NO178400B - Analogifremgangsmåte til fremstilling av et terapeutisk aktivt pyridinkarboksimidamidderivat - Google Patents

Analogifremgangsmåte til fremstilling av et terapeutisk aktivt pyridinkarboksimidamidderivat Download PDF

Info

Publication number
NO178400B
NO178400B NO895252A NO895252A NO178400B NO 178400 B NO178400 B NO 178400B NO 895252 A NO895252 A NO 895252A NO 895252 A NO895252 A NO 895252A NO 178400 B NO178400 B NO 178400B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyano
mmol
pyridinecarboximidamide
compound
formula
Prior art date
Application number
NO895252A
Other languages
English (en)
Other versions
NO895252D0 (no
NO895252L (no
NO178400C (no
Inventor
Toshio Izawa
Tomoko Kashiwabara
Shohachi Nakajima
Nobuyuki Ogawa
Original Assignee
Kirin Brewery
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP1298950A external-priority patent/JPH0662567B2/ja
Application filed by Kirin Brewery filed Critical Kirin Brewery
Publication of NO895252D0 publication Critical patent/NO895252D0/no
Publication of NO895252L publication Critical patent/NO895252L/no
Publication of NO178400B publication Critical patent/NO178400B/no
Publication of NO178400C publication Critical patent/NO178400C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Forbindelsene rapporteres å ha kaliumkanalaktiverende virkning.
Som mellomprodukter beskrives det videre N-cyano-pyridinkarboksimidatforbindelser med den generelle formel II
der X har den ovenfor angitte betydning og R' betyr en alkylgruppe.
Forbindelsenes fremstilling beskrives.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av et terapeutisk aktivt pyridinkarboksimidamidderivat med den generelle formel (I), eller et syreaddisjonssalt derav:
der
X betyr et hydrogen- eller kloratom;
R betyr -R<1> eller
der R betyr en alkylgruppe,
eller en alkylgruppe med en
nitroksylgruppe, der R 4 betyr en alkylgruppe eller en alkoksylgruppe og b angir et helt tall 0-1,
R 2 betyr en eller flere valgt blant gruppen som omfatter en alkyl-, fenyl-, nitroksyl-, fenylalkoksyl-, hydroksylgruppe og et hydrogenatom, og a angir et helt tall 1-3, forutsatt at når a er et helt tall på 2 eller mer, kan to eller flere av R være like eller forskjellige innen den ovenfor angitte gruppe, der R betyr en eller flere valgt blant en alkyl-, alkoksyl-, fenylalkoksyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, fenylalkylamino-, alkyltio- eller perfluoralkylgruppe eller et halogenatom, c betyr et helt tall 0-5, forutsatt at når c betyr et helt tall på 2 eller mer, kan to eller flere av R 5 være like eller forskjellige i den ovenfor angitte gruppe.
Oppfinnelsen angår nye karboksimidamidderivater med vasodilaterende virkning, mere spesielt N-cyano-N<1->substituerte pyridinkarboksimidamidderivater og N-cyano-N<1->substituerte karboksimidamidderivater der N'-posisjonen er substituert med en alkylsubstituent, eller syreaddisjonssalter derav, samt mellomprodukter for fremstilling av dem.
Som de velkjente forbindelser blant N-cyano-pyridinkarboksimidamid-forbindelsene i relasjon til foreliggende oppfinnelse skal nevnes N-cyano-3-pyridinkarboksimidamid ("Journal of Medicinal Chemistry", 23, 690-692 (1980)), N-cyano-4-(2-etyl-pyridin)karboksimidamid ("Leprosy Review", 23-30, 1983) og N-cyano-4-pyridinkarboksimidamid ("Bulletin des Societes Chimi-ques Belges", 78, 41-46, 1969). Imidlertid er alle disse forbindelser slike som ikke har noen substituent i N'-posisjon, og de angis kun som mellomprodukter for fremstilling av diuretika eller som midler for behandling av Hansens sykdom. Det er ingen rapport om andre anvendelser. Syntesene av karboksimidamidene har vært undersøkt fra forskjellige aspekter, og forskjellige syntesemetoder, hovedsaklig av benzenkarboksimidamid-forbindelser eller alkylkarboksimidamider er undersøkt (se f.eks. "The Chemistry of amidines and imidates", utgitt av Saul Patai, John Wiley and Sons, 1975). Når det gjelder et N-cyano-N'-substituert benzenkarboksimidamid har det f.eks. vært foreslått en syntese-metode som omfatter konvertering av cyanobenzen til et alkyl-benzenimidat med etterfølgende omsetning av cyanamid (NI^CN) med alkylbenzenimidatet ved pH 6,5-7,0, for derved å danne et alkyl-N-cyano-benzenimidat og å omsette en aminforbindelse med ovenfornevnte imidat (se "Synthesis", 263, 1971; "Synthesis", 673-675, 1978; "Journal of Organic Chemistry, 44, 1562-1563 (1979); "Synthesis", 123-124, 1980; "Synthesis", 402-404, 1983).
Imidlertid blir det ifølge de vanlige syntesemetoder og spesielt syntesene innenfor det ovenfor beskrevne pH-område, ikke dannet et alkyl N-cyano-pyridinkarboksimidat og således kan et N-cyano-N<*->substituert pyridinkarboksimidamid ikke fremstilles.
Hva angår antihypertensive midler er det på den annen side foreslått et antall farmasøytiske midler, men så langt foreliggende oppfinner vet, har ingen av disse midler hatt tilfredsstillende virkninger på patologien og pasientene når det gjelder alle typer hypertensjoner som essensiell hypertensjon, sekundær hypertensjon e.l. Hva videre angår behandling av angina pectoris, har kalsiumantagonister eller ^-blokkere o.l. til nå vært benyttet, men angrepet av angina pectoris er ikke fullstendig undertrykket ved bruk av disse midler. Det angis ingen terapeutika med tilfredsstillende kardiobeskyttende virkning etter re-perfusjon av koronarkar når patologien utvikles til myokardial-infarksjon. Nye typer kardiovaskulære terapeutika med tanker for disse punkter er til enhver tid ønsket.
F.eks. har det som kardiovaskulært terapeutikum, basert på en ny funksjonsmekanisme, vært foreslått en forbindelse med en kaliumkanalaktiverende virkning.
Den kaliumkanalaktiverende virkning innebærer at kalium-kanalene på cellemembranet åpnes og permeabiliteten for kalium forbedres slik at det forårsakes hyperpolarisering og kontraksjonen av glatt muskel eller myokardium undertrykkes. Som forbindelser med kaliumkanalaktiverende virkning er det f.eks. kjent nikorandil, pinasidil og kroraakalim (se "Trends in Pharmaco-logical Sciences", J3, 283, 1987). Disse viser vasodilaterende virkning, antihypertensiv virkning, koronær blodstrømøkende virkning, cerebralvasodilatil virkning og bronkodilativ virkning i dyreforsøk (se "European Journal of Pharmacology", 152, 331
(1988); "The Journal of Pharmacology and Experimental Thera-peutics", 232, 369 (1985); "Journal of Cardiovascular Pharmacology", 8, 798 (1986); "Japan Heart Journal", 20, 881 (1979); "European Journal of Pharmacology", 99, 219 (1984); "British Journal of Pharmacology", 95, 763 (1988). Videre viser disse midler klinisk anvendelse som antihypertensive medikamenter (se "Clinical Physiology", 1, 375 (1981); "Journal of Hypertension", 4, S166 (1986) eller som antianginalt medikament (se "RINSHO YAKURI", 13, 311 (19 82).
Som de velkjente karboksimidamidforbindelser bortsett fra N-cyano-pyridinkarboksimidamid-forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er det nevnt N-cyano-5-nitro-2-furamidin (Japansk publikasjon nr. 20453/68 og GBP nr. 1133950); N-cyano-2-tiofenkarboksimidamid og N-cyano-3-tiofenkarboksimidamid ("Journal of Medicinal Chemistry", 23, 690-692 (1980); og N-(N-cyanoimidoyl)-sulfoksimider ("Chemisch Berichte", 121, 383-386 (1988). Imidlertid er disse forbindelser kun rapportert som mellomprodukter ved fremstilling av antibakterielle midler eller diuretika og mellomprodukter ved fremstilling av tiatria-siner uten nærmere be- skrivelse av den vasodilaterende virkning og den hypertensive virkning. Heller ikke har det til nå vært rapportert noen karboksimidamid-forbindelse relatert til foreliggende oppfinnelse med en alkylsubstituent i N'-posisjon.
Foreliggende oppfinnelse tar sikte på å tilveiebringe en ny forbindelse med vasodilaterende virkning. Det har vist seg at N-cyano-N'-substituerte pyridinkarboksimidamidderivater og N-cyano-N'-substituerte karboksimidamidderivater der N'-posi-sjonen er substituert med en alkylsubstituent, har den ovenfor angitte virkning, og en har funnet de karboksimidamidderivater som er effektive som kaliumkanalaktiverende middel, som hypertensor, som terapeutikum for behandling av iskemisk hjertesykdom, som terapeutikum for behandling av perifersirkulatorisk svikt, som forbedrer for cerebralsirkulasjon, som terapeutikum for behandling av trombose og som antastmatikum. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er basert på disse oppdagelser.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at en forbindelse med formel III omsettes med en alkohol og natriumhydrid eller et natriumalkoksid, for å danne en forbindelse med formel IV, at forbindelsen med formel IV omsettes med cyanamid i en bufferoppløsning ved pH 5,0-6,0 for fremstilling av N-cyano-pyridinkarboksimidatforbindelsen med formel II, at forbindelsen med formel II omsettes med en aminforbindelse med formel NH2~R, der R har den samme betydning som i formel I, der X betyr et hydrogenatom eller et kloratom, og R' betyr-en alkylgruppe.
Ifølge en foretrukket utførelse av analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles det en forbindelse valgt blant N-cyano-N<1->(2-nitroksyetyl)-2-pyridinkarboksimidamid;
N-cyano-N'-(2-nitroksyetyl)-3-pyridinkarboksimidamid;
N-cyano-N'-benzyl-3-pyridinkarboksimidamid;
N-cyano-N1 -(2-fenyletyl)-3-pyridinkarboksimidamid;
N-cyano-N1 -(2-(2-klorfenyl)etyl)-3-pyridinkarboksimidamid;
N-cyano-N1 -(2-nitroksyetyl)-4-pyridinkarboksimidamid, ved
at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
Mellomproduktet (N-cyanopyridinkarboksimidatet) ifølge oppfinnelsen for fremstilling av pyridinkarboksimidamidderivatet med formel I eller et syreaddisjonssalt derav, er kjennetegnet ved at det har formelen der X betyr et hydrogenatom eller et kloratom, og R' betyr en alkylgruppe.
Karboksimidamidderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen anvendes som kaliumkanalaktiverende midler, hypertensorer, terapeutiske midler for iskemisk hjertesykdom, terapeutiske midler for perifersirkulatorisk svikt, forbedrere for cerebralsirkulering, terapeutiske midler for trombose og anastmatika som inneholder pyridinkarboksimidamidderivater representert ved formel I eller et syreaddisjonssalt derav som aktiv bestanddel, og hypertensorer som som aktiv bestanddel inneholder det N-cyano-N'-substituerte karboksimidamidderivat der N'-posisjonen er substituert med en alkylgruppe, eller et syreaddisjonssalt derav. Forbindelsene benyttes også til behandling for frem-bringelse av kaliumkanalaktivering, behandling av hypertensjon, av iskemisk hjertesykdom, av perifersirkulatorisk svikt, av cerebralsirkulatorisk svikt, av trombose og astma ved bruk av de ovenfornevnte N-cyano-N'-substituerte pyridinkarboksimidamidderivater eller et syreaddisjonssalt derav, og ved terapeutiske metoder for pasienter som trenger hypertensiv behandling ved bruk av det N-cyano-N'-substituerte karboksimidamidderivat der N<1->posisjonen er substituert med en alkylgruppe eller et syre-addis jonssalt derav.
Karboksimidamidderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen har vasodilaterende virkning og hypotensiv virkning og karboksimidamidderivatene med en pyridinsubstituent har i tillegg kaliumkanalaktiverende virkning.
Karboksimidamidderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen har vasodilaterende virkning og hypotensiv virkning og pyridinkarboksimidamidderivatene har videre kaliumkanalaktiverende virkning som beskrevet ovenfor. De har også koronær vasodilativ virkning, kardiobeskyttende virkning, perifert blodkarmotstands-reduserende virkning, cerebralvasodilativ virkning, plateaggre-geringsinhiberende virkning og bronkodilativ virkning.
Det er ekstraordinært at karboksimidamidderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen har forskjellige fysiologiske virkninger som angitt ovenfor.
I formel I har alkylgruppen i R fortrinnsvis 1-10 og spesielt 5-8 karbonatomer. Den kan være alkylgruppen i en rett eller forgrenet kjede, fortrinnsvis i en forgrenet kjede. Alkylgruppen med en nitroksylgruppe på R"<*>" er fortrinnsvis en med 1-5 og spesielt 1-3 karbonatomer. I dette tilfellet kan en eller flere, fortrinnsvis en eller to nitroksylgrupper være tilstede. Nitroksylgruppen kan være bundet til et hvilket som helst av de primære, sekundære eller tertiære karbonatomer og spesielt er nitroksylgruppen bundet til et primært karbonatom.
Alkylgruppen i R 2 har fortrinnsvis 1-5 og spesielt 1-3 karbonatomer.
Når to eller flere R er tilstede samtidig, kan disse flere R 2'er være like eller forskjellige innen den ovenfor angitte gruppe bestående av gruppene og atomer som angitt tidligere. Når 4 R er en alkyl- eller alkoksylgruppe inneholder denne fortrinnsvis 1-5 og spesielt 1-3 karbonatomer. R<5> betyr en eller flere valgt blandt den ovenfor angitte gruppe. Når to eller flere R"* samtidig er tilstede kan R 5 være like eller forskjellige innen gruppen. Når R<5> er en alkyl- eller alkoksylgruppe inneholder denne fortrinnsvis 1-5 og helst 1-3 karbonatomer. Alkylamino-gruppen inneholder fortrinnsvis 1-5 og spesielt 1-3 karbonatomer. Arylalkylaminogruppen er fortrinnsvis en fenetylamino- eller 3-fenylpropylaminogruppe. Når R er en alkyltio- eller perfluoralkylgruppe inneholder hver av disse grupper fortrinnsvis 1-5 og spesielt 1-3 karbonatomer.
