

H

ι ij y . H H

SlÜMHBBËgBP Hm JUl UI UI U' VU VVJ V_< -J '' I UT^r U Itl r—t vu > w r . - P4) m mm =r m r- ό λ t-- t~ m cm .=r cm t·- er» m το φ Ό fs r rv ► fv *> c- k k Λ. λ i\ h, v» r ► ^ »v 44 ö 2| a> cr> cti σ> cr> στ mm cm cm r-ι ,-i .—t .—ι r-i r-< mm cm cm

V O r-i r-i r-t r-i r-I r-l CM CM fVI C\J OJ OJ Oj OJ CM CM (M (\l CM CM

P p- « « Φ co ja to >> iH «· ·« t**- (M Of- t— CM O rH CTv^f vOCM C- .=r CT> m O O O t- <fl i—(H t-i r-i o ctv m vo co co .—i m cn o m oo ,h co f- ^ ή SO) 0) - CC j ^ «sik K r- h ^ r ► ·ν*ν r\ A «v<v r»r> — r bO bo =t =r vo m in in mm vo vo invo o- t~- t— t— mm vovo

φ « p p p •H

cti « tt

-P -P -P

0 CO oj ttüp 'f-f- o vo e- m vo vo o t— f- .h f- rH cm vo «of- o cm g <D <u voin cvi cm <o om o r-i cm cm σ, σ> mm o cm o cm φ ^ η-i tK rs Λ rv ·ν IV »s κ ► Λ *v r> κ ^ *\ f\ *» *"► *\ r* r-f o ö vo vo coco coco mm vovo c^-o- vo o c- t— mm voo lijp o mm mm mm vovo vovo mm vovo vovo vo vo -.om

CM CM CM

_| rHrHrHOOOOOOO

3 «II O O O

2 mvovommmvovomm 2 TJ 222222222 2: j 2 mvocrf-ovoroco t— σ» . Γ H OJ OJ f4 rH rH fO OJ H »—l r-i Η *τ· ^T* *τ· «τ’* *«r^ *-p» «**r* *»“· *r"* A *-M U4 ki« Μ Μ M4 hU wL« kl-< uv f— f— 1—t vO f- CO CM CM vO t·—

^ rHfHCMc—C»Hr—iCMCMf—l i—I

0000000000

*P

® C— vO*m CM VO O CM r-i Ot ct»

Olv—v >V ·— ^ r\ *\ r- *\ η ·ν s I o-=rmco^rcM^i-=r -η σ P< f- c- c— vo t- -=r m t— f- O P £>

=T VO CM O' 00 O vO

σ o m c- cm ,η ^3- m m -h I (—i O' >—1 rH rH 1—1 f— '—1 i—i 1—|

-P I I I I I I I I I I

r-i -Ρ/'Ή CMinomirHco mvo στ m ^v Φ ÖO sr co m f— cm --h f- m rr r-i bfl ^ 2 0 r-i I—I r—( f—I r-i i—i 1—I f—i r-i 03 P<V->

O

i> (h mm mm cd x re xx

t» CM CM m CM CM

v-^ 00 —\ x oom cm \ / \ cm m cm \ / —. x m X \/ 2—0 m x x \/ \ cm m x

O 2 / X CM O 2 2—0 X CM

M Pil 11 m —{ o o 11 m / o o X "" « I X -----( 1 1

H O CM 1 O CM I

rt) CM X . CM CM X CM

Λ X O X X O X

Crt O T— O O v_r O

^ III III

r—ί fHr-^/H»HrHr-4fHr—I

1^» ïh ί>) ΌΌΌΌΤ3ΌΌΌ Ό Ό •Η ·Η *H Ή ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η μ * Γ^> ^ aouo.o.cxacLCxouD.

I I I I I I I I I I

OJCVJOJOJOJOJOJOJOJOJ

* I . m ' m m m m I I I x x x x x r' ‘'η ,-<Γ , . 0 1 o', cj I u I 0

I I Γ ll 9 1 ο I 0 \ 0 \ 0 I

dt i'V C'l ^ 'll l"i' ^ Ί it ϋπΤΛ -Μ" v r-i I—I f—I X-- Ν'/’ r' O L |j O li 000 ο V 0 I Ό

U ι-i Η Η M

oa> HH> HMUv_, Ο <ΰ Η Η Η H > > > S Ö m08,° a a a a “ « a a a d (i 17 - d φ «η c-=t 000 h 3· c\i 03 q- cm O' m 0 in h « m h 3- go js^d t*~ σ\ mm ^ in f- 3· ό lo t*- co mm 3 3 into h in V Ο Ϊ2Ι ^ k r> ·. ·— ·— »“ ♦" »> r. "V ·' »\rv r *\ «^rv r "

#j ^ I—f f—| H I—( 1—f r—I m PO C\J CM 1—I 1—I 1—I I—f <—I Η I—I '—l Ο O

«4>φ CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM (\| CM CM CM CM CM CMCM

<njo U) >> rH ·* «* 2'm'Üï vO UN f" 3 O' 3 Om O' (Μ Ό C— C- 00 O' in O' CM 3 0

9Sj?ijX}Cr»CO Ό S H H CO O rH rH O' Ό COM3 H iH COLT» CMCM

® J“ J* #S «V «S. K IN Λ ^ *N Λ Λ λ ·> r» r\ #V *V Λ ^ «f\·* ^ g in in r— f>- t- c- tn vo vo vo in in t-- c- c- t·- in in vo vo

*H

(O « Φ -P -P -P ö ω w «dh S ® ® b- CM t— 3J- CM O vO σ' O in C- CM t— CM CM rH m3 O O' φ>ό cm t— O' o m 3 om o o cm cm O' cm mm r— 3 r~- r— H O M o) r\ rv. ι\ ^ n ry rv rv r\ r\ λ k Λ ry ry r\ r\ r> r> »> WP O r-c— m p— t- in in ΌΌ t— t“- vo t— cmcm mm

