JPS6137762A - スルフアモイルグアニジン誘導体 - Google Patents

スルフアモイルグアニジン誘導体

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JPS6137762A
JPS6137762A JP5970485A JP5970485A JPS6137762A JP S6137762 A JPS6137762 A JP S6137762A JP 5970485 A JP5970485 A JP 5970485A JP 5970485 A JP5970485 A JP 5970485A JP S6137762 A JPS6137762 A JP S6137762A
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hydrogen
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guanidino
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JP5970485A
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サイモン・ジヨン・カズンズ
ジエフリー・ダニエル・マイクル
バリー・クライブ・ロス
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Hoechst UK Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒスタミンＨ−２拮抗剤活性を有するスル７ア
モイルグアニジン誘導体に関する。
本発明はまたこれらの誘導体およびそれらの塩類の製造
方法、それらを含む薬学的組成物およびそれらの用途に
も一関する。
ヒスタミンは特異的受容体と相互作用すると考えられる
多くの天然生理活性物質の１つである。ヒスタミンの場
合には少くとも２つのタイプが存在し、１つｔｉＨ−１
受容体と呼ばれ〔アｙ　シ３．（Ａｓｈ　）およびシル
ト（８ｃｈｉｌｄ　）ｔ　ｒブリット・ジエイ・ファー
マツク（Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、）Ｊ１９
６６．２７．４２７））、もう１つはＨ−２受容体と呼
ばれている〔ブラック（Ｂｌａｃｋ）ほか、「ネイチェ
アー（Ｎａｔｕｒｅ）Ｊ　１９７２．２３６．３８５）
。Ｈ−１受容体でのヒスタミンの作用１例えば、気管支
訃よび胃−腸平滑筋の刺激は「抗ヒスタミン剤」として
一般に知られているが現在ではヒスタミン−Ｈ１拮抗剤
とも呼ばれている化合物。
例えばメピラミン（ｍｅ　ｐｙｒａｍｉｎｅ　）によっ
て阻害される。Ｈ−２受容体でのヒスタミンの作用１例
えば胃酸分泌および心搏数の刺激はメピラミンによって
は阻害されないが、他の化合物１例えばブリマミド（ｂ
ｕｒｉｍａｍｉｄｅ）およびシメチジン（ｃｉｍｅｔｉ
ｄｉｎｅ）によシ阻害される。
ヒスタミンＨ−２拮抗剤はヒスタミンによるＨ−２受容
体の刺激に起因する症状の治療に用いることができ、単
独では例えば胃酸分泌の阻害そしてそれ故にその続発症
１例えば胃潰瘍および消化性潰瘍の治療にあるいはＨ−
１拮抗剤と共に例えばアレルギー性の、およびある種の
炎症性症状の治療に用いることができる。
本発明は、ヒスタミンＨ−２拮抗剤である式〔式中。
Ｈ、Ｈ４２およびＲ４５は同一かまたは異なり、各々。
水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル基、フェニル基。
またはそのアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖を有しか
つ１〜４個の炭素原子を有するフェナルキル基を表わし
くここでアルキルフェニルまたは７エナルキル基は未置
換であるか。
または、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基。
１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状アル
コキシ基、ニドμおよびトリフルオロメチル基から選択
される同一のまたは異なってもよい１個またはそれ以上
の置換分により１例えば１個または２個の置換分によ）
。
特に１個の置換分によシ置換されている）。
Ａは未置換のフェニルもしくはフリール基を表わすかま
たは、グアニジノおよび七ノーアルキルグアニジノ基（
そのアルキル部分は直鎖または分枝鎖を有しまた１〜４
個の炭素原子を有する）から、および式■ （式中Ｑは１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を
表わし、そしてＲ１およびＲ２は同一かまたは異なり、
各々水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝鎖状アルキル基を表わすかまたはそれらの結合し
ている窒素原子と共にＲ１およびＲ２は酸素原子または
別の全素原子（該窒素原子は１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基を置換分として有していてもよい）を含有
してもよい４〜８員環を形成する）で表わされる基から
選択される。同一かまたは異なる１個または２個以上の
、特に１個または２個の置換分を有していてもよいフェ
ニルまたはフリール基を表わし。
あるいは Ａはフェニルおよびフリール基Ａの置換分についての前
記定義どおシの同一かまたは異なる１個または２個以上
の、特に１個または２個の置換分により置換されている
チアゾリルまたはチアジアゾリル基を表わし、 Ｘは酸素または硫黄原子を表わし。
ｎは０または１を表わし、そして ｍは２．３または４を表わす〕 で表わされる化合物を提供する。
式ＸＩ、Ｉ（基Ｒ，Ｒ’２オよびＲ’３）うちの１，２
または３個、特に１個はメチル基を表わしそして他方は
水素原子を表わす）の化合物が好ましい。
特に好ましいのは、Ｒ，Ｒ’２およびＲ４ｇが各々水素
原子を表わす化合物である。
本発明はまた１式ＸＬＩの化合物の塩類、ｑ＃に生理学
的に許容しうる塩類１例えば塩類、硫酸。
臭化水素酸、こはく酸、酒石酸またはマレイン酸との塩
をも提供する。本発明は更に式ＸＬＩの水和物を包含す
る。
式ＸＬＩについての前掲の構造がいくつかの可能な互変
異性体および異性体代表例のうちの１つにすぎないもの
であることは理解されよう。本発明は一般式ＸＬＩの化
合物のすべての互変異性体および異性体を包含する。
本明細書で用いられる用語「低級」は４個までの炭素原
子を有する基、ラジカルまたは分子を意味する。本明細
書中の脂肪族基特にアルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよ
い。
式Ｉで表わされる基においてＲ１とＲ２が、酸素原子ま
たは別の窒素原子（＃窒素原子は置換分として１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基を有していてもよい）を
含んでもよい４〜８員環を形成するとき、かかる環は例
えばピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはＮ−メ
チルビはラジン環である。
Ａがチアゾリルまたはチアジアゾリル基を表わす場合、
独立的Ｋｓｎは好ましくは整数１を表わし１ｍは好まし
くは整数２倉表わし、そしてＸは好ましくは硫黄原子を
表わす。特に好ましいのはＡがチアゾリルまたはチアジ
アゾリル基を表わし、ｎが整数１を表わし１ｍが整数２
を表わしそしてＸが硫黄原子を表わす化合物である。Ａ
がチアゾリルまたはチアジアゾリル基を表わす化合物に
対する好ましい置換分は未置換または置換グアニジノ基
である。かかる置換分は好ましくは環炭素原子に存在し
％またチアゾール−４−イル環の２位、または１，２．
４−チアジアゾール−３−イル環の５位にあるのが好ま
しい。
Ａがフリール基を表わす場合には、ｎは好ましくは整数
１を表わし１ｍは好ましくは整数２を表わしモしてＸは
好ましくは硫黄原子を表わし、そしてそれらの条件は独
立的であるか、または組合せ関係にある。Ａが７リール
基を表わす場合、好ましい置換分は一般式１（式中Ｑは
好ましくはメチレン基を表わし、そしてＲ１およびＲ２
はいずれも低級アルキル基、特にメチル基を表わす）の
基である。５−フリール環の置換分は好ましくは２位に
存在する。
Ａがフェニル基である場合には、好ましくは、ｎは０を
表わし、ｍは整数３を表わし、そしてＸは酸素原子を表
わし、そしてそれらの条件は独立的であるか、または組
合す関係にある。Ａがフェニル基を表わす場合には、好
ましい置換分は一般弐Ｉ（式中Ｑは好ましくはメチレン
基を表わしそしてＲ１およびＲ２はいずれも低級アルキ
ル基または％にメチル基を表わすか、ｔたは皇素原子と
共に前記定義の環１％にピー＜リジン環を形成する）の
基である。式ｌの基がフェニル基Ａの２個の置換基のう
ちの１つである場合には１式Ｉの基は好ましくは、他方
の基に対しメタ位にある。
本発明はまた。
ａ）式ＸＬ皿 〔式中Ｒ，Ｒ４２およびＲ４３は前記定義どおりであシ
、そしてＬ３は基−ＸＲ４４（式中Ｘは前記定義どおシ
でア夛、そしてＨ４６は１〜４個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝鎖状アルキル基、未置換または置換フェ
ニル基、またはアルキル部分に１〜４個の炭素原子を有
する未置換または置換フェナルキル基を表わし、その際
、フェニルまたは７エナルキル基は、アルキル、アルコ
キシ、メチレンジオキシ＆フェノキシ、ハロゲン、ジア
ルキルアミノアルキルＣ％にジメチルアミノメチル）、
トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ。
スルホン酸、スルホンアミド、アミノ、およびモノ−お
よびジ−アルキルアミノ基（アルキル部分は直鎖または
分枝鎖を有しまた１〜４個の炭素原子を有する）から選
択される１個または２個、そして特に１個の置換分によ
多置換されていてもよい）を表わす〕で表わされる化合
物を一般式ＸＬＶ Ａ　−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ　−（ＣＨ２）ｎｌ−ＮＨ２Ｘ
ＬＶ（式中Ａ、Ｘ’Ｊ’ｎおよびｍは前記定義どおりで
ある）で表わされる化合物と反応させるか、または ｂ）一般式ＸＬＩＶ （式中Ａ、ｎ、ｍ、Ｘ、ＲおよびＬ３は前記定義どおシ
である）で表わされる化合物を一般式ＸＬＶＩＨＮＲ４
２Ｒ”　　　　　　　　　ＸＬＶＩ（式中Ｒ４２および
Ｒ４５は前記定義どおシである）で表わされる化合物と
反応させることよシなる式ＸＬＩの化合物の製造方法を
も提供する。
フェニルま是は７エナルキル基Ｒ”ハ、　　１〜４個の
炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状アルキル基、特
にメチル基、ハはゲン原子、１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖状および分枝鎖状アルコキシ基、特にメトキシ基
、およびニトロ基から選択された１個またはそれ以上の
置換分。
特に１個の置換分によ多置換されていてもよい。
基Ｌ３において、Ｘが硫黄原子を表わす場合にはＨ４４
は好ましくは、低級アルキル基、特にメチル基を表わし
、またＸが酸素原子を表わす場合には、Ｒ４６は好まし
くはフェニル基、特に置換フェニル３．例、ｔば、モノ
ー置換フェニル＆、　％にトリル基またはニトロフェニ
ル基１例えば。
−二トロフェニルｔｉ’に表ｔ）ｆ。
化合物ＸＬＩＩＩおよびＸＬＶの間の、および化合物Ｘ
ＬｒＶおよびＸＬＶＩとの間の反応はそれぞれ、一般に
、溶媒中１例えば有機溶媒１例えば低級アルコール、例
えばメ、タノール、エタノールｔりａインプロパツール
、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはア
セトニトリル中、または２またはそれ以上のかかる溶媒
の混合物中で行われる。反応は一般に５〜７５℃の範囲
の温度で行われる。
一般式ＸＬＶの化合物は知られており、また次のものに
記載されている。すなわち、ベルギー特許第８６７．１
０６号および同第８７５，８４６号明細細、米国特許第
４．１２　Ｑ、６５８号明細書、英国特許出願筒２，０
０１，６２４Ａ号および同第２，０８４，５８１Ａ号明
細書、および欧州特許出願第０００６６７９号明細書。
式ＸＬＶの化合物は、示されるとおシ遊離塩基の形で反
応させる。当初にそれが、酸付加塩の形。
−例えば塩酸塩または臭化水素酸塩として存在する場合
には、これを、化合物肛■（または後述の如く化合物Ｘ
ＬＶＴＩ　）と反応させている間に、あるいは好ましく
はそれに先立って遊離塩基に変換させる。変換は有機ま
たは無機塩基１例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウム、または第３Ｒアミン、例えばトリエチルアミン
を用いて行われる。
式ＸＬＩＶの化合物は、一般式ＸＬＶＩＩ〔式中Ｒは前
記定義どおりであり、そしてＬ５およびＬ４は各々基−
Ｘ　−Ｒ４６（式中ＸおよびＲ４６は前記定義どおシで
ある）を表わすが、ただしいかなる離脱基Ｌ３およびＬ
４の対においても、２個のラジカルＲ４６は同一かまた
は異なってもよいが２個のラジカルＸは同一でなければ
ならない〕で表わされる化合物を前記定義どおりの一般
式ＸＬＶの化合物と反応させることによシ製造されうる
。好ましくは、化合物ＸＬＶＩＩおよびＸＬＶは等モル
量ずつ用いられる。
同様にして５式ＸＬｍの化合物は、前記定義どおりの式
ＸＬＶＩＩの化合物と前記定義どおシの式ＸＬＶＩの化
合物とを好ましくは等モル量ずつ反応させることＫより
製造されうる。
化合物ＸＬＶＩＩおよびＸＬＶ間、および化合物ＸＬＶ
ＩＩおよびＸＬＶＩ間の反応は一般に、化合物ＸＬＩＩ
ＩおよびＸＬＶの間および化合物ＸＬＩＶおよびＸＬＶ
Ｉの間の反応についての前述の条件と同じ条件下に行わ
れる。
前掲の如く、２個の離脱基Ｌ３およびＬ４は同一かまた
は異なってもよいが、ただしいずれの場合にもＸは同一
でなければならない。Ｌ３およびＬ４中のＸが硫黄原子
を表わす場合には、一方の基Ｒ４４は好ましくは、低級
