KR100758763B1 - 신규한 리포산 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일산화질소 NO를 생성하는 NO-합성효소에 대해 억제 작용을 갖고(거나), 반응성 산소종(ROS)을 포획하는 항산화제 또는 유사체의 재생을 가능하게 하고 티올기의 산화환원 상태를 보다 일반적인 방식으로 중재하는 신규한 리포산 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 치료제로서의 용도, 특히 NO-합성효소 억제제 및(또는) 보다 일반적으로 티올기의 산화환원 상태에 작용하는 약제로서의 용도에 관한 것이다.
NO-합성 효소, 티올기의 산화환원 상태, 리포산 유도체

Description

신규한 리포산 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 제약 조성물 {Novel Lipoic Acid Derivatives, Their Preparation, and Pharmaceutical Compositions Containing Them}
본 발명은 일산화질소 NO를 생성하는 NO-합성효소에 대해 억제 활성을 갖고(거나), 반응성 산소종(ROS)를 포획하는 항산화제 또는 유사체의 재생을 가능하게 하고 티올기의 산화환원 상태를 보다 일반적인 방식으로 중재하는 약제인 신규한 리포산 유도체에 관한 것이다. 반응성 산소종을 포획하는 이러한 항산화제 또는 유사체는 비타민 E 또는 글루타티온과 같은 천연물이거나, ROS를 포획하는 특정 화합물 또는 NO-합성효소에 대한 억제 활성 및 ROS를 포획하는 활성을 모두 갖는 화합물과 같은 합성물일 수 있다. 이러한 합성물의 예는 특히 PCT 출원 WO 96/09653, WO 98/42696 및 WO 98/58934에서 찾아볼 수 있다.
따라서, 본 발명은 특히 하기 정의하는 화학식 I에 상응하는 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 제약 제제 및 이들의 치료제로서의 용도, 특히 NO-합성효소 억제제, 및(또는) ROS를 포획하는 항산화제 또는 유사체의 재생을 가능하게 하고 티올기의 산화환원 상태를 보다 일반적인 방식으로 중재하는 약제로서의 용도에 관한 것이다.
NO 및 ROS의 잠재적인 역할 및 물리병리상태에서 글루타티온의 대사를 고려할 때, 화학식 I에 상응하는 본 발명의 신규 유도체는 일산화질소, 및 글루타티온의 대사뿐만 아니라 티올기의 산화환원 상태가 관여하는 병리상태의 치료에 유익하거나 적합한 영향을 줄 것이다.
특히,
●아테롬성 동맥 경화증, 편두통, 동맥 고혈압, 패혈성 쇼크, 허혈성 또는 출혈성 심장 또는 대뇌 경색, 허혈 및 혈전증 등의 심혈관 및 대뇌혈관 장애,
●신경 퇴행성 질환, 예컨대 특히 대뇌 경색, 지주막하 출혈, 노화, 노인성 치매, 예컨대 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 크루츠펠드 쟈콥(Creutzfeld Jacob)병 및 프리온 질환, 근위축성 측삭 경화증뿐만 아니라 동통, 대뇌 및 골수 외상; 아편, 알코올 및 중독성 물질의 중독; 발기 및 생식 장애, 인지 장애, 뇌병증, 바이러스성 또는 독성 유래의 뇌병증, 우울증, 불안, 정신분열증, 간질, 수면 장애, 섭식 장애 (거식증, 대식증 등)와 같은 중추 또는 말초 신경계의 장애,
●골격근 및 신경근 관절의 장애 (근병증, 근염) 이외에 피부 질환,
●아테롬성 동맥 경화증, 폐고혈압, 호흡 곤란, 사구체신염, 백내장, 문맥 고혈압, 건선, 관절증 및 류마티스성 관절염, 섬유증, 아밀로이드증, 위장관 염증 (결장염, 크론병) 또는 폐계 및 기도의 염증 (천식, 동염, 비염) 뿐만 아니라 접촉성 또는 지연성 과민증 등의 증식성 및 염증성 질환,
●장기 이식,
●루푸스, 에이즈, 기생충 및 바이러스 감염, 당뇨병; 망막증, 신병증 및 다발신경병증 등의 당뇨병성 합병증; 다중 경화증, 근병증 등의 자가 면역 및 바이러 스성 질환,
●암,
●운베리히트-룬트보르크(Unverricht-Lundborg) 질환과 같은 상염색체 유전자 질환,
●중독 관련 신경계 장애 (카드뮴 중독; n-헥산, 살충제, 제초제의 흡입), 치료 관련 장애 (방사선 치료) 또는 유전자 유래의 장애 (윌슨 병),
●당뇨병 관련 발기부전,
●일산화질소의 과잉 생성 또는 기능 장애, 및(또는) 글루타티온 대사 및 티올기의 산화환원 상태에 의해 특정되는 모든 병리상태가 포함된다.
이들 모든 병리상태에서, 일산화질소 또는 글루타티온의 대사 기능 장애의 연관성을 설명하는 실험적 증거가 있다 [Kerwin et al., Nitric oxide: a new paradigm for second messengers, J. Med. Chem. 38, 4343-4362, 1995; Packer et al., Alpha-lipoic acid as biological antioxidant, Free Radical Biology & Medicine 19, 227-250, 1995]. 이것은 특히 본 발명을 예시하는 파킨슨병의 경우에 그러하다 [Beal MF, Exitotoxicity and nitric oxide in Parkinson's disease pathogenesis, Ann. Neurol. 44 [Suppl 1], S110-S114, 1998; Donato et al., Gluthathione in Parkinson's disease: a link between oxidative stress and mitochondrial damage. Ann, Neurol. 32, S111-S115, 1992]. 이런 맥락에서, 일산화질소의 형성을 억제하거나, 티올기 또는 글루타티온의 생물학적 관능성을 재생할 수 있는 의약은 유익한 효과를 가질 수 있다.
또한, 본 발명자들은 선행 발명에서 NO 합성효소 억제제 및 이들의 용도 (미국 특허 제5,081,148호; 동 제5,360,925호)를 이미 개시하였으며, 보다 최근에는 이들 억제제와 항산화제 또는 항근성(antiradicular property)을 갖는 화합물과의 조합 (PCT 출원 WO/09653)을 개시하였다. 본 발명자들은 또한 PCT 출원 WO 98/42696 및 WO 98/58934에 아미딘 유도체를 개새하였으며, PCT 출원 WO 00/02860에 아미노피리딘의 유도체를 개시하였다. 아미딘 또는 아미노피리딘의 이들 유도체는 NO 합성효소 억제제 및 ROS 억제제의 특성을 모두 갖는다.
본 발명은 신규한 리포산 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들의 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 염에 관한 것이다.
Figure 112001025344069-pct00001
Figure 112001025344069-pct00002
식 중,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고,
A는 -(CH2)m-NR3CO(CH2)n-, -(CH2)m -CONR3-(CH2)n-, -(CH2)m-NR3-(CH 2)n-, -(CH2)m-CONR3-(CH2)p-NR4-(CH2 )n-, -(CH2)m-NR3-CO-NR4-(CH2) n- 또는 -(CH2)m-기 중 하나를 나타내고,
m 및 n은 0 내지 6의 정수이고,
p는 2 내지 6의 정수이고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고,
X는
Figure 112001025344069-pct00003
기를 나타내거나,
[식 중,
T기는 Y기에 결합되어 있으며, -(CH2)i-기 (i는 0 내지 6의 정수)를 나타내고,
R5는 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 -(CH2)m-Q기 (Q는 할로겐 원자, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기를 나타냄)이거나,
R5는 헤테로시클릭 성분이 -O-, -N(R6)- 및 -S-기 중에서 선택된 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
R6은 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 X기의 페닐기에의 결합을 나타냄],
X는 -(CH2)q-기 (q는 0 내지 6의 정수)를 나타내고,
Y는
Figure 112001025344069-pct00004
또는
Figure 112001025344069-pct00005
중의 하나를 나타낸다.
[식 중,
B는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, O, S, N 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 아릴, 특히 티오펜, 푸란, 피롤 또는 티아졸기를 나타내는데, 아릴기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나,
B는 NR8R9 (R8 및 R9는 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내거나, R8 및 R9 중 하나는 니트로기를 나타내고, 나머지 하나는 수소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내거나, 또는 R8 및 R9는 질소 원자와 함께, 쇄의 성분이 -CH2-, -NH-, -O- 또는 -S-로 이루어진 군에서 선택되는 5 내지 6원의 비-방향족 헤 테로사이클을 형성함)을 나타내거나,
또는 B는 SR10기 (R10은 수소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
R7은 수소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타냄]
바람직하게는, R5가 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타낼 때, R5는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 티아졸리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-알킬-피페라진, 티오모르폴린, 모르폴린, 아제티딘의 헤테로사이클 중의 하나이다.