ΌΌ vO vO ΌΌ vO vo ΌΌ ΌΌ ΌΌ vO vO vOvO vO vO

rH CM CM

0 Φ O O O O O O O O O O

0 rH

O 0 mvominintnmminin Φ g ZZïaSSZZXXZS:

Hh O' O oo f- O' O' O co O' rH

OO rHmCMfHrHrHmCMiHCM

a xxxxxxxxxx

00 CM CM VO t— CO CM CM tP- CO

iH CM CM H rH H CM CM H rH

οοουαοοαοο -p co

bD

I ö1? mo'OOO'OvocM m c^- p! ¢) ^ »v ry rv »\ t\ rv tv , n *v <\

Q (L( M-r O 3 CM 3 3 O oo MD vO O

^ mmcMf-cor'-in3ooco I o mcoino in cm m Λ O vO 3 00 3 3 m m m to

l_J > -> ^—N |H OO rH —I i—I rH C~“ rH rH i—I

O) do * * 1 1 * * 1 1 * 1 r"N Ö Ho 0'inCMt--30'33 H 3 bQ rn n.v_> O' oo 3 oo 3 me-, mvo m

rH rH r—I rH rH r—t r—I i—I

O

ί-i in in in in Φ xx xx

> CM cm in CM CM

v—/ o o —x x cj o in

<M \ / \ CM CM \ / (-V X

x \/ x—o in x \/ \ cm in 0 z / mxox x—o m x h ii m —{ X cm π m / x cm

, X r-v CJ CJ X ^ -( CJ CJ

H CJ CM 1 I I U CM I ||

® CM X CM CM X CM

M X CJ ·Χ X CJ X

® α w o o ^ cj

^ III III

HHHHHHHHHh >»>r>»>i>>>>>>>>>r>, OTOOTJOTJOOTJ-o •Η ·Η Ή ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η r*> r') r' iS ϊ>, J>) r' ίν 0.0.0.0,0.0.0.0.0.0.

1 I I I I I I I I I

CMCMCMCMCMCMCMCMCMCM

ë vj V V T r · gU'ë-1' 11 O o O O O i r m m m m m o o x X X x x m cv-ι CJ o cj a u x rr cj o

Ah h η h ο φ h Ha’s s s ö m

H555S H

q ® m cm o m cτ» a rr i— ό c~- aj in c~- nj c— ή sww ^ ®Ό 03 CTi 03 fH 00 Μ Ό m m3 m CO m U3 t— m3 03 m3 CO Γ*- m ^ rt 2| »> « k ·· o »v rv #n *· λ λ ». λ λ κγ· > cv ^ ^ ο) η σ> σ' σ' ο σ' ο oj cm .η »η ο ο οο ο ο ι-η>—ι οο

rHr-l .Η OJ ΓΗ <Μ CM ΟΟ OJ <Μ CM OJ <Μ CNJ CM CM CM CM CM CM

• «> ® 09 ,Ο &0 Ρ* ..

'rt V CM OJ O^T VO CO cr> f- in O' »H MD O CT> ΟΟ lO CM f- U"l π*® x| ο I—( vovo rH rH rHO in in m r-i σ> o -=r ^ in in coc~- m ΝΊ Wl w Λ «ν ·** », λ Λ ^ ^ ^ #ν#> Ό#\. ^ Λ ^

W Φ © Όνο t— C— C— θ'- M3 MD M3 Ό M3 M3 t— 0Ο t— t— M3 MD M3vO

h u u

•H

cd ® « p p p β ra ra

Sm» jt cm t*-CT'CX3iH o cm in in s 3 cm o in =t min co m ” r ® cn cm om m co om oom om md o com oocm mdlti ® cv ζ_)| ^ ^ X » I- ^ ► »V A Λ κ w * «\ ^ t* t\ * r\ ΓΊΟΛ 4· in LTi LO LO to M3 M3 Μ) MD COOO Γ'- CO Γ'— 0O Ό Ν t— C~~

Wi0 ° VO M3 MD M3 M3 M3 m3 M3 m3 M3 M3 M3 M3 MD M3 M3 M3 M3 MD M3 , (Μ CM CM „ ^ Η ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ ΰ β> 3Η ΙΓιΜ3Μ3ΐΓιΐΓιΐΓ''^3Μ3 ίΠΙΠ 0 3 2 2 25 2 2 2 2 2 2 2 Φ Β ,η (Μ ο σ'»-* ιΗ cm ο *—ι m Η Η cvjmmiHCMCMmmcM cm ΟΟ χ X χ X * 2 2 2 2 2 a «η 03 m m t— oo O' m m co <33

rHCMCMrHrHi—iCMCMr—IrH

υουυοοοοοο

P

09 {£) rna-*CMCOC*-CT>OM3inM3 I q S~\ «\*3#·>·ν·>·\·3*\·\·3 p, ® vp jj· 03 o' m o m σ' ο <2 cm 0 F·*'-" md ·=γ cm t— co t-- in c— M3 c—

P

m zr m 0 0 m m cr> cm I ooP-inp-rHincM^rj·

1 ·. t—1 <—I 1—I rH *—I <—1 CO ’ 1 2 3 —I -H

Η 43/-N 1 I 1 I I I I I I I

_ aj d Γ3 cm m rH <t> O' cm -=r ή oo >—< hfl Θ 30 OO^-^-mrHCOCMa- -=r H m P43-H <H <H l rH rH »Η Ή -< -· o > F* in in ? in in 22

? XX CM CM

w cm cm in Ο O in cm υ 0-, x in cm \ / —. 2 in χ \ / \ cm m x x \/ \ cMm x

,νι υ 2 2—0 2 CM O 2 2—0 2 CM

W ο m/oou m / oo

, X r'-' -( I I 2 -3 -f I I

Η O CM I o CM I

Φ CM 2 CM CM 2 CM

»9 X o 2 2 0 2

® O '-r O O w O

^ ill ill

rHrHrHrHrHrHrHt—IrHrH

•OT32OTI22T3T3T3 Η ·Η ·Η ·Η -Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η S-S-.i-t-S-.i-t.t-Lt- 0.0.0.0.0.0.0.0.0.0,

