TWI269794B - Novel derivatives of lipoic acid, their preparation, and the pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1269794 A7 __B7__ 五、發明說明（1 ) 本發明之目的為硫辛酸之新穎衍生物，其對於製造一 氧化氮（NO)之NO合成酶具有抑制活性及/或為可使抗氧 化劑再生或為可捕捉活性氧物種（R0S)且Μ更普遍形式 來介入氫硫基之氧化遷原態之物質再生之藥_。此等抗 氧化劑或捕捉活性氧物種（R0S)之物質可來自天然來源 如維生素Ε及麩胱甘呔，或合成而來如捕捉R0S之特定 產物或具有一氧化氮合成酶抑制活性及捕捉R 0 S活性之 產物。合成性來源之產物的實例可特別見於專利申請案 PCT WO 96/09653 , W0 09/42696 及 W0 98/58934 所Μ本發明特別係關於如下定義之式（I)衍生物，其 製法，含其翳藥製劑及其治療用途，特別為其作為一氧 化氮合成酶抑制劑及/或能使得抗氧化劑再生或可捕捉 R0S且Μ更普遍形式來介入氫硫基氧化遷原態之物質之 再生之用途。 如下提出一氧化氮及R0S及麩胱甘Ife代謝在物理病理 學上的潛在角色之後，應可了解本發明式（I)化合物對 於涉及一氧化氮及麩胱甘阪代謝Μ及氫硫基氧化遷原態 之病理作用之治療可能產生之有利及有益效果。特別是： •心血管及腦血管疾病，含有例如動脈硬化、偏頭痛、 動脈性高血壓、敗血性休克、局部出血性或出血性心 肌梗塞或腦梗塞、局部出血及血栓； •中樞或週圍神經系統疾病如神經退化性疾病，可特別 提及地有例如腦梗塞、下蛛網膜出血、老化、老年癡 呆包括阿罕默氏症、漢丁頓舞蹈症（Huntington’s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269794 A7 _B7____ 五、發明說明（2 ) chorea)、巴金森氏症、CJ症（Creutzfeld-Jacob’s disease)、尾波症（prion disease)、肌萎縮性側索硬 化、遷有疼痛、腦或骨髓創傷、鴉片癱、酒癱、或其 它成癮物質的上癱、勃起及生殖疾病、認知疾病、腦 病、病毒或毒素源腦病、抑鬱、焦慮、精神分裂、癲 癇、睡眠疾病、飲食疾病（厭食、善飢等 •骨骼肌及神經骨骼關節疾病（肌病，瞳孔縮小）及皮慮 病； •增生及發炎疾病，例如動脈硬化、肺泡性高血壓、呼 吸窘迫、腎小球病、白內障、肝門性高血壓、牛皮癬 、動脈炎、類風濕性關節炎、纖維變性、澱粉樣變性 、胃腸系統發炎（直腸炎、克農氏症（Crohn’s disease)) 或呼吸糸統及呼吸道發炎（氮喘、鼻賽炎、鼻炎）及接 觸性或延遲性過敏； •器官移植； •自體免疫及病毒疾病，如狼瘡、AIDS、寄生蟲及病毒 感染、糖尿病及其併發症、包括視網膜病、腎病、多 神經炎、多發性硬化症、肌病； •癌症； •體染色體性基因疾病，如UL症（Unverricht-Lundborg disease)； •伴隨中毒（鎘中毒、正己烷、殺蟲劑、除草劑之吸入） ，伴隨治療（放射性治療）或基困源疾病（Wilson、疾 病）之神經性疾病； -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --^----.---.--裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1269794 A7 ^__5I__ 五、發明說明（3) •糖尿病有關之陽萎； •由於一氧化碳之過量製造及/或麩胱甘阪代謝及氫硫 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 基氧化遷原態之代謝機能障礙所造成的病理琨象。 所有此等病理作用，已有實驗證明顯示其涉及一氧化 氮或麩胱甘fe的代謝機能障礙（Kerwin and 8l·，Hitric oxide*· a new paradigm for second messengers,J. Med· Chem.38,4343 -4362, 1 995 ： Packer and al.* Alpha-1 ί p 〇 i c acid as biological antioxidant， Free Radical Biology & Medicine 19,227-250,1995)。尤 其是用M顯示本發明之巴金森氏症尤為如此（Beal MF, Excitotoxicity and nitric oxide in Parkinson fs disease pathogenesis, Ann. Neurol.44 [Suppl 1]， S110~S114,1998* Donato and a 1 . , Gluthathiones in Parkinson’s disease* a link between oxidative stress and mitochondrial damage , Ann, Neurol .32* Sll卜S 1 15,1992)。於此內容中，可抑制一氧化氮形成 及/或重新建立一氧化氮或麩胱甘肽之生物功能性之藥 劑具有有益的效果。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 再者，於早期專利中發明者已描述一氧化氮合成酶抑 制劑及其用途（US專利5,081,148; 5,360,925號）及近期 提出此等抑制劑與具有抗氧化性質或抗根源（antira-dicuUr)性質之產物的組合（專利申請案第PCT W0/09653) 。於專利Φ請案PCT W0 98/42696及W098/58934已描逑 脒衍生物，且於專利申請案PCT W0 00/02860中已描述 -5-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1269794 A7 __B7___ 五、發明說明（4 ) 胺基吡啶衍生物。此等脒或胺基吡嗦衍生物具有一氧化 氮合成酶抑制劑及R 0 S抑制劑兩者之特黴。 本發明之目的為新穎硫辛酸衍生物，其製法及其治療 用途。 所Μ本發明係關於通式Π)產物，其特徵在於其包含 次通式（I) a及（I) b的產物： A—X—丫

S—S 其中 R ^及R 2分別代表氫原子或C ^ e之線性或分支烷基； A 代表 _(CH2 ) m -HR a -CO (CH 2 )n -（CH2 ) m -CO-N R 3 - (C H 2 ) n -，_(CH2 )m _NR3 " ( C H 2 ) n ~,~(CH2 )m -CONRa -(CH2 )p -NR4 -(CH2 )n -,-(CH2 )m -HRa -CO ~ N R 4 - ( C H 2 ) π -或- (CH2)m-基， (請先閱讀背面之注音？事項再填寫衣頁) --------訂--------- m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

P ο 為 Π 2 及為 數 整 6 數 整 6 3 R 及

表 代 X

C 或 子 原 氫 表 代 自 各 4 R 基 烷 支 分 或 性 線

6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269794 A7 ___B7___ 五、發明說明（5) 其中依附至Y基之T基代表-(CH2);-,其中i代表 0-6整數，旦代表氫原子，Ct—e線性或分支烷基或 -(CH2 -基，其中Q代表鹵原子或羥基、硝基、胺 基、垸氧基、烷硫基、烷胺基、或二烷胺基，或Rs代 表5至6員雜環基，其雜原子係選自-〇-,-N(R6)-及-S-, Re代表氫原子，Ci- e線性或分支烷基或向X基之苯環 鐽結之鐽； 或X代表_(CH2 )q -其中代表0-6之整數； 及最後Y代表如下之一者 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中B代表Ct-6線性或分支烷基，5或6員碳環芳基或 雜環芳基，其含有1至4個雜原子選自〇、S、N,且詳言 之為瞎盼、呋喃、％咯或瞎唑基，該芳基任意可為一或 多個取代基所取代，該取代基係選自Ci-6線性或分支 烷基、烯基或烷氧基， 或B代表NRs R9 ,其中R8及R9分別代表氫原子或 C卜6線性或分支烷基，或R8及R9之一者為硝基而另 一者為氫原子或^^線性或分支烷基，或R8及R9與 氮原子共同形成5至6員非芳族雜環，該鏈的成員係選自 -CH?_ -,-ΝΗ-, - 0-,或- S-， 或Β代表SRio基，其中Rio代表氫原子或Ci-6線性或 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269794 A7 _ B7_ 五、發明說明（6 ) 分支烷基，及R7代表氫原子或Ci - 6線性或分支烷基，· 或式（I)產物之鹽類。 較佳地，當Rs代表5至6員雜環時，將為如下雜環 ··毗咯、眯唑、吡唑、三唑、瞎唑嗦、吡咯啶、_啶、 脈哄、N -烷基-哌阱、晴嗎啉、嗎咐、三亞甲五胺基。 再者，本發明特別係關於先前定義之式（I)產物，其 各別具有如下特黴： • A代表- (CH2 ) m -NR a -C Ο ( C Η 2 )π - , - (CH 2 ) m -CO-HRa - (CH2 )η - , (C Η 2 ) m -Ν R 3 -CO-NR4 - (CH2 )η 基之一者， ι為0-4整數或η為0-6整數， 及R3及R4各自代表氫原子或Cp6線性或直鏈烷基； • X代表