또한, 본 발명은 특히 독립적으로
●A가 -(CH2)m-NR3CO-(CH2)n-, -(CH2) m-CONR3-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-NR3 -CO-NR4-(CH2)n기 중 하나를 나타내고,
m이 0 내지 4의 정수를 나타내고,
n이 0 내지 6의 정수를 나타내고,
R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고;
●X가
Figure 112001025344069-pct00006
기를 나타내고,
[식 중,
T기는 Y기에 결합되어 있으며, -(CH2)i-기 (i는 0 또는 1)을 나타내고,
R5는 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 -(CH2)m-Q기 (Q는 할로겐 원자 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 알콕시, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기를 나타냄)를 나타내거나,
R5는 헤테로시클릭 성분이 -O-, -N(R6)- 및 -S-기로부터 선택된 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
R6은 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 X기의 페닐 고리로의 결합을 나타냄], 또는
●Y가
Figure 112001025344069-pct00007
기
[식 중,
B는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, O, S, N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 아릴기를 나타내고, 특히 티오펜, 푸란, 피롤 또는 티아졸기를 나타내는데, 아릴기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환됨]
를 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 하기에 기재된 화합물 (때때로 염의 형태)에 관한 것 이다.
-N-{4-[[(2-티에닐)(이미노)메틸]아미노]페닐}-1,2-디티올란-3-펜탄아미드;
-N-{2-{4[[(2-티에닐)(이미노)메틸]아미노]페닐}에틸}-1,2-디티올란-3-펜탄아미드;
-N-{2-{4[[(2-티에닐)(이미노)메틸]아미노]페닐}에틸}-1,2-디티올란-3-아세트아미드;
-N-[4-(6-아미노-4-메틸-2-피리디닐)부틸]-1,2-디티올란-3-펜탄아미드;
-N-[4-(6-아미노-4-메틸-2-피리디닐)부틸]-1,2-디티올란-3-아세트아미드;
-N-[4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-2-(1,2-디티올란-3-일)아세트아미드;
-N-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}벤질)-5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미드;
-N-(5-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-2-메톡시페닐)-5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미드;
-N-[5-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-2-(디메틸아미노)벤질]-5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미드;
-N-[5-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-2-(1H-피롤-1-일)벤질]-5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미드;
및 이들 화합물의 염.
또한, 본 발명은 상기 기재한 화학식 I의 화합물을 제조하는 몇 가지 방법을 제공하며, 바람직한 방법의 조건은 하기에 기재한다.
따라서, 본 발명은 특히, 하기 화학식 II의 중간체를 하기 화학식 I.i의 중간체와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 아미딘의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112001025344069-pct00008
식 중, A 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.
Figure 112001025344069-pct00009
식 중,
B는 상기에서 정의한 바와 같고,
L은 이탈기, 예컨대 알콕시, 알킬티오, 술폰산, 할라이드, 아릴 알코올 또는 토실기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 VIIa의 중간체를 하기 화학식 I.vi의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, A가 상기에서 정의한 바와 같이 - (CH2)m-CONR 3-(CH2)n-기를 나타내는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112001025344069-pct00010
식 중,
R3, X 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같고,
A'가 -(CH2)n-기를 나타내고,
n은 상기에서 정의한 바와 같다.
Figure 112001025344069-pct00011
식 중, m은 상기에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 VIIb의 중간체를 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 하기 화학식 I.vi의 화합물 및 디페닐포스포릴아지드와 반응시키는 것을 특징으로 하는, A가 -(CH2)m-NR3-CO-NR4-(CH2)n 기를 나타내는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112001025344069-pct00012
식 중,
R4, X 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같고,
A'는 -(CH2)n-기를 나타내고,
n은 상기에서 정의한 바와 같다.
<화학식 I.vi>
Figure 112001025344069-pct00013
식 중,
m은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 중간체를 a) 하기 화학식 I.ii의 중간체, b) 하기 화학식 I.iii의 중간체, c) 하기 화학식 I.iv의 유도체 (N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘), 또는 d) 하기 화학식 I.v의 유도체와 반응시키고, 화학식 I.iii의 화합물과 반응시키는 경우에는 이후에 트리플루오로아세트산과 같은 강산의 존재하에 가수분해시키는 것을 특징으로 하는, B가 아민인 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure 112001025344069-pct00014
식 중, A 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.
Figure 112001025344069-pct00015
식 중, L은 이탈기, 예컨대 알콕시, 알킬티오, 술폰산, 할라이드, 아릴 알코올 또는 토실기를 나타낸다.
Figure 112001025344069-pct00016
식 중, L은 이탈기, 예컨대 알콕시, 알킬티오, 술폰산, 할라이드, 아릴 알코올 또는 토실기를 나타내고,
Gp는 카르바메이트 형태의 보호기, 예컨대 t-부톡시카르보닐기를 나타낸다.
Figure 112001025344069-pct00017
Figure 112001025344069-pct00018
식 중, Gp는 보호기를 나타낸다.
일부 경우에는, 본 발명에 따른 화합물은 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 따라서 두 가지 에난티오머 형태, 즉 "R" 및 "S" 배열이 가능하다. 본 발명은 두 가지 에난티오머 형태, 및 라세미체 "RS" 혼합물을 비롯한 상기 형태의 모든 조합을 포함한다. 간단히 하기 위해, 특정 배열이 구조식으로 표시되지 않은 경우에도, 두 가지 에난티오머 형태 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 이해해야 한다.
또한, 본 발명에서, 특별히 언급되지 않는 한, 알킬은 탄소 원자 1 내지 6개를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 알케닐은 특별한 지시가 없는 한, 탄소 원자 1 내지 6개를 함유하고 하나 이상의 불포화 (이중 결합)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내는 것으로 이해한다.
알킬티오, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 알케닐기는 각각 알킬기가 상기 지시한 바와 같은 의미를 갖는 알킬티오, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 알케닐기를 나타낸다.
1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기는 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실기를 의미한다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
본 발명은 또한 의약으로서 상기 기재된 화합물 및 이들의 제약학상 허용 가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물 또는 이들의 제약학상 허용 가능한 염을 포함하는 제약 조성물, 및 천연 또는 합성일 수 있는 항산화제를 재생시키거나, NO 합성효소 억제 및 항산화제의 재생의 이중 기능을 제공함으로써 신경 NO 합성효소 또는 유도 NO 합성효소 억제용 의약을 제조하는, 이들 화합물 또는 이들의 제약학상 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
제약학상 허용 가능한 염은 특히 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 포스페이트, 디포스페이트, 나이트레이트와 같은 무기산의 부가염, 또는 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트, 옥살레이트 및 스테아레이트와 같은 유기산의 부가염을 의미한다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로부터 형성되는 염도 사용될 수 있을 때에는 본 발명의 범위에 속한다. 제약학상 허용 가능한 염의 다른 예로는 문헌 ["Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977)]을 참고할 수 있다.
본 발명은 또한 일산화질소 및(또는) 티올기의 산화환원 상태가 관여하는 병리상태, 예컨대 특히 파킨슨병으로 대표되는 중추 또는 말초 신경계 장애, 대뇌혈관 장애, 증식성 및 염증성 질환, 구토, 패혈성 쇼크와 같은 병리상태; 방사선 조사, 태양 복사선 또는 장기 이식으로 인한 병리상태; 자가면역 및 상염색체 질환, 암, 및 일산화질소 및(또는) 티올기의 산화환원 상태가 관여하는 생성 또는 기능 장애를 특징으로 하는 모든 병리상태 치료용 의약을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물의 제약학상 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 편두통, 허혈성 또는 출혈성 유래의 대뇌 경색, 허혈 및 혈전증 등의 대뇌혈관 장애 치료용 의약의 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물의 제약학상 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 신경 퇴행성 질환, 동통, 대뇌 및 골수 외상, 아편, 알코올 및 중독성 물질의 중독, 발기 및 생식 장애, 인지 장애, 뇌병증, 우울증, 불안, 정신분열증, 간질, 수면 장애 및 섭식 장애 등의 중추 또는 말초 신경계 장애 치료용 의약을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물의 제약학상 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
제약 조성물은 고상 형태, 예컨대 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 리포좀제 또는 좌제일 수 있다. 적합한 고상 지지체로는 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스를 예로 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 액상 형태, 예컨대 용액제, 에멀젼제, 현탁액제 또는 시럽제일 수 있다. 적합한 액상 지지체로는 물, 글리세롤 또는 글리콜과 같은 유기 용매뿐만 아니라 다양한 비율의 유기 용매와 물의 혼합물을 예로 들 수 있다.
본 발명에 따른 의약은 국소적, 경구적 또는 비경구적인 경로로, 또는 근육내 주사 등으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 의약의 적합한 투여량은 사용하는 활성 화합물의 형태에 따라 0.1 mg 내지 10 g이다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기에 기재하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
A) Y가 하기 식을 나타내는 화학식 I의 화합물의 제조 방법
Figure 112001025344069-pct00019
제1 접근법:
화학식 I의 화합물은 A, B, X 및 Y가 상기에 정의한 바와 같고, Gp가 카르바메이트 형태의 보호기인 화학식 II, III 및 IV의 중간체로부터 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112001025344069-pct00020
화학식 II의 아닐린 및 아민 유도체를, L이 이탈기 (특히 알콕시, 알키티오, 술폰산, 할라이드, 아릴 알코올 또는 토실기)를 나타내는 화학식 I.i의 화합물과 축합시켜 치환된 아미딘 형태의 화학식 I의 최종 화합물을 제조할 수 있다 (반응식 1 참고). 예를 들면, B가 티오펜인 화학식 II의 유도체를 문헌 [Ann. Chim. (1962), 7, 303-337]의 방법에 따라 제조된 S-메틸티오펜 티오카르복스아미드 히드로요오다이드와 축합시킬 수 있다. 축합은 임의로는 DMF의 존재하에 알코올 (예, 메탄올 또는 이소프로판올) 중에서, 바람직하게는 50 내지 100℃의 온도에서 일반적으로 몇 시간 내지 밤새 가열시킴으로써 행할 수 있다.