1 I I I I I I > I I

CUCMCMCMCMCMCMCMCMCM

C—

' 2 X

I I mm I no Α η^Α Ο ο mA% 2f/>, 2 AN in in in in in ο o

2 r li ο O I X 2 2 2 2 I I

-111 O.h IJ 0-J^ y oNA1 cm. CM CM CM CM o O, ' χ υ o I o o υΙ rai wi \ I I o/ o -A o,, 1. o. A o. A'v. -H xk ·η. Av °« t't i] \ a i; ii i; fl r n r a 2 2 2 N/ ''-V ..- \ ' · V' A- ' ^ -

O O O

8OOO869 Ό

p rH H

2

Ο© Η Η H

3 HH> HHHixl

t> ^3 H

19 rrj rt ^ ___ 25 =χ ο θ' ο ο ocvj cn οο ό νο c·- ό coin ο ο- ο ccr 5 >2 οο αο r-i ον 3 in in in cn c- ό ^ w in in -t m ό ό J2| K a ► X, r. K ► ·> v\ k r K rv »> r\ *» ►> eo OO cr>0 O' O CM c\| rHrH OO OO OO OO On O' £ CM CM r-i CM I—I CM CM CM C\J CM CM CM CM CM CMCM CMCM Mr-1 « © » in x* be {>»· rj ” ” m vo I—I in t— ό o O' on ό oo on C'-m mcm on 3 coin x| vo in moo ia N into ooio >o in rovo cn co ono- cn ό JJL |K. is k in *-* ► rv rv rv r» »v *v κ κ ^ o ^ ^ 5?Sr ιο ό co co o- c— min in in in in t— o- ό ό -=r-=r inin

0) V

U P U

•rf cd © © P P P G OJ 00 ® Q ^ 3- er» ι-t ro in cm m in in co co ό oo com c- ό rooo B © Φ t-ιη CM'romM o- o c— in o cm cn ό o co on mm Φ r T) θ| «v tv »> Λ », «v *n r rv r· rv r· r #v η κ rv r> rv rv 0 0 coco coco coon μ cm cm cm 3 jt ? j 33 in in t-t— W P O vovo VO vΟ Όνο ΌΌ ΌΌ ΌΌ vo Ό όό in in in in

CO CO

CM CM

rH OOOCOCOCOCOCOOO

3 © 3H in vo - vo in in in ό ό in in O G Z 2 Z 2 2 2 2 2 2 2 ©Ö cn 3 cm n- on on o oo c— O'

r-lH CM CO no Μ Μ M cn CM Μ M

OOX X X X X X X X X X

a«H O :3- -3" vO t- CO CM CM Ό C'-

CMCMCMMMM CMCMM M

0000000000

P

m ÜD -3 n- on 3 ό m ro cn cm in 1 H y^v r\ rv rv rv rv »v Λ r»

ft © ^ CMcnininOcocM3f-cM

O G Μ· Ό 00 3 Ό Ό Ό in Ό Ό Ό

P

μ m vo t— on cm on m o . CMomocnMONmin-t j i I—I rH H CSJ rH rH 00 rH r*H «—4

Σι I I I l I l I I I I

rtj rtf' O O 3 Ό CM M OO CM CM O' n s §3 CMomomMcoroino bD £0 ^ f oj ·—f rH I—f —I *-h 0 £ Φ in in i> x x in in in in

vm CM CM._, X CM X X _ X

Ο o \ cm in x cm oj| \ cm in

CM x / 2-U CO X O U O X-CJ X

,. ,ν, X \/ _/ X CM II* \ / _/ CO CM

W «I υ 2 —f u o x 2 I x o

II ΓΟ ( I I O CO I CJ I

r-i X ^ CM CM '•v CM I

P cm x υ o x u

cd x ο I I ο I

EH O'—- —-

1 I I

rHrHrHr—ΙΉι-HcH f-Hr—4rH

^ ^ ^ >, >,

•ÜTJOO'OOTO'DO-D

«Η ·Η *r4 ·Η ·Η Ή ·Η ·Η ·Η ·Η Ε* £-·£_.

flj ^ S ^ Ι>> >ι £>>

Or Qr Ο» Ο* CX Or Or Qt Ο· f*\

9 I « t ! I « I I I

Ζ" S’ Ζ" Α Α Α ι j. Λ Λ -5,5,:.99 99 9 r~ ν η J to I « I 1 1 I I ο ο •--I ^ -^-{y Ν oq co οο c/j to to οο I II I I III cn m cn cn cn cn m '<n P U j.' x x x x x x x ^ u 0 0 0 0 0 0 I n ,, H L_I Lj IIhhhh >>>£!h n »,nn s 3 a 3 a a a a a a 8 t) (i n a c * W W ^ 1 r> K is r· r> w*· ws *v w, »' ** " <u >tj CO CO CO CO O' 00 -H ι-H OO O' (Τ' O' O' O' O' -=T ST 00 £0

jy Ö ^-1 r-l -H r-H rH -H CM CM CM CM iH -H -H r-H -H -I CM CM CMCM

V o H > « · Φ mo M „ _ b* O' co θ'-e i—i m mm cno o' co c— ^roo voo

H «. .« X| r-« O O rH =r in CMCM VO VO St in CMO 00 OO POO t~-vO

«J I -1 ^ ^ fs r* r r ** »*s ► *· ^ ·*“ ^ ^ *s C* ^ ^ riQ)d) m id η— c— ό ό ·=}· st st st st st vo vo . in in m in in in 3 tote Φ « U «4 u Ή cd « Φ "m In n in t— M3 oo f- in ^ oo co VO t- σ' οο oo vo vo o on <m SSïï in t- mm crv -h vo in t- in --ho ocm mm o oo oo

S J; JJ Q| ·%Γ\ f' IV «^ ·-. ^ S. - w* 4- f f\»> r· "S

JS®® co co I·— C"— O' o h co oo oo <—i-H -H-H üm ιη·=τ HOÖ in in in in in ό in in in in vo vo vo vo void ό d vod WP o ‘-~- tn co to CMCMCMmmmmm