其中依附至Y基之T基代表-(CH2)i-,其中i代表〇或1 ，且Rs代表氫原子，Ci-e線性或分支烷基或_(CH：i)ni -基，其中Q代表鹵原子或羥基、硝基、胺基、烷氧 基、烷硫基、烷胺基、或二烷胺基，或Rs代表5至6員 雜環基，其雜原子係選自-〇-,-n(r6)-及-S-,R6代表 氫原子，Ci-6線性或分支烷基或向X基之苯環鍵结之 鐽； • Y代表 ~ 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 1269794 A7 __B7五、發明說明（7 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中B代表Ct-8線性或分支烷基，5或6員碳環芳基或 雜環芳基，其含有1至4個雜原子選自0、S、N,且詳言 之為睹吩、呋喃、吡咯或瞎唑基，該芳基任意可為一或 多儸取代基所取代，該取代基係選自Ci-6線性或分支 烷基、或烷氧基。 更詳言之，本發明係關於實施例之如下產物（有時呈 鹽的形式）： [(2-(塞吩基）（亞胺基）甲基]胺基]苯基）-1,2 -二 瞎戊烷-3-戊醯胺； 睹盼基）（亞胺基）甲基]胺基]苯基}乙 基} -1,2 -二II塞戊烷-3-戊醯胺； -Ν-ί2-ί4-[[(2-_吩基）（亞胺基）甲基]胺基]苯基}乙 基}-1,2-二晴戊烷-3-乙釀胺； -Ν-[4-(6-胺基-4-甲基-2-毗啶基）丁基]-1,2-二瞎戊烷 -3-戊醯胺； - Ν-[4-(6 -胺基-4-甲基-2-吡啶基）丁基]-1,2 -二瞎戊烷 -3-乙醯胺； 1_{4-{[胺基（2-_吩基）亞甲基]胺基}苯基卜2-(1,2-二瞎戊烷-3-基）乙醯胺； - Ν-{4-{[胺基（2__吩基）亞甲基]胺基}苯甲基卜5-(l,2- 二 瞎戊烷 -3-基）戊 醯胺； -9- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------^^^1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269794 A7 _B7 五、發明說明（8 ) 1-{5-([胺基（2-_吩基）亞甲基]胺基卜2-甲氧苯基}-5-(1,2 -二B塞戊烷-3 -基）戊釀胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -N-[5-{[胺基（2-Bf盼基）亞甲基]胺基}-2_(二甲胺基） 苯甲基]-5-(1,2-二睹戊烷-3-基）戊醯胺； [胺基（2-_吩基）亞甲基]胺基卜咯-1 -基）苯甲基]-5-(1,2-二瞎戊烷-3-基）戊醯胺； 及此等化合物之鹽。 再者，本發明提供多種製法Μ獲得上述通式（I)的產 物，此等方法之較佳條件將於下文中描述。 所Μ本發明特別係關於先前定義之式（I)脒化合物之 製法，其特徵在於： 將式（I I)之中間體 Α-Χ-ΝΚ (Ν) 其中Α與X定義如上， 與式（I.i)之中間體反應 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .丄

L、NH (I.i) 其中B定義同上且L代表一離基，例如烷氧基，烷硫基 ，磺酸，鹵化物，芳基醇或甲苯磺醸基。 -10-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269794 A7 _ B7_ 五、發明說明（9 ) 再者，本發明係關於式（I)化合物的製法，其中A代表 先前定義之- (CH2 )m -C〇-NR3 -(CH2 )n 其特徼在 於 將如下式（VII)a的中間體 HN(R3) — A· - X-Y (VII)a ，X及Y定義同上，且A’係代表- (CH2)n -基，η定 義同it ,與式（I . ν ί )化合物反應

m定義如上。 再者，本發明係關於製備式（I)化合物的製法，其中A 代表如上定義之- (CH2 )m -NR3 -C01R4 - (CH2 )n 其特徵在於 將如下式（VII)b的中間體 HN(R4)—Af-X-Y (VII)b R4, X及Y定義同上，且Af係代表- (CH2)n -基，η定 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --1--------i^w --------訂--------- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 1269794 A7 _B7__ 五、發明說明（1〇) 義同上，與式（I . v i )化合物

,(CH2)-C〇2H 0 (I.vi) ro定義如上， 及二苯基磷釀®氮於存在一鹼如三乙基胺下反應。 本發明亦關於製備其中B為胺之式（I)化合物的方法， 其特激在於將通式（II)之中間體 A—X— NH2

Q (Π) 應 反 體 , 間 上中 同之 義1) 定.1 X I /IV 及 A 式 中與 其係a) 裳---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- N 2 Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LL^ ^ Η Ν 基 離 表 代 磺 苯Π ♦1 甲 ♦ 或 ί 酵式 L 基與 中芳或 其，b) 物 基 氧 烷 如 例 基 應 反 體 間 中 2 化 鹵 酸 磺 基 硫 烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269794 A7 B7 五、發明說明（3

GP 丄

GP 代酵基以如式 L基羰擇酸與 中芳氧選強或 其，丁當一 C 物三 在 化第 鹵如 ，基 酸護 磺保 ，型 基酸 硫甲 烷胺 ，為 P 基G ο 0 Μ (1.烷， 如基 例醯 ，磺 基苯 隹P 表或

Η下衍 il酸之 .1乙V) (I氟.1 式三(I 物

02N \ HV) 行物 ΎΝα.ί :#進生ΗΙΝ 存 於 則 後 窿 反 於 時 應 反 來 解 水 基 甲 應 反 \/ 0 基 硝 亞 Ν ο/ 式 與 或 後 最 Χι- Ια 基 護 保 表 代 P G 中 其 物 生 衍 之

P 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於特殊例中，本發明化合物可含有不對稱碳原子，且 所K可有兩種可能的鏡像異構型式，即” R ”及” s ”組態。 本發明包含所有此等鏡像異構形式及此等形式的所有組 合，包括消旋” RS"混合物。為了簡化起見，當結構式中 未顯示出特定組態時，應了解此代表其兩種鏡像異構形 式及其混合物。 此外，於本發明申請案中，當沒有給予特別說明時， 烷基係指C 6直線或分支烷基。當沒有給予特別說明時， 烯基係指C 6直線或分支@基，且存在有至少一處不 -13- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（巧 飽和（鐽）。 烷硫基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基及烯基分別意指 該烷硫基、烷氧基、烷胺基、二烷胺基及烯基中的烷基 具有前述指定的意義。 線性或分支之C i - 6烷基係特別意指甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊 基、新戊基、異戊基、己基、及異己基。鹵素係意指氟 、氯、溴或碘原子。 本發明一目的亦為前述化合物或其醫藥可接受鹽類之 藥劑。其亦關於含有此等化合物或其醫藥可接受鹽類之 醫藥組成物，及使用此等化合物或其翳藥可接受鹽類來 製造抑制神經元性一氧化氮合成酶或可誘導性一氧化氮 合成酶、再生天然或合成性抗氧化劑、或提供一氧化氮 合成酶抑制作用及抗氧化劑再生作用的雙重功能之藥劑。 詳细地，醫藥可接受性鹽類係意指與無機酸如鹽酸、 氳溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、焦磷酸及硝酸之加成鹽 ，或與有機酸如乙酸、顒丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石 酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、 雙羥桊酸、草酸及硬脂酸之加成鹽。從鹼如氫氧化鈉或 氫氧化鉀所形成的鹽類在可K採用時亦落於本發明之範 圍內。其它的醫藥可接受鹽類的實例，可參考 M Pharmaceutical salts** , J. Pharin, Scie.66*1(1977) 0 本發明之目的亦在於使用式（I)化合物或其醫藥可接 受鹽類之產物Μ製造治療涉及一氧化氮及/或氫硫基的 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------β 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269794 A7 _B7___ 五、發明說明（13) 氧化遷原態之病理作用，此等病理琨象有例如中樞或週 園神經系統疾病、特別Μ巴金森氏病為代表，腦血管疾 病、增生及發炎疾病、嘔吐、敗血性休克、由於放射活 性輻射、太陽輻射或器官移植所造成的病理規象、自體 免疫或體染色體疾病、癌症及所有涉及一氧化氮及/或 涉及氫硫基氧化遷原態之製造或機能障礙之病理作用。 本發明之目的亦在於使用式（I)的產物或此產物之翳 藥可接受鹽類Κ作為製造治療腦血管疾病如偏頭痛、局 部出血或出血性腦栓塞，局部出血及血栓之藥物。 最後，本發明之目的亦在於使用式（I)的產物或此產 物之翳藥可接受鹽類Μ作為製造治療中樞神經糸統或週 圍神經系統如神經退化性疾病、疼痛、腦或骨髓創傷、 鴆Η癮、酒癱、或其它成癮物質的上癱、勃起及生殖疾 病、認知疾病、腦病、抑鬱、焦慮、精神分裂、癲癇、 睡眠疾病、飲食疾病。 本發明翳藥組成物可呈固體形式，如散劑、粒劑、錠 麵、膠囊、脂質體或栓劑。特別適合的固體載劑包括例 如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、澱粉 、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素納、聚乙 烯吡咯啶_及蠟。 含有本發明化合物之醫藥組成物亦可呈液體形式，如 溶液，乳液，懸浮液及糖漿。適當的液體載劑可為例如 水，有機溶劑如甘油或醇類，及其Μ不同比例於水的混 合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裳--------訂--------- 1269794 A7 B7 五、發明說明（$ 本發明之藥劑可Μ局部、口服或非經腸途徑如藉肌肉 注射來投藥。 本發明藥劑之計劃性投藥計量為0.1毫克至10克之間， 依所使用之活性化合物的類型而定。 根據本發明，式（I)化合物可依如下方法來製備。 式」J丄化_合物之製_法__ A )膊備忒（I)化合物，其中Y為 Λ ,Ν< 、ΝΗ: 第1種策略 式（I)化合物可依第1圖式來從中間體（11)、（I11)及 (IV)來製備，其中A、Β、X及Υ定義同上且GP為胺甲酸型 的保護基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269794 Α7 Β7 五、發明說明（1δ) (III) A S—s A—X—NHGp A—X—N〇。