Halogenatomer kan være et hvilket som helst halogen og er fortrinnsvis fluor, klor eller brom.
De ovenfornevnte N-cyano-N'-substituerte pyridinkarboksimidamidderivater fremstilt ifølge oppfinnelsen har et basisk nitrogenatom og danner således syreaddisjonssalter. Syrer med hvilke det dannes syreaddisjonssalter er f.eks. uorganiske syrer som salt-, svovel-, saltpeter-, fosforsyre o.l.; eller organiske syrer som eddik-, propion-, malein-, olje-, palmitin-, sitron-, rav-, vin-, fumar-, glutamin-, pantoten-, laurylsulfonsyre eller lignende. Når syreaddisjonssaltet benyttes som medisin, må syren være farmasøytisk akseptabel.
Som representative eksempler på de N-cyano-N<1->substituerte pyridinkarboksimidamidderivater fremstilt ifølge oppfinnelsen som representeres ved formel I skal nevnes følgende forbindelser (forbindelsene nr. 1-53):
Substituentene R i disse forbindelser har følgende struk-turer :
(II) N-cyano-pyridinkarboksimidatforbindeIsene
N-cyano-pyridinkarboksimidatforbindelsene er de alkyl N-cyano-pyridinkarboksimidatforbindelser som representeres ved formel II som angitt ovenfor og er et mellomprodukt for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I eller et syreaddisjonssalt derav (der betydningen for de forskjellige substituenter er som angitt ovenfor ).
I den foran angitte formel II, har alkylgruppen i R' fortrinnsvis 1-8 og aller helst 1-5 karbonatomer som kan foreligge i kjede- eller syklisk form, spesielt i form av en isopropylgruppe.
Som representative eksempler på alkyl N-cyano-pyridinkar-boksimidatf orbindelsene ifølge oppfinnelsen som representeres ved formel II, skal nevnes de følgende forbindelser (forbindelsene 54-58) :
Disse forbindelser har følgende struktur:
(III) Fremgangsmåte for fremstilling av N-cyano-N<*->substituerte pyridinkarboksimidamidderivater
(1) Oppsummering
De N-cyano-N'-substituerte pyridinkarboksimidamidderivater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved enhver metode som er egnet for formålet, f.eks. ved å følge to produksjonsmetoder. Disse metoder illustreres ved reaksjonsskjerna (i), henholdsvis reaksjonsskjema (ii).
Det vil si at det nevnes en metode for fremstilling av den angjeldende forbindelse, N-cyano-N'-substituert pyridinkarboksimidamidderivat representert ved formel I som illustrert i reaksjonsskjema (i) ved å omsette cyanopyridinforbindelsen representert ved formel III med N-cyano-pyridinkarboksimidatforbindelsen med formel II, som så i sin tur omsettes med en hvilken som helst av forskjellige aminforbindelser (metode i).
Metode i er beskrevet i detalj nedenfor.
Reaksjonsskjema i:
der R, R' og X har den samme betydning som ovenfor.
(2) Metode (i)
Metode (i) er som beskrevet ovenfor en metode for å fremstille de angjeldende forbindelser ifølge reaksjonsskjema (i).
(a) Forbindelse (III) Forbindelse (IV)
Cyanopyridinforbindelsene med formel III omsettes med natriumhydrid eller R'ONa tilsvarende det benyttede R'OH, d.v.s. natriumalkoksyd, i R'OH, d.v.s. en alkohol, for å danne en imidatforbindelse med formel IV. Mengden natriumhydrid eller R'ONa som benyttes i reaksjonen er en katalytisk mengde og reaksjonen gjennomføres generelt ved å benytte natriumhydrid eller R'ONa, fortrinnsvis i en mengde av 0,01-0,5 mol, aller helst 0,02-0,2 mol pr. 1 mol cyanopyridin.
Alkoholene R'OH som kan benyttes i reaksjonen er rette og sykliske alkoholer som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, cyclopentanol, cycloheksanol, n-bktanol o.l.
Alkoholen kan benyttes også som reaksjonsoppløsningsmiddel og kan benyttes som kun en reagens i nærvær av andre oppløsnings-midler. Når alkoholen benyttes som reaksjonsoppløsningsmiddel, blir den vanligvis benyttet i en mengde av 10-50 mol pr. mol cyanopyridin. Hvor alkoholen benyttes i nærvær av andre opp-løsningsmidler, blir den fortrinnsvis benyttet i en mengde av 1-5 mol pr. mol cyanopyridin. Oppløsningsmidler som kan benyttes i reaksjonen inkluderer fortrinnsvis aprotiske oppløsningsmidler som heksan, benzen, toluen, dietyleter, petroleumseter, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid o.l. Reaksjonstemperaturen ligger fortrinnsvis innen området 0-50°C, aller helst rundt romtemperatur.
Under de angitte reaksjonsbetingelser kan reaksjonen være ferdig iløpet av 3-24 timer.
Den resulterende imidatforbindelse som representeres ved formel IV, kan umiddelbart benyttes i det neste reaksjonstrinn uten rensing ved isolering.
(b) Forbindelse (IV) —* Forbindelse (II)
Imidatforbindelsen som representeres ved formel IV omsettes med cyanamid og formelen i en bufferoppløsning, fortrinnsvis i en fosfatbufferoppløsning som skal omdannes til N-cyano-pyridin-karboksimidatf orbindelsen representert ved formel II.
Mengden av cyanamidet er fortrinnsvis minst 1 mol eller mer, helst 2-3 mol pr. mol imidatforbindelse med formel IV. Reaksjonen gjennomføres i en bufferoppløsning, fortrinnsvis i en fosfat-bufferoppløsning med en pH-verdi fortrinnsvis i området 5,0-6,0 og helst i området 5,2-5,6. Konsentrasjonen av bufferoppløsningen er fortrinnsvis 0,5-4 M. Når det benyttes en fosfatbufferopp-løsning blir hver av komponentene i bufferoppløsningen, Na2HP04 og NaH2P04 fortrinnsvis benyttet i en mengde på minst 1 mol eller mer pr. mol imidatforbindelse med formel IV for å opprettholde tilstrekkelig bufferevne. Reaksjonstemperaturen ligger fortrinnsvis i området 0-50°C, aller helst rundt romtemperatur.
Ved slike reaksjonsbetingelser som angitt ovenfor, blir imidatforbindelsen representert ved formel IV generelt omdannet til N-cyano-pyridinkarboksimidat-forbindelsen med formel II iløpet av 2-12 timer.
Som fremgangsmåte for rensing ved isolering av N-cyano-pyridinkarboksimidat-forbindelsen med formel II som oppnås på denne måte, kan man benytte rensemetoder som er velkjente i en teknikk, nevnes skal krystallisering, destillering, kolonnekroma-tografi med en bærer av silikagel o.l.
(c) Forbindelse (II)—^Forbindelse (I)
N-cyano-N'substituert pyridinkarboksimidamid-forbindelsen med formel I kan fremstilles ved å omsette N-cyano-pyridinkarboksimidat-forbindelsen med formel II med en hvilken som helst av forskjellige aminforbindelser. Aminforbindelsen benyttes fortrinnsvis i en mengde av minst 1 mol eller mer, helst 1-2 mol pr. mol N-cyano-pyridinkarboksimidat-forbindelse med formel II. Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et oppløsningsmiddel. Som oppløsningsmiddel som kan benyttes i reaksjonen skal f.eks. nevnes metanol, etanol, diklormetan, kloroform, karbontetra-klorid, dioksan, tetrahydrofuran, vann o.l., spesielt metanol. Reaksjonstemperaturen ligger innen området 0°C til kokepunktet for oppløsningsmiddelet, fortrinnsvis ca. romtemperatur.
Under slike reaksjonsbetingelser som angitt ovenfor kan reaksjonen fullføres iløpet av 5 minutter til 24 timer.
Metodene for rensing ved isolering av forbindelsene med formel I fra reaksjonsblandingen som oppnås ved den ovenfornevnte reaksjon er de samme som angitt for rensetrinn ved isolering av N-cyano-pyridinkarboksimidatforbindelsen med formel II.
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I kan omdannes til et syreaddisjonssalt derav ifølge kjente metoder. Syrene som kan omdannes til syreaddisjonssaltene er som nevnt ovenfor.
Fremgangsmåten for rensing av den N-cyano-N'-substituerte pyridinkarboksimidamid-forbindelsen fra reaksjonsblandingen som oppnås på denne måte, samt en fremgangsmåte for fremstilling av et syreaddisjonssalt derav, er som angitt ovenfor under metode (i) - (IV) Bruk av forbindelsen (pyridinkarboksimidamidderivatet representert ved formel (I))
(1) Kaliumkanalaktiverende middel
Forbindelsen fremstilt som ifølge oppfinnelsen representert ved formel I har, som vist, ved resultatene av referanseeksemplene l)-2 nedenfor, en kaliumkanalaktiverende virkning og kan således benyttes som kaliumkanalaktiverende middel.
(2) Hypertensor
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen viste, som vist i resultatene i referanseeksemplene l)-3 og l)-4, en sterk hypotensiv virkning i hver av de intravenøse eller orale admini-streringer av forbindelsen i spontant hypertensive rotter. Videre reduserte forbindelsen blodtrykk sågar ved lave doser hos hunder, som vist i referanseeksempel l)-5. Således er forbindelsen ifølge oppfinnelsen brukbar som hypotensor.
(3) Terapeutisk middel for behandling av iskemisk hjertesykdom
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen viste signifikant øket koronaer blodstrøm i et hjerte isolert fra en rotte sammen-lignet med nikorandil som vist i referanseeksempel l)-6. Forbindelsen viste hypotensiv virkning og kontinuerlig koronarblodstrøm-økende virkning i langt større grad enn nikorandil, som vist i referanseeksempel l)-7. Videre ble disse virkninger kontinuerlig observert ved intraduodenal administrering av forbindelsen i referanseeksempel l)-8.
Forbindelsene som representeres ved formel I viste sterk inhiberende virkning på en rytmisk kontraksjon indusert ved 3,4-DAP som en modell av pseudoangina pectoris i referanseeksempel l)-9, og det var også mer effektiv enn nikorandil i en angina pectoris modell på rotter, som vist i referanseeksempel 1)-10. Videre ble det erkjent fra resultatet fra referanseeksempel 1)-11 at forbindelsen representert ved formel I også viste den kardioprotektive virkning etter iskemireperfusjon.
Som åpenbart fra disse resultater er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I brukbare som terapeutisk middel for behandling av iskemiske hjertesykdommer som angina pectoris, mykardialinfarksjon e.l. (4) Terapeutisk middel for forbedring av perifersirkulasjon.
Forbindelsene med formel I reduserte den totale perifere motstand ved intraduodenaladministrering som vist i referanseeksempel l)-8. Som åpenbart fra resultatet kan forbindelsen med formel I benyttes som forbedrende middel for perifersirkulasjon. (5) Terapeutisk middel for å forbedre cerebralsirkulasjon.
Forbindelsen med formel I ble funnet å vise cerebralvasodi-laterende virkning fra resultatene i referanseeksempel 1)-12 og bevirket en forlengelse av overlevelsestiden ved hypoksy utfra resultatene i referanseeksempel 1)-13. Som åpenbart fra disse resultater kan forbindelsene med formel I benyttes som forbedrende middel for cerebralsirkulering.
(6) Terapeutisk middel mot trombose.
Forbindelsen med formel I inhibierte aggregering av plater og fremmet dissosieringen av disse som vist i referanseeksempel 1)-14. Som det fremgår av disse resultater, er forbindelsene med formel I brukbare som terapeutiske midler for behandling av trombose.
(7) Antastmatika
Forbindelsen med formel I dilaterte ikke bare den glatte muskel i blodkar, men også den glatte muskel i trakea som vist i referanseeksempel 1)-15. Som det fremgår av resultatene er forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I brukbare som antastmatika.
Når forbindelsen med formel I administreres som hypertensor, terapeutisk middel for behandling av iskemiske hjertesykdommer, som forbedrende middel for perifersirkulasjon, som forbedrende middel for cerebralsirkulasjon, som terapeutisk middel for behandling av trombose eller som antastmatika, kan den administreres oralt, parenteralt (intramuskulært, intravenøst, subku-tant eller perkutant), eller i form av en sublingual tablett eller et suppositorium.
Dosering og doseringsmåte for forbindelsen med formel I vil variere avhengig av pasientens tilstand som kroppsvekt, kjønn, følsomhet, doseringstid, medikamenter som skal benyttes i kombi-nasjon, pasienter eller tilfellets alvor. Den egnede dose og doseringstiden ved en viss tilstand må bestemmes på basis av de ovenfor angitte prinsipper av legen. Dosen kan imidlertid generelt ligge innen området 0,1-200 mg, fortrinnsvis 0,1-100 mg og helst 0,5-30 mg pr. dag pr. voksen pasient.
Når forbindelsen som representeres med formel I administreres oralt som medikament, kan den administreres i form av
tabletter, granuler, pulvere eller kapsler. Når den administreres parenteralt, skjer dette i form av injeksjoner eller suspen-sjoner. For å fremstille disse farmasøytiske preparater, kan det tilsettes drøyemidler, bindemidler, disintegrerende midler, smøremidler, stabilisatorer o.l. Hvis nødvendig kan andre medikamenter iblandes.
Drøyemidlene inkluderer f.eks. laktose, stivelse, krystal-linsk cellulose, mannitol, maltose, kalsiumhydrogenfosfat, lys vannfri silisiumsyre, kalsiumkarbonat o.l.; bindemidlene inkluderer f.eks. stivelse, polyvinylpyrrolidon, hydroksypropyl-cellulose, etylcellulose, karboksymetylcellulose, gummiarabikum o.l.; de disintegrerende midler inkluderer f.eks. stivelse, kalsiumkarboksymetylcellulose o.l.; smøremidlene er f.eks. magnesiumstearat, talkum, herdede oljer o.l.; stabiliserings-midlene omfatter f.eks. laktose, mannitol, maltose, polysorbater, makrogoler, polyoksyetylenherdet kastorolje e.l.