OOOCu&uli-^^OO

•“j . mvovoinininDvoinn ÖH cnooo^rioioc-ininn- 03 ^ rn CM -H I-H I-H CM CM —· ·-* «Pxxxxrnxzxxn:

>—t M cofvjCMvOt^OOCMCMinvO

O O —H CM CM -H --1 -h CM CM r-' , Γ1

3 'H OOOOOOOCJOO

-P m cm cm o c— mDvocT'.vo bO fl rrcocrimo.3-cn0^rno I Ö o' Ό CM CM VO C— VO m VO OO in

Pi® ^

O Pi JD

in C7V VD D CT> VO CD -H

cm cm in t~— in -h in m co oo

f—I <—I .—I <—I <—* t— .—I -—I OS

I I I I I I I I * I 1 ±3 st in in cd in c^-oo f— C' h 43 /-> cMCMinc^-tn—i^noc-’CT' * φ do i—I -H I-H Ή -H --1 '“l 1-4 3 a 30

O CQ PM

Fh in in in in Q) ac x xx κ» cm cm in cm cm in ^ 00 x υ υ x CM \ / —\ CM in CM \ / Γ \ CM m I \/ èc-cj m x x . \/ z~o m x O 2 _/ X CM O Z L·/ X ™ V m —I o o 11 m 00 M Ml “C -S I 1 1 X ' t ·

E3 wl CJ CM CM CJ CM CM

(Μ X X CM X X

3 g 5 7 S 3 Ί 'S · · ' '

r^i-HiHi-Hr-Hi-H'-H'-H

•OOtJOOOOOi ,

•Η ·Η ·Η ·<Η ·Η ·Ή Ή --Η ,—J J

ti t* I— I* £« Ρ· Ρ« Ρ*/\ /-~ν >,>,>.>»>·>>>> >ν(\ ζ->σ<ν ζ-*ο 4 α α α α α ο. α α\\ //

«I I I I I I I I I

(MCMCMCMCMCMCMCM

φ φ φ ^ s^fe^)s^b"0£J^j φ φ XXX ν Ν/ ο ο ο Η I >0 Η Η Η

Fh 1—ι ηη> ΗΗΗΜ Ο0)ΗΗΗΗ>>>· > Η |χ{ d00088g

2T

Τ!) ti ο VO rH rH rH rH VO OO Ο ΙΠ Η S vo' ΙΓι -=T *-h .η.

Ö Φ οο ·ηο (\ι O' mb- ο m ο\ ro οο Ν inc\j in (\i co 'o

φ Ό l\ i\ f> is r* «s » ^ |S. rs (s r- r. rs *S »s *\ ^ H

Λ1 d <\# c\i cm cm oj r-4 s s 10 io 4· in mm =τ =t mm m w

ΦΟ WW (M(\l (\l(\l (\ll\l OICM WW (\|l\l NO| (MOJ OJ OJ

► • φ Φ 00 ^3 bü r-j .. .. 4 co oj m mm r-ivo t— m cm m o io co t'- mm (öiHiHKlmm m =t co co o-o mm m m co co cm .h o co mc\i 3φ φ rv ·» f\ Λ rs f* ►> f*. ·>. *χ. ^ ts ^ rs r\ r, r, ^ ^ faöhD mm f— t- m m -=r m mm mm mm m -sr mm

4) Φ *H P •H

«J φ Φ

PP P

2 ü 2 mo cm, m -4- rH o o>' m jy m o m r- ^ m c— o c\i >—i a 2 φ oo mm mm :=r o- om moo co co mc» <20 qj s ffj Oj *s rs rv n rv rs ► «s rs r rvrv rs is *v rs rs ·\ ·ν rv

rHOd mm mm mm r-t rH oj cm t>- c— oo co oo .h rH

M.J3Q mm mm mm mm mm mm mm mm mm mm ^ O OOOOOcOCOoo co 2JÏ m m m m m m m m m m r; 'j. 2222:22:2:2:2 2 y. g t— oomCMinmmmin =r

_1 P »—1 CM CM r—f rH 1—t 1—( 1—4 1—I CM

TJïi x 2 2 2 2 2 x 2 2 2 ^-rHr-toojTmmj- m co

rH CM CM rH rH r—-i t—t rH 1 ( rH

OOOOOOOOO o

P

® cr> m co <x> m o o σ>.—i I 0¾¾. t— o^rcMCMt'-mcrmm ^Pc ©>_✓ mt-mf-t'-commc— m

P

co σ> t'- m m o σ' m m j- mojcocrmmmmcM ih I rH f—4 r—f <—l r—l «H rH r—4 1—l 1—i P I I I I I I I I I t

H •P'"' r~-00mr-4i-lOi^-r-) PO CM

Φ fl O m cm oo en cm m m cm ^ . n Q do I—1 rH rH 1—I rH I—4 1—l I—I I—I I—l £ CO Ρλ-Ί o £ xm x1” £ CM CM m m > o o _.2 __ 2

CM \ / \ CM m CM m CM \ CM

2 \/ 2—0 on 2 2 m2 2 2—0 O 2 L / 2 CM O 2 CM O I / w «141 m v V -ü V α 411 2 r-' I I 12 1 I 2 1

_i O CM CM O O CM

m CM 2 2 CM CM 2 o 2 0 0 2 2 0

(rt O w t O O I

£ I t I 1

H rH r—t i—l f—| rH rH

I I ^ i>> /=1 __I Ό T> X> T) X) -Ό T> / \ ΓΜ Γ=\ ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η -rH ·Η