(IV) 遷原 氧化 (II) B Λ (Li) S一 q A一X 一 NH， ΝΗ

L GpHN 人 NGp (Liii) H Y N (I.iv) NH 第1圆 2) S==N—Gp (i.v) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（II)之苯胺及胺衍生物可與式（I. i)之化合物稠合 (其中L為離基，特別為烷氧基、烷硫基、磺酸、鹵化物 、芳族醇及甲苯磺醯基），以產生具取代之脒型之式U) 之最終化合物（參考第1圖）。例如，當B =瞎吩時，式（II) 衍生物可與S -甲基》吩硫羧醸胺氫碘化物來縮合，該氫 碘化物係依文獻所述方法來製備（Ann, Chiin. ( 1 962 ) ,7, 30 3 - 337 )。該縮合作用可藉加熱醇（如甲醇或異丙醇）， 視霈要於存在DMF於溫度較佳於5〇-10〇υ間通常進行數 小時至隔夜。 -17- ---r--------裝--------訂---------.^^wi (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269794 A7 __B7_____ 五、發明說明（16) 當B = SRi〇如S-CH3時，其可藉由將式（II)之胺或苯胺 與式Π.Ο之異硫氰酸鹽（其中Gp代表保護基如苯甲藤基） 縮合來製備。然後藉由在適當的條件下切除保護基來進 行去保護作用，且所形成的硫脲最後Μ例如鹵烷來處理 Μ製造最終的式（I)化合物。 當B = HR8R9時，最終式（I)化合物為胍。此等化合物 可藉由將式（II)之胺或苯胺與式（I.ii)或（Ι·ίίί)之衍 生物之縮合作用來製備。式（Ι.Π)之試劑（其中L為例如 毗唑環）係根據文獻所逑條件（J.〇rg.Chem.(1992)57, 2497-2502)來與式（II)之胺來締合，類似於式（I.iii) 之試劑（其中L代表如吡唑基及Gp為tBuOCO基（Tetrahedron Lett. (1993)34(21),3389-3392)或當 L代表 HO2 _CF3 基及 Gp為 tBuOCO基（J.Org.Chem· (1998)63,3804-3805)。 在合成的最後階段，胍功能基之去保護作用係於存在強 酸如三氟甲酸下進行。 當B = -NHH〇2時，最終的式（〇化合物可根據文件所逑 條件（J.Aroer.Cheni.Soc· (1947)，69,3028-3030)來與式 (II)之胺或苯胺與式（I.iv)之試劑（N -甲基- Ν’ -硝基-N-亞硝胍）縮合Μ製備。 式（I)b化合物係由式（I)a化合物（其中A、X及Υ定義如 上）來製得。式（Da之硫辛酸化合物轉化成式（I)b之二 氫硫辛酸衍生物（其中R 1 = R 2 = Η )之轉化作用係在醇系 溶麵如甲醇於存在還原劑如HaBH4，NaBH3 CN或LiAlH4 下進行。式（I)b化合物（其中Ri及R2不為氫）係將式 -1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269794 A7 ---__B7 _ 五、發明說明（17) (I)b化合物（其中R〇_ =R2 =H)來與式Ri -Hal及/或R2 -Hal(Hal =鹵原子，Rt及R2定義同上且鹵原子為離基） 反瞧來製備。反應係於適當溶劑如THP,丙嗣，乙酸乙 _於存在鹼如K2 C〇3或三乙胺下進行Μ產生式（I)b之 中間體。 式Li lli 式（II)中間體係藉由切除保護基（Gp)或還原硝基來獲 得〇 式（II)中間體其中A及X定義如上可由第1圖之式（III) 或（IV)中間體來製備，式（III)或（IV)中間體為分別含 有如胺甲酸或硝酸形式之經保護的胺或苯胺（NHGP)。於 BOC的特殊例中，其係Μ標準形式使用TFA或HC1來去保 護，Μ最後製得式（II)之第一胺及苯胺。第1圖中式 (IV)中間體（其中Α及X定義同上）的硝基官能基的遷原係 例如於適當溶劑如乙酸乙酯及一些乙醇於存在SnCl2 (J.Heterocycl ic She®. (1987) *24,927-930： Tetrahe-dron Letters(1984),25(8),839-842)於存在 SnCl 2 /Zn (Synthesis·(1996)，9,1076隹1078)，使用 NaBH4 -BiCl 3 (Synth.Com. (1995)25(23),3799-3803)於溶劑如乙醇， 或然後使用加人之雷尼鎳（Raney Ni)與胼水合物 (Monatshefte fur Chemie,(1995)，126,725-732)，或 使用絪於乙醇及氯化銨混合物於回流下（Synlett(1998) 9,1 028 )加熱該產物來進行。然後，雙邋原產物於存在 氯化鐵（FeCl3 )(Synlett(1991)10,717-718)或碘 -1 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --：--------—^^裳-------—訂·！ — — - — (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) A7 1269794 B7_____ 五、發明說明（^ (Tetrahedron Letters. (1997) ,38(33) ,5785-5788)^ 再氯化Μ再次獲得含有式（II)之二硫戊烷之胺及苯胺。 式fJ IT〗》忒（Τ V )化合物之製傲_ 於第2圖中式（III)及式（IV)羧釀胺（其中A,X,R3及κ 定義同上）的製備係將式（I.vi)之酸與式（V)經單保讃胺 或苯胺或式（VI)的硝酸衍生物（其中A’代表- (CH2)n _ 基）縮合來製備。於本發明合成圖式中R X基團依情形係 指R3或R4羧醯胺鐽的形成係於標準肽合成條件下（》♦ Bodanszky and A.Bodanszky, The Practice of Peptide Synthes is,145(Springer-Verlag,1984))於 THF、二氯 甲烷、或DMF於存在偶合劑如二環己基碳化二亞胺（DCC) ，l,l’-羰二咪唑（CDI)(J·MedLCheln♦(1992)，35 (23)· 4464-4472)或1-(3 -二甲胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽（E D C 或 W S C I) ( J 〇 h n J ο n e s，T h e c h e i c a 1 synthesis of peptides, 54(Clarendon Press,

Oxford, 1991))或於存在異丁基氯甲酸酯及H-甲基嗎啉 (Org· Prep· Proced· Int.，（1975),35,215)下產生。 無法購買取得之式（I.vi)羧酸及式（V)及（VI)之胺/苯 胺之合成逑於下文。 —τ---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269794 A7 B7 五、發明說明（19)

S

ch^co.h + NHR3—A'-X-NHGp (V) 或 一 s

、s 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CH2)—CONR3—A-X~NHGp (111) CH2)--CONR3—a,-x-no2 (IV) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

NHR厂 A·-X—N〇2 (VI) 、s 第2圖 s 第2種策略 式U)化合物可依第3圖從式（VII)、（VIII)、（IX)及 (X)之中間體來製備，其中A、B、X及Y定義如上，A ’為 -(C Η 2 ) η - , R X視情況係R 3或R 4，且G p為保護基如胺 甲酸型保護基。

0 S 一S 第3圖 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------"訂--------- 1269794 A7 B7 五、發明說明（°) 式（I)羧醯胺之合成 第4麵之式（I)羧醯胺（其中A’、X、R3 、Y及ffl定義如 上）係Μ式（I · v i )之酸與式（V I I)之胺/醯胺縮合來製備 。羧醱胺鍵的形成係於標準肱合成條件下（M.Bodanszky and A.Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis 145($|>「1”61^6^138,1984))於1<1^、二氯甲烷、或0»^ 於存在偶合劑如二環己基碳化二亞胺（DC C) 羰二咪唑（CDI)(J· Med· Cheffl· (1992)，35(23), 4 46 4-4472)或1-(3-二甲胺基丙基卜3-乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽（EDC或 WSCI)(J〇hn Jones, The chemical synthesis of peptides, 54(Clarendon Press, Oxford, 1991))或於存在異丁基氯甲酸酯及N-甲基嗎啉 (Org. Prep. Proced. Int· ,(1975),35,215)下產生。 無法購買取得之式（Ι·νΠ羧酸之合成逑於下文。 ^fc〇2H S-S + (I.vi)

HN(R3)—A'-X-Y CON(R3)—Α·一X一Ys—s 丨丨111.½裝--------訂---------% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (VII) 第4鼸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（I)脲的合成 於第5圖中式（I)之脲（其中A’、R4 、X及Y定義如上） 係與式（VII)之胺/苯胺於溶劑如甲苯於存在二苯基鱗 醯叠氮（DPPA)及鹼如三乙胺，較佳Μ 2至3小時，Μ加熱 較佳地溫度為40-U01C間如於80¾來縮合式（I.vi)之酸 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269794 A7 B7 五、發明說明（21) 而製得

S—S

CO.H hn(r4)-a，-x—y (VII) DPPA 三乙胺 甲苯

S—S 人 Ν(Χ—丫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (I) 第5圖 式：（ντπ、（νϊΐΐ)、（ IX)及（X)化合物之製備 式（VII)化合物可藉由切除保護基來獲得。式（VII)化 合物（其中Rx 、A’、X及Υ定義如上）可從第3圖式（VIII) 化合物來製備，該式（VIII)化合物為含有如胺甲酸型式 之被保護胺基（HGp)。B0C基團的特殊例中，其係以標準 式使用三氟乙酸（TFA)或HC1來去保護，Μ最後製得式 (I I)之胺。 或（VIII)化合物可依第3圖從式（IX)及（X)中間體（其 中Β、A ’、X、Υ及R X定義如上且Gp為保護基如胺甲酸型 保護基）來製得。 式（IX)苯胺/胺衍生物可與式（I.i)、（IMi)及（I.iii) 之化合物（其中L代表離基），或與式（I.iv)及式（I.v)化 合物如第1鼷式（I)化合物所述來縮合K最後能產生如 -23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- 1269794 Α7 Β7 五、發明說明（^

第3圓之式（VIII)化合物。當R3代表2-羥基-4,6-二甲 氧苯甲基及Gp代表第三丁基羰基（BOC)時，此等條件可 提供原位H -去苯甲基化，K直接產生第6圖之式（VIII) 化合物。 0H

(Ul.ii 或 1·ϋ〇

GpNH—A·—X—Y (VIII) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第6圖 式（I X )化合物係、將式（X )化合物的硝基遷原來製得。 第3画中式（X)化合物（其中Rx 、A ’及X定義同上）該硝 基官能基的遷原係例如於適當溶劑如乙酸乙酯及一些乙 醇於存在 SnCl 2 (J· Heterocyclic CheiB. (1987)，24， 927-930; Tetrahedron Letters(1984),25(8),839-842) 於存在 SnCl 2 /Zn (Synthesis· (1996),9, 1076-1078)或 使用 NaBH4 -BiCl 3 (Synth· Com· (1995)25(25),3799-3803)於溶鶴I如乙醇，或然後使用加入之雷尼鎳Raney Hi 與餅水合物（Monatshefte fur Cheiaie，（1995)，126,725 - 732),或使用銦於乙醇及氯化銨混合物於回流下 (Synlett (1998)9,1028)加熱該產物來進行，Μ最後產 生式（IX)之第一胺及苯胺。 無法購得之式（X)化合物的製備述於下文。 R )式；（Π化合物（其中Υ代表如下結構)的製備 24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意窜貞再填寫本頁) ·丨丨—丨丨—訂丨—丨丨丨丨· 1269794 A7 B7 五、發明說明（23)