B가 SR10, 예를 들어 S-CH3일 경우에는, 화학식 II의 아민 또는 아닐린을 Gp가 벤조일기와 같은 보호기를 나타내는 이소티오시아네이트 (화학식 I.v)와 축합시킴으로써 제조할 수 있다. 그 후, 적절한 조건하에서 보호기를 분해함으로써 탈보호를 행하고, 마지막으로, 형성된 티오우레아를 할로겐화알칸 등으로 처리하여 화학식 I의 최종 화합물을 제조한다.
B가 NR8R9인 경우, 화학식 I의 최종 화합물은 구아니딘이다. 이것은 예를 들면, 화학식 II의 아민 또는 아닐린을 화학식 I.ii 또는 I.iii의 유도체와 축합시킴으로써 제조할 수 있다. L이 예컨대 피라졸 고리를 나타내는 화학식 I.ii의 시약은 문헌 [J. Org. Chem. (1992) 57, 2497-2502]에 기재된 조건에 따라 화학식 II의 아민과 축합하고, L이 예컨대 피라졸 고리를 나타내고 Gp가 tBuOCO기를 나타내거나 [Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21), 3389-3392], L이 -N-SO2-CF3기를 나타내고 Gp가 tBuOCO기를 나타내는 [J. Org. Chem. (1998) 63, 3804-3805] 화학식 I.iii의 시약도 유사하게 행한다. 합성의 최종 단계 동안에, 구아니딘 관능기의 탈보호는 트 리플루오로아세트산과 같은 강산의 존재하에 행한다.
B가 -NHNO2인 경우, 화학식 I의 최종 화합물은 예를 들면, 화학식 II의 아민 또는 아닐린을, 문헌 [J. Amer. Chem. Soc. (1947), 69, 3028-3030]에 기재된 조건에 따라 화학식 I.iv의 시약 (N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘)과 축합시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 Ib의 화합물은 A, X 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물로부터 얻는다. 화학식 Ia의 리포산 화합물로부터 R1=R2=H인 화학식 Ib의 디히드로리포산 유도체로의 전환은 예컨대 메탄올과 같은 알코올성 용매 중에서 NaBH4, NaBH3CN 또는 LiAlH4와 같은 환원제의 존재하에 행한다. R1 및 R2 가 H가 아닌 화학식 Ib의 화합물은 R1=R2=H인 화학식 Ib의 화합물을 화학식 R1-Hal 및(또는) R2-Hal (Hal = 할로겐 원자, R1 및 R2는 상기에 정의한 바와 같고, 할로겐 원자는 이탈기임)의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 예를 들면 THF, 아세톤, 에틸 아세테이트와 같은 적절한 용매 중에서 K2CO3 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 반응을 행하여, 화학식 Ib의 중간체를 제조한다.
화학식 II의 화합물의 제조
화학식 II의 중간체는 보호기 (Gp)를 분해시키거나 니트로기를 환원시킴으로써 얻는다.
A 및 X가 상기에 정의한 바와 같은 화학식 II의 중간체는 각각 예를 들어, 카르바메이트 또는 니트로기의 형태로 보호된 아민 또는 아닐린 (NHGp)를 함유하는 화합물인 상기 반응식 1의 화학식 III 또는 IV의 중간체로부터 제조할 수 있다. 특히 BOC기의 경우, 이것은 TFA 또는 HCl을 사용하여 표준 방식으로 탈보호되어 화학식 II의 1급 아민 및 아닐린으로 최종적으로 제조된다. A 및 X가 상기에 정의한 바와 같은 반응식 1의 화학식 IV의 중간체의 니트로 관능기의 환원은 예를 들어 소량의 에탄올을 함유하는 에틸 아세테이트와 같은 적절한 용매 중에서 SnCl2의 존재하에 [J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25(8), 839-842], 또는 SnCl2/Zn의 존재하에 [Synthesis (1996), 9, 1076-1078], 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 NaBH4-BiCl3를 사용하거나 [Synth. Com. (1995) 25(23), 3799-3803], 또는 이어서 히드라진 수화물이 첨가된 라니 Ni을 사용하여 [Monatshefte fuer Chemie, (1995), 126, 725-732], 또는 환류하에 에탄올과 염화암모늄의 혼합물 중의 인듐을 사용하여 [Synlett (1998), 9, 1028] 화합물을 가열함으로써 행할 수 있다. 이어서, 이중 환원 생성물을 염화제2철 (FeCl3)의 존재하에 [Synlett (1991) 10, 717-718], 또는 요오드의 존재하에 [Tetrahedron Letters (1997), 38(33), 5785-5788] 재산화시켜 화학식 II의 디티올란을 함유하는 아민 및 아닐린을 다시 최종적으로 제조할 수 있다.
화학식 III 및 IV의 화합물의 제조
화학식 III 및 IV의 카르복스아미드의 합성:
A, X, R3 및 m이 상기에서 정의한 바와 같은 반응식 2의 화학식 III 및 IV의 카르복스아미드는 화학식 I.vi의 산을 화학식 V의 일-보호된 아민 또는 아닐린, 또는 A'이 -(CH2)n-기를 나타내는 화학식 VI의 니트로 유도체와 축합시킴으로써 제조된다. 본 출원의 합성 반응식에서, Rx기는 경우에 따라 R3 또는 R4를 나타낸다. 카르복스아미드 결합은 펩티드 합성의 표준 조건 [M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)]에 따라 THF, 디클로로메탄 또는 DMF 중에서 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) [J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472] 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC 또는 WSCI) [John Jones, The Chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)]의 존재하에, 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 N-메틸모르폴린 [Org. Prep, Proced. Int., (1975), 35, 215]의 존재하에 형성된다. 시판되지 않는 화학식 I.vi의 카르복실산 및 화학식 V 및 VI의 아민/아닐린은 하기 기재한 바와 같이 합성한다.
Figure 112001025344069-pct00021
제2 접근법:
화학식 I의 화합물은 또한 A, B, X 및 Y가 상기에 기재한 바와 같고, A'이 -(CH2)n-기를 나타내고, Rx기가 경우에 따라 R3 및 R4이고, Gp는 예를 들어 카르바메이트 형태의 보호기인 화학식 VII, VIII, IX 및 X의 중간체로부터 반응식 3에 따라 제조할 수도 있다.
Figure 112001025344069-pct00022
화학식 I의 카르복스아미드의 합성:
반응식 4에서 A', X, R3, Y 및 m이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 카르복스아미드는 화학식 I.vi의 산과 화학식 VII의 아민/아닐린을 축합시켜 제조한다. 카르복스아미드 결합은, 펩티드 합성의 표준 조건 (문헌[M. Bodanszky and A. Bondanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)])에 따라 THF, 디클로로메탄 또는 DMF 중에서 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) [J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472] 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC 또는 WSCI) [John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)]와 같은 커플링제의 존재하에 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 N-메틸모르폴린 [Org. Prep. Proced. Int., (1975), 35, 215]의 존재하에 형성된다. 시판되지 않는 화학식 I.vi의 카르복실산은 하기 기재된 바와 같이 합성한다.
Figure 112001025344069-pct00023
화학식 I의 우레아의 합성:
반응식 5에서 A', R4, X 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 우레아는 톨루엔과 같은 용매 중에서 디페닐포스포릴아지드 (DPPA) 및 염기 (예, 트리에틸아민)의 존재하에, 바람직하게는 2 내지 3시간 동안, 바람직하게는 10 내지 110℃의 온도, 예를 들어 80℃의 온도에서 가열함으로써 화학식 I.vi의 산과 화학식 VII의 아민/아닐린을 축합시켜 제조한다.
Figure 112001025344069-pct00024
화학식 VII, VIII, IX 및 X의 화합물의 제조:
화학식 VII의 화합물은 보호기를 제거하여 수득한다. Rx, A', X 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물은, 보호된 아민 (NGp) 형태, 예를 들어 카르바메이트 형태를 함유한 화합물인 반응식 3의 화학식 VIII의 화합물로부터 제조할 수 있다. 특히, BOC기의 경우에는 트리플루오로아세트산 (TFA) 또는 HCl을 사용하여 표준 방식으로 탈보호시켜 최종적으로 화학식 VII의 아민을 제조한다.
화학식 VIII의 화합물은, 반응식 3에 따라 B, A', X, Y 및 Rx가 상기 정의된 바와 같고 Gp가 보호기, 예를 들어 카르바메이트 형태인 화학식 IX 및 X의 중간체로부터 제조될 수 있다.
화학식 IX의 아닐린/아민 유도체는, 반응식 1에서 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같이, L이 이탈기인 화학식 I.i, I.ii 및 I.iii의 화합물, 또는 화학식 I.iv 및 I.v의 화합물과 축합시켜, 최종적으로 반응식 3의 화학식 VIII의 화합물을 제조할 수 있다. R3이 2-히드록시-4,6-디메톡시벤질기이고 Gp가 t-부톡시카르보닐 (BOC)인 경우에는, 이들 조건하에 반응계 내에서 N-탈벤질화가 일어나 반응식 6의 화학식 VIII의 화합물이 바로 생성될 수 있다.