De farmasøytiske preparater kan fremstilles i doserings-former som tabletter, granulater, kapsler, injeksjoner e.l. med disse bestanddeler, og det vises til eksemplene l)-54-56.
(VII) Eksperimentelt
Oppfinnelsen skal beskrives i ytterligere detalj under hen-visning til de følgende referanseeksempler og eksempler som kun skal illustrere oppfinnelsen uten å begrense den.
1) Forbindelse representert ved formel (I)
Referanseeksempel 1)- 1
Vasorelakserende virkning på den isolerte rotteaorta.
(1) Metode
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble prøvet på de fysiologiske aktiviteter ved å måle spenningen i den isolerte rotteaorta isometrisk.
Toraaorta oppnådd fra Wistar hannrotter med kroppsvekt 250-350 g ble skåret i ringsegmenter med lengde ca. 3 mm. Ringpreparatene ble anbrakt i et organbad fylt med 10 ml Krebs-Ringer oppløsning som ble holdt ved 37°C og gassbehandlet med 95% 02 - 5% C02.
Preparatet i organbadet ble tillatt ekvilibrering under hvile-spenning på 1 g. Etter ekvilibreringsperioden, ble oppløsningen i organbadet erstattet med en isotonisk oppløsning inneholdende 40 mM KC1 for å kontraktere preparatet.
Etter at kontraksjonen indusert av KCl hadde nådd platå-verdien, ble konsentrasjon-responsforholdet for prøveforbindelsen bestemt ved hjelp av kumulativ addisjon.
Relakseringsresponsen for prøveforbindelsen ble uttrykt som prosentinhibering av kontraksjonen indusert av KCl og IC5Q verdi, som er den konsentrasjon som er nødvendig for å inhibere kontraksjonen indusert av KCl i en grad av 50%, ble beregnet ved Probit metoden fra konsentr.asjon-responskurven.
(2) Resultater
IC5Q verdiene for prøveforbindelsene og kontrollforbindelsene er vist i den følgende tabell:
Referanseeksempel l)- 2
Kaliumkanalaktiverende virkning
(1) Metode
Oppfinnelsens forbindelser (N-cyano-N'-(2-nitroksyetyl)-3-pyridinkarboksimidamid (forbindelse 13)), (N-cyano-N'-benzyl-3-pyridinkarboksimidamid (forbindelse 17)), N-cyano-N'-(2-fenyl-etyl)-3-pyridinkarboksimidamid (forbindelse 27) og N-cyano-N'-(2-nitroksyetyl)-4-pyridinkarboksimidamid (forbindelse 41)) ble prøvet på kaliumkanalaktiverende virkning ved bruk av rubidium
8 6
(heretter kalt Rb) som er en radioisotop som markør for kalium (se "Journal of Physiology, 316, 33 (1981)).
Wistar hannrotter med kroppsvekt 250-350 g ble dehematisert til døde og toraksaorta ble hurtig isolert. Denne aorta ble åpnet langs lengdeaksen for å preparere et flatt ark. Prepareringen ble fyllt med 86 Rb i Krebs-Ringer oppløsningen som inneholdt 86Rb i en konsentrasjon av 10 uCi/ml og ble gassbehandlet med 95% 02 - 5% CO,- ved 37°C i 2 timer. Preparatet ble så overført til en Krebs-Ringer oppløsning som ikke inneholdt <86>Rb og vasket for å fjerne overskytende radioaktivitet i 18 minutter ved å friske opp oppløsningen hvert 2. minutt. Til slutt ble preparatet plassert i en Krebs-Ringer oppløsning inneholdende hver forbindelse (10 -4 M) i 8 minutter.
Mengden <86>Rb avløp fra preparatet i hver periode ble bestemt ved hjelp av en y-teller.
Inkrementet i avløpshastighet under applikasjon av forbindelsen ble uttrykt som prosent av avløpet før applikasjon av forbindelsen.
(2) Resultater
Inkrementet i <86>Rb avløp forholdet i prosent under applikasjon av prøveforbindelsen er vist i den følgende tabell:
Referanseeksempel l)- 3
Hypotensiv virkning på spontant hypertensive rotter (intra-venøst) .
(1) Metode
Den hypotensive virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen (prøveforbindelser: N-cyano-N'-(2-nitroksyetyl)-2-pyridinkarboksimidamid (forbindelse (1) ), N-cyano-N'-(2-nitroksyetyl)-3-pyridinkarboksimidamid (forbindelse (13)), N-cyano-N'-benzyl-3-pyridinkarboksimidamid (forbindelse 17)), N-cyano-N'-(2-fenyletyl)-3-pyridinkarboksimidamid (forbindelse 27)), N-cyano-N'-(2-(2-klorofenyl)etyl)-3-pyridinkarboksimidamid (forbindelse 29)) og N-cyano-N'-(2-nitroksyetyl)-4-pyridinkarboksimidamid (forbindelse 41))) ble observert i spontant hypertensive hannrotter, SHR.
Rottene ble anestetisert med uretan-CL-kloralose (1 g/kg - 25 mg/kg; intraperitonealt). Midlere blodtrykk ble målt ved en trykkt-ransducer gjennom en kanyle innført i karotidarterien. Forbindelsen ble kummulativt administrert hvert 30. min. via en kanyle innført i jagulærvenen. Forandringen i blodtrykket ble uttrykt som prosent av blodtrykket før administreringen av forbindelsen. ED2q verdien, som var den dose som er nødvendig for å redusere blodtrykket med 20% ble beregnet fra doserespons-kurven.
(2) Resultater
ED2q verdiene for prøveforbindelsene er vist i den følgende tabell.
Referanseeksempel l)- 4
Hypotensiv virkning på spontant hypertensive rotter (oralt).
(1) Metode
Den hypotensive virkning ved oraladministrering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen (prøveforbindelse: N-cyano-N•-(2-nitroksyetyl)-3-pyridinkarboksimidamid) (forbindelse (13)) ble observert i spontant hypertensive hannrotter, SKR.
Systoliske trykk for rottene som var fastet i 24 timer ble målt ved halemansjettmetoden før og 2 timer etter administrering av forbindelsen. Forbindelsene ble oppløst i polyetylenglukol 200 : fysiologisk saltoppløsning = 1:1. Kontrollgruppen fikk opp-løsningsmiddelet alene. Endringen i blodtrykket ble uttrykt som prosent blodtrykk før administrering av forbindelsen i de respektive grupper.
(2) Resultater
Reduksjonsmengden i prosent av blodtrykket for prøvefor-bindelsen er vist i den følgende tabell.
Referanseeksempel l)- 5
Hypotensiv virkning på beagler (intravenøst)
(1) Metode
Den hypotensive virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen (prøveforbindelse:
N-cyano-N•-(2-nitroksyetyl)-3-pyridinkarboksimidamid (forbindelse (13)) ble observert på beagler av begge kjønn, anestetisert ved intravenøs injeksjon av natriumpentobarbital i en mengde av 35 mg/kg.
Midlere blodtrykk ble målt ved hjelp av en trykktransducer gjennom en kanyle inført i femoralarterien. Forbindelsen ble administrert til femoralvenen via kanylen. Endringen i blodtrykket ble uttrykt som prosentendring fra verdiene før behandling.
(2) Resultater
Reduksjonsgraden i prosent for blodtrykket av prøvefor-bindelsene er vist i fig. 1.
Referanseeksempel 1)^ 6
Virkning på isolert rottehjerte
(1) Metode
Virkningen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på rotters hjerte ble undersøkt ved bruk av Langendorff's metode (prøve-forbindelse: N-cyano-N<*->(2-nitroksyetyl)-3-pyridinkarboksimidamid (forbindelse (13)). Hjertene ble skåret ut fra hannrotter med kroppsvekt 250-350 g og perfusert ved 80 cmH20 i henhold til Langendorff. Krebs-Hensaleit bikarbonatoppløsning (pH 7.4, 37°C) inneholdende 11 mM glukose som var oksygenert med 95% - 02 - 5% C02 gassblanding ble benyttet som perfusat. Det venstre ventrikulærtrykk ble notert ved innføring av en latexballong i den venstre ventrikkel, og hjertehastigheten ble bestemt fra den der foreliggende puls. Koronaperfusastrømmen ble også målt med en elektrisk strømningsmåler. Forsøkene ble gjennomført ved perfu-ser ing av et perfusat inneholdende forbindelse 13 i 10 min. etter en første ekvilibreringsperiode i 30 min. Som prøveforbindelse benyttet man en nikorandil som har virkningen av å åpne kalium-kanalen og har en struktur tilsvarende prøveforbindelsen. Endringen i koronærperfusatstrømmen og kardialfunksjonen (hjerte-rytme x venstre ventrikulærtrykk) forårsaket at disse forbindelser ble uttrykt som prosentendring fra preperfusjons-verdiene for forbindelse 13 eller nikorandil.
(2) Resultater
Virkningen av disse forbindelser på koronærperfusatstrømmen og kardialfunksjonen er vist i den følgende tabell.
Referanseeksempel l)- 7
Hemodynamisk profil for forbindelsen ifølge oppfinnelsen hos beagler (intravenøst).
(1) Metode
Hemodynamisk profil for forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble undersøkt i beagler som var anestetisert ved pentobarbital (30 mg/kg, intravenøst) (prøveforbindelse: N-cyano-N'-(2-nitroksyetyl)-3-pyridinkarboksimidamid (forbindelse (13))). Toraks ble åpnet under kunstig ånding. Etter administrering av heparin i en mengde på 500 enheter/kg, ble en Moravitz kanyle innført i koronær sinus via høyre atrium. Koronær-sinusutløpet ble ført tilbake til den høyere eksterne jagular-vene. Koronaersinusutløpet ble målt ved hjelp av en elektromagnetisk strømningsmåler (MFU-2100, fra Nihon Kohden), forbundet med Moravitz-kanylen. En kanyle ble innført i aortabuen via subklavi-arterien for å måle aortablodtrykket. Aortablodtrykket ble målt med en trykktransducer (Nihon Kohden, TP-200T). Hjertehastigheten ble overvåket med en hjerteslagsteller med R-bølger på et elektrokardiogram. Alle parametere ble notert på en termosensitiv skriver (WT-685G fra Nihon Kohden).
Forbindelsen ble administrert via kanylen innført i den høyre femoralvene. Nikorandil ble benyttet som kontroll. Når det gjelder de respektive målegjenstander, ble toppendringene uttrykt som prosentendring fra prebehandlingsverdien for forbindelse 13 eller nikorandil.
(2) Resultater
Resultatene som ble oppnådd med forbindelse 13 og nikorandil er vist i tabellen, som følger.
Referanseeksempel l)- 8
Hemodynamisk profil for forbindelsene ifølge oppfinnelsen i beagler (intraduodenalt).
(1) Metode
Aortablodtrykket, hjertehastighetene og koronærblodstrømmen på beagler anestetisert med pentobarbital ble bestemt på samme måte som i eksempel l)-7, og aortablodstrømmen ble målt med en elektromagnetisk strømningsmåler (MFV-3100, av Nihon Kohden) ved festing av en sonde ved aortas utspring (prøveforbindelse: N-cyano-N'-(2-nitroksyetyl)-3-pyridinkarboksimidamid (forbindelse (13))). Et nelatons rør ble innført i duodenum via et lite abdominal innsnitt for administrering av forbindelse 13 (100 ug/kg). Tidsforløpsendringer i de respektive målingsgjenstander ble uttrykt som prosentual endring fra prebehandlingsverdiene. Total perifer motstand ble beregnet ved å dividere det midlere aorta blodtrykk med summen av koronærblodstrømmen og aortablod-strømmen .
(2) Resultater
Tidsforløpet for endringene etter intraduodenal administrering av forbindelse 13 (100 ug/kg) er vist i den følgende tabell.
Referanseeksempel l)- 9
Virkning på 3,4-diaminopyridin-induserte rytmiske kontraksjoner i hundekoronararterien.
(1) Metode
Det er kjent at angrep av pseudoangina pectoris ofte opptrer og at spasmer i koronararterien inntrer under angrepet. Det antas at når 3,4-diaminopyridin (heretter kalt 3f4-DAP) administreres for å virke på koronararterien in vitro, inntrer det rytmisk kontraksjon og denne periode av kontraksjonen faller godt sammen med angrepet av pseudoangina pectoris (se MYAKKAN-GAKU "Angio-logy", 24., 133 (1984). Virkningen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på den rytmiske kontraksjon forårsaket av 3,4-DAP ble prøvet i koronararterier isolert fra beagler (prøveforbindelse: N-cyano-N'-(2-nitroksyetyl)-3-pyridinkarboksimidamid (forbindelse (X3))).
Beaglene ble anestetisert med pentobarbital og hjertet ble skåret ut. Koronararteriene ble dissektert fra myokardium og skåret i 3 mm lange ringer i oksygenert Krebs-Ringer oppløsning. Ringene ble suspendert i et organbad fylt med Krebs-Ringer oppløsning som ble holdt ved 37°C og gassbehandlet med 95% 02 - 5% C02. Isometrisk kontraksjon ble notert på en pennskriver (FBR-252A, fra TOA Denpa) via en FD opptager (TB-611T, av Nihon Kohden) og en bærer forsterker (AP-621G, fra Nihon Kohden). Etter en ekvilibreringsperiode under 1 g hvilestrek, ble 10 _2 M 3,4-DAP tilsatt til organbadet. Når frekvensen og amplituden for osila-sjonen var konstant, ble forbindelsen tilsatt kumulativt til badet.
(2) Resultater
Inhiberende virkning av forbindelse 13 på den rytmiske kontraksjon indusert av 3,4-DAP i koronararteriene på beagler er vist i fig. 2.
Referanseeksempel 1)- 10
Virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på forsøks-modellen av angina pectoris indusert av vasopressin hos rotter.