式（I)化合物（其中A、X、Y及R7定義如上）可依第7 圖所示從式（II)中間體來製備。

S

(II) A一 X 一丫

S S 一 (I) 凊先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 第7圖 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（I)之最後分子係根據述於J· Chem· Soc, Perkin Trans. (1984) , 12,2801-2807所述實驗步驟藉由存在羥 胺鹽酸鹽，於60 °C -100¾間變化之溫度間於溶劑如乙醇 下加熱來切除式（II)化合物之2,5 -二甲基吡咯保護基來 製得。 忒（Τ Π化合物夕製備 式（II)化合物可根據如下合成圖式來製備。 1) 得涌式（T T . X )夕亘敗代之2 - ( 2 , 5 -二甲基吡喀-1 -基 I腚―之—JSL法— 11)形成式（II)中間體之合成性前驅物係如第8圖從 式（II.1)化合物如2-(2,5-二甲基吡咯-1-基）-4,6 -二甲 -25- 裝--------訂---------— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269794 A7 B7 五、發明說明（^ 基曝啶來製備。此係從市售的6 -胺基-2，4 -路弟啶依逑 於 J· Chem. Soc· Perkin Trans, (1984), 12,2801-2807 所述之實驗步驟來獲得。將式（II. 1)化合物M強鹼如η-B u L ί於溫度5 0 t至-3 0 1C下於無水溶劑如乙醚，於惰性氣 氛及視需要於存在Ν,Ν,Ν'Ν〜四甲基乙烯二胺之處理可 使得形成鋰氧化衍生物（中間體（II.2))其於存在親電子 劑Ε+下可導致式（ΙΙ·χ)之加成物。 凡

(ΙΙ·1) B-Li+

E" (ΙΙ·2) 第8圖

(Π.Χ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.2)於與鋰氧化之式（II.2)化合物反應之親電子劑Ε + 中，可發規到經保護的鹵素-胺。式（I I . 3 )之胺係從中 間體（II.2)中製備，該中間體（II.2)係例如於先前所述 條件下於經保護之鹵胺（如Μ矽烷化衍生物或肽釀亞胺 之形式）來縮合。式（II.4)之胺最後於逑於文獻（Τ.!ί· Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic synthesis, Second edition(Wiley-Interscience,1991))之條件下去保護基後來獲得。 P9.

Pg R

第9圖

R

ϋ I 1 ϋ ϋ ϋ —Hi 一 am— ϋ ϋ 1···· I I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269794 A7 ____B7__五、發明說明（2S) 2 )獲邏式」丄I J 之_ .方.法 式（H)羧醮胺的製備 式（II)羧醢胺（其中R3 ,A ’及R7定義如上）可依第1〇 _鶫式（I.vi)羧酸與式（II，4)胺於先前所述條件下縮合 來製備。無法購得之式（I.vi)羧酸的合成逑於下文。

第10圖 3)特穿之非市售合成件中間體夕製備_ 無法商業取得之式（I.vi)之酸（其中m定義同上）係經 由文獻所逑方法來製備。例如，三降硫辛酸（trisno-rlipoic acid)係根據述於Tetrahedron Letters(1997) ,38(33),5785-5788之實驗步驟M5階段來製得。 當X代表- (CH2 )q -基，式（V)及（IX)之選擇性單保護 第一胺（其中r3代表H)係經由文獻所述方法（例如： Synthesis (1984) ,12,1032-1033；Synth. Coromun. (1990) ,20( 1 6),2559-2564;«!· Amer· Chem· Soc· (1993),115 (9),3548-3557;J.Med· Chem· (1989),32(2),3910-396), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---I----訂----I----. 1269794 A7 ____ B7五、發明說明（^ J· A Bier . Chera . Soc . (1995),117(11),3308-3309)來 獲得。式（VI)之第一硝基胺（其中R3為H)係M文獻所逑 方法（如 J· Chem· Soc.(1947),1487)來取得。 當X代表伸苯基且η及定義如上時，式（V)之胺/苯 胺可Μ如下所示第2.1圖的方法來取得。 Η.Ν

遷原 Ν〇,

G^NH

保護 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

NHGp2 #護作用

NHGp2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第2, 1圖 第2 . 1 _之式（V)化合物係從式（V I . 1 )之硝基胺或硝基 苯胺來製備。胺或苯胺官能基之保護係Κ例如於適當_ 劑中如二嗒烷或二氯甲烷或乙腈於存在Fkoc-CI (Tetrahedron Letters· (1989)，30 (11) ,1401-1404)或 (Boc)2,或熟悉此技術人士已知其它保護基（Gp)之前 驅物下進行Μ製造式（V.2)化合物（或式（X)之化合物） 式（V.2)中間體之硝官能基之遷原通常係藉由催化性» 化作用於乙醇於存在10»； Pd/C或藉其它先前所述方法 來進行Μ產生苯胺（V . 3 )(或式（I X)化合物）。式（V · 3 ) t 苯胺官能基之保護係例如於存在Fmoc-Cl或（Boc)2或熟 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · ϋ ϋ i^i .1> 一«»JI ϋ ϋ I ϋ ϋ ϋ I » 1269794 A7 __B7_五、發明說明（ 悉此技術人士已知其它保護基（G P )之前驅物下進行，應 了解地於第2.1圖中Gpi ^Gp2 。合成的最後階段包含 藉單-去保護作用來再生第一胺，例如當GP1 =Fmoc時， 該去保護作用係藉由例如於適當溶劑如DHF或二鸣烷於 存在一種鹼如毈啶，嗎啉，DMAP,或二異丙基乙基胺 (Tetrahedron Letters· (1989) ,30(11) ,1401-1404)。 當Gps>=Boc時，其係使用三氟乙酸或HC1K標準方式去 保餺，Μ最後產生式（V)之單保護苯胺。 式（IX)及（X)化合物（其中R3為2 -羥基-4,6_二甲氧苯 酚基，GP為Boc基及《及1?5定義如上）係由第6.1圖之式 (VI. 1)之硝基胺或硝基苯胺來製備。

NO〇 保護

N〇， (Χ·1) Κ Β o c保護 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 ϋ ·ϋ ·ϋ i^i 一 口，I 1_1 ϋ ^1· -^1 ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

ΝΗ, (Κ) 遷原

NO. (X) 第6 . 1圖 於第6.1圖之式（IX)及(X)化合物係藉由將2 -羥基-4,6-二甲氧苯醛與式（VII)之胺/苯胺於邋原性基質中縮合 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269794 A7 _B7_五、發明說明（1 來製備。該反應係於醇系溶劑如甲醇中於存在還原劑如 NaBH4或NaBH3 CH下進行〇所形成第二胺的保護而後Μ 標準方式與（Boc)2於二氯甲烷中進行Μ製造式（X)化合 物。式（X)化合物硝基的遷原係藉催化性氫化作用於乙 醇於存在10¾ Pd/C下進行Κ產生苯胺（IX)。 於第3.1圓及3. 2圖中，當X代表伸苯基且Rs代表含有 氮原子（het)之5到6員之雜環基或為含有雜原子W之基 (KW〇f冷表示之基，W = 0,N或S, α代表烷基且當= 〇或S 時泠不存在，當W = N時点為氫或烷基），且無法商業取得 之式（X)之胺/苯胺（其中代表H)係Μ文獻所述方法 來取得（例如：J. Med· Chein.(1980), 23,973-975 ;J· Med Cheni. ( 1 990) *33,633-641 ；Chera. Heterocycl . C o m p d , (EN).(1969),5,683«687；J. Org. Chem. USSR, (EH) (1989),3,599-600;J. Med. Cheni· (1994),37,467-475; J, Med· Chem.(1999),42,4362-4379)。例如式（X)之化 合物可從第3.1圖所示方法來製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Hal

NO,

保護

Hal

N〇,

Rc H 或 cx(3W-H

(X.4) 保護 "NO, 鹼 GpNH^pf’v、N〇, 2 wn (X) 第3. 1圖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1269794 A7 B7 五、發明說明（1 於第3.1園之式（X)化合物（其中n,het及Wa /3係如上 定義）係從式（X.2)之鹵-硝基苯腈來製備。第3.1圓式 (X . 2)中間體的腈官能基之遷原係例如於適當溶劑如醚 或THF於存在二硼烷或LAH下進行。所形成的鹵-硝基苯 胺/胺而後MBoc(X.4)的形式或其它熟悉此技術者已知 的保_基（Gp)形式來保護，然後將式（X.4)的化合物Μ 雜環基（het)於溶劑如DMSO或DMF,於存在一種鹼如碳酸 鉀、氫氧化鉀或氫氧化納下進行親核性取代作用Μ製造 式（X )之中間體。 另外，如先前所定義之式（X)化合物可依如下第3. 2圖 所代表的方法來製備。

Hal

N〇, 或 apW-H © 鹼

R

NO. 遷原 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --------訂--------- %, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ρή5 GpNH^^^N〇2 (X)

R

N0o 於第3.2_之式（X)化合物（其中R5代表含有氮原子 (h e t)之5到6員之雜環基或為含有雜原子W之基（W a冷定 義如上））係從式（X.2)之鹵-硝基苯腈來製備。該式（Χ·2) 的化合物係Μ適當試劑於溶劑如DMSO或DMF,於存在一 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269794 A7 _B7_