Figure 112001025344069-pct00025
화학식 IX의 화합물은 화학식 X의 화합물의 니트로기를 환원시켜 수득한다. 반응식 3에서 Rx, A' 및 X가 상기 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물에 있는 니트로 관능기의 환원은, 예를 들어 소량의 에탄올을 함유한 에틸 아세테이트와 같은 적절한 용매 중에서 SnCl2의 존재하에 [J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842], SnCl2/Zn의 존재하에 [Synthesis. (1996), 9, 1076-1078], 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 NaBH4-BiCl3을 이용하여 [Synth. Com. (1995) 25 (23), 3799-3803], 또는 이어서 히드라진 수화물이 첨가된 라니 니켈을 이용하여 [Monatshefte fuer Chemie, (1995), 126, 725-732], 또는 환류 온도에서 에탄올과 염화암모늄의 혼합물 중에서 인듐을 이용하여 [Synlett (1998) 9, 1028], 생성물을 가열함으로써 수행하여, 최종적으로 화학식 IX의 1급 아민 및 아닐린을 생성한다.
시판되지 않는 화학식 X의 화합물은 하기에 기재된 바와 같이 제조한다.
B) Y가 하기 식을 나타내는 화학식 I의 화합물의 제조:
Figure 112001025344069-pct00026
A, X, Y 및 R7이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 반응식 7에 나타낸 방법에 따라 화학식 II의 중간체로부터 제조할 수 있다.
Figure 112001025344069-pct00027
화학식 I의 최종 분자는 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1984), 12, 2801-2807]에 기재된 실험 절차에 따라 예를 들어, 에탄올과 같은 용매 중에서 히드록실아민 히드로클로라이드의 존재하에 60℃ 내지 100℃의 온도에서 가열하여 화학식 II의 화합물에서 2,5-디메틸피롤 보호기를 제거한 후에 수득된다.
화학식 II의 화합물의 제조:
화학식 II의 화합물은 하기 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
1) 화학식 II.x의 치환된 2-(2,5-디메틸피롤-1-일)피리딘의 제조 방법:
1.1) 화학식 II의 중간체를 제조하기 위한 합성 전구체는, 예를 들어 2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-4,6-디메틸피리딘과 같은 화학식 II.1의 화합물로부터 반응 식 8에 따라 제조된다. 화학식 II.1의 화합물은 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans., (1984), 12, 2801-2807]에 기재된 실험 절차에 따라 시판되는 6-아미노-2,4-루티딘으로부터 수득된다. -50℃ 내지 -30℃의 온도에서 에틸 에테르와 같은 무수 용매 중에서 비활성 대기하에 임의로 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민의 존재하에 화학식 II.1의 화합물을 n-BuLi와 같은 강염기로 처리함으로써 리튬화 유도체 (중간체 II.2)가 형성되고, 이는 친전자체 E+의 존재하에 화학식 II.x의 부가물이 된다.
Figure 112001025344069-pct00028
1.2) 화학식 II.2의 리튬화형과 반응할 수 있는 친전자체 E+로는 예를 들어 보호된 할로겐화-아민을 들 수 있다. 화학식 II.3의 아민은, 상기 기재된 조건하에서 중간체 (II.2)를 예를 들어 보호된 할로겐화-아민 (예를 들어, 실릴화된 유도체 또는 프탈이미드 형태)과 축합시킴으로써 제조된다. 화학식 II.4의 아민은 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)]에 기재된 조건하에서 탈보호시킨 후에 최종적으로 수득된다.
Figure 112001025344069-pct00029
2) 화학식 II의 화합물의 제조 방법:
화학식 II의 카르복스아미드의 제조:
m, R3, A' 및 R7이 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 카르복스아미드는 또한, 반응식 10에 따라 상기 기재된 조건하에 화학식 I.vi의 카르복실산과 화학식 II.4의 아민을 축합시킴으로써 제조될 수 있다. 시판되지 않는 화학식 I.vi의 카르복실산은 하기 기재한 바와 같이 합성한다.
Figure 112001025344069-pct00030
3) 시판되지 않는 특정 합성 중간체의 제조:
m이 상기 정의된 바와 같은 시판되지 않는 화학식 I.vi의 산은 문헌에 기재 된 방법을 통해 제조된다. 예를 들면, 트리스노르리포산은 문헌[Tetrahedron Letters (1997), 38 (33), 5785-5788]에 기재된 실험 절차에 따라 제5단계에서 수득된다.
X가 -(CH2)q-기를 나타내는 경우에는, R3이 H인 선택적으로 일-보호된 화학식 V 및 IX의 1급 아민을, 문헌 (예를 들어, [Synthesis (1984), 12, 1032-1033; Synth. Commun. (1990), 20(16), 2559-2564; J. Amer. Chem. Soc. (1993), 115(9), 3548-3557; J. Med. Chem. (1989), 32(2), 391-396; J. Amer. Chem. Soc. (1995), 117(11), 3308-3309])에 기재된 방법에 따라 제조한다. R3이 H인 화학식 VI의 1급 니트로-아민은 문헌 (예를 들어, [J. Chem. Soc. (1947), 1487])에 기재된 방법에 따라 제조한다.
X가 페닐렌기이고 n 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 경우에는, R3이 H인 화학식 V의 아민/아닐린을 하기 반응식 2.1에 나타낸 방법에 따라 제조한다.
Figure 112001025344069-pct00031
반응식 2.1에서 화학식 V의 화합물은 화학식 VI.1의 니트로-아민 또는 니트로-아닐린으로부터 제조된다. 아민 또는 아닐린기의 보호는, 예를 들어 디옥산, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 중에서 Fmoc-Cl [Tetrahedron Letters. (1989), 30(11), 1401-1404] 또는 (Boc)2의 존재하에, 또는 당업자에게 공지된 다른 보호기 (Gp)의 전구체의 존재하에 수행하여, 화학식 V.2의 화합물 (또는 화학식 X의 화합물)을 제조한다. 일반적으로 에탄올 중에서 10％ Pd/C의 존재하에 촉매적 수소첨가반응에 의해 또는 상기 기재된 다른 방법에 의해 화학식 V.2의 중간체의 니트로 관능기를 환원시켜, 아닐린 (V.3) (또는 화학식 IX의 화합물)을 제조한다. 화학식 V.3의 아닐린기의 보호는, 예를 들어 Fmoc-Cl 또는 (Boc)2의 존재하에 또는 당업자에게 공지된 다른 보호기 (Gp)의 전구체의 존재하에 수행하며, 반응식 2.1에서 Gp1 ≠Gp2임을 알아 둔다. 합성의 마지막 단계는 일-탈보호에 의해 1급 아민을 재생시키는 것으로 구성되며, 예를 들어 Gp1 = Fmoc인 경우에는, 예를 들어 DMF 또는 디옥산과 같은 적절한 용매 중에서 피페리딘, 모르폴린, DMAP 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 탈보호시킨다 (문헌[Tetrahedron Letters. (1989), 30(11), 1401-1404]). Gp2 = Boc인 경우에는, 트리플루오로아세트산 또는 HCl을 이용하는 표준 방식으로 탈보호시킴으로써 최종적으로 화학식 V의 일-보호된 아닐린을 제조한다.
R3이 2-히드록시-4,6-디메톡시페놀기이고 Gp가 Boc기이고 n 및 R5가 상기 정 의된 바와 같은 화학식 IX 및 X의 화합물은 반응식 6.1에 따라 화학식 VI.1의 니트로-아민 또는 니트로-아닐린으로부터 제조된다.
Figure 112001025344069-pct00032
반응식 6.1에서 화학식 IX 및 X의 화합물은, 환원 매질 중에서 2-히드록시-4,6-디메톡시벤즈알데히드와 화학식 VI.1의 아민/아닐린을 축합시킴으로써 제조된다. 이 반응은, 예를 들어 메탄올과 같은 알콜 용매 중에서, 예를 들어 NaBH4 또는 NaBH3CN과 같은 환원제의 존재하에 수행된다. 이어서, 형성된 2급 아민의 보호는 표준 방식으로 디클로로메탄 중에서 (Boc)2를 이용하여 수행하며, 이로써 화학식 X의 화합물이 제조된다. 화학식 X의 화합물의 니트로 관능기의 환원은 에탄올 중에서 10％ Pd/C의 존재하에 촉매적 수소첨가반응에 의해 수행하여, 아닐린 IX를 제조한다.
반응식 3.1 및 3.2에서 X가 페닐렌기이고 R5가 질소 원자 (het)를 포함하는 5 또는 6원 헤테로사이클 또는 헤테로원자 W (Wαβ로서 지칭되는 기이며, 여기서 W는 O, N 또는 S이고, α는 알킬이고, W가 O 또는 S인 경우에는 β는 존재하지 않고, W가 N인 경우에는 β는 H 또는 알킬이다)를 포함하는 기인 경우에는, R3이 H인 시판되지 않는 화학식 X의 아민/아닐린을, 문헌(예를 들어, [J. Med. Chem. (1980), 23, 973-975; J. Med. Chem. (1990), 33, 633-641; Chem. Hetercycl. Compd. (EN). (1969), 5, 683-687; J. Org. Chem. USSR. (EN) (1989), 3, 599-600; J. Med. Chem. (1994), 37, 467-475; J. Med. Chem. (1999), 42, 4362-4379)])에 기재된 방법에 따라 제조한다. 예를 들어, 화학식 X의 화합물은 반응식 3.1에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112001025344069-pct00033
반응식 3.1에서 n, het 및 Wαβ가 상기 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물은 화학식 X.2의 할로겐화-니트로벤조니트릴로부터 제조된다. 반응식 3.1에서 화학식 X.2의 중간체의 니트릴 관능기의 환원은, 예를 들어 에테르 또는 THF와 같은 적절한 용매 중에서 디보란 또는 LAH의 존재하에 수행된다. 이어서, 형성된 할로겐화-니트로아닐린/아민 (X.3)은 Boc (X.4) 형태 또는 당업자에게 공지된 다른 보호기 (Gp) 형태로 보호되며, 이어서 DMSO 또는 DMF와 같은 용매 중에서 K2CO3, KOH 또는 NaOH와 같은 염기의 존재하에 화학식 X.4의 화합물에 대해 헤테로시클릭기 (het)에 의한 친핵성 치환반응을 행함으로써, 화학식 X의 중간체를 제조한다.