(1) Metode
Det er kjent at når vasopressin administreres intravenøst til en rotte, kan myokardialiskemi ledsaget av depresjon av ST segmenter i elektrokardiogrammet induseres. Dette fenomen er meget likt angrepet av pseudoangina pectoris som observeres klinisk (se "Japanese Journal of Pharmacology", 20_f 313 (1970); OYO-YAKURI "Applied Pharmacology", 19, 311 (1980)). Virkningen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på denne modell av pseudoangina pectoris ble undersøkt (prøveforbindeIse: N-cyano-N * -(2-nitroksyetyl)-3-pyridinkarboksimidamid (forbindelse (13))).
Donryu hannrotter med kroppsvekt 200-500 g ble anestetisert med uretan-flL-kloralose (1 g/kg - 25 mg/kg; intraperitonalt). Vasopressin i en mengde av 1,0 IU/kg ble administrert 2 minutter etter administrering av prøveforbindelsen (100 ug/kg). Vasopressin og prøveforbindelse ble intravenøst administrert til femoralvenen. Endringene i ST segmentet i Ledd II elektrokardiogrammet ble observert etter administrering av vasopressin. Nikorandil ble benyttet som kontroll.
(2) Resultater
Virkningen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på en vaso-pressinindusert angina pectoris-modell er vist i fig. 3.
Referanseeksempel 1)- 11
Virkningen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på myokardial skade indusert ved re-perfusjon etter iskemi.
(1) Metode
Kardialmuskelbeskyttende virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble prøvet ved bruk av det isolerte rottehjerte (prøveforbindelse: N-cyano-N•-(2-nitroksyety1)-3-pyridinkarboksimidamid (forbindelse (13))). Langendorff's metode ble benyttet på samme måte som i eksempel l)-6. Det isolerte hjerte ble perfusert med et perfusat i 30 minutter og deretter med et perfusat inneholdende prøve-forbindelsen i 10 minutter, og perfusjonen ble så stanset slik at hjertet befant seg i såkalt "iskemisk tilstand". Pacing ble gjennomført under iskemien. Etter 25 min. ble perfusjonen startet igjen med det opprinnelige perfusat som ikke inneholdt prøve-forbindelse. Parametere på kardialfunksjonen etter gjenstart av reperfuseringen ble overvåket i 30 min. og hjertet ble hurtig frosset. Mengden ATP i hjertemuskelen ble ekstrahert med perklor-syre og bestemt ved HPLC. Nikorandil ble benyttet som kontroll.
Gjenvinningsgraden av kardialfunksjonen (hjertehastighet x venstre ventrikulærtrykk) etter start av reperfuseringen ble beregnet basert på kardialfunksjonen før perfusering av forbindelse (13) og nikorandil som 100%. Mengden ATP i hjertemuskelen ble også bestemt.
(2) Resultater
Gjenvinningsmengden av kardialfunksjonen og ATP i hjertemuskelen er vist i den følgende tabell.
Referanseeksempel 1)- 12
Virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på den isolerte beagle basilærarterie.
(1) Metode
En beagle ble anestetisert med pentobarbital og dehematisert fra felles karotidarterien til døde. Basilærarterien ble isolert hurtig. Arterien ble forsiktig befridd for fett og ledsagende vev og ble skåret i ringsegmenter med lengde ca. 3,5 mm i Krebs-Ringer oppløsning under oksygen. Ringpreparatet ble suspendert i et organbad fylt med Krebs-Ringer oppløsning som ble holdt ved 37°C og gassbehandlet med 95% 02 - 5% C02. Preparatet i organbadet ble tillatt ekvilibrering under hvilestrekk på 0,5 g. Etter ekvilibreringsperioden ble U-46619 (tromboksan A2 derivat, 10<_7 >M) tilsatt til organbadet for å bringe preparat til kontraksjon. Etter at kontraksjonen indusert av U-46619 hadde nådd nivået, ble forbindelsen ifølge oppfinnelsen kumulativt tilsatt til organbadet for å relaksere preparatet (prøveforbindelse: N-cyano-N<*->(2-nitroksyetyl)-3-pyridinkarboksimidamid (forbindelse (13))).
Relakseringsresponsen er uttrykt som prosent inhibering av kontraksjonen indusert av U-46619.
(2) Resultater
Kontraksjonsresponskurven for den relakserende virkning av forbindelse (13) er vist i fig. 4.
Referanseeksempel 1)^ 13
Virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på hypoksi
(1) Metode
Virkningen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen (prøvefor-bindelse: N-cyano-N<*->(2-nitroksyetyl)-3-pyridinkarboksimidamid (forbindelse (13))) på hypoksi ble undersøkt på 4 uker gamle ddY hannmus. Musene ble eksponert til en gassblanding på 96% N2 - 4% som ble ført i en mengde av 5 l/min.
Tiden fra starten av gasstrøramen til respirasjonsstans (overlevelsestid i sekunder) ble målt.
Prøveforbindelsen ble administrert oralt i en doseform på 2% suspensjon i gummiarabikum 30 min. før start av gasstrømmen. Kontrollgruppen ble gitt kun en gummiarabikum suspensjon.
(2) Resultater
Overlevelsestid for kontroll og forbindelsesadministrert gruppe er vist i den følgende tabell.
Referanseeksempel 1)- 14
Inhiberende virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på plateaggregering.
(1) Metode
Ved bruk av plater fra en beagle ble den inhiberende virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på plateaggregering, undersøkt (prøveforbindelse: N-cyano-N'-(2-nitroksyetyl)-3-pyridinkarboksimidamid (forbindelse (13))). Blod ble samlet fra sefalvenen fra en beagle (blod: 3,8% sitronsyre = 9:1) og sentri-fugert ved 1050 o/min. i 10 min. Supernatanten ble samlet som platerik plasma (PRP). Platefattig plasma (PPP) ble oppnådd ved ytterligere sentrifugering av resten ved 3000 o/min. i 15 min. Platene ble justert til 3x10 o plater pr. ml ved fortynning av PRP med PPP.
Adenosindifosfat (ADP) ble benyttet som aggregeringsmiddel. Etter preinkubering omrørt med eller uten forbindelse (13) i 2 min. ved 37°C, ble PRP blandet med ADP. Plateaggregeringen ble målt fotometrisk i et volum på 750 ul PRP ved hjelp av et aggre-gometer (CAF-100 fra Japan Spectroscopic).
(2) Resultater
Den inhiberende virkning av forbindelse (13) på plateaggregering er vist i fig. 5. Vertikalvibreringstilstanden i denne figur er illustrert diagramatisk.
Referanseeksempel 1)- 15
Relakserende virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på isolerte marsvintrakea.
(1) Metode
Den relakserende virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på den glatte muskel av trakea oppnådd fra marsvin ble undersøkt (prøveforbindelse: N-cyano-N'-(2-nitroksyetyl)-3-pyridinkarboksimidamid (forbindelse (13))). Et Hartley hannmarsvin med vekt 250 g ble avlivet ved dehematisering. Trakea ble isolert og skåret i en spiralstrimmel i Krebs-Ringer oppløsning. Preparatet ble anbrakt i et organbad fylt med Krebs-Ringer oppløsning som ble holdt ved 37°C og gassbehandlet med 95% 0^ - 5% C02. Preparatet i organbadet ble tilsatt ekvilibrering under et hvilestrekk på 0,5 g. Etter ekvilibreringsperioden ble oppløsningen i organbadet erstattet med en isotonisk oppløsning inneholdende 40 mM KCl for å bringe trakeapreparatet til kontraksjon.
Etter, at kontraksjonen indusert av KCl hadde nådd nivået, ble forbindelse 13 kumulativt tilsatt til organbadet for å relaksere preparatet.
Relakseringsresponsen blir uttrykt som prosentinhibering av kontraksjonen indusert av KCl.
(2) Resultater
Konsentrasjonsresponskurven for relaksjonsvirkningen av forbindelse (13) er vist i fig. 6.
Referanseeksempel 1)- 16
Akutt toksisitet
(1) . Metode
Ved bruk av 4 uker gamle ddY hannmus undersøkte man den akutte toksisitet ved oraladministrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen (prøveforbindelse N-cyano-N * -(2-nitroksyetyl)-3-pyridinkarboksimidamid (forbindelse (13))). Som et resultat fant man at LD^q var ca. 400 mg/kg.
Eksempel 1)- 1
Fremstilling av N- cyano- N'-( 2- nitroksyetyl)- 2- pyridinkarboksimidamid ( metode i) a) 2-cyanopyridin (10,0 g, 96,1 mmol) ble oppløst i metanol (50 ml). Natriummetoksid (0,26 g, 4,8 mmol) ble tilsatt til opp-løsningen og reaksjonen ble gjennomført i 6 timer ved romtemperatur. Etter at reaksjonen var ferdig, ble eddiksyre (0,32 g, 5,3 mmol) tilsatt for å nøytralisere reaksjonsoppløsningen og oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Dietyleter (50 ml) ble tilsatt til den konsentrerte rest, og dietyleter uopp-løselige produkter ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og man oppnådde råprodukt av metyl 2-pyridinkarboksimidamid som en blek gul olje i et utbytte på 7,5 g.
Deretter ble cyanamid (4,64 g, 110 mmol) og en fosfatbuffer (pH 5,4) (70 ml) av Na2HP04 (7,81 g, 55 mmol) og NaH2P04<*>2H20 (34,3 g, 220 mmol) tilsatt til oljen og blandingen ble omrørt heftig ved romtemperatur i 4 timer. Etter at reaksjonen var ferdig ble ekstrahering gjennomført med 3 x 100 ml diklormetan og diklormetansjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den således oppnådde konsentrerte rest ble underkastet kromatografi på en silika gel kolonne (WAKO GEL C-200, 40 g) ved eluering med heksan:dietyleter (1:2). Det oppnådde produkt ble ytterligere krystallisert fra diklormetan:dietyleter for derved å oppnå metyl N-cyano-2-pyridinkarboksimidat (8,81 g, 54,7 mmol, utbytte: 57%) som farveløse nåler.
Fysio- kjemiske egenskaper for metyl- N- cyano- 2- pyridinkarboksimidat Smeltepunkt: 81,0 - 81,5°C
IR spektrum: (cm-*, KBr)
2220, 1640, 1570, 1340;
NMR .spektrum: (100 MHz, CDCl-^-CD^OD) ( ppm)
8,83 (1H, ddd, J=2,4, 3,4, 9,4Hz),
7,98 (1H, dd, J=2,4, 7,3Hz), 7,94 (1H, d, J=3,4Hz),
7.63 (1H, dd, J=7,3, 9,4Hz), 4,16 (3H, s). b) Metyl-N-cyano-2-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 3,1 mmol) ble oppløst i metanol (5 ml), og 2-nitroksyetylaminnitrat (0,57 g,
3,4 mmol) ble tilsatt, deretter ble natriummetoksyd (0,18 g, 3,4 mmol) tilsatt gradvis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk og den således oppnådde rest ble ekstrahert med 3 x 50 ml diklormetan. Diklormetansjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den konsentrerte rest ble krystallisert fra diklormetan:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,44 g, 0,20 mmol, utbytte: 63%) som fargeløse nåler.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N1^ 2- nitroksyetyl)- 2-pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 53,5 - 54,0°C;
IR spektrum: (cm KBr)
3280, 2180, 1640, 1630, 1600, 1580, 1560, 1290;
NMR spektrum: (100 MHz, CD3OD g( ppm)
8,73 (1H, br d, J=3,4Hz), 8,3-7,9 (2H, m),
7.64 (1H, m), 4,77 (2H, t, J=5,5Hz),
3,92 (2H, t, J=5,5Hz);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 2
Fremstilling av N- cyano- N'-( 2, 2- dimetylpropyl)- 2- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Metyl-N-cyano-2-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 3,1 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), 2,2-dimetylpropylamin (0,30 g, 3,4 mmol) ble tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk og den således oppnådde rest ble krystallisert fra diklormetan:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,63 g, 2,9 mmol, utbytte: 94%) som fargeløse nåler.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 2, 2- dimetylpropyl)- 2-pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 109 - 109,8°C;
IR spektrum (cm KBr)
3260, 2970, 2190, 1600, 1580, 1560;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) ff ( ppm)
8,7-8,5 (3H,m), 8,00-7,80 (1H, m), 7,6-7,4 (1H, m),
3,58 (2H, d, J=6,9Hz), 1,05 (9H, s);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 3
Fremstilling av N- cyano- N'( 1, 2, 2- trimetylpropyl)- 2- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Metyl N-cyano-2-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 3,1 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), 1,2,2-trimetylpropylamin (0,34 g, 3,4 mmol) ble tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Etter at reaksjonen var ferdig ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk og den således oppnådde rest ble krystallisert fra diklormetan:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0f67 g, 2,9 mmol, utbytte: 92%) som fargeløse nåler.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 1, 2, 2- trimetylpropy1) 2-- pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 96,5 - 97,0°C;
IR spektrum: (cm<-*>, KBr)
3230, 3100, 2960, 2180, 1590, 1580, 1560;
NMR spektrum: (100 MHz, CD3OD) g ( ppm)
8,60 (2H, m), 7,92 (1H, m), 7,50 (1H, m),
4,48 (1H, q, J=7,2 Hz), 1,28 (3H, d, J=7,2Hz),
1,03 (9H, s);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 4
Fremstilling av N- cyano- N'- fenyl- 2- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Met'yl-N-cyano-2-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 3,1 mmol), ble oppløst i metanol (10 ml), anilin (0,32 g, 3,4 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 40 min. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk, og den oppnådde rest ble krystallisert fra diklormetan:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,63 g, 2,8 mmol, utbytte: 91%) som fargeløse nåler.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'- fenyl- 2- pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 103,0 - 104,0°C
IR spektrum: (cm"*, KBr)
2180, 1620, 1610, 1580, 1560;
NMR spektrum: (100 MHz, CD30D) £ ( ppm)
8,80 (1H, br s), 8,4-8,0 (2H, m), 7,9-7,2 (6H, m);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 5