20 I 2ΗΟ (\ 2+0 L L L L L L L

rn I yV ff ϊ_f '1^ Λ ί*> >ι >ι WI \—' ααααο. αο, ι ι ι ι ι ι ι

CM CM (Μ CM CM CM CM

«ό ό 6 d= b- ö· ö 6 6 .ö·

1_I H

Η Η H

I Ό w Η H > . Η Η Η M

Si 0 3B

>ƒ a a a a a a a a a s 3 ο η η o c Λ jjjï co s in in in s co ό cm o .h rH m cm cm cm m cm mm 2 ^ 2| ^ ^ #s r. r ^ r. ► I* ^ λ ^ λ k λ *s ^ r rj 5 m m .=» .=r com c\i cvi ·—i i-h oo cn cn cn cn σ> cn cm cm

jr ~ CM CM CM (M CM CM CM CM CM CM CM CM rH i—I rH rH rH -H CMCM

VO

CD fit bO

!>» ^ ** ·· OO cm co cn t" mo oin on m m rH in men cn ή ri«m ïl ® ^ rH rH t— O 0- Cn r-IO LTl F- CM <—I OCT> LO -3- Ή Ή H © ® «\ fv rv Λ rs *>s. m r r·* r> r· κ Λ r» »n λ *» ·\ β> bO b£) Ν Ν oo co t— co coco vo vo vo vo vo vo oo η— 't·— o~- mm Φ 0)

U

•H

rt a> « p p p fl U3 M

Φ Ö co m m, co men m co ’ o rH r— moo cni-i cn cn oo β Φ Φ m cm m m co zr cm c— o m nr c— m cm ocm om φ OI K s. fs is f. is r* is s *sf. n Λ K is I' is rsrs HOÖ mm n n co co coco cm m mm =t st cm m mm mm Μ ,ο o vovo vovo vovo vovo n~ n- t— n- n— t— n- c— η— c— vovo

H

3 Φ O

3 H mmmvoa-^-zrmm m O 3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 φ g -immcMvoaococnC'-CT' H Lj CMCM CM m rH rH rH CM CM Ή 002 22222222 2 Η «η m m c^- rH m t-~- oo cmcm η-

Η Η H CM rH rH rH CM CM H

οοουοοοοο o p 00 rH m vo cn m cm oo vo cm . n- * -j\ft #v r\ in m tn n *\ ^ Λ vocomrHcocMoocMrH -h t·— t'-m^rr-coc'-cot'-t'- & r—mrvji-iovoo^j-co m cnmomm^rmcMr^-cr''

* rH (H rH I—* I—I ,—I <—1 <—I Ή rH

^ _ I I I I I t I I I I

M p , mmocof-mcncMvo cm ^-n^QO cn m o =r =r nr nr cm c~- cn

W) Θ 30 ,-|rHrH.Hl-HrHl-I.H-H,H

H C/2 PH

O

j> £. mm S .2 2 m cm cm m sS 2 0 0 2

m CM -\ CM m CM \ / \ CM

m 2 2 2—0 m 2 2 \/ 2-0 m 2 CM O _/ 2 CM O 2 _,/ 2 trl 21 ο ο μ I ο O ii m o

I » 2 CM I I 2 ^ CM I

rH 0 2 O CM 2

rH rH rH I—I rH

in in >» >> I I I , in ., I I I ιό 6 6è6 Ϊ

CM CM CM CM CM

» ó ó 6 ό 6 6 ό ό ό V

"Sr·' Η I rrj Η I—I Η fHrH Η H > H tjt!Ü

Ο 0) Η Η Η Η > ί> > > H

£,£8 8 8 MM 8 88 So 8000869 rrjrt vO CM 00 CM ma σν ov CD 1? o m mvo

rt Φ VOC·— OOVO Ό vO CTV m Ov OO LO -=T CT> CO

d) iri Zl h IV fN«* r r- ^ «»·> “ · r "

Wrt r—( r—I ο ο I—I <—I cm cm mm ο ο cr> cr>

4JO (\J CM CM CM CM CM CM (M CM cm CM (M rH

ÉH > « © Φ

m,n U

Jj*.... mm η in mmcMm co c— m oo oo t·— , x| m m mcM mm am a a oocr> ·—* —» rt « Λ «χ «v *v cv «V ~ ^ Γ* ~ ~ ~ ~ ~ ^ a) bO tf) mm mm m m t— c-- r-t-mmt^c^- a> 0)

U P

•H

aj a» a>

+i -P -P

g 2 g m, cm a 3 m ο ' σν o a-mmo^-r-) ® g " co 3 o cm oo m cm m m σν cm a oo a

O O O O r-J O

ή υ 2 ® m m m vo m m cn 3 rj S a 2 2: 2 2: z O 2 3 3 3 00 VO o m

Η Η XX XXX XX

oo oo σν oo I—I o co o

S ‘H 3 3 3 CM CM 3 CM

cj o CJ CJ O o o

•P

ffl co m m m a o cm Ö0 Λ «V r r\ Γ» ^ ^ I GQ σν ή t- vo a p4 c·— c^- oo a- t— co co O P'-' ,Ο t— cm o vo m vo mm cm o cm r- m I 3 3 t~I ·—I —< —1 CTv jj || II· * ·

,_I _p ,3 VO Ή ov m cm m CM

^ Φ öü mm 3 o CM t-~ σν 50 g 30 <H -4 r—i'—i'—l Ή |H 03 Ptv-'

O

£ £ m m m m

ζ X X X X

JZ CM CM CM CM mm m cm c-υυυο σνχχ x x x \/\/ χ ου cm cj m x x a- \ / ch, o ii O m m o \/ X Wl I X i 3 3 ix

CJ c CM CM C CJ

(H CM I X X I CM

,Ο CJ ' v_^ CJ

s ,,,, Ή

i—I >> I—I f—I *H rH pH

>, 3 >*>>>> >> ^ 3 3 3 Ό 3 3 3 «Η L* ·Η ·Η Ή *H ·Η

Sm ^*1 Sm Sm Sm Sm Cm >, α >,>,>> >.>.