별법으로, 상기 정의된 화학식 X의 화합물은 하기 반응식 3.2에 도시한 것을 기초로 한 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112001025344069-pct00034
반응식 3.2에서 R5가 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클 (het) 또는 헤테로원자 W (상기 정의된 Wαβ)를 포함하는 기인 화학식 X의 화합물은 화학식 X.2의 할로겐화-니트로벤조니트릴로부터 제조된다. DMSO 또는 DMF와 같은 용매 중에서 K2CO3, KOH 또는 NaOH와 같은 염기의 존재하에 화학식 X.2의 화합물에 대해, 적절한 반응물에 의한 친핵성 치환반응을 행함으로써, 화학식 X.5의 중간체를 제조한다.
반응식 3.2에서 화학식 X.5의 중간체의 니트릴 관능기의 환원은, 예를 들어 에테르 또는 THF와 같은 적절한 용매 중에서 디보란 또는 LAH의 존재하에 수행한다. 이어서, 형성된 할로겐화-니트로아닐린/아민 (X.6)을 Boc 형태 또는 당업자에게 공지된 다른 보호기 (Gp) 형태로 보호시킴으로써, 반응식 3.2의 화학식 X의 중간체를 제조한다.
하기 실시예는 상기 방법을 설명하기 위해 제시되었고, 이 실시예에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 일은 없다.
실시예 1 : N-{4-[[(2-티에닐)(이미노)메틸]아미노]페닐}-1,2-디티올란-3-펜탄아미드 히드로클로라이드:
1.1) N-{4-[(1.1-디메틸에톡시)카르보닐아미노]페닐}-1,2-디티올란-3-펜탄아미드:
디클로로메탄 40 ㎖ 중의 (DL)-티옥트산 2 g (9.694 mmol) 용액에 N-BOC-1,4-페닐렌디아민 1.84 g (8.81 mmol), 트리에틸아민 1.6 ㎖, 히드록시벤조트리아졸 1.7 g (12.6 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 4.82 g (25.2 mmol) 및 트리에틸아민 1.6 ㎖을 연속 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 물 100 ㎖로 희석시키고, 30분 더 교 반하였다. 생성물을 디클로로메탄 100 ㎖로 3회 추출하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 수득한 적갈색 분말을 에테르 (100 ㎖) 중에 현탁시키고, 여과하고, 동부피의 에테르로 세정하여, 연어 살색 분말을 80.5％ 수율로 수득하였다. 융점: 190 내지 195℃.
Figure 112001025344069-pct00035
1.2) N-(4-아미노페닐)-1,2-디티올란-3-펜탄아미드:
HCl 가스 스트림을 0℃에서 에테르/에탄올/아세톤/디클로로메탄 (1/1/1/1)의 혼합물 (200 ㎖) 중의 중간체 1.1 (6.5 g, 16.4 mmol)의 용액으로 버블링에 의해 통과시켰다. 온도를 주위 온도로 가온시켰다. 아르곤 스트림을 반응물을 통해 통과시키고, 용매를 증발시켜 건조물을 수득하였다. 이어서, 증발 잔류물을 저온의 NaHCO3 포화 용액 100 ㎖에 붓고, 디클로로메탄 100 ㎖로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 밤새 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 이어서, 실리카 컬럼 (용출액 = 50％ 에틸 아세테이트를 함유한 헵탄에 이어서 5％ 에탄올을 함유한 디클로로메탄) 상에서 정제하여, 베이지색 고체를 29％ 수율로 수득하였다. 융점: 55 내지 60℃.
Figure 112001025344069-pct00036
1.3) N-{4-[[(2-티에닐)(이미노)메틸]아미노]페닐}-1,2-디티올란-3-펜탄아미드 히 드로클로라이드:
중간체 1.2 (0.703 g, 2.37 mmol)을 2-프로판올 (15 ㎖)에 용해시키고, S-메틸-2-티오펜 티오카르복스이미드 히드로요오다이드 (3.65 mmol) 1.014 g [Ann. Chim. (1962), 7, 303-337]을 첨가하였다. 60℃에서 15시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 진공 농축하여 건조물을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 NaHCO3 포화 수용액에 용해시켰다. 경사분리한 후, 유기 상을 NaHCO3 포화 용액 50 ㎖, 물 및 염수로 연속세척하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 이어서, 유리 염기를 디클로로메탄 30 ㎖에 용해시키고, 이 용액을 빙욕을 이용하여 냉각시킨 후, 무수 에틸 에테르 중의 1N HCl 용액 6.3 ㎖을 적가하였다. 25℃에서 15시간 동안 교반한 후, 수득한 결정을 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고 건조시킨 후, 밝은 베이지색 고체 생성물 1.6 g을 77％ 수율로 수득하였다. 융점: 258.7 내지 258.9℃.
Figure 112001025344069-pct00037
실시예 2 : N-{2-{4[[(2-티에닐)(이미노)메틸]아미노]페닐}에틸}-1,2-디티올란-3-펜탄아미드:
2.A. 제1 접근법에 따른 방법:
이용한 실험 절차는 화합물 1에 대해 기재한 것과 동일하였다. 황색 고체. 융점: 146 내지 148℃.
Figure 112001025344069-pct00038
2.B. 제2 접근법에 따른 방법:
별법으로, 실시예 2의 화합물을 반응식 3 (Gp = Boc, R3 = 2-히드록시-4,6-디메톡시벤질) 및 반응식 6에 나타낸 방법에 따라 합성하였다.
2.B.1) 3,5-디메톡시-2-({(2-(4-니트로페닐)에틸]아미노}메틸)페닐:
불활성 대기하에 무수 MeOH 200 ㎖을 함유한 플라스크에 4,6-디메톡시살릭알데히드 9.0 g (49.4 mmol), 4-니트로페네틸아민 히드로클로라이드 11.6 g (54.3 mmol) 및 트리에틸아민 7.5 ㎖을 연속 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 격렬하게 교반한 후, NaBH4 2.1 g (55.5 mmol)을 일부씩 나누어 첨가하였다. 10시간 더 교반한 후, 물 10 ㎖을 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 100 ㎖로 2회 추출하였다. 유기 상을 물 50 ㎖ 및 염수 50 ㎖로 연속 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 이어서, 잔류물을 실리카 컬럼 (용출액: CH2Cl2/EtOH:20/1) 상에서 정제하였다. 오랜지색 오일을 58％ 수율로 수득하였다.
2.B.2) tert-부틸 2-히드록시-4,6-디메톡시벤질[2-(4-니트로페닐)에틸]카르바메이 트:
이용한 실험 절차는 중간체 7.B.1에 대해 기재한 것과 동일하나, p-니트로벤질아민을 중간체 2.B.1로 교체하였다. 백색 고체를 60％ 수율로 수득하였다. 융점: 133.5 내지 134.4℃.
2.B.3) tert-부틸 2-(4-아미노페닐)에틸(2-히드록시-4,6-디메톡시벤질)카르바메이트:
이용한 실험 절차는 중간체 7.B.2에 대해 기재한 것과 동일하나, 중간체 7.1을 중간체 2.B.2로 교체하였다. 밝은 황색 오일을 90％ 수율로 수득하였다.
2.B.4) tert-부틸 2-(4-{[(아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)에틸카르바메이트:
이용한 실험 절차는 중간체 1.3에 대해 기재한 것과 동일하나, 중간체 1.2를 중간체 2.B.3으로 교체하였다. 이 조건하에 N-탈벤질화가 일어나, Boc기로 일-보호된 1급 아민이 생성되었다. 황색 고체를 79％ 수율로 수득하였다. 융점: 144℃.
2.B.5) N'-[4-(2-아미노에틸)페닐]-2-티오펜카르복스이미드아미드:
이용한 실험 절차는 중간체 1.2에 대해 기재한 것과 동일하나, 중간체 1.1을 중간체 2.B.4로 교체하였다. 백색 고체를 79％ 수율로 수득하였다. 융점: 169.2 내지 170.5℃.
2.B.6) N-{2-{4[[(2-티에닐)(이미노)메틸]아미노]페닐}에틸}-1,2-디티올란-3-펜탄아미드:
이용한 실험 절차는 중간체 1.1에 대해 기재한 것과 동일하나, N-BOC-1,4-페닐렌디아민을 중간체 2.B.5로 교체하였다. 황색 고체를 79％ 수율로 수득하였다. 융점: 146 내지 148℃.