Fremstilling av N- cyano- N'-( 4- metoksyfenyl)- 2- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Metyl-N-cyano-N'-2-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 3,1 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), 4-metoksyanilin (0,36 g, 3,4 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk, og den oppnådde rest ble krystallisert fra diklormetan:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,74 g, 2,9 mmol, utbytte: 94%) som fargeløse nåler.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 4- metoksyfenyl)- 2-pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 116,5 - 117,2°C;
IR spektrum: (cm**, KBr)
3080, 2190, 1590, 1550, 1520, 1250;
NMR spektrum: (100 MHz, CD3OD fl ( ppm)
8,7<*>7 (1H, br d, J=5,8Hz), 8,25 (1H, d, J=7,2Hz),
8,06 (1H, t, J=7,2 Hz), 7,8-6,9 (3H, m),
6,98 (2H, br d, J=10,3Hz), 3,83 (3H, s);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 6
Fremstilling av N- cyano- N'-( 4- metylbenzyl)- 2- pyridinkårboksimid-amid ( metode i)
Metyl-N-cyano-2-pyridinkarboksimidat (0,30 g, 1,9 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), p-metylbenzylamin (0,25 g, 2,1 mmol) ble tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjons-oppløsningen konsentrert under redusert trykk og den oppnådde rest ble krystallisert fra dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,41 g, 1,6 mmol, utbytte 91%) som fargeløse krystaller.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 4- metylbenzyl)- 2-pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 104,2 - 104,8°C;
IR spektrum: (cm"<1>, KBr)
2180, 1600, 1570;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) & ( ppm)
8,8-8,5 (2H), 7,91 (1H, dt, J=2,7, 7,5Hz),
7,49 (1H, dd, J=4,8, 7,5Hz), 7,35-7,15 (4H),
4,84 (2H, d, J=7,3Hz), 2,37 (3H, s);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 7
Fremstilling av N- cyano- N"-( 4- klorobenzyl)- 2- pyridinkårboks imid-amid ( metode i)
Metyl-N-cyano-2-pyridinkarboksimidamid (0,50 g, 3,1 mmol) ble oppløst 'i metanol (10 ml), 4-klorobenzylamin (0,48 g, 3,4 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter at reaksjonen var ferdigT ble reaksjons-oppløsningen konsentrert under redusert trykk, og den oppnådde rest ble krystallisert fra dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,13 g, 0,5 mmol, utbytte: 16%) som fargeløse krystaller.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N1-( 4- klorobenzyl)- 2-pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 93,5 - 94,0°C;
IR spektrum: (cm"1, KBr)
2180, 1610, 1560;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) ( ppm)
8,75-8,55 (2H), 7,92 (1H, dt, J=2,4, 7,5 Hz),
7,50 (1H, dd, J=5,l, 7,5Hz), 7,36 (4H,s),
4,85 (2H, d, J=6,8Hz);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 8
Fremstilling av N- cyano- N'-( 4- trifluormetyl) benzyl)- 2- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Metyl-N-cyano-2-pyridinkarboksimidat (0,30 g, 1,9 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), 4-(trifluormetyl)benzylamin (0,36 g, 2,1 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk, og den oppnådde rest ble krystallisert fra dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,47 g, 1,5 mmol, utbytte: 84%) som fargeløse krystaller.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 4-( trifluormetyl)-benzyl)- 2- pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 127,0 - 127,2°C
IR spektrum: (cm<-1>, KBr)
2180, 1570, 1330;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) £ ( ppm)
8,80-8,55 (2H), 7,95 (1H, dt, J=2,7, 7,2Hz),
7,70-7,40 (5H), 4,92 (2H, d, J=6,lHz);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 9
Fremstilling av N- cyano- N'-( 2-( 4- metylfenyl) etyl)- 2- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Metyl-N-cyano-2-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 3,1 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), 2-(p-tolyl)etylamin (0,47 g, 3,5 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk, og den oppnådde rest ble krystallisert fra metanol:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,76 g, 2,9 mmol, utbytte: 93%) som fargeløse krystaller.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 2-( 4- metylfenyl) etyl)-2- pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 91,0 - 91,5°C;
IR spektrum: (cm<-1>, KBr)
2180, 1600, 1580, 1560;
NMR spektrum: (500 MHz, CDC13) ( ppm)
8,62-8,55 (2H), 8,41 (1H, br s),
7,89 (1H, dt, J=l,8, 7,8Hz),
. 7,48 (1H, dd, J=5,2, 7,8Hz),
7,15 (4H, dd, J=7,6, 14,0Hz),
3,97 (2H, br s), 2,99 (2H, t, J=7,6 Hz);
Elementær analyse:
Eksempel 1)- 10
Fremstilling av N- cyano- N'-( 2-( 4- klorofenyl) etyl)- 2- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Metyl N-cyano-2-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 3,1 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), 4-klorofenetylamin (0,53 g, 3,4 mmol) ble tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk, og den oppnådde rest ble krystallisert fra diklorometan:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,43 g, 1,5 mmol, utbytte: 49%) som fargeløse nåler.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 2-( 4- klorofenyl) etyl)-2- pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 112,7 - 113,0°C
IR spektrum: (cm<-1>, KBr)
3280, 2170, 1620, 1550, 1440;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) x ( ppm)
8,7-8,3 (3H), 7,90 (1H, m), 7,84 (1H, m),
7,3-7,1 (4H), 3,95 (2H, q, J=6,8Hz),
3,00 (2H, t, J=6,8Hz);
Elementær analyse:
Eksempel 1)- 11
Fremstilling av N- cyano- N'-( 2- hydroksy- l- metyl- 2- fenyletyl)-2- pyridinkarboksimidamid ( metode i) . Metyl-N-cyano-2-pyridinkarboksimidat (0,24 g, 1,5 mmol) ble oppløst i metanol (5 ml), DL-fenylpropanolaminhydroklorid (0,31 g, 1,7 mmol levert av Tokyo Chemical Industry Co. Ltd.) og trietylamin (0,17 g, 1,7 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk og den således oppnådde rest ble ekstrahert med 3x30 ml etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med 100 ml vann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den således oppnådde konsentrerte rest ble krystallisert fra dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,23 g, 0,8 mmol, utbytte: 54%) som fargeløse krystaller.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 2- hydroksy- l- metyl- 2-fenyletyl)- 2- pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 135,2 - 135,5°C;
IR spektrum: (cm ^, KBr)
2180, 1580, 1560;
NMR spektrum: (500 MHz, CDCl3-CD3OD) £ ( ppm)
8,68 (1H, d, J=4,8Hz), 8,42 (1H, d, J=8,0Hz),
7,97 (1H, dt, J=2,0, 8,0Hz),
8,57 (1H, dd, J=5,6, 8,0Hz), 7,46 (2H, d, J=7,8Hz),
7,38 (2H, t, J=7,8Hz), 7,29 (1H, t, J=7,8Hz),
5,05 (1H, d, J=3,6Hz), 4,70 (1H, br s),
1,17 (3H, d, J=7,6Hz);
Elementær analyse:
Eksempel 1)- 12
Fremstilling av N- cyano- N'-( 2- tienylmetyl)- 2- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Metyl-N-cyano-2-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 3,1 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), 2-tiofenmetylamin (0,38 g, 3,4 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 40 minutter. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk, og den således oppnådde rest ble krystallisert fra diklorometan:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,40 g, 1,7 mmol, utbytte: 54%) som fargeløse nåler.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N1-( 2- tienylmetyl)- 2-pyr i dinkårbok s imidamid
Smeltepunkt: 87,0 - 88,0°C
IR spektrum: (cm ^, KBr)
3220, 2160, 1600, 1580, 1560;
NMR spektrum: (500 MHz, CDC13) £ ( ppm)
8,72 (1H, br s), 8.60 (1H, d, J=4,0Hz),
8.51 (1H, br s), 7,93 (1H, t, J=8,6Hz),
7.52 (1H, dd, J=5,l, 8,6Hz), 7,31 (1H, d, J=4,9Hz),
7,14 (1H, d, J=3,4Hz), 7,02 (1H, dd, J=3,7, 5,4Hz),
5,05 (2H, s);
Elementær analyse:
Eksempel 1)- 13
Fremstilling av N- cyano- N'-( 2- nitroksyetyl)- 3- pyridinkarboksimidamid ( metode i) a) 3-cyanopyridin (10,0 g, 96,1 mmol) ble oppløst i isopropanol (50 ml). Natriumhydrid (0,23 g, 9,6 mmol), hvorfra oljelignende stoffer var fjernet ved vasking med eter, ble tilsatt til oppløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble eddiksyre (0,64 g, 10,7 mmol) tilsatt for å nøytralisere reaksjonsoppløsningen og oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Etter konsentrering av oppløsningen, ble dietyleter (80 ml) tilsatt til den konsentrerte rest, og uoppløselige produkter ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og 80 ml heksan ble tilsatt til den konsentrerte rest og avsatt ikke-omsatt 3-cyanopyridin ble fjernet ved filtrering. Heksanoppløsningen ble så konsentrert under redusert trykk og man oppnådde råproduktet av isopropyl 3-pyridinkarboksimidamid som en blekgul olje i et utbytte av 5,68 g.
Deretter ble cyanamid (2,91 g, 69,2 mmol) og en fosfatbuffer (pH 5,4, 30 ml) av Na2HP04 (4,91 g, 34,6 mmol) og NaH2P04 2H20 (21,59 g, 138,4 mmol) ble tilsatt til oljen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen ekstrahert med 3 x 100 ml diklormetan og diklormetansjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Den således oppnådde konsentrerte rest ble underkastet kromatografi på en silikagel kolonne (WAKO GEL C-200, 250 g) med eluering med heksan:dietyleter (1:2). De eluerte fraksjoner ble konsentrert og man oppnådde isopropyl N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (4,84 g, 25,6 mmol, utbytte: 26%) som en blekgul olje.
Fysio- kjemiske egenskaper for isopropyl N- cyano- 3- pyridinkarboksimidat
IR spektrum: (cm"<1>, neat)
3240, 2250, 2180, 1610, 1380, 1310, 1100;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) £ ( ppm)
9,15 (1H, d, J=2,6Hz), 8,83 (1H, dd, J=l,7, 4,9Hz,
8,48 (1H, ddd, J=l,7, 2,6, 8,1Hz),
7,50 (1H, dd, J=4,9, 8,1Hz), 5,42 (1H, m, J=7,2Hz),
1,48 (6H, d, J=7,2Hz).
b) Isopropyl N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), og 2-nitroksyetylaminnitrat
(0,49 g, 2,9 mmol) og natriummetoksid (0,16 g, 2,9 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk og resten ble ekstrahert med 3 x 50 ml diklormetan. Diklormetansjiktet ble tørket over vannfri natrium-sulf at og konsentrert under redusert trykk. Den konsentrerte rest ble krystallisert fra diklormetan:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,48 g, 2,1 mmol, utbytte: 79%) som fargeløse nåler.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 2- nitroksyetyl)- 3-pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 99,5 - 100,2°C;
IR spektrum: (cm"1, KBr)
2180, 1640, 1590, 1280;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) R ( ppm)
8,73 (1H, d, J=4,9Hz), 8,71 (1H, s),
8,16 (1H, d, J=7,9Hz), 7,51 (1H, dd, J=4,9, 7,9Hz),
4,72 (2H, t, J=4,9Hz), 3,84 (2H, t, J=4,9Hz);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 13- 2
Fremstilling av N- cyano- N'-( 2- nitroksyetyl)- 3- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
a) 3-cyanopyridin (10,0 g, 96,1 mmol) ble oppløst i n-propanal (120 ml). Til oppløsningen ble det tilsatt natriummetoksyd (0,16
g, 2,9 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter ferdig tilsetning, ble eddiksyre (0,19 g, 3,2 mmol) tilsatt for å nøytralisere reaksjonsoppløsningen, som så ble konsentrert under redusert trykk. Etter konsentrering av opp-løsningen ble 100 ml heksan tilsatt til resten og avsatt dem, ikke-oppløselige stoffer og ikke-omsatt 3-cyanopyridin ble fjernet
ved filtrering. Heksanoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk for derved å gi et råprodukt av propyl 3-pyridinkarboksimidat (11,3 g) som en blek gul olje.
Til denne olje ble det tilsatt (5,89 g, 140 mmol) og en fosfatbuffer (pH 5,4, 75 ml) av Na2HP04 (9,93 g, 70 mmol) og NaB^PO^ 2^0(43,7 g, 280 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Etter ferdig omsetning, ble reaksjons-oppløsningen ekstrahert med 3 x 150 ml diklormetan og diklormetansjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den konsentrerte rest som ble oppnådd, ble underkastet kromatografi på en silikagel kolonne (WAKO GEL C-200, 200 g) og eluert med heksan:dietyleter (1:2). De eluerte fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk og man oppnådde propyl N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (10,9 g, 57,6 mmol, utbytte: 60%) som en blekgul olje.
Fysio- kjemiske egenskaper for propyl N- cyano- 3- pyridinkarboksimidat
IR spektrum: (cm nøyaktig)
2960, 2180, 1610, 1320
NMR spektrum: (500 MHz, CDC13) ( ppm)
9,19 (1H, d, J=l,8Hz), 8,84 (1H, dd, J=l,8, 4,9
Hz), 8,52 (1H, dt, J=l,8, 7,9 Hz), 7,49 (1H, dd,
J=4",9, 7,9 Hz), 4,44(2H, t, J=6,3 Hz), 1,89 (2H,
m), 1,07 (3H, t, J=7,6 Hz)
b) 2-nitroksyetylaminhydroklorid (8,3 g, 58,2 mmol) ble oppløst i 30 ml vann. Til oppløsningen ble det tilsatt NaOH (2,4 g, 60,0
mmol) oppløst i 20 ml vann og deretter propyl N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (10,0 g, 52,8 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter ferdig reaksjon ble krystallet som var avsatt i reaksjonsoppløsningen separert ved filtrering og de oppnådde krystaller ble vasket med vann for derved å gi tittelforbindelsen (8,5 g, 36, 1 mmol, utbytte: 68%) som fargeløse nåler.
IR- og NMR spektra for de således oppnådde krystaller ble funnet å være de samme som de som ble oppnådd i eksempel U-13-1.