五、發明說明（I 種鹼如碳酸鉀、氫氧化鉀或氫氧化納下進行親核性取代 作用Μ製造式（X.5)之中間體。 第3 . 2園式ί X . 5 )中間體的腈官能基之遷原係例如於適 當溶麵如醚或THF於存在二硼烷或LAH下進行。所形成的 鹵-硝基苯胺/胺而後MBoc(X.4)的形式或其它熟悉此 技術者已知的保護基（G p )形式來保護，Μ最後製得第 3.2圖之式（X)之中間體。 如下實_例係用Κ顯示上述步驟且於任何情況下均不 應用Μ限制本發明範圍。 實_施_例_ 實1JL1丄料_{4-[[(2-喧吩基）亞胺基]甲基]胺基}苯基} -1,2-二瞎戊烷-3-戊釀胺鹽酸鹽 二甲基乙氧基）羰胺基]苯基}-1,2 -二 睹戊烷-3 -戊醯胺 將1,84克（8.81毫莫耳）N-B0C-1,4 -伸苯二胺，1.6毫 升三乙胺，1.7克（2.6毫莫耳）羥苯三唑，4,82克（25·2 毫莫耳）之1-(3 -二甲胺丙基-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽 及16毫莫耳三乙胺連鑛加至2克（9.694毫莫耳）（DL>-硫 辛酸於40毫升二氯甲烷。將反應混合物於2510下攪拌隔 夜後，將混合物K 100毫升水稀釋且再維持攪拌30分鐘 。產物用100毫升二氯甲烷萃取三次。有機溶液用硫酸 鎂來脫水、過滤且於真空下濃縮。將所得紅棕色粉末懸 浮於乙醚（100毫升）、過濾且用等體積乙醚清洗Μ產生 鮭魚紅粉末產率8 0 . 5 %。熔點：1 9 0 - 1 9 5 °C。 ~ 3 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝---- (請先閱讀背面之注t'事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269794 A7 _B7___ 五、發明說明（31) HMR1 HiDMSO d6, 400MHz, δ ):l,39(in,2H,CH2 ); 1·57 (s,9H，B0C);1.61(m，4H,CH2 );1.88(ni,lH,CH2 );2·27 (ra，2H,CH2 );2.50(in,lH,CH2 );3.15(m,2H,CH2 );3·63 (m,lH,-S-£H-)；7.34(d,2H>ar〇ffl.,J=8.70Hz)；7.45(d> 2H,aroin_J = 9.00Hz)；9-24(s>lH,C0NH)；9.77(s,lH,C0NH -BOC). 1.2) 14(4-胺苯基）-1,2-瞎戊烷-3-戊酿胺 將_酸氣流氣泡來通入中間體1.1(6.5克；16.4 毫奠耳）於乙醚/乙醇/丙酮/二氯甲烷（1/1/1/1)混合 物（200毫升）之溶液中。放置隔夜使溫度升高至室溫。 使氩氣流通過反應物質且將溶劑揮發至乾◊然後將揮發 殘餘物傾倒至100毫升之碳酸氫鈉飽和之冷溶液且用3X 100毫升二氯甲烷來萃取。有機層用硫酸鎂來脫水、過 濾且於真空下濃縮。然後純化作用係於矽管柱（溶雛液= 庚烷與50¾乙酸乙酯然後用二氯甲烷及5¾乙醇）進行K產 生米黃色固體產率29¾。熔點：55-6010。 HMR1 H(DMS0 d6,400MHz, 5 ):1.38(祖，2H,CH2 ); 1.57 (m,4H,CH2 ) ； 1 . 87 (m , 1H , CH 2 ) ； 2 . 2 2 ( hi , 2 H , C H 2 )；2.40 (m，lH，CH2 );3.18(ni,2H,CH2 );3.62(nt，lH,-S，CH-); 4.78(s,2H,NH2 );6.48(d,2H，arom.,J=8.64Hz);7.20 (s,2H，aroin.，J = 8.64Hz);9.39(s,lH,C 0JJ ) · 1.3) 將中間體1.2(0.703克；2.73毫莫耳）溶於2 -丙醇 (15毫升）且加入1.014克S-甲基-2-瞜盼硫羧醯亞胺鹽酸 鹽（3.56毫莫耳）Ann· Chim,(1962),7,303-337)。於 6〇υ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 裝---- 訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269794 A7 _B7_ 五、發明說明（^ 下加熱1 5小時後，將反應混合物於真空下濃縮至乾。將 殘餘物溶於二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液。於傾析後 ,將有機層連纊K50毫升碳酸氫納飽和溶液，水及鹽水 清洗。有機溶液以硫酸鎂脫水，過濾且於減壓下揮發。 然後將自由鹼溶於無30毫升二氯甲烷且使用冰浴將溶液 冷郤，然後逐滴加入6.3毫升之1NHC1溶液於無水乙醚 中。於25¾下攪拌15小時後，濾出所得結晶且用乙醚清 洗Μ獲得乾燥後重1 . 6克之淡米黃色固體產物且產率7 7 % 。熔點：2 5 8 . 7 - 2 5 8 , 9 1C。 NMR1 H(DMS0 d6,400MHz, δ ):1.43(m,2H，CH2 );1,62 (ni，4H,CH? );l，88(iR,lH,CH2 );2.38(m,3H,CH2 );3·18 (m,2H,CH2);3.63(m,lH,-S-C H -) ；7.20-8.20(m,7H,ar〇ffl.) ;8.79(寬幅3，1[1^+ );9.78(寬幅8,111,訓+);10,36(3， 1H，COjyp ; 11，49 (寬幅 S , 1 Η , NH+ ), 11?:1^<：8^(脒）：1 580<!1111;1/^：«〇(醯胺）：1659(!®-1· 實施_«_2丄》<-(2-{4[[(2-瞎吩基）（亞胺基）甲基]胺基]苯 基）乙基} -1,2 -二瞎戊烷-3-戊醯胺 2.A.根據第一種策略的方法 所使用的實驗步驟係與化合物1所述者相同。得到黃 色固體。熔點：1 46- 1 48 ¾。 HMR1 H(DMS0 d6,400MHz, δ ):1.32(m，2H,CH2 );1·60 (m,4H,CH? );l,88(i8,lH，CH2 );2.07(t,2H,CH2，J = 7.36 H z ) ; 2 . 4 1 (in , 1 H，C H 2 ) ; 2 · 6 5 (in , 2 H , C H 2 ) ; 3 · 1 0 - 3 . 3 0 ( m , 4HtCH2 )；3.60(ni,lH,-*S-CH-);6.33(寬幅 s,2H，NH+ 脒）； -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) ^1 ϋ ϋ a^i ϋ ·1 .^1 一口、 · 11 —·1 ϋ ϋ-i I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269794 A7 _B7___ 五、發明說明（Μ 6*78(d,2H,arom.,J = 8,04Hz);7.08(Bi，lH，瞎吩）；7,12(d, 2H,arom· ,J = 8.16Hz) ;7·60,7·80(βι,2Η,_ 吩）；7.81(t, 1H , C0jU[J = 5 . 56Hz). I R ： v Ca=N ί P ) ： 1 5 8 0 c m 1 ; v c*〇 (醯胺）：1 6 2 9 c πΓ1 · 2.B.根據第二種策略的方法 另外，實施例2化合物之合成可根據第3圖（Gp=Boc 且R3 =2 -羥基-4,6 -二甲氧苄基）及第6圖所示方法。 2.B.1) 3,5-二甲氧基-2-({[2-(4-硝苯基）乙基]胺基} 甲基）酚： 於含有200毫升無水MeOH之燒瓶中，於惰性氣氛下連 鱭加入如下成份：9.0克（49.4毫奠耳）之4,6-二甲氧基柳 醛，11.6克（54.3毫莫耳）之4-硝苯乙胺鹽酸鹽及7.5毫 莫耳三乙胺。先將反應混合物刺烈攪拌15小時，然後分 數份加入2.1克（55,5毫莫耳）之NaBH4 。在加入10毫升 水前再維持攪拌10小時。於15分鐘後，將反應混合物Μ 100毫升CH2 C12萃取兩次。將有機層連續Μ50毫升的 水及50毫升的鹽水來清洗，K硫酸納來脫水、過濾且於 真空下濃縮。然後將殘餘物用矽管柱（溶離液：CH2 Cl2 /E t 0 Η : 2 0 / 1)純化。獲得橘色油產率5 8 %。 2,Β.2) 2-羥基-4,6-二甲氧苄基[2-(4-硝苯基）乙基] 胺甲酸第三丁基酯 所用實驗步驟係與中間體7.B.1所逑相同，惟使用中 間體2 . B . 1來取代對硝基苄胺。得到白色固體產率6 0 %。 熔點：13 3. 5-134.410。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