Figure 112001025344069-pct00039
2.C. 제2 접근법에 따른 다른 방법:
반응식 3에 나타낸 다른 합성법 또한 이용할 수 있으며, Gp는 Boc였다. 이 경우, 실험 절차는 이후 7.B에 기재한 것과 유사하나, p-니트로벤질아민을 4-니트로페네틸아민으로 교체하였다.
실시예 3 : N-{2-{4[[(2-티에닐)(이미노)메틸]아미노]페닐}에틸}-1,2-디티올란-3-아세트아미드 히드로클로라이드:
3.A. 제1 접근법에 따른 방법:
이용한 실험 절차는 화합물 1에 대해 기재한 것과 동일하나, 리포산을 (문헌[Tetrahedron Letters, (1997), 38, 33, 5785]에 따라 제조된) 트리스노르리포산 [2-(1,2-디티올란-3-일)아세트산]으로 교체하였다. 황색 고체.
Figure 112001025344069-pct00040
3.B. 제2 접근법에 따른 방법:
별법으로, 실시예 3의 화합물을 반응식 3 (Gp = Boc, R3 = 2-히드록시-4,6-디메톡시벤질) 및 반응식 6에 나타낸 방법에 따라 합성하였다. 이용한 실험 절차는 제조예 2.B에 기재된 것과 동일하나, 리포산을 (문헌[Tetrahedron Letters, (1997), 38, 33, 5785]에 따라 제조된) 트리스노르리포산 [2-(1,2-디티올란-3-일)아세트산]으로 교체하였다. 황색 고체.
3.C. 제2 접근법에 따른 다른 방법:
반응식 3에 나타낸 다른 합성법 또한 이용할 수 있으며, Gp는 Boc였다. 이 경우, 실험 절차는 이후 7.B에 기재한 것과 유사하나, p-니트로벤질아민을 니트로페네틸아민으로 교체하였고, 리포산을 (문헌[Tetrahedron Letters, (1997), 38, 33, 5785]에 따라 제조된) 트리스노르리포산 [2-(1,2-디티올란-3-일)아세트산]으로 교체하였다.
실시예 4 : N-[4-(6-아미노-4-메틸-2-피리디닐)부틸]-1,2-디티올란-3-펜탄아미드:
4.1) 6-(2,5-디메틸-1H-프로필-1-일)-4-메틸-2-피리딘부탄아민:
(문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1984, 12, 2801]에 따라 6-아미노-2,4-루티딘으로부터 제조된) 2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4,6-디메틸피리딘 1 g (5 mmol)을 아르곤 대기하에 무수 에틸 에테르 10 ㎖ 및 N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA) 1.132 ㎖ (7.5 mmol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 헥산 중의 BuLi의 2.5 M 용액 2.4 ㎖ (6 mmol)을 적가하였다. -20℃에서 5시간 후, 반응 혼합물을 -45℃로 냉각시키고, 1-(3-브로모프로필)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라시클로펜탄 1.68 g (6 mmol)을 첨가하고, 온도를 밤새 주위 온도로 되돌렸다. 염화암모늄 포화 용액 50 ㎖을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 상을 경사분리하고, 물 40 ㎖ 및 염수 40 ㎖로 연속 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 컬럼 (용출액 = 5％ 에탄올을 함유한 디클로로메탄) 상에서 정제하여, 황색 오일을 62％ 수율로 수득하였다.
Figure 112001025344069-pct00041
4.2) N-{4-[6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-4-메틸-2-피리디닐]부틸}-1,2-디티올란-3-펜탄아미드:
이용한 실험 절차는 중간체 1.1에 대해 기재한 것과 동일하나, N-BOC-1,4-페닐렌디아민을 중간체 4.1로 교체하였다. 황색 오일을 수득하였다.
Figure 112001025344069-pct00042
MS: MH+ = 446.2
4.3) N-[4-(6-아미노-4-메틸-2-피리디닐)부틸]-1,2-디티올란-3-펜탄아미드:
중간체 4.2 (1.53 g, 3.43 mmol)을 물 18 ㎖이 첨가된 에탄올 55 ㎖에 용해시키고, 히드록실아민 히드로클로라이드 1.2 g (17.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 25℃로 되돌리고, 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액 20 ㎖로 희석하고, 생성물을 디클로로메탄 100 ㎖로 추출하였다. 경사분리한 후, 유기 용액을 중탄산나트륨 포화 용액 40 ㎖ 및 염수 40 ㎖로 연속 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 증발 잔류물을 실리카 컬럼 (용출액: 2.5％ 에탄올을 함유한 디클로로메탄) 상에서 정제하여, 황색 오일을 76％ 수율로 수득하였다.
Figure 112001025344069-pct00043
실시예 5 : N-[4-(6-아미노-4-메틸-2-피리디닐)부틸]-1,2-디티올란-3-아세트아미드 푸마레이트:
이용한 실험 절차는 화합물 4에 대해 기재한 것과 동일하나, 리포산을 (문헌[Tetrahedron Letters, (1997), 38, 33, 5785]에 따라 제조된) 트리스노르리포산 [또는 2-(1,2-디티올란-3-일)아세트산]으로 교체하였다. 이어서, 유리 염기를 아세톤/메틸 에틸 케톤 (50/50)의 용매 혼합물 중의 푸마르산을 이용하여 염화하였다. 푸마레이트를 크림색 분말 형태로 14.8％ 수율로 수득하였다.
Figure 112001025344069-pct00044
실시예 6 : N-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-2-(1,2-디티올란-3-일)아세트아미드:
이용한 실험 절차는 화합물 1에 대해 기재한 것과 동일하나, 리포산을 (문헌[Tetrahedron Letters, (1997), 38, 33, 5785]에 따라 제조된) 트리스노르리포산 [또는 2-(1,2-디티올란-3-일)아세트산]으로 교체하였다. 황색 포말.
Figure 112001025344069-pct00045
실시예 7 : N-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}벤질)-5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미드:
7.A. 제1 접근법에 따른 방법:
이용한 실험 절차는 화합물 1에 대해 기재한 것과 동일하나, N-BOC-1,4-페닐렌디아민을 tert-부틸 4-(아미노메틸)페닐카르바메이트로 교체하였다. 백색 고체. 융점: 151.9 내지 152.1℃.
7.B. 제2 접근법에 따른 방법:
7.B.1. tert-부틸 4-니트로벤질카르바메이트:
p-니트로벤질아민 히드로클로라이드 5.66 g (30.0 mmol)을 디클로로메탄 100 ㎖ 및 트리에틸아민 9.2 ㎖의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 빙욕을 이용하여 냉각시킨 후, (Boc)2O 7.2 g (33.0 mmol)을 여러번 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 12시간 동안 교반하고, 물-얼음 혼합물에 부었다. 유기 상을 경사분 리하고, 물 20 ㎖ 및 염수 20 ㎖로 연속 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축한 후, 이소프로필 에테르를 이용하여 분쇄함으로써 백색 고체를 67.4％ 수율로 수득하였다. 융점: 107.8℃.
7.B.2. tert-부틸 4-아미노벤질카르바메이트:
디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 THF 혼합물 (1 ㎖/60 ㎖/5 ㎖) 66 ㎖ 중의 중간체 7.B.1 (5.1 g, 20.2 mmol) 용액뿐 아니라, 10％ Pd/C 1.0 g을 자석 교반기가 장착된 스테인리스 스틸 오토클레이브에 넣었다. 반응 혼합물을 20℃의 온도에서 12시간 동안 수소 압력 (1.5 bar) 하에 교반하였다. 이어서, Pd/C를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 농축하였다. 증발 잔류물을 이소프로필 에테르를 이용하여 분쇄함으로써 정제하여, 회백색 분말을 42℃ 수율로 수득하였다. 융점: 74.4℃.
7.B.3. tert-부틸 4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}벤질카르바메이트:
이용한 실험 절차는 중간체 1.3에 대해 기재한 것과 동일하나, 중간체 1.2를 중간체 7.B.2로 교체하였다. 오랜지색 오일을 99％ 수율로 수득하였다.
Figure 112001025344069-pct00046
7.B.4. N'-[4-(아미노메틸)페닐]-2-티오펜카르복스이미드아미드:
이용한 실험 절차는 중간체 1.2에 대해 기재한 것과 동일하나, 중간체 1.1을 중간체 7.B.3으로 교체하였다. 백색 고체를 92％ 수율로 수득하였다. 융점: 241.1 내지 241.6℃.
7.B.5. N-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}벤질)-5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미드:
이용한 실험 절차는 중간체 1.1에 대해 기재한 것과 동일하나, N-BOC-1,4-페닐렌디아민을 중간체 7.B.4로 교체하였다. 백색 고체를 40％ 수율로 수득하였다. 융점: 151.9 내지 152.1℃.
실시예 8 : N-(5-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-2-메톡시페닐)-5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미드:
(제1 접근법에 따른 방법을 이용하여 제조)
8.1. 5-(1,2-디티올란-3-일)-N-(2-메톡시-5-니트로페닐)펜탄아미드:
2-메톡시-2-니트로아닐린 3.36 g (21.0 mmol), 트리에틸아민 6.0 ㎖, 히드록시벤조트리아졸 3.0 g (22.0 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 4.21 g (22.0 mmol)을 DMF 50 ㎖ 중의 (DL)-티옥트산 4.12 g (21.0 mmol)의 용액에 연속 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 물 400 ㎖에 희석하고, 30분 더 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄 200 ㎖로 3회 추출하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 수득한 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고 건조시킨 후, 황색 고체 생성물 2.6 g (수율 37％)을 수득하였다. 융점: 116.7 내지 117.1℃.