PQ| o. o, o, o. o, o,

II lil II

CM CM (M CM CM CM CM

- iJ<A¢6ΨΗ v .rit ||

O O

P3 Η H

O © Η Η > Η H

Od) Η Η H H £» P* ï>

> j5 O O O OO O O

8 0 0 0 8 6 S

Voorbeeld CVIII

5 g (0,018 mol) N-cyano-N'-[a-(2-pyridyl)benzyl]-< S-methylisothioureum en 5 S (0,057 mol) N,N-dimethylethy- leendiamine werden opgelost in 100·ml ethanol en het ge-5 heel werd omgezet onder terugvloeikoeling gedurende 10 -15 uren. De reactie-oplossing werd geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu, werd gewassen meijwater, gevolgd door herkristallisatie uit ethylacetaat onder vorming van 3*4· g N-cyano-N'-(2-dimethylamino)-ethyl-10 N-[a-(2-pyridyl)benzyl] guanidine (opbrengst: 58,7 %)·

Smeltpunt: 142 - 144°C

Elementair-analyse voor de formule ^22^6: C H ïï berekend (gew.%): 67,04 6,89 26,07 15 gevonden (gew.%): 67,09 6,97 25,96

Voorbeelden CIX - CXXIII

De volgende tabel I toont de verbindingen, die werden bereid met toepassing van de werkwijzen, overeenkomstig aan voorbeeld CVIII.

20 In tabel I, eerste gedeelte, geeft de algemene for mule 13 de formule aan, waarin A is fenyl, B is pyridyl en p is 0 in dë formule 1 volgens de uitvinding.

In tabel I, tweede deel, geeft de algemene formule 14 de formule aan, waarin A is fenyl, B is pyridyl en p is 25 gelijk 1 in de formule 1 volgens de uitvinding.

80008*1 <ö d 25 & φ OOt— CO rH iO O' O' h Η (M « (\1 (J\ Η KO ^

Φ r^j (J\ CT> σ' -Η O CO rH <H C\i O'— O rH >H tn Ο O

y rj 2| ► *v fv Λ f' r\ r* r» r< λ Λ ί\ Λ rv rs #ν 4) η mm rr-a-moj mm oj oj ro m mmmm

m (M Cü N(\| (MM . (\I(M NIM OJ . OJ CM OJ

• · « 00 X) tc 'w *! σ> vo σ» t- vo >h m σ (\i n ^ o m oj .σ o- 9m« X| ί 1Λ -« * tw co 01 :3- σ> σ> c- o- oj 01 t~- 00 SJj S> fs rs l\ r\ Λ λ λ λ r i' r Λ λ λ ·«.

φ Φ t- c- ο- r- ο- r- c— ¢-- <0 vo t— c r— t— r— t^-

H U

•H

« « « P P P fl BJ 00 ® § Jj m vo m o- 00 ή ooina-t'-o^i· oo vo σ> oj B « ® m n co co r~i oj m -η vo o oj inmrHr-i ® P V OI »s r fs Λ Λ Λ *\ »\ Λ Λ rfSS COOO C^- t- On 0n on O VO t— On CTn ON ON ON On

Wfü ö vO VO VOvOvjOvO vO C*— VO vO vO vO tO vO VO VO

<~ί o

S3 <D

S3 rH vOvO vo vO UD vO vO vo 03 22 2 2222 2

Φ S vO-3· CO VO VO 00 1—I OO

Η H OJ (M OJ OJ CM CM OJ OJ

00 22 2 2222 2 5¾ O CO 1—f rH 1—) 1—I t—f r—1 oj r-t oj oj oj oj oj o; 000 o o o o o

P

ra in o o in co oo rH , —j I fjv9 N A Λ Λ K Λ Λ (\jvoco ο- ιη ·=τ m .η Q μ ΟΟΟΟΙΓι ό r~- ό ιη ιη Ρ oj c— m ο ιη . ίο in m =τ co tn m

* rH m CO r-l rH CT> *H rH

Li ι·»^ I ·=τ I I r I I 1 Γ! γ-α τ-λ =t <0 oj c- 00 m ^ 2 Sir m co m ΖΓ co -=r m

^5 2° Ή >H rH rH rH

CQ Ρλ-Η «Η « Φ •d v—r in in in in inin min 2 2 m m 2 2 ’ 22 22 H oj oj 2 2 oj oj in ,CM oj oj lo cm oj οουοοο _ 2 I ] cj 0 _ 20a S e| \/ \/ \/ V R=-u™ \/ · JO 2 2 2 -/ I 2 -/ 2 aj oj m m I m m I m £H Λ r"' r-> CM r—, r-^ f\J .—,

OJ OJ OJ 2 OJ OJ 2 OJ

222 0 220 2

OOO IOOI O

r W Vr* '—r \»> ---

III II I

K\

r-| rH rH i—| i—( i—I rH t—I

N N ί>ΐ J>j φ 222 2222 2 p-j Ή Ή ·Η ·Η Ή Ή ·Η ·»Η

H.trC U U Cr C. Cr L

d 2| r'l N S S r^ rH iS

S o. a a a. ω. a. a. α ο III 1 ι 1 1 1 oj oj 01 ojojmm t * ,v.

) * H w

k r-l Η Η > LJ

O0)M H h H M 5 οφΗΗ η ^ t> & ο V ο ο ο ο ο ο w η σ\ 4 w fM (Μ h Q* i—i cm —i .—t in h , g "2 Z| ·ν *v Λ fS^W (η fO ΐ Λ Ι-H (Η ©O WW (Μ (Μ (Μ Γϋ P > « © Φ