Eksempel 1)- 14
Fremstilling av N- cyano- N1-( 3- nitroksypropyl)- 3- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), og 3-nitroksypropylaminnitrat (0,53 g, 2,9 mmol) og natriummetoksyd (0,16 g, 2,9 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk og resten ble ekstrahert med 3 x 30 ml kloroform. Kloroformsjiktet ble vasket med 100 ml vann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den således oppnådde konsentrerte rest ble underkastet kromatografi på en silikagel kolonne (WAKO GEL C-200, 30 g) og eluert med kloroform:metanol (60:1). Eluerte fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk og krystallisert fra dimetanol:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,26 g, 1,0 mmol, utbytte: 39%) som fargeløse krystaller.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 3- nitroksypropyl)- 3-pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 124,9 - 125,8°C
IR spektrum: (cm 1, KBr)
2180, 1620, 1600, 1560, 1280;
NMR spektrum: (500 MHz, CDC13-CD30D) ( ppm)
8,75-8,70 (2H), 8,10 (1H, dt, J=2,4, 7,8Hz),
7,54 (1H, dd, J=5,2, 7,8Hz), 4,59 (2H, t, J=6,0Hz),
3,61 (2H, t, J=6,0Hz), 2,14 (2H, quint, J=6,0Hz);
Elementær analyse:
Eksempel 1)- 15
Fremstilling av N- cyano- N'-( 3, 3- dimetylbutyl)- 3- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isolpropyl N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,60 g, 3,2 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml) og 3,3-dimetylbutylamin (0,36 g, 3,6 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsopp-løsningen konsentrert under redusert trykk, og den konsentrerte rest ble krystallisert fra diklormetan:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,46 g, 2,0 mmol, utbytte: 63%) som fargeløse nåler.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 3, 3- dimetylbutyl)- 3-pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 168,0 - 168,2°C
IR spektrum: (cm-1, KBr)
3250, 2970, 2190, 1590, 1560, 720;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13 £ ( ppm)
8,70 (2H, m), 7,96 (1H, d, J=8,6Hz),
7,42 (1H, dd, J=5,5, 8,6Hz), 6,88 (1H, br s),
3,50 (2H, m), 1,58 (2H, m), 1,00 (9H, s);
Elementær analyse:
Eksempel 1)- 16
Fremstilling av N- cyano- N'-( 4- metylfenyl)- 3- pyridinkarboksimidamid ( metode - i)
Isopropyl-N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), og 4-metylanilin (0,31 g, 2,9 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsopp-løsningen konsentrert under redusert trykk, og den således oppnådde konsentrerte rest ble krystallisert fra diklormetan:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,56 g, 2,4 mmol, utbytte: 90%) som fargeløse krystaller.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 4- metylfenyl)- 3- pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 202,5 - 203,0°C
IR spektrum: (cm""1» KBr)
3200, 2180, 1580, 1550, 710;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC1_-CD30D) ^ ( ppm)
8,86 (1H, s), 8,78 (1H, br s), 8,18 (1H, br s),
7,60 (3H, br s), 7,22 (2H, ra), 2,39 (3H, s);
Elementær analyse:
Eksempel 1)- 17
Fremstilling av N- cyano- N"- benzyl- 3- pyridinkarboksimidamid ( metode il
Isopropyl N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), og benzylamin (0,31 g, 2,9 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsopp-løsningen konsentrert under redusert trykk, og den således oppnådde konsentrert rest ble krystallisert fra metanol:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,44 g, 1,8 mmol, utbytte: 72%) som fargeløse nåler.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'- benzyl- 3- pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 104 - 104,5°C
IR spektrum: (cm<-1>, KBr)
3230, 3100, 2170, 1580, 1550, 710;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13-CD30D) £ ( ppm)
8,70 (2H, br s), 8,08 (1H, dt, J=2,9, 7,9Hz),
7,50 (1H, dd, J=4,8, 7,9Hz), 7,36 (5H, s),
4,62 (2H, t, J=3,4Hz);
Elementær analyse:
Eksempel 1)- 18
Fremstilling av N- cyano- N*-( 4- metylbenzyl)- 3- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i metanol (5 ml), og 4-raetylbenzylamin (0,35 g, 2,9 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsopp-løsningen konsentrert under redusert trykk, og den således oppnådde konsentrert rest ble krystallisert fra dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,60 g, 2,4 mmol, utbytte: 91%) som fargeløst pudder.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 4- metylbenzyl)- 3-pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 150,0 - 150,5°C
IR spektrum: (cm<-1>, KBr)
3270, 2180, 1580, 1560;
NMR.spektrum: (100 MHz, CDCl3"CD3OD) ^ ( ppm)
8,72 (2H, m), 8,05 (1H, m),
7,57 (1H, dd, J=6,2, 7,5Hz), 7,20 (4H, s),
4,59 (2H, s), 2,30 (3H, s);
Elementær analyse:
Eksempel 1)- 19
Fremstilling av N- cyano- N'-( 4- metoksybenzyl)- 3- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), og 4-metoksybenzylamin (0,40 g, 2,9 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 minutter. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsopp-løsningen konsentrert under redusert trykk, og den således oppnådde konsentrert rest ble krystallisert fra metanol:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,50 g, 2,1 mmol, utbytte: 80%) som fargeløst pudder.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 4- metoksybenzyl)- 3-pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 160,5 - 162,5°C
IR spektrum: (cm<-1>, KBr)
3230, 1590, 1550, 1510, 1250;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13-CD30D) £ ( ppm)
8,73 (2H, ra), 8,08 (1H, m), 7,58 (1H, m)
7,32 (2H, d, J=9,2Hz), 6,91 (2H, d, J=9,2HZ), 4,59 (2H, s, 3,78 (3H, s);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 20
Fremstilling av N- cyano- N*-( 4- dimetylaminobenzyl)- 3- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i metanol (5 ml), og en oppløsning av p-(dimetyl-amino)benzylamindihydroklorid (0,65 g, 2,9 mmol) og trietylamin (0,64 g, 6,4 mmol) metanol (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk, og den således oppnådde konsentrerte rest ble ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med 50 ml vann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det således oppnådde restkonsentrat ble underkastet kromatografi på en silikagel kolonne (WAKO GEL C-200, 30 g) og ble eluert med kloroform:etanol (100:1). De eluerte fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk og deretter krystallisert fra metanol:dietyleter, hvorved man oppnådde tittelforbindelsen (0,63 g, 2,3 mmol, utbytte: 85%) som fargeløst pudder.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 4- dimetylaminobenzyl)-3- pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 148,8 - 152,0°
IR spektrum: (cm ^, KBr)
2180, 1580, 1550, 1530;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13-CD30D) & ( ppm)
8,70 (2H, m), 8,06 (1H, m),
7,57 (1H, dd, J=5,2, 7,5Hz), 7,25 (2H, d, J=9,2Hz),
6,76 (2H, d, J=9,2Hz), 4,53 (2H, s), 2,92 (6H, s); Elementær analyse:
Eksempel D- 21
Fremstilling av N- cyano- N'-( 4- trifluormetyl) benzyl)- 3- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), og 4-(trifluormetyl)benzylamin (0,51 g, 2,9 mmol) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk, og den således oppnådde konsentrasjonsrest ble krystallisert fra dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,53 g, 1,7 mmol, utbytte 60%) som fargeløse krystaller.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N( 4-( trifluormetyl)-benzyl)- 3- pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 201,0 - 201,5°C
IR spektrum: (cm<1>, KBr)
2170, 1590, 1580, 1550, 1330;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13-CD30D) ^( ppm)
8,80-8,70 (2H), 8,11 (1H, d, J=7,8Hz),
7,75-7,40 (5H), 4,70 (2H, s);
Elementær analyse:
Eksempel D- 22
Fremstilling av N- cyano- N'-( 4- klorobenzyl)- 3- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml) og 4-klorobenzylamin (0,41 g, 2,9 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk, og den således oppnådde konsentrerte rest ble krystallisert fra metanol:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,65 g, 2,4 mmol, utbytte: 91%) som fargeløst pudder.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N1-( 4- klorobenzyl)- 3-pyr i di nk årbok s imi dami d
Smeltepunkt: 163,5 - 166,0°C
IR spektrum: (cm<1>, KBr)
3250, 2180, 1580, 1550;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13-CD30D) £ ( ppm)
8,75 (2H, m), 8,10 (1H, m),
7,59 (1H, dd, J=5,5, 7,9Hz), 7,40 (4H, s), . 4,54 (2H, s);
Elementær analyse:
Eksempel D- 23
Fremstilling av N- cyano- N1-( 4- nitrobenzyl)- 3- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i metanol (5 ml), og en oppløsning av p-nitrobenzyl-aminhydroklorid (0,55 g, 2,9 mmol) og trietylamin (0,32 g, 3,2 mmol) i metanol (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk, og den således oppnådde konsentrerte rest ble krystallisert fra metanol:-dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,70 g, 2,5 mmol, utbytte: 95%) som fargeløst pudder.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N1-( 4- nitrobenzyl)- 3-pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 206,2 - 207,5°C
IR spektrum: (cm"1, KBr)
2180, 1580, 1550, 1520, 1350, 1340;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13-CD30D) £ ( ppm)
8,83 (2H, m), 8,4-8,0 (3H), 7,8-7,5 (3H),
4,75 (2H, d, J=6,2Hz);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 24
Fremstilling av N- cyano- N1-( 3, 4- diklorobenzyl)- 3- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml) og 3,4-diklorobenzylamin (0,51 g, 2,9.mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk, og den således opp- nådde konsentrerte rest ble krystallisert fra dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,42 g, 1,4 mmol, utbytte: 52%) som fargeløse krystaller.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 3, 4- diklorobenzyl)- 3-pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 149,5 - 150,0°C
IR spektrum: (cm<-1>, KBr)
2170, 1590, 1550;
NMR spektrum: (500 MHz, CDC13-CD30D) ^ ( ppm)
8,75-8,72 (2H), 8,11 (1H, dt, J=2,0, 8,2Hz),
7,54 (1H, dd, J=5,2, 8,2Hz), 7,48 (1H, d, J=2,0Hz),
7,46 (1H, d, J=8,4Hz), 7,25 (1H, dd, J=2,0, 8,4Hz),
4,60 (2H, s);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 25
Fremstilling av N- cyano- N'-( 3, 5- bis( trifluormetyl) benzyl)-3- pyridinkarboksimidamid( metode i)
Isopropyl-N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), og 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin (0,71 g, 2,9 mmol) ble tilsatt.Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk, og den således oppnådde konsentrasjonsrest ble krystallisert fra dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,34 g, 0,91 mmol, utbytte: 35%) som fargeløse krystaller.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 3, 5- bis( trifluormetyl)-benzyl)- 3- pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 172,0 - 172,1°C
IR spektrum: (cm"<1>, KBr)
2180, 1580, 1280, 1180, 1120;
NMR spektrum: (500 MHz, CDC13-CD30D) A ( ppm)
8,76-8,72 (2H), 8,12 (1H, dt, J=2,0, 8,2Hz),
7,90-7,83 (3H), 7,54 (1H, dd, J=5,0, 8,2Hz),
4,77 (2H, s);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 26
Fremstilling av N- cyano- N'-( 3- benzyloksybenzyl)- 3- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,30 g, 1,6 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), og 3-benzyloksybenzylamin (0,41 g, 1,9 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk. Den konsentrert rest ble underkastet kromatografi på en silikagel kolonne (WAKO GEL C-200, 30 g). Eluering med.kloroform:metanol (100:1) ble gjennomført og de eluerte fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk, og den således oppnådde konsentrerte rest ble krystallisert fra metanol:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,48 g, 1,4 mmol, utbytte: 88%) som fargeløse krystaller.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N1-( 3- benzyloksybenzyl)-3- pyri dinkårboks imidamid
Smeltepunkt: 122,0 - 122,2°C
IR spektrum: (cm<-1>, KBr)
2170, 1590;
NMR spektrum: (500 MHz, CDC13) A ( ppm)
8,66-8,62 (2H), 7,98 (1H, dt, J=2,0, 7,9Hz),
7,44-7,26 (6H), 6,96-6,86 (4H), 5,06 (2H, s), 4,61
(2H, d, J=5,8Hz);
Elementær analyse:
Eksempel D- 27
Fremstilling av N- cyano- N'-( 2- fenyletyl)- 3- pyridinkarboksimidamid
( metode i)
Isopropyl-N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), og 2-fenyletylamin (0,35 g, 2,9 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 minutter. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsopp-løsningen konsentrert under redusert trykk, og den således oppnådde konsentrerte rest ble krystallisert fra metanol:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,45 g, 1,8 mmol, utbytte: 68%) som fargeløse nåler.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N*-( 2- fenyletyl)- 3- pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 149,5 - 150,0°C
IR spektrum: (cm<-1>, KBr)
3220, 3120, 2180, 1590, 1550, 710;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13-CD30D) £( ppm)
8,70 (1H, dd, J=2,0, 5,1Hz),
8,61 (1H, dd, J=1,0, 2,4Hz),
8,00 (1H, ddd, J=2,0, 2,4, 8,2Hz),
7,50 (1H, ddd, J=1,0, 5,1, 8,2Hz), 7,26 (5H, br s),
3,74 (2H, t, J=7,8Hz), 2,98 (2H, t, J=7,8Hz); Elementær analyse:
Eksempel l)- 28
Fremstilling av N- cyano- N'-( 2-( 2- metoksyfenyl) etyl)- 3- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), og 2-(2-metoksyfenyl)etylamin (0,44 g, 2,9 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsopp-løsningen konsentrert under redusert trykk, og den således oppnådde rest ble underkastet kromatografi på en silikagel kolonne (WAKO GEL C-200, 30 g) og man eluerte med kloroform:metanol (100:1). De eluerte fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk, og den således oppnådde konsentrerte rest ble krystallisert fra kloroform:heksan og man oppnådde tittelforbindelsen (0,50 g, 1,8 mmol, utbytte; 68%) som fargeløse krystaller.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 2-( 2- metoksyfenyl)-etyl)- 3- pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 123,5°C;
IR spektrum: (cm ^, KBr),
2170, 1580, 1550;
NMR spektrum: (500 MHz, CDC13) £( ppm)
8,76 (1H, d, J=4,4Hz), 8,63 (1H, s),
8,03 (1H, d, J=9,6Hz), 7,44 (1H, dd, J=4,4, 9,6Hz),
7,28 (1H, t, J=8,7Hz), 7,19 (1H, d, J=8,7Hz),
6,98 (1H, t, J=8,7Hz), 6,92 (1H, d, J=8,7Hz),
6,70 (1H, br s), 3,82 (3H, s), 3,75 (2H, m),
3,03 (2H, t, J=7,lHz);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 29
Fremstilling av N- cyano- N'-( 2-( 2- klorofenyl) etyl)- 3- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), og 2-(2-klorofenyl)etylamin (0,45 g, 2,9 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsopp-løsningen konsentrert under redusert trykk. Den konsentrerte rest ble underkastet kromatografi på en silikagel kolonne (WAKO GEL C-200, 30 g), og man eluerte med kloroform:metanol (100:1). De eluerte fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk, og den således oppnådde konsentrerte rest ble krystallisert fra metanol:heksan og man oppnådde tittelforbindelsen (0,56 g, 2,0 mmol, utbytte: 75%) som fargeløse krystaller.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 2-( 2- klorofenyl) etyl)-3- pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 138,5 - 140,0°C;
IR spektrum: (cm"<1>, KBr)
2180, 1590;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13-CD30D) ^ ( ppm)
8,77 (1H, dd, J=l,7, 4,8Hz), 8,68 (1H, d, J=2,0Hz),
8,12 (1H, m), 7,60-7,25 (5H), 3,76 (2H, t, J=7,6Hz), 3,14 (1H, t, J=7,6Hz);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 30
Fremstilling av N- cyano- N'-( 2-( 4- klorofenyl) etyl)- 3- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,60 g, 3,2 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), og 2-(4-klorofenyl)etylamin (0,55 g, 3,5 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsopp-løsningen konsentrert under redusert trykk. Den konsentrerte rest ble underkastet kromatografi på en silikagel kolonne (WAKO GEL C-200, 50 g) og man eluerte med kloroform:metanol (100:1). De eluerte fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk, og den således oppnådde konsentrerte rest ble krystallisert fra metanol:-dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,71 g, 2,5 mmol, utbytte: 79%) som fargeløst pudder.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 2-( 4- klorofenyl)-etyl)- 3- pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 121,8 - 122,0°C
IR spektrum: (cm<-1>, KBr)
3240, 3100, 2180, 1590, 1550, 710;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) ( ppm)
8,8-8,5 (2H), 7,97 (1H, d, J=9,9Hz), 7,5-7,1 (5H),
6,70 (1H, br s), 3,78 (2H, q, J=6,8Hz),
2,99 (2H, t, J=6,8Hz);
Elementær analyse:
Eksempel 1)- 31
Fremstilling av N- cyano- N'-( 2-( 4- benzylaminofenyl) etyl)- 3- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
a) Isopropyl-N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (1,0 g, 5,3 mmol) ble oppløst i metanol (15 ml), og 2-(4-aminofenyl)etylamin (0,80
g, 5,8 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsopp-løsningen konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra metanol:dietyleter og man oppnådde N-cyano-N<*->(2-(4-aminofenyl)etyl)-3-pyridinkarboksimidamid (0,88 g, 3,3 mmol, utbytte: 63%) som fargeløse nåler.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 2-( 4- aminofenyl)-etyl)- 3- pyridinkarboksimi dami d
Smeltepunkt: 154,5 - 155,2°C;
IR spektrum: (cm ^, KBr)
2160, 1580, 1540;
NMR spektrum: (500 MHz, CDCl3-CD3OD) f> ( ppm)
8,70 (1H, dd, J=l,8, 5,4Hz), 8,62 (1H, d, J=l,8Hz), 8,01 (1H, dt, J=l,8, 8,6Hz),
7,51 (1H, dd, J=5,4, 8,6Hz), 7,03 (2H, d, J=8,4Hz), 6,70 (2H, d, J=8,4Hz), 3,67 (2H, t, J=7,4Hz),
2,87 (2H, t, J=7,4Hz);
Elementær analyse:
b) N-cyano-N'-(2-(4-aminofenyl)etyl)-3-pyridinkarboksimidamid (0,20 g, 0,75 mmol) ble oppløst i metanol (15 ml), og benzaldehyd
(0,12 g, 1,13 mmol) og natriumcyanoborohydrid (0,10 g, 1,59 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer.
Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk. Den således oppnådde rest ble ekstrahert med 3 x 50 ml kloroform. Kloroformsjiktet ble vasket med 100 ml vann og tørket over vandig natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Restkonsentratet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (WAKO GEL C-200, 50 g) og man eluerte med kloroform:metanol (100:1). De eluerte fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk og krystallisert fra metanol:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,12 g, 0,34 mmol, utbytte: 75%) som fargeløse nåler.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 2-( 4- benzylaminofenyl)-etyl)- 3- pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 131,5 - 132,0°C;
IR spektrum: (cm"<1>, KBr)
2180, 1590, 1550;
NMR spektrum: (500 MHz, CDCl3-CD3OD) r( ppm)
8,70 (1H, dd, J=2,0, 5,2Hz), 8,62 (1H, d, J=2,0Hz),
8,00 (1H, dt, J=2,0, 8,0Hz),
7,49 (1H, dd, J=5,2, 8,0Hz), 7,38-7,25 (5H),
7,04 (2H, d, H=8,2Hz), 6,63 (2H, d, J=8,2Hz), 4,32 (2H, s), 3,66 (2H, t, J=7,4Hz),
2,86 (2H, t, J=7,4Hz);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 32
Fremstilling av N- cyano- N1-( 2-( 4- nitrofenyl)- 2- nitroksyetyl)-3- pyridinkarboksimidamid ( metode i) . Isopropyl-N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,22 g, 1,2 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), og 2-(4-nitrofenyl)-2-nitroksyetylaminnitrat (0,40 g, 1,4 mmol) og natriummetoksyd (0,14 g, 2,6 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk. Det resterende konsentrat ble ekstrahert med 3 x 100 ml kloroform. Kloroformsjiktet ble vasket med 150 ml vann, tørket over vandig natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Restkonsentratet ble underkastet kromatografi pa en silikagelkolonne (WAKO GEL C-200, 30 g) og eluering med kloroform:metanol (50:1). De eluerte fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk og krystallisert fra metanol:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,13 g, 0,36 mmol, utbytte: 31%) som fargeløse krystaller.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N*-( 2-( 4- nitrofenyl)- 2-nitroksyetyl)- 3- pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 86,5 - 89,0°C;
IR spektrum: (cm<-1>, KBr
2180, 1640, 1590, 1520, 1380, 1350;
NMR spektrum: (500 MHz, CDC13-CD30D) £ ( ppm)
8,66 (2H), 8,51 (1H, d, J=8,lHz),
8,33 (2H, d, J=8,7Hz), 8,14 (1H, dd, J=4,0, 8,7Hz),
7,69 (2H, d, J=8,7Hz), 6,32 (1H, d, J=3,5, 9,3Hz),
3,76 (2H, m);
Elementær analyse:
Eksempel l)- »33
Fremstilling av N- cyano- N'-( 3- fenylpropyl)- 3- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,60 gf 3,2 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), og 3-fenylpropylamin (0,47 g, 3,5 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 50 minutter. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsopp-løsningen konsentrert under redusert trykk. Det således oppnådde resterende konsentrat ble underkastet kromatografi på en silikagel-kolonne (WAKO GEL C-200, 30 g) og man eluerte med kloroform:-metanol (100:1). De eluerte fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk og krystallisert fra metanol:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,67 g, 2,5 mmol, utbytte: 80%) som fargeløse nåler.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 3- fenylpropyl)- 3-pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 98,5 - 99,1°C
IR spektrum: (cm<-1>, KBr)
3240, 2180, 1590, 1550, 1440, 710;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) & ( ppm)
8,7-8,4 (2H), 7,80 (1H, m), 7,4-7,0 (7H),
3,49 (2H, q, J=7,4Hz), 2,70 (2H, t, J=7,4Hz),
1,98 (2H, quint, J=7,4Hz);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 34
Fremstilling av N- cyano- N'- difenylmetyl- 3- pyridinkarboksimid-amidhydroklorid (metode i)
Isopropyl-N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), og aminodifenylmetan (0,54 g, 2,9 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk. Det således oppnådde resterende konsentrat ble underkastet kroraatografi på en silikagelkolonne (WAKO GEL C-200, 40 g) og man eluerte med kloroform:metanol (100:1). De eluerte fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk og man oppnådde N-cyano-N'-difenylmetyl-3-pyridinkarboksimidamid (0,48 g, 1,5 mmol, utbytte 58%) som en fargeløs sirup. Deretter ble det til denne sirup tilsatt 2 ml 5%-ig hydrogenklorid i metanol. Oppløsningen ble krystallisert igjen fra metanol:dietyleter og man oppnådde N-cyano-N'-difenylmetyl-3-pyridinkarboksimidamidhydroklorid som et fargeløst pulver.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'- difenylmetyl- 3-pyridinkarboksimidamidhydroklorid
Smeltepunkt: 164,0 - 165,2°C;
IR spektrum: (cm KBr)
3020, 2180, 1580, 700;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13-CD30D f , ( ppm)
8,95 (2H, m), 8,58 (1H, m), 8,00 (1H, m),
7,4-7,2 (12H), 6,50 (1H, s) ;
Elementær analyse:
Eksempel l)- 35
FremstiIling av N- cyano- N'-( 1, 2- difenyletyl)- 3- pyridinkarboksimid-amidhydroklorid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,60 g, 3,2 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), og 1,2-difenyletylamin (0,69 g, 3,5 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsopp-løsningen konsentrert under redusert trykk. Det således oppnådde resterende konsentrat ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (WAKO GEL C-200, 50 g) og man eluerte med kloroform:-metanol (100:1). De eluerte fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk og man oppnådde N-cyano-N'-{1,2-difenyletyl)-3-pyridinkarboksimidamid (0,60 g, 1,8 mmol, utbytte: 58%) som en fargeløs sirup. Deretter ble denne sirup tilsatt en 2,5 ml 5%-ig hydrogenklorid i metanol. Oppløsningen ble krystallisert fra metanol:dietyleter og man oppnådde N-cyano-N'-(1,2-difenyletyl)-3-pyridinkarboksimidamidhydroklorid som et fargeløst pulver.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 1, 2- difenyletyl)- 3-pyridinkarboksimidamidhydroklorid
Smeltepunkt: 140,5 - 143,0°C
IR spektrum: (cm"""*', KBr)
2180, 1570, 700;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13-CD30D) £ ( ppm)
. 8,90 (1H, d, J=5,8Hz), 8,72 (1H, s),
8,48 (1H, d, J=9,6Hz), 8,10 (1H, dd, J=5,8, 9,6Hz), 7,6-7,2 (10H), 5,46 (1H, t, J=8,6Hz),
3,29 (2H, d, J=8,6Hz);
Elementær analyse:
Eksempel D- 36
Fremstilling av N- cyano- N'-( 2, 2- difenyletyl)- 3- pyridinkarboksimid-amidhydroklorid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), og 2,2-difenyletylamin (0,58 g, 2,9 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk. Det således oppnådde resterende konsentrat ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (WAKO GEL C-200, 30 g) og man eluerte med kloroform:metanol (100:1). De eluerte fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå N-cyano-N'-(2,2-difenyletyl)-3-pyridinkarboksimidamid (0,61 g, 1,9 mmol, utbytte: 71%) som en fargeløs sirup. Deretter ble det til denne sirup tilsatt en 2,5 ml 5%-ig hydrogenkloridoppløsning i metanol. Oppløsningen ble krystallisert fra metanol:dietyleter og man oppnådde N-cyano-N'-(2,2-difenyletyl)-3-pyridinkarboksimidamidhydroklorid som et fargeløst pulver.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N1-{ 2 , 2- difenyletyl)- 3-pyridinkarboksimidamidhydroklorid
Smeltepunkt: 139,5 - 142,0°C
IR spektrum: (cm"<1>, KBr)
3040, 2170, 1610, 1580, 700;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13-CD30D) / ; ( ppm)
8,94 (1H, d, J=6,2Hz), 8,70 (1H, s),
8,41 (1H, d, J=8,6Hz), 8,08 (1H, dd, J=6,2, 8,6Hz),
7,35 (10H, s), 4,60 (1H, t, J=8,9Hz),
4,19 (2H, d, J=8,9Hz);
Elementær analyse:
Eksempel D- 37
Fremstilling av N- cyano- N'-( 3, 3- difenylpropyl)- 3- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,60 g, 3,2 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), og 3,3 difenylpropylamin (0,74 g, 3,5 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk. Det således oppnådde resterende konsentrat ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (WAKO GEL C-200, 50 g) og man eluerte med kloroform:metanol (100:1). De eluerte fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk og krystallisert fra metanol:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,68 g, 2,0 mmol, utbytte: 63%) som fargeløst pulver.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 3, 3- difenylpropyl)- 3-pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 150,9 - 151,3°C
IR spektrum: (cm"1, KBr)
2180, 1590, 1550, 700;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) X( ppm)
8,68 (1H, m), 8,50 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=7,5Hz), 7,4-7,0 (11H), 6,54 (1H, br s),
4,00 (1H, t, J=8,6Hz), 3,51 (2H, q, J=8,6Hz), 2,43
(2H, q, J=8,6Hz);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 38
Fremstilling av N- cyano- N1-( 2- benzyloksy- 2- fenyletyl)- 3- pyridin-karb. oksimidamidhydroklorid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,20 g, 1,1 mmol) ble oppløst i metanol (5 ml), og 2-benzyloksy-2-fenyletylamin (0,26 g, 1,1 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reak-sjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk. Det således oppnådde resterende konsentrat ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (WAKO GEL C-200, 20 g) og man eluerte med kloroform:metanol (100:1). De eluerte fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk og man oppnådde N-cyano-N'-(2-benzyloksy-2-fenyl-etyl) -3-pyridinkarboksimidamid (0,24 g, 0,7 mmol, utbytte: 64%) som en fargeløs sirup. Deretter ble det til denne sirup tilsatt 2 ml 5%-ig hydrogenklorid i metanol. Oppløsningen ble krystallisert fra metanol:dietyleter og man oppnådde N-cyano-N'-(2-benzyloksy-2-fenyletyl)-3-pyridinkarboksimidamidhydroklorid som et fargeløst pulver.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 2- benzyloksy- 2- fenyl-etyl) - 3- pyr idinkarboksimidamidhydroklor id
Smeltepunkt: 163,0 - 165,5°C
IR spektrum: (cm KBr)
2550, 2200, 1710, 1680;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) &( ppm)
9,00 (2H), 8,60 (1H, d, J=8,3Hz), 8,19 (1H, m),
7,60-7,20 (11H), 4,82 (1H, m), 4,42 (2H, m), 3,79
(2H, d, J=6,3Hz);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 39
Fremstilling av N- cyano- N'-( 2-( 3, 4- dibenzyloksyfenyl) etyl)- 3-pyridinkarboksimidamidhydroklorid ( metode i)
Isopropyl N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,25 g, 1,3 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), og 3,4-(dibenzyloksy)fenetylamin-hydroklorid (0,54 g, 1,5 mmol) og trietylamin (0,15 g, 1,5 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsopp-løsningen konsentrert under redusert trykk. Det således oppnådde konsentrat ble ekstrahert med 3 x 100 ml etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med 100 ml vann, tørket over vannfri natrium-sulf at og konsentrert under redusert trykk. Restkonsentratet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (WAKO GEL C-200,
50 g) og man eluerte med kloroform:metanol (100:1). De eluerte fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk og man oppnådde N-cyano-N * -(2-(3,4-dibenzyloksyfenyl)etyl)-3-pyridinkarboksimidamid
(0,13 g, 0,3 mmol, utbytte: 21%) som en fargeløs sirup. Til denne sirup ble det så satt 2 ml 5%-ig hydrogenklorid i metanol. Oppløsningen ble krystallisert fra metanol:dietyleter og man oppnådde N-cyano-N•-(2-(3,4-dibenzyloksyfenyl)etyl)-3-pyridin-karboksimidamidhydroklorid som et fargeløst pulver.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N*-( 2-( 3, 4- dibenzyloksyfenyl) etyl)- 3- pyridinkarboksimidamidhydroklorid
Smeltepunkt: 84,8 - 85,5°C
IR spektrum: (cm""", KBr)
3400, 2180, 1610, 1590, 1260, 700?