アルキル基、特にメチル基を表わし、そして他方の基Ｈ
４４は好ましくはフェニル基を表わし、またＸが酸素原
子を表わす場合には１両方の基Ｂ、４６は好ましくは置
換７エ二ル基、特に、前述の好ましい基により置換され
たもの１例えばニトロフェニル基を表わす。
反応混合物から式ＸＬｍまたはＸＬＩＶの生成化合物を
必ずしも単離する必要はなく、これら化合物のいずれか
一方の前述の如き式ＸＬＩの化合物への変換は１反応系
内で行われうる。本発明は。
式ＸＬＩの化合物を製造するためのこの方法を包含する
。
式ＸＬＶＩＩ　（式中Ｒは水素原子を表わし、そしてＬ
３およびＬ４は共にフルキルチオを表わすかまたは共に
アルコキシ基を表わす）の化合物は、英国特許第１．？
ｉ　９８，４２６号明細書に開示されておシ、また同明
細書は１式ＸＬＶＩＩ　（式中Ｒは水素原子を表わし、
そしてＬ３およびＬ４はいずれもアルキルチオ基のみを
表わす）の化合物の製造方法を開示している。本出願人
の同時係属出願第号明細書には１式ＸＬＶＩＩで表わさ れる他の化合物を記載し、また式ＸＬＶＩＩのすべての
化合物を製造しうる異なる方法をも記載している。
この方法によれば一般式）（ＬＶｍ Ｙ　−Ｓ　　−ＮＨＲ （式中Ｙはハロゲン原子、特に塩素原子を表わし、そし
てＲは前記定義どおりである）で表わされる化合物を一
般式ＸＸＸＩＩＩの化合物また紘一般式ＸＸＸＩＶ （式中Ｈ４４は前記定義どおりである）で表わされる化
合物と反応させる。
式）（Ｌｖｍの化合物は、「ヘム・ベル（Ｃｈｅｍ、　
Ｂｅｒ１９１，１３３９．（１９５８）、ＤＥ−Ｏ８第
９５７．６４５号明細書、「ジエイ・オルグ・ケム（Ｊ
、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ）Ｊ４１、４０２８（１９７６
）または「ジェイ・メト・ケム（Ｊ−Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ
ｍ、　）Ｊ　１５．（５）　ｓ　５３８％　（１９７２
）に記載されている如くに製造され得、また用時調製し
て用いるのが好ましい。式ＸＸＸｎ１の化合物は、「ツ
エット・ヘム（Ｚ−Ｃｈｅｗ−）Ｊ　Ｊ　（１２）　４
５９−４６０（１９６８）、　ｒ　フル・アンスト・レ
シエルシエ・ビオル・ユニク・ベルム（Ｂｕｌｌ、　１
ｎｓｔ、　ｒｅｃｈｅｒｃｈｅｓｂｌｏｌｕｎｉｃ、Ｐ
ｅｒｍ、）Ｊ　６．　（１０）、　５１７−５２２．ま
たは「パイルシュタイン・ニー（Ｂｅ１ｌｓｔ、ｅｉｎ
　ＴＡ　）　１１３．Ｊ１５６頁に記載されている如く
に泉遺され得、また式ｘｘｘｒｖの化合物は「リーヴイ
ッヒス・アナーレン（Ｌｉｅｂｉｇ’ｓ　Ａｎｎａｌｅ
ｎ、）Ｊ　２８７，１１０ｈ３１９および３２１（１８
９５）に記載されている如くに製造され得る。
式ＸＸＸＩＩＩの化合物において、一方の基Ｒ４６は好
ましくはメチル基を表わしそして他方紘好ましくはフェ
ニル基を表わす。式ＸＸＸｒＶの化合物において１両方
の基Ｒ”紘好ましくはフェニル基１例えば０−ニトロフ
ェニル基を表わす。
式ＸＬＶＩＩＩの化合物と式ＸＸＸＩＩＩまたはＸＸＸ
ＩＶの化合物との間の反応社、好ましくは、有機塩基、
特に第３級アミノ塩基１例えばトリエチルアミンの存在
下に行われる。
反応は好ましくは、非プロトン（アプロチック）溶媒１
例えばアセトニトリルまたはエーテル。
芳香族炭化水６素、塩素化脂肪族または芳香族炭化水素
１例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、にン
ゼンまたはジクロロメタンの存在下に行われる。
反応は好ましくは、不活性雰囲気下に５例えに窒素下に
行われる。反応は一般にｈ−５０〜＋８０℃、好ましく
は一５〜＋４５℃の範囲の温度で行われる。
好ましくは１式ＸＬＶＩＩＩの化合物（これは用時調製
するのが有利である）を式ＸＸＸＩＩＩまたはＸＸＸＩ
Ｖの化合物の溶液に消却し、そして塩基は好ましくは弐
１の化合物と同時に添加される。この添加は５分〜８時
間、好ましくは１０分〜２時間かけて行われうる。
前掲の如く、本発明の化合物は、ヒスタミンＨ−２拮抗
活性を有する。従って１本発明は。
活性成分としての一般式ＸＬＩの化合物またはその生理
学的に許容しうる塩を薬学的に適した担体と混合しまた
は組合せてなる薬学的製剤を含む。
製剤は、経腸または非経腸投与に５例えば、経口または
静脈内投与に適した剤型であυうる。
製剤は、単位投与量剤型１例えば２錠剤またはカプセル
剤として、あるいは、単位または多数回投与量アンプル
またはバイアルの形であってもよい。体重１ｋｇ６たシ
α１〜１０１１Ｉ９の活性物質を投与してもよい。本発
明の製剤はまた、１種またはそれ以上の薬学的に活性な
物質１例えばヒスタミンＨ−１拮抗剤を含んでいてもよ
い。
本発明はまた。医薬として用いるための、特にヒスタミ
ンＨ−２拮抗剤として用いるための一般式■の化合物を
提供し、そして更に、ヒスタミンによるＨ−２受容体の
刺激に起因する症状を治療するための、単独で例えば胃
酸分泌を阻害しそしてそれ故にその続発症１例えば胃潰
瘍および消化性潰瘍を治療する２方法あるいはＨ−ｊ拮
抗剤と共Ｋ例えばアレルギー性のおよびある種の炎症性
症状を治療する方法をも提供する。
式ＸＬＩの好ましい化合物例は次のとおシである。
すなわち。
（１）Ｒ−水素、Ｒ４２−水素、Ｒ４５−メチル、Ａ−
５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル。
ｎ５＝Ｑ、Ｘ宵０およびｍ−６，すなわち、Ｎ−（３−
（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェノキシ）
−ｎ−１０ピル）　−Ｎ／−メチル−Ｎ″−スルファそ
イルグアニジン。
（２）Ｒ−水素、Ｒ４２−水素、Ｒ４３−メチル、Ａ−
３−ヒヘリジニルメチルフェニル、ｎ−０，Ｘ−〇およ
びｍ−３，すなわち。
Ｎ−１ｊ−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキ
シ）−ｎ−プロピル〕−Ｎ′−メチルーｆ−スルファモ
イルグアニジン。
（３）　　Ｈ、、Ｒ４２−Ｈ４５−水素、Ａ−３−ピは
リジニルメチルーフェニル、ｎｍ０ｈＸ−＝Ｏおよびｍ
−３，すなわち。
Ｎ−Ｃ５−Ｃ３−Ｃ１−ピはリジニルメチル）フェノキ
シ）−ｎ−ｉロピル）−Ｎ−スル７アモイルグアニジン
。
（４）　　Ｒ＝　Ｒ４２−Ｒ４５−水素、Ａ−５−グア
ニジノ−３−（１，２，４−チアジアゾリル）、ｎｗ−
１、Ｘ−８およびｍ−２，すなわち。
Ｎ−（２−（（５−グアニジノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）メチルチオ〕エチル〕−Ｎ／−スル
ファモイルグアニジン。
（５）Ｒ＝水素、Ｒ４２−メチル　Ｈ４−水素、Ａ−５
−グアニジノ−３−（１，２，４−チアジアゾリル）、
　ｎｍ１．ｘ−ｓおよびｍ−２１すなわち。
Ｎ−（２−（（５−グアニジノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）メチルチオ〕エチル〕−Ｎ’−メ’
Ｆ−ルーＮ′−スルファモイルグアニジン。
（ｔＳ）Ｒ＝メチル　Ｒ４２ｍｌ！　Ｒ４５−水素、八