Q A tO

>*

iH ·» «· rn OJ VO OJ VO CO

•H

Φ ï> *Ö θ| *N Λ Λ »N «S

HOÖ o O CO O o o Ρή P O VO vo VO vO C— Ο-

rH

S Φ

3 JJ vO VO O

o α z z 2 «d H ° E OJ OJ ΓΟ » I Π *T* *T* *T* r> Q ·“*“· ·** ^ .2<S Ή o m

OJ OJ OJ

o o o P m & o o vo OU/-", rs K. #\

I 0¾¾ .3· m OJ

Pi Φ v_/ zt tr— t—

OP

iP

^ 00 CO r-H

— vO tn O

| r-1 rH rH

. -P lil

*3 rH •P''"' VO in CO

« Φ Öü VO in co

.2 S SO r-l H

3 CQ PhM

H

• o Cu

^ X I I

1 \ oj I I

2-0 OJ m cc | I_/ ^ ^

OJ OJ

OJ X X

* X o o O 'W —r

I I I

i—J <—f rH

>,>>>, Ό Ό Ό •rH *rH ·Η t-. C-i ï— cq| >. > >>

O. O. ΟΙ I I

=T OJ OJ

H

I Ti Η H

PH Η H >4

O 0) > >· H

O <J> X X X

* > rO o o o 8000869 o co c\i vo crv m CT'i-c pn _,j ö c\io m 4· r— co co i—i w CM C\l CM CM α>σ> Ον Ον

j*j Q CMCM (MCM ·—I >—I rH rH

« O P ► ® « 4) ra^abO c»oomo^Tvovo r* x| σ> o in vo vo in r-π m ^ ·* '* Λ *v Λ *V Λ Λ Λ βιΗΗ t^· O'- t- t- 0- t- t*- t— d Φ Φ 3 fao bo 0) <o u u u

•H

cü Φ « -P -P -P h in oo as vo m f- co Ö ra ra co o- <—( ro o cm m =t Φ 3 F-Ι θ| fV *S Λ <v r\ fv rs l> g Φ Φ σ> σν oo min min

® t> T3 VO vO N N Ό vfl vOvO

H O Ö M P O

to CO

vO vo vo vO

3 Z Z 3

H O OO CM O

3 Φ ro cm m oo 3 rH x x x x 0 3 cm cm ro ro

d) β CM CM CM CM

rH H O O O O

O O

a <h 0 oo ή σν Λ «N <\ »\

|i rH O C— rH

(0 p- -3· -M- ^r b(K » cbs P< JO o p

rQ

m oo >h . o oo m co

.. rH rH CT' '—I

5 - «III

Γ* vo O

2 S S? O oo o> ro

0 P O rH rH rH

^ 03 Po-H

Η I .

φ I I

JS I I U) V)

CM CM CM CM

w X| X X ^ ^

O O CM CM

1 I Z Z

H O O

Η I I

<0 •s mm mm z z z z CM CM m CM CM m ot o z o O __ z

\/Γ~\ CM \ / \ CM

3 3-0 3 3-0 oo I—T ro _/ CC\ — \ - 1

CM \ CM I

Z CM Z CM

O Z O Z

•— O W O

II II

»H rH rM rH

>»>»>»>, *Ό Ό Ό Ό •rH - ·Η Ή ·Η C* ί-π &« Ch C0| >1 >1 >1 >> D. Q. O. . O.

lilt CM CM CM CM

Λ 5 Η H

Μ Γ 1 tl L» I |

λ rt\ II Pi I I

|| H H B a

O O O M

Claims

1. Cyanoguanidine-derivaat, gekenmerkt door de algemene formule 1, waarin A een al dan niet gesubstitueerde fenyl-, furyl-, thienyl-5 of cycloalkylgroep, B een pyridyl-, fenyl- of pyridine-N-oxide-groep, E een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkenyl-groep met 1-6 koolstofatomen of een groep met de formule 2, waarin E^ en E2 gelijk of verschillend zijn en elk een 10 alkylgroep met 1-6 koolstofatomen of tezamen een stikstof bevattende heterocyclische groep met het stikstofatoom, waaraan ze zijn gebonden voorstellen, en n een geheel getal van 1 - 3 is of E een groep met de formule 3» waarin E^ een alkylgroep 15 met 1-6 koolstofatomen, n een geheel getal van 1 - 3 en m het getal 4 of 5 zijn, X een alkyleengroep of een alkyleengroep die een eind-standig zwavelatoom bevat, en p 0 of 1 voorstellen, onder het voorbehoud dat - 20 1) wanneer A een niet-gesubstitueerde fenylgroep en B een pyridylgroep zijn, p is 1 en E is een groep met de formule 2 of met de formule 3 ®n ii) wanneer A een niet-gesubstitueerde fenylgroep en B een fenylgroep of de groep pyridine-N-oxide zijn, p is 0, 25 alsmede een zuuradditiezout van deze verbindingen.

2. Cyanoguanidine-derivaat volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 15 of het zuuradditiezout daarvan.

3· Cyanoguanidine-derivaat volgens conclusie 1, 30 gekenmerkt door de formule 16 of het auur-additiezout ervan.

4, L· - (°H2>n ' N\R2 - m2)n-C Λ m —y A. J iA a ”GN NCN B/GH - NH - C SCH3 \ CHNH - C - NHR B

4. Cyanoguanidine-derivaat volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 17 of het zuuradditiezout daarvan.

5. Cyanoguanidine-derivaat volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 18 of het zuuradditiezout daarvan.

6. Cyanoguanidine-derivaat volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 19 of het zuur-40 additiezout draavan. 8000869

7. Cyanoguanidine-derivaat volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 20 of het zuur-additiezout daarvan.

8. Cyanoguanidine-derivaat volgens conclusie 1, 5 gekenmerkt door de formule 21 of het zuur-additiezout daarvan.

9* Cyanoguanidine-derivaat volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 22 of het zuur-additiezout daarvan.

10. Cyanoguanidine-derivaat volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 25 of het zuur-additiezout daarvan.

11. Cyanoguanidine-derivaat volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 24 of het zuur- 15 additiezout daarvan.

12. Gyanoguanidine-derivaat volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 25 of het zuur-additiezout daarvan.

13. Cyanoguanidine-derivaat volgens conclusie 1, 20 gekenmerkt door de formule 26 of het zuur-additiezout daarvan.

14. Cyanoguanidinederivaat volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 27 of het zuur-additiezout daarvan. 25 15· Cyanoguanidine-derivaat volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 28 of het zuur-additiezout daarvan.