^1 ·ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I 一：OJ_ I ϋ ϋ ϋ ϋ .1 I 1269794 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（34) 2·Β·3) 2-(4 -胺苯基）乙基（2 -經基_4,6_二甲氧节基） 胺甲酸第三丁基酯 所用實驗步驟條與中間體7. B. 2所逑相同，惟使用中 間體2 . B . 1來取代中間體7 . 1。得到淺黃色油産率9 Ο 。 2.Β.4) 2-(4-{(胺基（2_睹盼基）亞甲基）]胺基}苯基〉 乙基胺甲酸第三丁基酯 所用實驗步驟僳與中間體1.3所逑相同，惟使用中間體 2.Β.3來取代中間體1.2。此等條件會造成Ν-去苄基作用 以産生具有Bo c基團之單保護之第一胺。得到黃色固體産 率 7 9 X。熔點：1 4 4 °C。 2.B.5) fT-[4-(2-胺乙基）苯基]-2-瞎吩羧醯亞胺酸胺 所用實驗步驟偽與中間體1.2所逑相同，惟使用中間體 2.Β.4來取代中間體1.1。得到白色固體産率79：«。熔點： 169.2-170. 5 °C 〇 2·Β·6> N-[2-{4[[(2-S塞吩基）（亞胺基）甲基]胺基]苯 基}乙基卜1,2-二瞎戊烷-3-戊醯胺 所用實驗步驟僳與中間體1 . 1所逑相同，惟使用中間 體2.B.5來取代N-Boc-1,4-伸苯二胺。得到黃色固體産 率 79%。熔點：146-148 °C。 NMR 1 H (DMSO d6，400 Μ Ηζ，d ) : 1 .32 ( m , 2 Η , CΗ 2 ) ； 1 .60 (m , 4Η , CH 2 ); 1.88(1, 1H，CH2 ) ; 2 . 07 (t , 2 Η , CΗ 2 , J = 7 . 36 Hz);2.41(ra,lH,CH2 );2.65(bi,2H5CH2 );3.10-3.3 0(βι, 4H，CH2 >;3·60(祖，lH，-S-CH-);6.33(寬幅 s，2H，NH2 脒） ;6.78(d，2H，aroni.，J = 8.04Hz);7.08(Bi，lH,晴盼）；7·12 _(d，2h，aroi.，J = 8.16Hz);7.60-7.80(m，2H，瞎盼）；7·81 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ------，—i 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -36- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269794 A7 _B7___ 五、發明說明（ (t，1 H , CONHJ = 5 . 5 6 H z), I R : v C«N ( P ) ： 1 5 9 0 c ni 1 c«0 (釀胺 > :1 6 2 9 c nr1 ♦ 2. C.根據第二策略之另一方法 於第3圓所示之其它合成法亦可使用，且Gp = B o c。於 此例中所用實驗步驟係與方法7.B所逑相同，惟使用4-硝基苯乙胺來取代對硝基苄胺。 實施例3 : - U [[ (2-瞎盼基）（亞胺基）甲基]胺基]苯基） 乙基}-1,2 -二瞎戊烷-3-乙醜胺鹽酸鹽 3. A.根據第一種策略的方法 所用實驗步驟係與化合物1所述相同，惟使用三降硫 辛酸[2-(1,2 -二哮戊烷-3-基）乙酸](依Tetrahedron Letters, (1997),38,33, 5785)來取代硫辛酸。得到黃色 固體。 NMR1 H(DMS0 ά6,400ΜΗζ,δ )：1.91(m,lH,CH2 )；2.3〇-2.60(m,3H,CH2 );2.70-2.90(ffi,2H,CH2 );3.17(ro，2H, CH ^ ) ； 3 . 40 (in , 2H , CH 2 ) ; 3 · 9 3 ( m，1 H , - S - C H - ) ; 7 · 3 0 - 7 · 5 0 (ffl,5H，arom.)8.10-8.30(m,3H,ar〇ffl.+C0NH) ;8·86(寬幅 s， 1H，NH+ );9·80(寬幅 s,lH,NH+ );11·50(寬幅 s，lH,NH+ )· M S : Μ Η + = 3 9 2 · 1 · 3 . Β .根據第二種策略的方法 另外，實施例3化合物之合成可根據第3圖（Gp = Boc且 Ra =2-羥基-4,6-二甲氧苄基）及第6圖所示方法。所用 實驗步驟係與步驟2, B所述相同，惟使用三降硫辛酸[2-(1,2-二瞎戊焼-3-基）乙酸](依 Tetrahedron Letters， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ϋ ϋ I «ϋ ·ϋ 一： 口， MB 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269794 A7 _B7___ 五、發明說明（1 ( 1997),38,33,5785)來取代硫辛酸。得到黃色固體。 3. C.根據第二種策略之另一方法 於第3 _所示之其它合成法亦可使用，且Gp = Boc。於 此例中所用實驗步驟係與方法7.B所述相同惟使用硝苯 乙胺來取代對硝基苄胺及使用三降硫辛酸[2-(1,2 -二睹 戊烷-3-基）乙酸](依 Tetrahedron Letters, (1997),38, 3 3 , 5 7 8 5 )來取代硫辛酸。 實施例i: Η-[4-(6-胺基-4-甲基-2-咐啶基）丁基]-1,2-二喧戊烷-3-戊醜胺 4. 1)6-(2, 5-二甲基-1Η -lift 略-1-基）-4~ 甲基-2-吼嗤 丁醢胺 將1克（5毫莫耳）之2-(2,5 -二甲基-1H -吡咯-1-基）-4,6-二甲基吡啶（依 J· Chem.Soc·, Perkin Trans·,1984,12, 2801之方法從6 -胺基-2,4-二甲吡啶）於氩氣氛下溶於10 毫升無水乙醚及1.132毫升（7.5毫莫耳）之11卩，卩，-四甲 基伸乙二胺（TMEDA)。將反應混合物冷卻至-201C且逐滴 加入2.4毫升（6毫莫耳）之2.5Μ BuLi於己烷溶液。於-20 它下5小時後，將反應混合物冷卻至-4510且加入1.68克 (6毫莫耳）之1-(3 -溴丙基）-2,2,5,5-四甲基-1-吖-2,5-二矽環戊烷且將其放置隔夜Μ回溫至室溫。將50毫升氯 化銨飽和溶液將混合物於2 5 υ下攪拌2小時。傾倒出有 機層且連續Μ 40毫升水及40毫升鹽水清洗，Μ硫酸鎂清 洗，過濾且於真空下濃縮。所得殘物Κ矽管柱純化（溶 雛液：二氯甲烷與5%乙醇）Κ製得黃色油產率62¾。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269794 A7 _ B7___ ^ 7 五、發明說明（' ) HMR1 H(CDC13 ,400ΜΗζ，δ ):1.52(ro,2H，CH2 );1·78(πι， 2H,CH2 );2.U(s，6H,2xCH3 吡咯）；2.39(8,31(：!13 Bft 啶） ;2,72(t,2H,CH2 J=7.02Hz)；2.79(t,2H,CH2 J=7,62Hz) ;5.87(s，2H,吡咯）；6.85(s,lH，Bft 啶）；6.98(s,lH,吡啶）· 4.2) ^-{4-[6-(2,5-二甲基-111-吡咯-1-基）_4-甲基-2-啶基1 丁基1 , 2 -二睹戊烷-3 -戊藤胺 所用實驗步驟係與中間體1 . 1所逑相同，惟使用中間 體4.1來取代N-BOC-1,4伸苯二胺。獲得黃色油。 NMR1 HiCDCla ,400MHz, δ )：1.30-2.00(m,llH)CH2 )； 2 · 07 (m，2H，CH 2 ) ; 2 ♦ 1 1 (s , 6H , 2xCH 3 咯）；2·40 (s，3H, CH3 m_);2,45(ffi,lH，CH2);2.82(m,2H,CH2);3.10-3,30(m,4H,CH2 );3.57(m,lH,-S-CH-) ; 5 · 8 7 ( s，2 H ,吡咯） ;5·94(寬幅 s,lH,C 0 jyp;6.87(s,lH，吡啶）；6.99(s,lH,