8.2. N-(5-아미노-2-메톡시페닐)-5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미드:
염화암모늄 포화 수용액 10 ㎖ 및 분말 형태의 인듐 12.0 g (0.183 mmol)을 에탄올 40 ㎖ 중의 중간체 (화학식 8.1) 2.6 g (13.20 mmol) 용액에 연속 첨가하였다. 이어서, 반응 매질을 4.5시간 동안 환류 온도에서 가열하였다 [Synlett (1998), 9, 1028]. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과시켰다. 여액을 수산화나트륨 50％ 용액을 이용하여 pH 10으로 알칼리화시켰다. 환원된 생성물을 디클로로메탄 150 ㎖로 4회 추출하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하여, 갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 에틸 아세테이트 50 ㎖에 용해시키고, 혼합물을 빙욕을 이용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 물 중의 중탄산칼륨의 10％ 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 대략 10분 동안 교반한 다음, 요오드 용액 (에틸 아세테이트 10 ㎖ 중 0.8 g)을 요오드색이 지속될 때까지 적가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 100 ㎖로 4회 추출하고, 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 실리카 컬럼 (용출액: 디클로로메탄 중 5％ 에탄올) 상에서 정제하여, 갈색 오일 (1.0 g, 수율 63％)을 수득하였다.
MH+ = 327.20.
8.3. N-(5-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-2-메톡시페닐)-5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미드:
삭제
MH+ = 436.10.
실시예 9 : N-[5-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-2-(디메틸아미노)벤질]-5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미드:
(제2 접근법에 따른 방법을 이용하여 제조)
9.1. 2-(디메틸아미노)-5-니트로벤조니트릴:
2-플루오로-5-니트로벤조니트릴 1.66 g (10.0 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 1.22 g (15.1 mmol) 및 중탄산칼륨 3.46 g (25.1 mmol)을 아르곤 대기하에 DMF (30 ㎖)에 용해시킨 다음, 반응 매질을 18시간 동안 80℃의 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수를 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물 50 ㎖ 및 염수 50 ㎖로 연속 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 증발 잔류물을 이소프로필 에테르를 이용하여 분쇄함으로써 정제하고, 수득한 고체를 여과하고, 이소펜탄으로 세정하고 건조시킨 후, 황색 고체 생성물 2.0 g (수율 100％)을 수득하였다. 융점: 109 내지 110.5℃.
9.2. 2-(아미노메틸)-N,N-디메틸-4-니트로아닐린:
중간체 9.1 (1.5 g, 7.85 mmol)을 아르곤 대기하에 THF (40 ㎖)에 용해시켰다. 디보란 용액 (16 ㎖, THF 중 1 M)을 첨가한 다음, 반응 매질을 6시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 메탄올 (30 ㎖)을 첨가한 다음, HCl 가스를 15분 동안 혼합물을 통해 버블링하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조물을 수득하고, 중탄산나 트륨 용액에 녹였다. 디클로로메탄으로 추출한 다음, 유기 상을 물 50 ㎖ 및 염수 50 ㎖로 연속 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 증발 잔류물을 이소프로필 에테르 및 디클로로메탄의 혼합물로부터의 결정화에 의해 정제하여, 황색 고체 생성물을 82％ 수율로 수득하였다. 융점: 196 내지 200℃.
9.3. tert-부틸 2-(디메틸아미노)-5-니트로벤질카르바메이트:
이용한 실험 절차는 실시예 7의 단계 7.B.1에 기재한 것과 동일하나, p-니트로벤질아민을 중간체 9.2로 교체하였다. 황색 고체를 100％ 수율로 수득하였다. 융점: 101 내지 102℃.
9.4. tert-부틸 5-아미노-2-(디메틸아미노)벤질카르바메이트:
이용한 실험 절차는 실시예 7의 단계 7.B.2에 기재한 것과 동일하나, 중간체 7.B.1을 중간체 9.3으로 교체하였다. 갈색 오일을 15％ 수율로 수득하였다.
MH+ = 266.20.
9.5. tert-부틸 5-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-2(디메틸아미노)벤질카르바메이트:
이용한 실험 절차는 실시예 1의 단계 1.3에 기재한 것과 동일하나, 중간체 1.2를 중간체 9.4로 교체하였다. 황색 고체를 64％ 수율로 수득하였다. 융점: 175.8 내지 177.0℃.
9.6. N'-[3-(아미노메틸)-4-(디메틸아미노)페닐]-2-티오펜카르복스이미드아미드:
이용한 실험 절차는 실시예 1의 단계 1.2에 기재한 것과 동일하나, 중간체 1.1을 중간체 9.5로 교체하였다. 황색 고체를 66％ 수율로 수득하였다. 융점: 169.0 내지 170.0℃.
9.7. N-[5-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-2-(디메틸아미노)벤질]-5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미드:
이용한 실험 절차는 실시예 1의 단계 1.1에 기재한 것과 동일하나, N-BOC-1,4-페닐렌디아민을 중간체 9.6으로 교체하였다. 백색 고체를 67％ 수율로 수득하였다. 융점: 183.5 내지 185.0℃.
실시예 10 : N-[5-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-2-(1H-피롤-1-일)벤질]-5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미드:
이용한 실험 절차는 실시예 9의 화합물에 대해 기재한 것과 동일하나, 제1 단계에서 디메틸아민 히드로클로라이드를 피롤로 교체하였다. 백색 고체를 72％ 수율로 수득하였다. 융점: 156.1 내지 157.6℃.
본 발명의 생성물에 대한 약리학적 연구
래트 소뇌의 신경 신경세포 구성 NO 합성효소에 대한 효과의 연구
본 발명의 화합물의 억제 효과를 문헌[Bredt and Snyder, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87, 682-685]의 변형 방법에 따라 NO 합성효소에 의한 [3H]L-아르기닌에서 [3H]L-시트룰린으로의 전환에 대한 화합물의 효과로서 측정하였다. 스프라그-돌리 래트 (300 g, 찰스 리버(Charles River))의 소뇌를 신속히 제거하고, 4 ℃에서 절개하고, 추출 완충액 (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7.4, 펩스타틴 A 10 ㎎/㎖, 류펩신 10 ㎎/㎖) 1 부피에 균질화시켰다. 다음, 균질액을 4℃에서 15분 동안 21000 g에서 원심분리하였다. HEPES (pH 7.4) 100 mM, EDTA 2 mM, CaCl2 2.5 mM, 디티오트레이톨 2 mM, 환원된 NADPH 2 mM 및 칼모듈린 10 ㎍/㎖을 함유한 인큐베이션 완충액 100 ㎕을 배분한 유리 시험관에 시험 화합물의 투여량을 가하였다. [3H]L-아르기닌 (비중: 56.4 Ci/mmol, 아머샴(Amersham)) 100 nM 및 비방사성 L-아르기닌 40 μM을 함유한 용액 25 ㎕를 첨가하였다. 균질액 50 ㎕를 첨가하여 반응을 개시하였고, 최종 부피가 200 ㎕ (이 중에서 25 ㎕는 물 또는 시험 생성물임)가 되었다. 15분 후, 정지 완충액 (HEPES 20 mM, pH 5.5, EDTA 2 mM) 2 ㎖을 이용하여 반응을 정지시켰다. DOWEX 수지의 1 ㎖ 컬럼을 통해 샘플을 통과시킨 후, 액체 섬광 분광계를 이용하여 방사능을 정량화하였다.
상기 기재된 실시예 1, 2, 3, 4, 5의 화합물은 IC50이 4.5 μM 미만을 나타내었다.
배양물 중 세포 (HT-22) 상의 글루타메이트에 의해 유도된 산화적 스트레스에 대한 효과의 연구
본 발명의 화합물의 억제 활성을 글루타메이트에 의해 야기된 산화적 스트레스에 대해 마우스 해마세포주 (HT-22)를 보호하는 화합물의 능력을 측정함으로써 검사하였다. 유리기의 세포 해독작용의 필수 요소인 글루타티온의 생합성은 시스틴을 세포 내부로 능동 수송하는 것을 필요로 한다. 글루타메이트는 시스틴의 투 과를 방해함으로써, 글루타티온의 수치를 감소시켜 산화적 스트레스로 인해 세포를 사멸에 이르게 한다 (문헌[Davis, J.B. and Maher, P., Brain Res., (1994) 652: 169-173], [Murphy, T.H. et al., Neuron, (1989) 2: 1547-1558]). 세포를 10％ 태아 송아지 혈청이 첨가된 DMEM 배지에서 37℃에서 배양하였다. 웰 당 5000 세포를 함유한 96-웰 플레이트에서 시험을 수행하였다. 시험하고자 하는 생성물을 함유하거나 또는 함유하지 않는 배지에 글루타메이트 (5 mM)를 첨가하였다. 24시간 후, MTT 방법 (문헌[Hansen, M.B. et al., J. Immunol. Methods (1989), 119, 203-210])에 따라 세포 생존율을 시험하였다. 글루타메이트의 독성 작용으로부터 세포를 보호하는 화합물의 능력은, 글루타메이트 작용하에 있지 않은 세포의 생존율을 100％ 생존율로 하여 이 값에 대해 계산한 EC50으로 평가하였다.