−２−グアニジノ−４−チアゾリル、ｎｗｌ、Ｘ−８お
よびｍ−２，すなわち。
Ｎ−（２−（（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ルチオ〕エチル）−Ｎ’−（Ｎ−メチルスルファモイル
）グアニジノ。
（７）Ｒ−水素　Ｒ４２１！　Ｒ４５喀メチル、Ａ＝２
−グアニジノ−４−チアゾリル、ｎｗｌ、ＸヒＳおよび
ｍ−２，すなわち。
Ｎ−（２−（（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ルチオ〕エチル〕−「−ジメチル−ＮＩＰ−スル７アモ
イルグアニジン、そして特に。
（８）Ｒ富水素、Ｒ４２−水素　Ｈ４−メチル、　Ａ−
２−グアニジノ−４−チアゾリル、ｎ−１，Ｘ−８およ
びｍ−２，すなわち。
Ｎ−（２−（（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ルチオ〕エチル）−Ｎ−メチル−シースルファそイルグ
アニジン、および （９）Ｒ譚Ｒ４２！Ｒ４３，水素、Ａ−２−グアニジノ
−４−チアゾリル、ｎ＝１．ＸｍＳおよびｍ−２１すな
わち。
Ｎ−（２−（（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ルチオ〕エチル］　＋　Ｎ／−スルファモイルグアニジ
ン。　　゛ 次の実施例は５例示にすぎないのであって本発明を限定
するものではない。
実施例　１ Ｎ−（３−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）フ
ェノキシ）−ｎ−プ四ピル〕−Ｎ′−メチル−Ｎ“−ス
ル７アモイルグアニジン 無水モノメチルアミンガスを４２０１Ｒ９のＮ−（３−
（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェノキシ）
−ｎ−プロピルツー８−メチルーＮ′−スルフアモイル
イソチオ尿素の１０−の乾燥メタノール中の溶液に１０
分間通した。反応温度を２０℃に保つために冷却が必要
であった。２４時間後、その溶液を真空蒸発乾個し、生
成半固体をエーテルで磨砕し、そして濾過して２４６ｗ
＃９のＮ−（３−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチ
ル）フェノキシフ−ｎ−プロピル）　−Ｎ／−メチル−
ビースルファモイルグアニジンを無色固体として得た。
融点８８〜８９℃。
ＩＨｎ、ｍ、　ｒ、　ＤＭＢＯ−ｄ６　：　７．２０　
（１Ｈ，ｄｄ）、　６．８５〜６．７５Ｃ５Ｈ。
ｍ、２Ｈ交換可能）、　６．０４（２Ｈ，ａ、交換可能
）、　３９８Ｃ２Ｈ，ｔ）、　１３２（２Ｈ，８）、　
３２５（２Ｈ，ｄｔ）、　２，６７（３Ｈ，ｄ）ＩＺ　
１１（６Ｈ２ｓ）＊　１−９３　（２Ｌ　ｍ　）。
実施例　２ Ｎ−Ｃ３−Ｃｓ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）フ
ェノキシ）−ｎ−プロピル）−ｓ−メチル−Ｎ′−スル
ファモイルインチオ尿素 ４１６■の３−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル
）フェノキシフプロピルアミンを１０−の乾燥エタノー
ル中に含有する溶液を５２４りのメチル、フェニル−Ｎ
−スル７アモイルイミトシチオカーボネートの２０−の
乾燥エタノール中の攪拌溶液に消却した。その反応混合
物を室温で１６時間室温で攪拌し、減圧濃縮し、そして
残留物をクロロホルムおよびメタノールの混合物を溶出
剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィによシ精製
して４３５１１Ｉ９ノＮ−（３−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノメチル）フェノキシ）−ｎ−プロピルツー８−
メチルーＮ′−スルフアモイル−インチオ尿素を無色油
状物として得た。
ＩＨｎ、ｍ、ｒ、　２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ２．　：
　７．２１　（ＩＨ，ｄｄ）、　６．９８（ＩＨ，Ｓ）
、　６．８４（２Ｈ，ｍ）ｈ５．２２（ＩＨ，ハンプ（
ｈｕｍｐ　）＊交換可能）、　４．ｏ９（２ａ、ｉ）、
　ａｓ４（２ａ、ｔ、）、五３９（２Ｈ，ｓ）。
２．３９（３Ｈ，ｓ　）ｓ　２．２３（６Ｈ，ｓ　）、
　２．１１　（２Ｈ，ｍ）。
実施例　６ Ｎ−（２−［（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ルチオ〕エチル〕−８−メチル−■−スル７アモイルイ
ソチオ尿素 ２．３１．９の２−１：（２−グアニジノ−４−チアゾ
リル）メチルチオ〕エチルアミンの７５ｍ１のエタ／−
ル中の溶液を２．０Ｉのジメチル−Ｎ−スルファモイル
イはドジチオカーボネートの５０−のアセトニトリル中
の攪拌溶液に１５分かけて添加した。その溶液を６０℃
に４時間加熱し。
室温に１６時間保ち、真空蒸発乾個し、そしてクロロホ
ルムおよびメタノールの混合物を溶出剤として用いてシ
リカゲルクロマトグラフィにより精製して、２．７３１
！のＮ−（２−（［：２−グアニジノ−４−チアゾリル
〕メチルチオ〕エチル〕−８−メチル−Ｎ′−スルファ
モイルイソチオ尿素を白色泡沫として得た。
ＩＨｎ、ｍ、ｒ、　２５０　ＭＥ（ｚ　ＤＭＢＯ−ｄ６
　：　６．７Ｑ〜６．１０Ｃ７Ｈ，ｂｒ。
ハンプ（ｈｕｍｐ　）　＋交換可能）　、６−５２　（
１Ｈ、ｓ）ｈ　３．６２　（２Ｈ。
ｓ　）ｈ　ｌ　４０（２Ｈｒ　ｍ）１２．６６Ｃ２Ｈ，
ｔ）、　２．３１（３Ｈ，ｂｒ、ｓ）。
実施例　４ Ｎ−［２−（（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ルチオ〕エチル〕−８−メチル−Ｎ′−スルファモイル
イソチオ尿素 １モル当量ツメチル、フェニル−Ｎ−スル７アモイルイ
ミドジチオカーボネートと１モル当量の２−ＣＣ２−グ
アニジノ−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミン
を用いて前記化合物を実施例２と同様の方法により製造
した。その物性は実施例３に記載されているとおシであ
る。
実施例　５ Ｎ−（２−（（２−グーγニジノー４−チアゾリル）メ
チルチオ〕エチル〕−Ｎ−メチル−シースル７アモイル
グアニジン モノメチルアミンガスを、１．５，９のＮ−［２−〔（
２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチル
］−８−メチル−Ｎ′−スルファモイルイソチオ尿素の
２０−の無水メタノール中の溶液に１５分間冷却しなが
ら通じた。その反′応混合物を室温に一夜保ち１次いで
蒸発乾個して得られる半固体をシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィによシ精製した。クロロホルム／メ
タノール混合物を用いて溶出して標記化合物９９３■を
得た。融点９１〜９３℃。
ＩＨｎ、Ｉｎ、　ｒ−２５（１ＭＨｚ　ＤＭ８０−ｄ４
　：　６゜８７（４Ｌハンプ（ｈｕｍｐ）。
交換可能）、　６．７６（２ａ、ハンプ（ｈｕｍｐ）、