Pft 啶）· 4.3) N-[4-(6 -胺基-4 -甲基-2-吡啶基）丁基]-1,2 -二 晴戊烷-3 -戊_胺 將中間體4.2(1，53克；3.43毫莫耳）溶於攙有18毫升水 之5 5毫升乙醇中且加入1.2克（17.2毫莫耳）氫氯化羥基 胺。將反應混合物加熱回流24小時。於回溫到25 C時， 將混合物用20毫升碳酸氫納飽和溶液稀釋且產物用1〇〇 毫升二氯甲烷萃取。於傾析後，將有機溶液連續用40毫 升碳酸氫納飽和水溶液及40毫升鹽水清洗，Κ硫酸鎂脫 水、過濾且於真空下濃縮。揮發後殘物用矽管柱層析 (溶離液=二氯甲烷及2.5¾乙酵）Κ獲得黃色油產物76%。 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- A7 1269794 _B7__ 五、發明說明（38) NMR1 H(CDC13 *400ΜΗζ,δ )：1.30-1.80(m>10H>CH2 )； )；2,16(ir,2H,CH2 )；2.19(s,3H,CHb Bft 啶）；2,40(ffl,lH,CH2 );2.58(hi，2H,CH2 )3·05 - 3.30(m, 4 H , C H 2 ) ;3.56(m,lH,UH-) ;4.35(寬幅 s,2H,HH 2 )； 5·80(寬幅 s，lH,CO]yp ;6.17(s,lH,吡啶）；6.35(s，lH,吡 啶）. I R : v Cas〇 (醮胺）：16370 1^1 . 鬣Jfe_SL5丄N-[4-(6-胺基-4-甲基-2_吡啶基）丁基]-1,2 -二喀戊烷-3 -乙醯胺反丁烯二酸鹽 所用實驗步驟係與化合物4所述相同，惟使用三降硫 辛酸[或2-(1,2-二瞎戊烷-3-基）乙酸](依Tetrahedron Letters, (1997),38,33,5785)來取代硫辛酸。自由鹼而 後使用反丁烯二酸於溶劑丙酮/甲基乙基酮（50/ 50 )之混 合物來成鹽化。獲得反丁烯二酸鹽呈乳狀粉末產率14.8¾。 NMR1 H(DMS0 d6,400MHz, δ ):1.40 (in,2H,CH2 );1·57(πι, 2H,CH2 );1.92(m,lH,CH2 );2.15(s,3H,CH3 吡啶）；2·30 -2 · 7 0 ( m , 5 Η , C Η 2 ) ; 3 · 0 3 - 3 · 1 8 ( m , 4 Η , C Η 2 ) ; 3 · 9 4 (in，1 Η , -S-CH-);6.17(s，lH,吡唯）；6.26(s，lH,吡啶）；6·00-6·60 (寬幅 s,2H,-C〇2 Η 反丁 烯二醇）；6.60(8,2[1,£1=〇,反丁 烯二酸）；7.90(寬幅 s,lH，C0iyp· I R ·· v e：BQ ( _ 胺）：1 6 4 9 c nr1 · MS：MH + = 326 . 2 奮J&例ii N-[4-（[胺基（2-瞎盼基）亞甲基]胺基}苯基- 2-(1,2 -二》塞戊烷-3-基）乙醯胺： -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269794 A7 _B7___ ^ q 五、發明說明（） 所用實驗步驟係與化合物1所逑相同，惟使用三降硫 辛酸[或2-(1,2-二瞎戊烷-3-基）乙酸](依Tetrahedron Letters, (1997),38,33,5785)來取代硫辛酸。得到黃色 泡沫。 N M R 1 H ( D M S 0 d 6 , 4 0 0 Μ Η ζ , δ ) : 2 · 0 0 ( m , 1 H , C Η 2 ) ; 2 · 4 0-2.80(m,3H,CH2 );3·00 - 3.30(ffl,2H，CH2 );4·10(ηι,1Η,) - S -CH-)； 6·50-6·δ0(寬幅 s,2H,NH+ );6·80-7·10(ιη,3Η, aroin·) ;7.50-7.80(ffi，4H,arom·) ;9.93(s,lH,C0|yp · Η H + = 3 6 4 . 1 m m m 7： h-u-{[胺基盼基）亞甲基]胺基}苄基-5- (1,2 -二瞎戊烷-3-基）戊醯胺 7_Α.根據第一種策略之方法 所用實驗步驟係與化合物1所述相同，惟使用4-(胺 甲基）苯基胺甲酸第三丁基酯來取代N-BOC-1,4 -伸苯二 胺。得到白色固體。熔點：1 5 1 · 9 - 1 5 2 · 1TC 7.B.依第二種策略之方法 7.B.1 4-硝苄基胺甲酸第三丁基酯 將5, 66克（30.0毫莫耳）對氫氯化硝基苄胺溶於1〇〇毫 升二氯甲烷及9.2毫升三乙胺。將混合物用冰浴冷卻然 後分數份加入7.2克（33.0毫莫耳）之（Boc)2 0。將反應 混合物於23¾下攪拌12小時且傾倒入冰水混合物中。將 有機層傾析，連壤Μ 20毫升水及20毫升鹽水來清洗。用 硫酸納脫水，過濾且於真空下濃縮後，用異丙醚研製獲 得白色固體產率67.4¾。熔點：107.8¾。 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — — — — 1269794 A7 _B7___ 五、發明說明（4〇) 7,B.2 4 -胺甲基苄基胺甲酸第三丁基酯 將中間體7.B.1(5,1克：20.2毫莫耳）於66毫莫耳之二 氯甲烷，乙酸乙酯及THF混合物（1毫升/60毫升/5毫升） 之溶液及1 . 0克10¾ Pd/C引入配備有磁性攪拌器之不銹 綱高溻壓釜中。將反應混合物於氫氣壓下（1,5巴爾）於 2 0 t的潙度下攪拌1 2小時。而後過濾去除P d / C將滤液於 真空下濃縮。一旦將揮發後殘物用異丙醚研製純化後， 獲得白灰色粉末產率42¾。熔點74.4¾。 7·Β.3 4-{[胺基（2-瞎吩）亞甲基]胺基}苄基胺甲酸第 三丁基酯 所用實驗步驟係與中間體1 . 3所逑相同，惟使用中間體 7 . Β . 2來取代中間體1 . 2。得到橘色油產率9 9 S!。 HMR1 H(DMS0 d6,400HHz,5 ):1.40(s,9H,3xCH3 );4·19 (d,2H,CH 2，J = 6.00Hz) ;7.30-7.40(m,5H，arom·) ;7·46 (t,lH,C0NH,J = 6.00Hz) ;8·10-8·20(ιη,2Η,瞎吩）；9·00 -10·00(寬幅 s，2H,NH2 脒）；11·10~11,40(寬幅 s,lH,HI>· MH+=332.2. 7 . B . 4 H ’ - [ 4 _ (胺甲基）苯基卜2 - _盼狻釀亞胺醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所用實驗步驟係與中間體1 . 2所述相同，惟使用中間 體7 . B . 3來取代中間體1 . 1。得到白色固體產率9 2 %。熔 點：2 4 1 · 1 - 2 4 1 · 6 t。 7·Β·5 N-U-C[胺基）（2-睹吩基）亞甲基]胺基}苄基） -5-(1,2 -二瞎戊烷-3-基）戊醯胺： 所用實驗步驟係與中間體1 . 1所述相同，惟使用中間 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269794 A7 _B7_ 五、發明說明（41) 體7 . B . 4來取代N - B 0 C - 1 , 4 -伸苯二胺◦得到白色固體產 率 40 %。熔點：151.9-152,1¾。 奮_例8 : N-[5-{[胺基（2-_吩基）亞甲基]胺基卜2-甲氧 苯基）-5-(1,2 -二晴戊烷-3-基）戊藤胺 (依第一種策略來製備） 8.1 5- (1,2-二瞎戊烷-3-基）(2-甲氧基-5-硝苯基） 戊醯胺： 於4. 12克（21.0毫莫耳）之（DL)-硫辛酸於50毫升DMF之 溶液中，連鑕加入3.36克（21.0毫莫耳）之2_甲氧基- 5-硝苯胺，三乙胺（6.0毫升），3.0克（22.0毫莫耳）羥基苯 并三唑及4.21克（22.0毫莫耳）1-(3 -二甲基胺丙基）3 -乙 基-碳化二亞胺鹽酸鹽。將反應混合物於80¾下攪拌18 個小時後，整體用400毫升的水稀釋且再維持攪拌30分 鐘。將產物用200毫升二氯甲烷攀取三次。有機溶液用 硫酸鎂脫水，過濾且於真空下濃縮。濾出所得固體且用 乙醚清洗Μ於乾燥後獲得2,6克黃色固體產物（37¾產率） 。熔點：11 6 . 7 - 11 7 . 1 t!。 8.2 Ν-(5-胺基-2-甲氧苯基）-5-(1,2 -二晴戊烷-3-基） 戊醢胺

於2.6克（13.20毫莫耳）之中間體8.1於40毫升乙醇之 溶液中連鑛加入10毫升氯化銨飽和水溶液及12.0克 (0.1 83莫耳）粉末絪。將反應混合物Μ 4. 5小時加熱回流 (SynUtt (1998),9,1028)。將整體冷卻至室溫且用賽 里塑料過濾。濾液使用氫氧化納50¾溶液來鹸化成pHIO -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-------- 1269794 A7B7 4 2 五、發明說明（) 〇還原産物使用150毫升二氯甲烷來萃取四次。有機溶 液用硫酸鎂脱水、過濾且於真空下濃縮以産生栗色油。 將油溶於5 0毫升乙酸乙酯且整體使用冰浴於0 °C下冷卻 。然後逐滴加入磺酸氫銷於水之10%溶液。將反應混合 物於0°C下攪拌1D分鐘後，逐滴加入碘溶液（〇 . 8克於10 毫升乙酸乙酯）直到碘顔色持續存在為止〇將産物使用 100毫升乙酸乙酯萃取四次且有機溶液用硫酸鎂脫水、 過濾且於真空下濃縮。用矽膠管柱純化（溶離液=5X乙醇 於二氯甲烷）純化來産生栗色油（1·〇克，· 6 33：産率>。 ΜΗ+ = 3 2 7 . 2 0 〇 8.3 N-(5-U胺基（2-瞎盼基）亞甲基]胺基卜2-甲氣苯 基）-5-(1,2-二瞎戊烷-3-基）戊醯胺 所用實驗步驟像與階段1 · 1所逑相同，惟使用中間體 8.2來取代N-BOC-1,4 -伸苯二胺。得到栗色膠産率3235。 MH+ = 4 3 6 . 1 0 〇 啻渝例Q: N-[5-{[胺基（2-瞎盼基 >亞甲基】胺基卜2-(二 甲胺基）苄基卜5-(1,2-二瞎戊烷-3-基）戊醯胺： (依第二種策略來製備） 9.1 2-(二甲胺基）-5-硝基苯甲腈： 將1.66克（10·0毫莫耳）之2-氟-5-硝基苯甲腈，1.22 克（15·1毫莫耳）之氫氯化二苯胺及3·46克（25·1毫莫耳） 磺酸氫鈉於氮氣氛下溶於DMF(30毫升）且將反應混合物 於80°C下加熱18小時。將反應混合物於〇°C下冷卻且加 入冰冷水。將反應混合物用乙酸乙酯萃取且有機相連缠 以50毫升的水及5fl毫升的鹽水來清洗，用硫酸鎭脱水、 • -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---1----訂 i ------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269794 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4¾ 過濾目於真空下濃縮。揮發後殘物用異丙醚研製來純化 目將所得固體滤出且用異戊烷來清洗，製得乾燥後重2 . 0 克黃色固體產物（100¾產率）。熔點：1〇9-110·5υ。 9.2 2-(胺甲基）-Ν,Ν-二甲基-4-硝苯胺 將中間體9. 1(1.5克：7.85毫莫耳）於氩氣氛下置於THF (40毫升）中成為溶液。然後加人二硼烷溶液（16毫升，1M 於THF)且將反應基質加熱回流6小時。而後加入甲醇（30 毫升）而後Μ 1 5分鐘的時間將氣態氯化氫冒泡通過混合 物。將反應基質揮發至乾且用碳酸氫鈉溶液來提取。Μ 二氯甲烷進行萃取然後有機相連續用50毫升水及50毫升 _水來清洗、Μ硫酸鎂脫水、過濾且於真空下濃縮。揮 發後殘物用異丙醚及二氯甲烷混合物來結晶Μ獲得黃色 固體產物產率82¾。熔點：196-200¾。 9.3 2-(二甲胺基）-5 -硝基苄基胺甲酸第三丁基酯 所用實驗步驟係與實施例7之階段7.B.1所述相同，惟 使用中間體9 . 2來取代氫氯化對硝基苄基胺。得到黃色 固體產率100¾。熔點：101-102¾。 9.4 5 -胺基- 2- (二甲胺基）-苄基胺甲酸第三丁基酯 所用實驗步驟係與實施例7之階段7.B.2所述相同，惟 使用中間體9 . 3來取代中間體7 . B . 1。得到栗色油產率 15¾ 〇 MH+ =266 . 20 〇 9.5 5-{[胺基（2 -瞎吩基）亞甲基]胺基}-2-(二甲胺基） 苄基胺甲酸第三丁基酯 所用實驗步驟係與實施例1階段1.3所述相同，惟使用 -45- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269794 A7 _B7_ 五、發明說明（44) 中間體9.4來取代中間體1.2。得到黃色固體產率6“。 熔點：1 7 5 · 8 - 1 7 7 . 0 t。 9,6 IT-[3-(胺甲基）-4-(二甲胺基）苯基]-2 -瞎盼羧 醢亞胺_胺： 所用實驗步驟係與實施例1之階段1.2所述相同，惟使 用中間體9 . 5來取代中間體1 . 1。得到黃色固體產率6 6 %。 熔點：169·0-170.〇υ 。 9·7 Ν-[5-{[胺基（2-_盼基）亞甲基]胺基}-2-(二甲 胺基）苄基]-5-(1,2-二睹戊烷-3-基）戊醯胺 所用實驗步驟係與實施例1之階段1.1所述相同，惟使 用中間體9.6取代N-B0C-1,4 -伸苯二胺。得到白色固體 產率 67¾ 。熔點：183.5-185.0^0 管嫵例1 0 : N-[5-{[胺基（2-»t吩基）亞甲基]胺基）-2- ΠΗ -吡咯-1-基）苄基]-5-(1,2 -二瞎戊烷-3-基）戊醯胺 所用實驗步驟係與實施例9之化合物所述相同，惟於 第一階段使用毗咯取代氫氯化二甲胺。得到白色固體產 率 72¾。熔點 156. 1-157.。 太發明齑物夕藥揮研究 對於女鼠小腦夕神經元樣诰件一氯化氮合成酶之效果之_ 研—究— 本發明產物之抑制活性係依照B r e d t及S n y d e r的方法 (Proc.Natl.Acad.Sci.USA, (1990)87 :682-685)藉由測 量一氧化氮合成酶將[3 H]-L-精胺酸轉化成[3 H]L-瓜 胺酸的效果來決定。將史柏格-達利大鼠（300克- Charles -46- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1269794 A7 _B7__