상기 기재한 실시예 1, 2, 3, 5의 화합물은 EC50이 30 μM 미만을 나타내었다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112007027960858-pct00047
    상기 식 중,
    A는 -(CH2)m-NR3CO(CH2)n-, -(CH2)m-CONR3-(CH2)n-, -(CH2)m-NR3-(CH2)n-, -(CH2)m-CONR3-(CH2)p-NR4-(CH2)n-, -(CH2)m-NR3-CO-NR4-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-기 중 하나를 나타내고,
    m 및 n은 0 내지 6의 정수이고,
    p는 2 내지 6의 정수이고,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고,
    X는
    Figure 112007027960858-pct00049
    기를 나타내거나,
    [식 중,
    T기는 Y기에 결합되어 있으며, -(CH2)i-기 (i는 0 내지 6의 정수)를 나타내고,
    R5는 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 -(CH2)m-Q기 (Q는 할로겐 원자, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 동일하거나 상이한 2개의 알킬을 갖는 디알킬아미노기를 나타냄)이거나,
    R5는 헤테로시클릭 성분이 -O-, -N(R6)- 및 -S-기 중에서 선택된 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내고,
    R6은 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 X기의 페닐기에의 결합을 나타냄]
    X는 -(CH2)q-기 (q는 0 내지 6의 정수)를 나타내고,
    Y는
    Figure 112007027960858-pct00050
    또는
    Figure 112007027960858-pct00051
    중의 하나를 나타낸다.
    [식 중,
    B는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, O, S, N 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 아릴, 특히 티오펜, 푸란, 피롤 또는 티아졸기를 나타내는데, 아릴기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되거나,
    B는 NR8R9 (R8 및 R9는 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내거나, R8 및 R9 중 하나는 니트로기를 나타내고, 나머지 하나는 수소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내거나, 또는 R8 및 R9는 질소 원자와 함께, 쇄의 구성 성분이 -CH2-, -NH-, -O- 또는 -S-로 이루어진 군에서 선택되는 5 내지 6원의 비-방향족 헤테로사이클을 형성함)을 나타내거나,
    또는 B는 SR10기 (R10은 수소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
    R7은 수소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타냄]
  2. 제1항에 있어서, X가 하기의 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112001025344069-pct00052
    식 중,
    T기는 Y기에 결합되어 있으며, -(CH2)i-기 (i는 0 내지 6의 정수)를 나타내고,
    R5는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 티아졸리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-알킬-피페라진, 티오모르폴린, 모르폴린 또는 아제티딘기를 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화합물 중의 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
    -N-{4-[[(2-티에닐)(이미노)메틸]아미노]페닐}-1,2-디티올란-3-펜탄아미드;
    -N-{2-{4[[(2-티에닐)(이미노)메틸]아미노]페닐}에틸}-1,2-디티올란-3-펜탄아미드;
    -N-{2-{4[[(2-티에닐)(이미노)메틸]아미노]페닐}에틸}-1,2-디티올란-3-아세트아미드;
    -N-[4-(6-아미노-4-메틸-2-피리디닐)부틸]-1,2-디티올란-3-펜탄아미드;
    -N-[4-(6-아미노-4-메틸-2-피리디닐)부틸]-1,2-디티올란-3-아세트아미드;
    -N-[4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}페닐)-2-(1,2-디티올란-3-일)아세트아미드;
    -N-(4-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}벤질)-5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미드;
    -N-(5-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-2-메톡시페닐)-5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미드;
    -N-[5-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-2-(디메틸아미노)벤질]-5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미드;
    -N-[5-{[아미노(2-티에닐)메틸리덴]아미노}-2-(1H-피롤-1-일)벤질]-5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미드;
    및 이들 화합물의 염.
  4. 하기 화학식 II의 중간체를 알코올 중에서 50 내지 100℃의 온도에서 수 시간 내지 밤새 하기 화학식 I.i의 중간체와 함께 가열시킴으로써 축합시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 Ia의 아미딘의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007027960858-pct00053
    (식 중,
    A는 -(CH2)m-CONH-(CH2)n-, -(CH2)m-NR1-(CH2)n-, -(CH2)m-CONH-(CH2)p-NR1-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-기 중의 하나를 나타내고,
    m 및 n은 0 내지 6의 정수이고,
    p는 2 내지 6의 정수이고,
    R1은 수소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고,
    X는 페닐렌 또는 -(CH2)q-기 (q는 0 내지 6의 정수)를 나타낸다.)
    <화학식 I.i>
    Figure 112007027960858-pct00054
    (식 중,
    B는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, O, S, N 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 아릴, 특히 티오펜, 푸란, 피롤 또는 티아졸기를 나타내는데, 아릴기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환되고,
    L은 이탈기, 예컨대 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오, 술폰산, 할라이드, 아릴 알코올 또는 토실기를 나타낸다.)
  5. 하기 화학식 II의 중간체를,
    a) 하기 화학식 I.ii의 중간체와 축합시키고, L이 피라졸 고리를 나타내는 경우에 화학식 I.ii의 중간체를 문헌 [J. Org. Chem. (1992) 57, 2497-2502]에 기재된 조건에 따라 화학식 II의 아민과 축합시키거나,
    b) 하기 화학식 I.iii의 중간체와 축합시키고, L이 피라졸 고리를 나타내고 Gp가 tBuOCO기를 나타내는 경우에 화학식 I.iii의 중간체를 문헌 [Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21), 3389-3392]에 기재된 조건에 따라 축합시키고, L이 -N-SO2-CF3기를 나타내고 Gp가 tBuOCO기를 나타내는 경우에 화학식 I.iii의 중간체를 문헌 [J. Org. Chem. (1998) 63, 3804-3805]에 기재된 조건에 따라 축합시키거나,
    c) 하기 화학식 I.iv의 유도체 (N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘)와 문헌 [J. Amer. Chem. Soc. (1947), 69, 3028-3030]에 기재된 조건에 따라 축합시키거나, 또는
    d) 하기 화학식 I.v의 유도체와 축합시키고,
    화학식 I.iii의 화합물과 반응시키는 경우에는 이후에 트리플루오로아세트산과 같은 강산의 존재하에 가수분해시키는 것을 특징으로 하는, B가 아민인 제1항에 따른 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007027960858-pct00064
    (식 중,
    A는 -(CH2)m-CONH-(CH2)n-, -(CH2)m-NR1-(CH2)n-, -(CH2)m-CONH-(CH2)p-NR1-(CH2)n- 또는 -(CH2)m-기 중의 하나를 나타내고,
    m 및 n은 0 내지 6의 정수이고,
    p는 2 내지 6의 정수이고,
    R1은 수소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고,
    X는 페닐렌 또는 -(CH2)q-기 (q는 0 내지 6의 정수)를 나타낸다.)
    <화학식 I.ii>
    Figure 112007027960858-pct00056
    (식 중,
    L은 이탈기, 예컨대 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오, 술폰산, 할라이드, 아릴 알코올 또는 토실기를 나타낸다.)
    <화학식 I.iii>
    Figure 112007027960858-pct00057
    (식 중,
    L은 이탈기, 예컨대 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오, 술폰산, 할라이드, 아릴 알코올 또는 토실기를 나타내고,
    Gp는 카르바메이트 형태의 보호기, 예컨대 t-부톡시카르보닐기를 나타낸다.)
    <화학식 I.iv>
    Figure 112007027960858-pct00058
    <화학식 I.v>
    Figure 112007027960858-pct00059
    (식 중, Gp는 보호기를 나타낸다.)
  6. 하기 화학식 VIIa의 중간체를 하기 화학식 I.vi의 화합물과 축합시키며, 카르복스아미드 결합을 펩티드 합성의 표준 조건에 따라 THF, 디클로로메탄 또는 DMF 중에서 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC 또는 WSCI)와 같은 커플링제의 존재하에 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 N-메틸모르폴린의 존재하에 형성시키는 것을 특징으로 하는, A가 -(CH2)m-CONR3-(CH2)n-기를 나타내고, R3이 수소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내는 제1항에 따른 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VIIa>
    Figure 112006086354297-pct00060
    (식 중,
    R3은 수소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고,
    X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같으며,
    A'는 -(CH2)n-기를 나타내고,
    n은 0 내지 6의 정수이다.)
    <화학식 I.vi>
    Figure 112006086354297-pct00061
    (식 중, m은 0 내지 6의 정수이다.)
  7. 하기 화학식 VIIb의 중간체를 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 톨루엔과 같은 용매 중에서 디페닐포스포릴아지드 (DPPA) 및 트리에틸아민의 존재하에 2 내지 3시간 동안 40 내지 110℃의 온도에서 하기 화학식 I.vi의 화합물 및 디페닐포스포릴아지드와 함께 가열함으로써 축합시키는 것을 특징으로 하는, A가 제1항에서 정의한 바와 같은 -(CH2)m-NR3-CO-NR4-(CH2)n기를 나타내는 제1항에 따른 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VIIb>
    Figure 112007027960858-pct00062
    (식 중,
    R4는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같으며,
    A'는 -(CH2)n-기를 나타내고,
    n은 0 내지 6의 정수이다.)
    <화학식 I.vi>
    Figure 112007027960858-pct00063
    (식 중, m은 0 내지 6의 정수이다.)
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