16. Cyanoguanidine-derivaat, gekenmerkt door de algemene formule 6, waarin 30. een al dan niet gesubstitueerde fenyl-, furyl-, thienyl- of cycloalkylgroep, B een pyridyl-, fenyl- of pyridine-N-oxide-groep, X een alkyleengroep of een alkyleengroep die een eind-standig zwavelatoom bevat, 35. een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen of een alkyl-thiogroep met 1-6 koolstofatomen, en p is 0 of 1, onder het voorbehoud dat i) wanneer A een niet-gesubstitueerde fenylgroep en B een pyridylgroep is, dan is p gelijk aan 1; en 40 ii) wanneer A een niet-gesubstitueerde fenylgroep en B een 8000869 fenylgroep of de groep pyridine-R-oxide zijn, dan is p gelijk aan 0, alsmede het zuur-additiezout daarvan. 17* Werkwijze voor de bereiding van cyanoguanidine-5 derivaten, met het kenmerk, dat men cyano-guanidine-derivaten met de formule 1 bereidt, waarin A een al dan niet gesubstitueerde fenyl-, furyl-, thienyl- ~ of cycloalkylgroep, B een pyridyl-, fenyl- of pyridine-N-oxidegroep, 10. een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen of een alkenyl-groep met 1-6 koolstofatomen of een groep met de formule 2, waarin R^ en R2 gelijk of verschillend zijn en elk een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen of tezamen een stikstof bevattende heterocyclische groep met het stik-15 stofatoom vormen, waaraan ze zijn gebonden, en n een geheel getal van 1- 3 is, of R een groep met de formule 3» waarin R^ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, n een geheel getal van 1 - 3 en m het getal 4 of 5 zijn, 20. een alkyleengroep of een alkyleengroep die een eindstan-dig zwavelatoom bevat, en p is 0 of 1 voorstellen, onder het voorbehoud dat i) wanneer A een niet-gesubstitueerde fenylgroep en B een pyridylgroep zijn, dan is p gelijk aan 1 en R is een groep 25 met de formule 2 of met de formule 3» en ii) wanneer A een niet-gesubstitueerde fenylgroep/B een fenylgroep of de groep pyridine-R-oxide zijn, dan is p gelijk aan 0, voorstellen, door omzetting van een isoureumderivaat of isothioureum-30 derivaat met de algemene formule 6, waarin A, B, X en p de bovengenoemde betekenis hebben, en Y een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen of een alkylthiogroep met 1-6 koolstofatomen zijn, met een amineverbinding met de algemene formule

35 R - NH2 waarin R de bovengenoemde betekenis heeft.

18. Werkwijze voor de bereiding van een cyanoguanidine-derivaat, met het kenmerk, dat men een cyanoguanidine-derivaat met de formule 1, waarin A, B, R, 40. en p de in conclusie 18 genoemde betekenis hebben alsmede 3000869 met dezelfde voorbehouden, door omzetting van een amineverbinding met de algemene formule 7* waarin A, B, X en p de bovengenoemde betekenis hebben, met een isoureumderivaat of isothioureumderi-5 vaat met de algemene formule 9» waarin I een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen of een alkylthiogroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt, onder vorming van een verbinding met de algemene formule 6, waarin A, B, X, I en p de bovengenoemde betekenis hebben, gevolgd door omzetting van 10 de verbinding met de formule 6 met een amineverbinding met de algemene formule fi - NH2 waarin E de bovengenoemde betekenis heeft.

19· Werkwijze voor de bereiding van een cyanoguani-15 dine-derivaat, met het kenmerk, dat men een cyanoguanidine-derivaat met de formule 1, waarin A, B, E, X en p de in conclusie 17 genoemde betekenis hebben en waarin dezelfde voorbehouden gelden als in conclusie 1?» door omzetting van een amineverbinding met de algemene 20 formule 7» waarin A, B, X en p de bovengenoemde betekenis hebben, met een isoureumderivaat of een isothioureumderi-vaat met de algemene formule 8, waarin E de bovengenoemde betekenis heeft en Y een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen of een alkylthiogroep met 1-6 koolstofatomen 25 voorstelt.

20. Werkwijze voor de bereiding van een medisch preparaat, met het kenmerk, dat men een cyanoguanidine-derivaat met de formule 1, respectievelijk de formules 15 - 28, respectievelijk verkregen met toe-30 passing van de werkwijze volgens conclusies 17 - 19» in een voor toediening geschikte vorm brengt. ♦ ♦♦#** 8000869 Λΐ NCN NCN A " A " ^CH-(X) -NHo + RNH-C-Y -> /CH-(X) NH-C-NHR B 1. P a B 1 \NCN / H / y-c-y / R-nh2 iL / — \ NCN / A " ' ^CH-(X) -NH-C-Y R-^ P B L A . A ' - (0H2)n - <Rl · ) d tl \p V R2 N —^ ;3

13. Ml NCN JfCN h <0>-CH-NH- C-<" 0-CH- X- NH-C-N<r B B 8000869 H 1L CH^ CH^ <χ r ö\ ” XCH - NH - C - NHCH- XCH - NH - C - NHC-H^ a/ cV Ü — CH^ CH^ 0\ »“ 0\ »CN XCH - NH - G - NHCH^ GH - NH - G - NH - CHgCH = CH2 /rr\ NCN GH3 “ 0\ " /CH XCH - NH - G - NH - CH-CH-CH- - N^ > / 2 2 d XCH fy ^ ja CH3 - 0\ “ _Π XCH - NH - C - NH - CH2-\N/ ^j/ έ2Η5 21 21 OCH^ /0CH3 Γ CX ”0H XCH - NH - G - NHGH3 ^CH - NH - C - NHC^ 8000869 25. OCH^ NCN \__y\ ii XCH - NH - C - NH - CHpCH = CH2 I / 2U och3 <2\ " _π XCH - NH - C - NH - CH--1 ) / ά XNX / ' I / CpHj; 25. 2£_ cj Cl NCN /“^ NCN ^CH - NH - C - NHC2H^ yCH - NH - C - NHC^ Zh 28. CF, Cl <3 K r tK r ^CH - NH - G - NHCH, CH - NH - C - NHCH-. a/ o/ 8000869