4 R 五、發明說明（）

River)之小腦迅速地去除，於41C下切片且於一體積之 萃取緩衝液（HEPES 50mM,EDTA 1 mM,pH7.4,抑胃 Ife 素 A 10毫克/毫升，亮Bfe素10毫克/毫升）中均質化。將均質 物於4t!下以21000g離心10分鐘。在含有培養緩衝液之 破璃試管中進行投藥，於該緩衝液中含有IOOhiM HEPES p Η 7 . 4 0 , 2 in Μ E D T A , 2 · 5 ηι M C a C 1 2 , 2 in Μ 二硫蘇糖醇，2 π» Μ 蕩原之NADPH及10微克/毫升凱莫都林（calmodulin)。加 入25微升含100nM之[3 H]L-精胺酸（比活性：56.4Ci/毫 莫耳，Amersham)及40u Μ無放射活性L-精胺酸。反應藉 由加入50微升均質液來引發，最後的反應體積為200微 升（所差的25微升體積為水或測試化合物）。於15分鐘後 ，將反應用2毫升停止鍰衝液（20mMHEPES,pH5.5,2niM EDTA)來停止。將樣本通人1毫升之D0WEX樹脂管柱中， 放射活性係用液體閃爍光度計來定量。 上述實施例1,2, 3,4及5之化合物顯示低於4.5/x Μ之 1C 50 值。 Μ麩勝酴鹽引發之氯化壓力對於培蕃細贿ί ( Η Τ - 2 2 )影響 之1究 本發明產物之抑制活性係藉由測量其對於小鼠海馬體 綑胞株綑胞對於麩胺酸鹽所引發之氧化壓力之保護作用 來決定。合成麩胱甘肽，其為一種綑胞對自由基進行去 毒性作用之基本成份，需要將胱胺酸主動運輸到细胞内 部。麩胺酸鹽藉由阻止胱胺酸之進入會造成麩胱甘肽份 量的減少，其會導致細胞由於氧化壓力而死亡（D a b i s , -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 1269794 A7 _B7___ 五、發明說明（46) ,1 . Β . and Maher,Ρ.,Brain Res. ,(1994)652*169-173； Murphy，T.H.and al,,Neuron, (1989)2:1547-1558)。將 ffl胞於37 1C於具有10¾胎小牛血清之DMEM培養基中培養 。於每井中含有5000個細胞之96井平板中進行測試。將 麩胺酸（5 m Μ)加入含有或未含有測試化合物之培養基中 。細胞活性係於24小時後Μ ΜΤΤ方法（Hansen, Μ·Β· and J. Immunol.Methods(1989), 119,203-210)來測試。該等 化合物能保護细胞免於受到麩胺酸鹽之毒性作用的能力 係K ffl胞相對活性（將尚未接受麩胺酸鹽作用之细胞活 性視為1 0 0 %活性）之E C 5〇值來評估。 上述實施例1 , 2 , 3及5之化合物顯示低於3 0 α Μ之E C 5〇 值0 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1269794

六、申請專利範圍 第89106172號「新穎硫辛酸衍生物、其製法，及含其$ 醫藥組成物」專利案 (94年2月修正） 六、申請專利範圍： 1 . 一種如下式（I )之化合物，其特徵在於其含有如下# 通式（la)及（lb)之化合物：

(lb) A—X—Y 0^1 s—S (Xa) 其中 Ri及R2各別代表氫原子；A代表-(CH2)m-CONR3_ (CH2)n-基； m及η爲0-6整數； 及R3代表氫原子； X代表

其中依附至Y基之T基代表-(CH2) i -，其中i代表 0-6整數，且R5代表氫原子，…^線性或分支烷基 ’ C!.6烷氧基，C!.6烷胺基或二烷胺基，或吡咯基； 或X代表- (CH2)Q-其中q代表〇_6之整數； ^269794 ^__ 六、申請專利範圍 及最後γ代表如下之一者

or 其中B代表噻吩基； 及R7代表氫原子或（^.6線性或分支烷基； 或式（L)化合物之醫藥可接受鹽。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X代表：

其中依附至Y基之T基代表-(CH2)i -，其中i代表0-6整數，且R5代表吡咯基。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲一種如下之化 合物： -^{4-[[(2-噻吩基）（亞胺基）甲基]胺基]苯基}-1，2 -二噻戊烷-3 -戊醯胺； 1-{2-{4-[[(2-噻吩基）（亞胺基）甲基]胺基]苯基} 乙基卜1，2 -二噻戊烷-3-戊醯胺； 1-{2-{4-[[(2-噻吩基）（亞胺基）甲基]胺基]苯基} 乙基卜1，2 -二噻戊烷-3-乙醯胺； -N-[4-(6 -胺基-4-甲基-2-吡啶基）丁基]-1，2 -二噻 戊烷-3 -戊醯胺； 1269794

六、申請專利範圍 -Ν_[4·(6-胺基-4-甲基-2-吡啶基）丁基 戊烷· 3 ·乙醯胺； [胺基（2-噻吩基）亞甲基]胺基}苯基）·2 (1，2 -二噻戊烷—3 -基）乙醯胺； -Ν-(4-{[胺基（2-噻吩基）亞甲基]胺基）苯甲基）_5 (1，2-二噻戊烷-3-基）戊醯胺； [胺基（2-噻吩基）亞甲基]胺基卜2 -甲氧苯 基）-5-(1,2 -二噻戊烷-3-基）戊醯胺； -N-[5-{[胺基（2 -噻吩基）亞甲基]胺基}_2-(二甲胺 基）苯甲基]-5-(1，2 -二噻戊烷-3-基）戊醯胺； -N-[5-{[胺基（2-噻吩基）亞甲基]胺基卜2_(111_吡 咯-1-基）苯甲基]-5-(1,2 -二噻戊烷-3-基）戊醯胺； 或此等化合物之醫藥可接受鹽。 4 · 一種製備如申請專利範圍第1項之式（n化合物之方 法，其中γ如代基爲脒化合物者，其特徵在於 將式（11 )中間體 其中 A 代表-(CUCONIMCHA-基； ιώ及η爲〇至6整數； 1269794 t、申請專利範圍 且X代表伸苯基或-(CH2)q-基其中（1爲0至6整數； 與式（I . i )中間體反應：

NH (t-0 其中 B代表噻吩基； 且L 爲選自烷氧基、烷硫基、磺酸、鹵化物、芳醇 或甲苯磺醯基之脫離基（leaving group)。 5 . —種製備如申請專利範圍第1項之式（I )化合物之方 法，其中該式（I)化合物之 A爲-((1!112)111-(](^1?3-(CH2)n -，R3爲氫原子者，其特徵在於將如下式 (V I I ) a中間體 hn(r3)—八丨 一X—Y (vrr)a 其中R3定義如上，X及Y定義如申請專利範圍第1 項且A’爲- (CH2)n-，n爲0至6整數， 與如下式（I . v i )化合物反應： -4- 1269794 六、申請專利範圍

其中m爲0至6整數。 6 . —種用於抑制一氧化氮合成酶之醫藥組成物，其含有 如申請專利範圍第1至3項之式（I )化合物或其醫藥 可接受鹽類爲活性成分。 7 . —種用於再生抗氧化劑之醫藥組成物，其含有如申請 專利範圍第1至3項之式（I )化合物或其醫藥可接受 鹽類爲活性成分。 8 . —種用於抑制一氧化氮合成酶活性及再生抗氧化劑之 醫藥組成物，其含有如申.請專利範圍第1至3項之式 (I )化合物或其醫藥可接受鹽類爲活性成分。 9. 一種用於治療.涉及一氧化氮及/或氫硫基氧化還原態 病狀之醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1至3 項之式（I )化合物或其醫藥可接受鹽類爲活性成分， 所治療疾病包括中樞或週圍神經系統疾病之病狀特別 以巴金森氏病爲代表，腦血管疾病，增生及發炎疾 病，嘔吐，敗血性休克，放射性輻射、太陽輻射所 造成之病狀，或器官移植，自體免疫及體染色體疾 病，癌症及所有涉及一氧化氮及/或涉及氫硫基氧化 還原態之製造或障礙病狀。 1269794 六、申請專利範圍 I 〇 · —種用於治療腦血管疾病之醫藥組成物，其含有如申 請專利範圍第1至3項之式（I )化合物或其醫藥可接 受鹽類爲活性成分，所治療疾病如偏頭痛，局部出血 或出血性腦梗塞，局部出血及血栓。 II · 一種用於治療中樞或週圍神經系統疾病之醫藥組成物 ，其含有如申請專利範圍第1至3項之式（I )化合物或 其醫藥可接受鹽類爲活性成分，所治療疾病如神經退 化性疾病、疼痛、腦及骨髓創傷、鴉片癮、酒精及其 它成癮物質之毒癮、勃起及生殖疾病、認知疾病、腦 病、抑鬱、焦慮、精神分裂、癲癇、睡眠疾病、飮食 疾病。