交換可能）、６．５７（１Ｈ，ｇ　）１６．０７（２Ｈ
１８１交換可能）ｓ　３．６２（２Ｈ１ｓ　）、５．２
８（２Ｈ，ｄｔ）、　２．６９（３Ｈ，ｄ）、　２．６
０（２Ｈ，ｔ　）。
実施例　６ Ｎ−（２−［（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ルチオ〕エチル）−０−（２−ニトロ７エ二ル）　　Ｎ
／−スル７アモイルイソ尿素２．５１のビス−（２−ニ
トロフェニル）スル７アモイルイミドカルボネートの５
０−のジメチルホルムアミド中の溶液に１．５ｇの２−
（（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチルチオ〕エ
チルアミンの２５−のジメチルホルムアミド中の溶液を
１時間かけて消却した。更に１時間後。
その混合物を蒸発乾個しそして残留物をクロロホルムで
処理し、濾過−し、そしてそのＦ液をキーゼルゲ／Ｉ／
　（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　）　６０でのクロマトグラフ
ィにかけクロロホルム／メタノール混合物で溶出して４
７０ダの標記化合物を得た。クロロホルム／メタノール
混合物から結晶化させて淡黄色針状晶を得た。融点１３
６〜１３８℃。
ＩＨｎ、ｍ、ｒ、　２５０ＭＨｚ　ＤＭｓｏ−ｄ４　：
　２．７３（２Ｈ，ｔ）、　２．５４Ｃ２ＥＩｍ）、　
Ａ６４（２Ｈ１８）、　６．４８（ＩＨ＋ｓ）、　６．
６６（２ＨＩ８を交換可能）、　６．９０　（４Ｈ，ハ
ンプ（ｈｕｍｐ）＋交換可能）、ｚ５４（２Ｈ。
ｍ）、　７．８５（ＩＨ，ｍ）、　７．９７（ＩＨ，ｉ
）、　ＥＬ１９（ＩＨ，ｍ）。
実施例　７ Ｎ−（）−１：（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メ
チルチオ〕エチル）　−Ｎ／−スル７アモイルグアニジ
ン 無水アンモニアガスを１５０■のＮ−（２−１：（２−
グアニジノ−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチル）−
０−（２−ニトロフェニル）−Ｎ′−スル７アモイルイ
ソ尿素の５０−の乾燥アセトニトリルと１０−の乾燥メ
タノールとの混合物中の溶液に２〜３分間通じた。その
溶液は明黄色となった。室温で１時間後、その混合物を
蒸発乾個し、そしてその残留物をシリカゲルでのり０マ
）グ：７フイにかけた。クロロホルムで溶出して０−ニ
トロフェノールを除去しそしてクロロホルム、メタノー
ルおよびＮＨ４ＯＨ（飽和溶液）の混合物で溶出して標
記化合物を無色固体として得た。８０〜．融点１４３〜
１４５℃。
ＩＨｎ、ｍ−ｒ、ＤＭ８０−ｄ６：　６．８９　（４Ｈ
，ハンプ（ｈｕｍｐ）、交換可能）、６．７１　（ＩＨ
，ハンプ（ｈｕｍｐ）、交換可能）＋　６．５７　（Ｉ
Ｈｌｓ　）、６．５３（２Ｈ、ハンプ（ｈｕｍｐ）、交
換可能）＋　６．１０（２Ｈ１＃ｌ交換可能）。
Ｋ６２（２Ｈ，ａ　）、　！ｈ、２４（２Ｈ，ｍ）、２
．５６　（２Ｈ，ｔ　）。
実施例　８ Ｎ−［３−１：３−（１−ピはリジニルメチル）フェノ
キシ）−ｎ−プロピル〕−Ｎ′−メチルーＮ′−スル７
アモイルグアニジン モノメチルアミンガスを２００１ｎｇのＮ−（３−（３
−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシシーｎ−プロ
ピル）−ｓ−メチル−Ｎ′−スルファモイルインチオ尿
素の１５−のメタノール中の溶液に１５分間通じた。更
Ｋｉ６時間後、その反応混合物を蒸発乾個しそして残留
物をシリカケ゛ルでのクロマトグラフィにかけてメチレ
ンクロライド／エタノール／　ＮＨ４ＯＨ（飽和溶液）
を用いて溶出し１０５りの標記化合物を、粘稠無色油状
物として得た。
ｉＨｎ、ｍ、ｒ、　２５０ＭＨｚＤＭ８０−ｄ６　：　
７．２１　（ＩＨ，ｄｄ）、　６．７５〜６．８６（５
Ｈ１ｍ１２Ｈ＋交換可能）１　６．０７（２Ｈｌａ＋交
換可能）。
Ａ９９（２Ｈ，ｔ　）、　Ａ３８（２Ｈ，ｔ　）％Ａ２
８（２Ｈ，ｍ）、　２．６９（３Ｈ。
ｄ　）＋　２．３１　（４Ｈ，ｂｒ、　ｓ　）、１．９
４（２Ｈ２ｍ）、１．４７（４Ｈ，ハンプ（ｈｕｍｐ）
Ｘ　　１．３８（２Ｈｌハンプ（ｈｕｍｐ））。
実施例　９ Ｎ−（３−（３−（１−ビスリジニルメチル）フェノキ
シ）−ｎ−プロピル）−ｓ−メチル−Ｗ−スル７アモイ
ルイソチオ尿素 ５２０ＩＲｙの８−メチル、Ｓ−フェニルＮ−スルファ
そイルイミドジチオカーボネートおよび５００■の５−
Ｃ３−Ｃ１−ピペリジニルメチル）フェノキシュプロピ
ルアミンを含有する５０−のアセトニトリル溶液を室温
に２４時間保った後、その溶液を蒸発乾個し、そしてシ
リカゲルでのクロマトグラフィＫかけ、クロロホルム／
メタノール混合物で溶出して４７５■の標記化合物を油
状物として得た。
１１　ｎ、ｍ、ｒ、２５０ＭＨｚ　ＤＭＳｏ−ａ６：　
７．２２（ＩＨ，ｄｄ　）＋６．８３（３Ｈ，ｍ　）　
：　４．０１　（２Ｈ，ｔ　）、　Ａ４４（２Ｈ，ｍ　
）、五３９（２Ｈ，ｓ　）＋　２．３２（７Ｈ，ｂｒ、
ｓ　）＋　２．０１（２Ｈ，ｍ）、　　１．４９（４Ｈ
，ｂｒ、　ｓ　）、　　１．３８（２Ｈ＋ｂｒ、　ｓ　
）。
実施例　１Ｏ Ｎ−（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキ
シ）−ｎ−ｉロピル）　−Ｎｌ−スル７アモイルグアエ
ジンオキザレート ９５４りのビス−（２−ニトロフェノキシ）スル７アモ
イルイミドカーボネートの２５−のアセトニトリル中の
溶液に、７４４〜の３−（３−（１−ヒヘリジニルメチ
ル）フェノキシュプロピルアミンの１０−のアセトニト
リル中の溶液を室温で１５分かけて消却した。次いでこ
の明黄色溶液をその溶液に１〜２分間吹き込まれるアン
モニアガスで処理した。分離した明橙色、固体（２−ニ
トロフェノール）をＦ別しそして捨てた。
そのＦ液をシリカゲルでのクロマトグラフィにかけ、ク
ロロホルム／メタノール混合物中で溶出して４３５■の
遊離塩基の標記化合物を無色ガラス様物質として得た。
この生成物をエタノールに溶解し、エタノール中の１１
０１ｖの蓚酸で処理した。沈澱した白色固体をエタノー
ルから結晶化させ、そしてシリカゲル上で乾燥した。５
９４■、融点７５〜７７℃。
ＩＥ　ｎ、ｍ、ｒ、　２５０ＭＨｚＤＭＳＯ−ｄ４　：
　７．３５（ＩＨ，ｄｄ）、　６．９９〜７．１０（３
Ｈ，ｍ）、　６．８５（ＩＨ，ハンプ（ｈｕｍｐ　）　
＋交換可能）。
６．５８（２Ｈ，ハンプ（ｈｕｍｐ　）　、交換可能）
、　６．ｏ９（ｚａ、ハンプ（ｈｕｍｐ）、交換可能）
＋　４１５（２Ｈ，ａ　）＋　４．０１　（２Ｈ−ｔ）
＋３２１（２Ｈ，ｍ）、　五１ｌｏ（４Ｈ，ｂｒ、ｓ）
、　１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．７０（４尺ｂｒ、　ｓ
　）、　１．５１　（２Ｈ，ｂｒ、　ｓ　）。
実施例　１１ Ｎ−（２−（（５−グアニジノ−１，２，４−チアジア
ゾール−６−イル）メチルチオ〕エチル〕−Ｎ／−スル
ファモイルグアニジン ２−（（５−グアニジノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）メチルチオ〕エチルアミントヒス（２−ニ
トロフェニル）−Ｎ−スル７アモイルイミドカーボネー
トを反応させ、次いで実施例１０に記載のものと同様の
手順によりアンモニアで処理して標記化合物を淡黄色泡
沫として得た。
’Ｈｎ、ｍ、ｒ、　２５０ＭＨ２ＤＭ８０−ｄ６　：　
７．１６（５Ｈ，ｓ、交換可能）、７０２および６．７
０（ＩＨ，２ハンプ、交換可能）、６．５３（１Ｈ，ハ
ンプ、交換可能）、６．１１　（２Ｈ＊　ａ−交換可能
）、Ａ７１（２Ｈ，ｓ）、１３０（２Ｈ，ｍ）、２．６
９（２Ｈ，ｍ）。
実施例　１２ Ｎ−［２−（（５−グアニジノ−１，２，４−チアジア
ゾリル）メチルチオ〕エチル）　−ｂｔ／−メチル−Ｎ
“−スルファモイルグアニジン 前記化合物は、アンモニアの代わりにモノメチルアミン
を用いるほかは実施例１１に記載のものと同様の方法に
より得られた。無色固体、融点１７８〜１８０℃。
ＩＨｎ、ｍ、ｒ、　２５０ＭＦ１ｚ　ＤＭＳＯ−ｄ６　
：　７．１５　（４Ｈ＋　ｓ　＊　交換可能）　、６．
ｓ　ａ　（Ｉ　Ｈｐ　ｍ　＃交換可能）、６．７５（Ｉ
Ｈ，ｍ、交換可能）、６．０６（２Ｈ，ｓ、交換可能）
　、１７１　（２Ｈ９ａ）、３．５１（２Ｂ９ｍ　）、
２−６９　（５１（ｐ　ｍ　）。
実施例　１３ Ｎ−（２−（（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ルチオ〕エチル）−Ｎ’−（Ｎ−メチルスルファモイル
）グアニジノ １９６ＱのＮ−（２−（（２−グアニジノ−４−チアゾ
リル）メチルチオ〕エチル）−Ｎ’−（Ｎ−メチルスル
ファモイル）−０−（２−二トロフェニル）−イソ尿素
を１０−の乾燥テトラヒドロフランに溶解し、そして１
０５ｇの乾燥テトラヒドロフランに溶解した５００寓ｇ
の無水アンモニアを添加して橙色溶液を得た。室温で更
に１時間後、反応混合物を蒸発乾個しそして残留物をク
ロロホルム／メタノール混合物を用いてシリカゲルでの
クロマトグラフィーにかけた。生成物は真空下に乾燥後
、無色泡沫として得られた。
３０ｑ０ １Ｈｎ、ｍ、ｒ、　２５０ＭＨｚ　ＤＭＳＯ−６６：　
２．３９　（３Ｈ，ｄ）、２．５５（２Ｈ，ｔ）、五２
５（２Ｈ，ｍ）、３６０（３Ｈ，ｄ）、６．１１（ＩＨ
。
ｍ）、６．５６　（ＩＨ，ｓ　）、６．６４〜６．９７
（２Ｈ，ｂｒ、ｍ）。
実施例　１４ Ｎ−［２−［（２−グアニジノ−４−チアゾリルンメチ
ルチオ〕エチル）−Ｎ’−（Ｎ−メチルスルファモイル
）−０−（２−ニトロフェニル）−イソ尿素 ６０４　ｍｙの２−グアニジノ−４−［：（２−アミノ
メチル）チオメチルコーチアゾール・２　ＨＣＪ’ｔ２
２４諺９の水酸化カリ、ラムの５−の無水エタノール中
の溶液で処理した。生成懸濁液を数分間攪拌し、戸遇し
そしてそのｒ液を、ビス−（２−ニトロフェニル）　−
Ｎ　−（Ｎ’−メチルスルファモイル）イミドカーボネ
ートの１０−のエタノール中の懸濁液で処理した。３時
間後、均質溶液を蒸発させ、そして残留油をクロロホル
ム／メタノール混合物を溶出剤として用いてシリカゲル
でのクロマトグラフィーにかけた。生成物をエタノール
から結晶化させた。４０４ｇｙ、融点９０〜９１℃。
’Ｈｎ−ｍ、ｒ−２５０ＭＨｚ　ＤＭＳＯ−（１６：　
２．３０　（３Ｈ，ｄ　）、２．７６（２Ｈ，ｔ）、３
４４（２Ｈ，ｍ）、３６５（２Ｈ，ｓ）、６．４７（Ｉ
Ｈ。
８）、６．８４　（４Ｈ，ｂｒ、ｓ　）、Ｚ５３　（２
Ｌｍ）、７．８４　（ＩＨ，ｍ）、７．９６（１Ｂ、　
ｔ）、ａ１９（ＩＨ，ｍ）。
実施例　１５ Ｎ−（２−（（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ルチオ〕エチル）　−Ｎ／−ジメチル−Ｎ′′−スルフ
ァモイルグアニジン ジメチルアミンガスを、２５０寓Ｐ（７）Ｎ−［２−〔
（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチ
ル］−８−メチル−Ｎ′−スル７アモイルイソチオ尿素
の１０ゴのエタノール／アセトニトリル（１：１）中の
溶液に１５分間冷却しながら通じた。その反応混合物を
室温に４８時間保ち、次いで蒸発乾個し、そして残留物
をシリカゲルでのクロマトグラフィ１−により精製した
。
クロロホルム／メタノール混合物で溶出して、１７４１
１ｇの標記化合物を無色泡沫として得た。
１Ｈｎ、ｍ、ｒ、　２５０ＭＨｚ　ＤＭＳＯ−ｄ４　：
　６．８５　（５Ｈ、／’ンプ。
交換可能）、６．５５（ＩＨ，８）、６．０４（２Ｈ，
ｓｏ交換可能）、五６２（２Ｈ，８）、１５６＜２Ｈ＋
ｍ）、２．８８Ｃ６Ｈ，ｓ）、２．６４（２Ｊ　ｔ）。
実施例　１６ ビス−メチル−Ｎ−スルファモイルジチオイミドカーボ
ネート ＆７５ＪＦのジチオイミドカーボネートジメチルエステ
ルの１００−の乾燥ベンゼン中の溶液に４゜３５−のト
リエチルアミンと、３’ｉＥｌの用時詞製スルファモイ
ルクロライドの４０−の乾燥ベンゼン中の溶液を窒素雰
囲気下に激しく攪拌しながら１８℃で同時に滴加した。
添加は３０分かけて行われた。室温で更に１時間の後、
その混合物を蒸発乾個しそしてクロロホルムで磨砕した
。生成固体を戸別しシリカゲル上で乾燥した。Ａ３７，
９．融点１４８〜１５０℃、ｍ／ｅ２００゜実施例　１
７ メチル、フェニル−Ｎ−スルファモイルジチオイミドカ
ーボネート ａ６９ＩＩのメチル、フェニル−ジチオイミドカーボネ
ートの１７５−の乾燥ベンゼン中の溶液に、Ａ１４−の
トリエチルアミンと、６．６７ＩＩの用時調製スルファ
モイルクロライドの８０ＷＩｔの乾燥ベンゼン中の溶液
を、窒素雰囲気下に激しく攪拌しながら１８℃で同時に
滴加した。添加は１時間かけて行われた。１８℃の温度
を保つために外部冷却を適用した。室温で更に１６時間
後、１００−の水と１００−のジエチルエーテルを添加
しそしてその混合物をすべての固体が溶解するまで攪拌
した。次いで層を分離しそしてその有機層を水洗し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、次いで蒸発させて得られる油状固体
をベンゼン／ヘキサンで磨砕すると４．５１の無色固体
が得られた。クロロホルムから結晶化させて針状晶を得
た。融点１２５〜１２６℃、ｍ／ｅ　２６２゜ＩＨｎ、
ｍ、ｒ、　６０　ＭＨｚ　ＣＤＣｌ３　：　２．４０　
（３Ｈ＋　８　）、５．３５　（２Ｈ。
Ｓ、交換可能）、７．５７　（５Ｈ，ｍ）。
実施例　１８ ビス−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−スルファモイルイ
ミドカーボネート ４０℃における１５．０．９のビス−（２−ニトロフェ
ニル）−イミドカーボネートの、２ｏｏ−の乾燥ベンゼ
ン、１００ｍのエーテルおよび２５−のアセトニトリル
の混合物中の激しく攪拌された溶液に、Ｚ６−のトリエ
チルアミンと５．７９の用時偶製スルファモイルクロラ
イドの７０ｍの乾燥ベンゼン中の溶液を４５分間かけて
同時に滴加した。室温で１時間の後、１００ｍの水およ
び１００ゴの酢酸エチルを添加して存在するすべての固
体を溶解した。次に層を分離しそしてその水性相を更に
１００−の酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を水
洗し、Ｍｇ８０４で乾燥させ次いで蒸発させて得られる
油状固体なエーテ　　１ルで磨砕すると６．０ＩＩの淡
黄色固体が得られた。
融点１６５〜１６７℃。
’Ｈｎ０ｍ、ｒ、　６０ＭＨｚ　ＤＭＳＯ−ｃ１６　：
　４．３５（２Ｉ（、ハンプ、交換可能）、Ｚ１〜ａ５
（８Ｈ，ｍ）。
実施例　１９ ビス−（２−ニトロフェニル）　−Ｎ　−（Ｎ’−メチ
ル）スル７アモイルイミドカーボネート６．０６１のビ
ス−（２−ニトロフェニル）イミドカーボネートを１５
０ｍの乾燥メチレンジクロライドに溶解した。２．８４
１１のメチルスルファモイルクロライドと２．２０．Ｐ
のトリエチルアミンをこの溶液に激しく攪拌しながら同
時に滴加した。
１５分間攪拌後、反応溶液を２回水洗し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、そして蒸発して得られる結晶性残留物ヲエーテ
ルで洗浄しそしてアセトン／エーテルから再結晶して標
記化合物を得た。＆５ｏ９、原点１７１〜１７２℃。
１Ｈｎ、ｍ、ｒ、　６０ＭＨｚ　ＤＭ８０−ｄ６　：　
２．５０　（３Ｈ，ｄ）、ｚ１〜ａ５　（８Ｈ，ｍ）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式）ＸＬ I ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ I 〔式中 Ｒ、Ｒ＾４＾２およびＲ＾４＾３は同一かまたは異なり
    、各々水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状ま
    たは分枝鎖状アルキル基、フェニル基またはそのアルキ
    ル部分が直鎖もしくは分枝鎖を有しかつ１〜４個の炭素
    原子を有するフェナルキル基を表わし（ここでアルキル
    、フェニルまたはフェナルキル基は未置換であるか、ま
    たはハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
    および分枝鎖状アルキル基、１〜４個の炭素原子を有す
    る直鎖状および分枝鎖状アルコキシ基、ニトロおよびト
    リフルオロメチル基から選択される、同一のまたは異な
    つてもよい１個またはそれ以上の置換分により、例えば
    １個または２個の置換分により、特に１個の置換分によ
    り置換されていてもよい）、 Ａは未置換のフェニルもしくはフリール基を表わすか、
    またはグアニジノおよびモノ−アルキルグアニジノ基（
    そのアルキル部分は直鎖または分枝鎖を有しまた１〜４
    個の炭素原子を有する）から、および式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｑは１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を
    表わし、そしてＲ＾１およびＲ＾２は同一かまたは異な
    り各々水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状ま
    たは分枝鎖状アルキル基を表わすかまたはＲ＾１および
    Ｒ＾２はそれらの結合している窒素原子と共に酸素原子
    または別の窒素原子（該窒素原子は１〜４個の炭素原子
    を有するアルキル基を置換分として有していてもよい）
    を含有してもよい４〜８員環を形成する）で表わされる
    基から選択される、同一かまたは異なつてもよい１個ま
    たはそれ以上の、特に１個または２個の置換分を有して
    いてもよいフェニルまたはフリール基を表わし、あるい
    は、 Ａはフェニルおよびフリール基Ａの置換分についての前
    記定義どおりの同一かまたは異なる１個または２個以上
    の特に１個または２個の置換分により置換されているチ
    アゾリルまたはチアジアゾリル基を表わし、 Ｘは酸素または硫黄原子を表わし、 ｎは０または１を表わし、そして ｍは２、３または４を表わす〕 で表わされる化合物およびそれらの塩類。 ２）ラジカルＲ、Ｒ＾４＾２およびＲ＾４＾３のうちの
    １、２または３個、特に１個がメチル基でありそして他
    が水素原子である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｒ、Ｒ＾４＾２およびＲ＾４＾３が各々水素原子を
    表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）独立的にまたは組合せとして、Ａがチアゾリルまた
    はチアジアゾリル基を表わし、ｎが整数１を表わし、ｍ
    が整数２を表わし、そしてＸが硫黄原子を表わす、特許
    請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。 ５）Ａが未置換または置換グアニジノ基により置換され
    たチアゾリルまたはチアジアゾリル基を表わす特許請求
    の範囲第４項記載の化合物。 ６）グアニジノ置換分が環炭素原子に存在しそして４−
    チアゾリル環の２位または１，２，４−チアジアゾール
    −３−イル環の５位に存在する特許請求の範囲第５項記
    載の化合物。 ７）独立的にまたは組合せとして、Ａがフリール基を表
    わし、ｎが整数１を表わし、ｍが整数２を表わしそして
    Ｘが硫黄原子を表わす特許請求の範囲第１〜３項のいず
    れかに記載の化合物。 ８）フリール基Ａが一般式II（式中Ｑはメチレン基を表
    わし、そしてＲ＾１およびＲ＾２はいずれも低級アルキ
    ル基を表わす）の基により置換されている特許請求の範
    囲第７項記載の化合物。 ９）独立的にまたは組合せとして、Ａがフェニル基を表
    わし、ｎが０を表わし、ｍが整数３を表わし、そしてＸ
    が酸素原子を表わす特許請求の範囲第１〜３項のいずれ
    かに記載の化合物。 １０）Ａが一般式II（式中Ｑはメチレン基を表わしそし
    てＲ＾１およびＲ＾２はいずれも低級アルキル基である
    かまたは窒素原子と共に前記定義どおりの環を形成する
    ）の基により置換されたフェニル基を表わす特許請求の
    範囲第９項記載の化合物。 １１）Ｒ＾１およびＲ＾２がいずれもメチル基を表わす
    かまたは窒素原子と共にピペリジン環を表わす特許請求
    の範囲第１０項記載の化合物。 １２）フェニル基Ａの置換分がメタ位に存在し、そして
    ５−フリール基の置換分が２位にある特許請求の範囲第
    ７〜１１項のいずれかに記載の化合物。 １３）Ｒ＝水素、Ｒ＾４＾２＝水素、Ｒ＾４＾３＝メチ
    ル、Ａ＝３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェ
    ニル、ｎ＝０、Ｘ＝０およびｍ＝３である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 １４）Ｒ＝水素、Ｒ＾４＾２＝水素、Ｒ＾４＾３＝メチ
    ル、Ａ＝３−ピペリジニルメチルフェニル、ｎ＝０、Ｘ
    ＝０およびｍ＝３である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 １５）Ｒ＝Ｒ＾４＾２＝Ｒ＾４＾３＝水素、Ａ＝３ピペ
    リジニルメチルフェニル、ｎ＝０、Ｘ＝０およびｍ＝３
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６）Ｒ＝Ｒ＾４＾２＝Ｒ＾４＾３＝水素、Ａ＝２−グ
    アニジノ−４−（１，２，４−チアジアゾリル）、ｎ＝
    １、Ｘ＝Ｓおよびｍ＝２である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 １７）Ｒ＝水素、Ｒ＾４＾２＝メチル、Ｒ＾４＾３＝水
    素、Ａ＝２−グアニジノ−４−（１，２，４−チアジア
    ゾリル）、ｎ＝１、Ｘ＝Ｓおよびｍ＝２である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 １８）Ｒ＝メチル、Ｒ＾４＾２＝Ｒ＾４＾３＝水素、Ａ
    ＝２−グアニジノ−４−チアゾリル、ｎ＝１、Ｘ＝Ｓお
    よびｍ＝２である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １９）Ｒ＝水素、Ｒ＾４＾２＝Ｒ＾４＾３＝メチル、Ａ
    ＝２−グアニジノ−４−チアゾリル、ｎ＝１、Ｘ＝Ｓお
    よびｍ＝２である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０）Ｒ＝水素、Ｒ＾４＾２＝水素、Ｒ＾４＾３＝メチ
    ル、Ａ＝２−グアニジノ−４−チアゾリル、ｎ＝１、Ｘ
    ＝Ｓおよびｍ＝２である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ２１）Ｒ＝Ｒ＾４＾２＝Ｒ＾４＾３＝水素、Ａ＝２−グ
    アニジノ−４−チアゾリル、ｎ＝１、Ｘ＝Ｘおよびｍ＝
    ２である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２２）ａ）式ＸＬIII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬIII 〔式中、Ｒ、Ｒ＾４＾２およびＲ＾４＾３は特許請求の
    範囲第１項に記載の定義どおりであり、そしてＬ＾３は
    基−ＸＲ＾４＾６（式中Ｘは前記定義どおりであり、そ
    してＲ＾４＾６は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状ま
    たは分枝鎖状アルキル基、未置換または置換フェニル基
    、またはアルキル部分に１〜４個の炭素原子を有する未
    置換または置換フェナルキル基を表わし、その際、フェ
    ニルまたはフェナルキル基は、アルキル、アルコキシ、
    メチレンジオキシ、フェノキシ、ハロゲン、ジアルキル
    アミノアルキル（特にジメチルアミノメチル）、トリフ
    ルオロメチル、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルホン
    アミド、アミノ、およびモノ−およびジ−アルキルアミ
    ノ基（アルキル部分は直鎖または分枝鎖を有しまた１〜
    ４個の炭素原子を有する）から選択される１個または２
    個、特に１個の置換分により置換されていてもよい）を
    表わす〕で表わされる化合物を一般式ＸＬＶ Ａ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＮＨ＿
    ２　ＸＬＶ （式中、Ａ、Ｘ、ｎおよびｍは特許請求の範囲第１項記
    載の定義どおりである）で表わされる化合物と反応させ
    るかまたは ｂ）一般式ＸＬIV ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬIV （式中Ａ、ｎ、ｍ、Ｘ、ＲおよびＬ＾３は前記定義どお
    りである）で表わされる化合物を一般式ＸＬVI ＮＨＲ＾４＾２Ｒ＾４＾３　ＸＬVI （式中Ｒ＾４＾２およびＲ＾４＾３は前記定義どおりで
    ある）で表わされる化合物と反応させる ことよりなる特許請求の範囲第１項記載の式ＸＬ I の
    化合物の製造方法。 ２３）基Ｌ＾３において、Ｘが硫黄原子を表わすときは
    Ｒ＾４＾６が低級アルキル基、特にメチル基を表わし、
    そしてＸが酸素原子を表わすときはＲ＾４＾６がフェニ
    ル基、特に置換フェニル基を表わす特許請求の範囲第２
    ２項記載の方法。 ２４）置換フェニル基がニトロフェニル基である特許請
    求の範囲第２３項記載の方法。 ２５）式ＸＬIVの化合物が、一般式ＸＬVII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬVII 〔式中、Ｒは特許請求の範囲第１項記載の定義どおりで
    あり、そしてＬ＾３およびＬ＾４は各々基−ＸＲ＾４＾
    ６（式中ＸおよびＲ＾４＾６は特許請求の範囲第２２項
    記載の定義どおりである）を表わすが、ただしいかなる
    離脱基Ｌ＾３およびＬ＾４の対においても２個のラジカ
    ルＲ＾４＾６は同一かまたは異なつてもよいが２個のラ
    ジカルＸは同一でなければならない〕で表わされる化合
    物を、特許請求の範囲第２２項記載の定義どおりの一般
    式ＸＬＶの化合物と反応させることにより製造される特
    許請求の範囲第２２〜２４項のいずれかに記載の方法。 ２６）式ＸＬIIIの化合物が特許請求の範囲第２５項記
    載の定義どおりの式ＸＬVIIの化合物を特許請求の範囲
    第２２項記載の定義どおりの式ＸＬVIの化合物と反応さ
    せることにより製造される特許請求の範囲第２２〜２５
    項のいずれかに記載の方法。 ２７）特許請求の範囲第１〜２１項のいずれかに記載の
    定義どおりの一般式ＸＬ I の化合物またはその生理学
    的に許容しうる塩を薬学的に適当な担体と混合しまたは
    組合わせてなる薬学的製剤。 ２８）ヒスタミンによるヒスタミンＨ−２受容体の刺激
    に起因する症状の治療のための医薬を製造するための、
    特許請求の範囲第１〜２１項のいずれかに記載の一般式
    ＸＬ I の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。 ２９）哺乳動物に特許請求の範囲第１〜２１項のいずれ
    かに記載の式ＸＬ I の化合物を投与することよりなる
    、哺乳動物におけるヒスタミンのヒスタミンＨ−２受容
    体の刺激に起因する症状の治療方法。 ３０）哺乳動物にヒスタミンＨ−１拮抗剤をも投与する
    特許請求の範囲第２９項記載の方法。 ３１）式ＸＬIV ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬIV （式中Ａ、ｎ、ｍ、Ｘ、ＲおよびＬ＾３は特許請求の範
    囲第２２項記載の定義どおりである）で表わされる化合
    物。
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