NMR spektrum: (100 MHz, CDClj-CDjOD) ^( ppm)
8,90 (2H), 8,60 (1H, m) 8,06 (1H, m), 7,5-7,3 (10H),
7,0-6,7 (3H), 5,16 (4H, m), 3,75 (2H, t, J=7,2Hz),
2,94 (2H, t, J=7,2Hz);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 40
Fremstilling av N- cyano- N'- 3-( 2f6- dimetoksypyridin)- 3- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-3-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), og 3-amino-2,6-dimetoksypyridin (0,45 g, 2,9 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reak-sjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk og krystallisert fra metanol:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,3.5 g, 1,2 mmol, utbytte: 47%) som fargeløse nåler.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N"- 3-( 2, 6- dimetoksy-pyridin) - 3- pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 162,5 - 163,5°C;
IR spektrum: (cm KBr)
2180, 1580, 1550, 1490, 1470, 1390, 1330?
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13-CD30D) £( ppm)
9,0-8,7 (2H, m), 8,3-7,9 (2H, m),
7,57 (1H, dd, J=4,8, 7,9Hz), 6,40 (1H, d, J=8,9Hz),
4,02 (3H, s), 3,96 (3H, s) ?
Elementær analyse:
Eksempel 1)- 41
Fremstilling av N- cyano- N1-( 2- nitroksyetyl)- 4- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
a) 4-cyanopyridin (10,0 g, 96,1 mmol) ble oppløst i isopropanol (50 ml), og det ble tilsatt natriumhydrid (0,23 g, 9,6
mmol), hvorfra oljelignende stoffer var fjernet ved vasking med eter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen nøytralisert ved
tilsetning av eddiksyre (0,64 g, 10,7 mmol) og konsentrert under redusert trykk. Til dette konsentrat ble det satt 50 ml dietyleter. Uoppløselige stoffer ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert under redusert trykk. Til konsentratet ble det satt 80 ml heksan og avsatt ikke-omsatt 4-cyanopyridin ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble redusert under redusert trykk og man oppnådde uren isopropyl 4-pyridinkarboksimidat (11,0 g) som en blekgul olje.
Deretter ble cyanamid (5,63 g, 133,9 mmol) og en fosfat-bufferoppløsning (pH 5,4, 60 ml) av Na2HP04 (9,51 g, 67,0 mmol) og NaH2P04 2H20 (41,8 g, 267,9 mmol) tilsatt til oljen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen ekstrahert med 3 x 100 ml diklormetan og diklormetansjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den således oppnådde rest ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (WAKO GEL C-200, 200 g). Eluering med heksan:dietyleter (1:2) ga isopropyl N-cyano-4-pyridinkarboksimidat (11,2 g, 59,2 mmol, utbytte; 62%) som en blekgul olje.
Fysio- kjemiske egenskaper for isopropyl N- cyano- 4- pyridinkarboksimidat
IR spektrum: (cm ^, neat
325D, 3000, 2250, 2200, 1620, 1590, 1380, 1310, 1100;
NMR spektrum: (100MHz, CD3OD) ^ ( ppm)
8,9-8,7, 8,0-7,7 (4H), 5,42 (1H, m, J=6,lHz),
1,50 (6H, d, J=6,lHz).
b) Isopropyl-N-cyano-4-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i 10 ml metanol, og 2-nitroksyetylaminnitrat
(0,57 g, 2,9 mmol) og natriummetoksyd (0,18 g, 2,9 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk. Den således oppnådde rest ble ekstrahert med 3 x 50 ml diklormetan. Diklormetansjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Restkonsentratet ble krystallisert fra diklormetan:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,37 g, 1,6 mmol, utbytte: 61%) som fargeløse nåler.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 2- nitroksyetyl)-4- pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 102,5 - 103,0°C;
IR spektrum: (cm<-1>, KBr)
2180, 1640, 1580, 1540, 1290, 1280;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) £ ( ppm)
8,72 (2H, s), 7,48 (2H, s), 4,70 (2H, s),
3,80 (2H, s);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 42
Fremstilling av N- cyano- N'-( 3- nitroksypropyl)- 4- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-4-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i 10 ml metanol, og 3-nitroksypropylaminnitrat (0,53 g, 2,9 mmol) og natriummetoksyd (0,22 g, 4,1 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk. Restkonsentratet ble ekstrahert med 3 x 50 ml klorofortn. Kloroformsjiktet ble vasket med 100 ml vann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Restkonsentratet ble underkastet kromatografi på en silikagel-kolonne (WAKO GEL C-200, 50 g) og man eluerte med kloroform:metanol (60:1). De eluerte fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk og krystallisert fra metanol:dietyleter, hvorved man oppnådde tittelforbindelsen (0,27 g, 1,08 mmol, utbytte: 41%) som fargeløse krystaller.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 3- nitroksypropyl)- 4-pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 112,5 - 112,8°C
IR spektrum: (cm<-1>, KBr)
2180, 1600, 1280;
NMR spektrum: (500 MHz, CDC13-CD30D) ^( ppm)
8,75 (2H, dd, J=l,6, 4,4Hz),
7,54 (2H, ddf J=l,6, 4,4Hz), 4,57 (2Hf t, J=6,0Hz),
3,59 (2H, t, J=6,0Hz), 2,13 (2H, quint, J=6,0Hz); Elementær analyse:
Eksempel D- 43
Fremstilling av N- cyano- N1- fenyl- 4- pyridinkarboksimidamid ( metode i).
Isopropyl-N-cyano-4-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i 5 ml metanol, og anilin (0,27 g, 2,9 mmol) oppløst i 5 ml metanol ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjons-oppløsningen konsentrert under redusert trykk. Restkonsentratet ble underkastet kromatografi på en silikagel-kolonne (WAKO GEL C-200, 40 g). Eluering med klorofrom:metanol (100:1) ga objektet forbindelse, som videre ble krystallisert fra metanol:dietyleter og man oppnådde N-cyano-N<*->fenyl-4-pyridinkarboksimidamid (0,32 g, 1,4 mmol, utbytte: 54%) som fargeløse nåler.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'- fenyl- 4- pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 220 - 222°C;
IR spektrum: (cm"1, KBr)
3060, 2180, 1610, 1580, 1530, 1450;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13-CD30D) <S ( ppm)
8^80 (2H, brs), 7,8-7,5 (4H, m), 7,42 (2H, brs),
7,27 (1H, brs);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 44
Fremstilling av N- cyano- N'-( 3, 4- diklorbenzyl)- 4- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-4-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i 10 ml metanol, og 3,4-diklorbenzylamin (0,52 g, 3,0 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk. Restkonsentratet ble krystallisert fra metanol:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,42 g, 1,4 mmol, utbytte; 52%) som fargeløse krystaller.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 3, 4- diklorobenzyl)- 4-pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 164,8 - 165,2°C;
IR spektrum: (cm-1, KBr)
2190, 1590;
NMR spektrum: (500 MHz, CDC13-CD30D) &( ppm)
8,74 (2H, dd, J=l,8, 5,8Hz),
7,52 (2H, dd, J=l,8, 5,8Hz), 7,46 (1H, d, J=2,2Hz),
7,45 (1H, d, J=8,2Hz), 7,23 (1H, dd, J=2,2, 8,2Hz),
4,59 (2H, s);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 45
Fremstilling av N- cyano- N'-( 4- metyltiobenzyl)- 4- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-4-pyridinkarboksimidat (0,40 g, 2,1 mmol) ble oppløst i 15 ml metanol, og 4-metyltiobenzylaminhydroklorid (0,60 g, 3,2 mmol) og trietylamin (0,43 g, 4,2 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk. Restkonsentratet ble ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket med 100 ml vann, tørket over vandig natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Restkonsentratet ble krystallisert fra metanol:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,29 g, 1,0 mmol, utbytte: 49%) som fargeløse krystaller.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 4- metyltiobenzyl)- 4-pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 165,5 - 166,8°C
IR spektrum: (cm-1, KBr)
2180, 1580;
NMR spektrum: (500 MHz, CDCl3-CD3OD) £( ppm)
8,72 (2H, dd, J=2,0, 4,4Hz),
7,52 (2H, dd, J=2,0, 4,4Hz), 7,30 (2H, d, J=8,2Hz),
7,26 (2H, d, J=8,2Hz), 4,59 (2H, s), 2,50 (3H, s); Elementær analyse:
Eksempel l)- 46
Fremstilling av N- cyano- N'-( 3- benzyloksybenzyl)- 4- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-4-pyridinkarboksimidat (0,30 g, 1,6 mmol) ble oppløst i 10 ml metanol, og 3-benzyloksybenzylamin (0,42 g, 2,0 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk. Restkonsentratet ble krystallisert fra metanol:dietyleter, og man oppnådde tittelforbindelsen (0,26 g, 0,8 mmol, utbytte: 48%) som fargeløse krystaller.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 3- benzyloksybenzyl)- 4-pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 123,8 - 124,0°C;
IR spektrum: (cm"<1>, KBr)
2190, 1580;
NMR spektrum: (500 MHz, CDCl3) & ( ppm)
8,69 (2H, dd, J=l,4, 5,0Hz), 7,50-7,25 (8H),
7,00-6,90 (3H), 6,80 (1H, brs), 5,09 (2H, s),
4,60 (2H, d, J=6,0Hz);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 47
Fremstilling av N- cyano- N'-( 2-( 4- klorofenyl) etyl)- 4- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-4-pyridinkarboksimidat (0,5 g, 2,6 mmol) ble oppløst i 5 ml metanol, og 2-(4-klorofenyl)etylamin (0,46 g, 3,0 mmol) blandet med 5 ml metanol ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 minutter. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk. Restkonsentratet ble videre krystallisert fra metanol:-dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,44 g, 1,5 mmol, utbytte: 58%) som fargeløse nåler.
Fysio- k j- emiske egenskaper for N- cyano- N'-( 2-( 4- klorofenyl) etyl)-4- pyr- idinkarbpksimidamid
Smeltepunkt: 164,0 - 165,2°C
IR spektrum: (cm KBr)
2180, 1590, 1540, 1500;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) ( ppm)
(8,68 (2H, m), 7,4-7,1 (6H), 6,56 (1H, brs),
3,74 (2H, q, J=6,8Hz), 2,97 (2H, t, J=6,8Hz)
Elementær analyse:
Eksempel l)- 48
Fremstilling av N- cyano- N'-( 2-( 2- metoksyfenyl) etyl)- 4- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-4-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i 10 ml metanol, og 2-(2-metoksyfenyl)etylamin (0,44 g, 2,9 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsopp-løsningen konsentrert under redusert trykk. Restkonsentratet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (WAKO GEL C-200, 40 g) og man eluerte med kloroform-metanol (100:1). De eluerte fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk og krystallisert fra kloroform:dietyleter, og man oppnådde tittelforbindelsen (0,45 g, 1,6 mmol, utbytte: 61%) som fargeløse krystaller.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 2-( 2- metoksyfenyl)-etyl)- 4- pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 141,2 - 141,5°C
IR spektrum: (cm"*, KBr)
2190, 1580;
NMR spektrum: (500 MHz, CDC13) <S ( ppm)
8,78 (2H, d, J=5,4Hz), 7,39 (2H, d, J=5,4Hz),
7,28 (1H, t, J=7,lHz), 7,18 (1H, d, J=7,lHz),
6,97 (1H, t, J=7,lHz), 6,91 (1H, d, J=7,lHz,
6,66 (1H, brs), 3,80 (3H, s), 3,72 (2H, m),
3,01 (2H, t, J=7,lHz);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 49
Fremstilling av N- cyano- N'-( 2- fenyltioetyl)- 4- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-4-pyridinkarboksimidat (0,50 g, 2,6 mmol) ble oppløst i 5 ml metanol, og 2-fenyltioetylamin (0,49 g, 3,2 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk, og restkonsentratet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (WAKO GEL C-200, 10 g) og man eluerte med kloroform:metanol (50:1). De eluerte fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk og krystallisert fra dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,49 g, 1,7 mmol, utbytte: 66%) som fargeløse krystaller.
Fysiko- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 2- fenyltioetyl)- 4-pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 114,0 - 114,3°C
IR spektrum: (cm KBr)
2190, 1590;
NMR spektrum: (500 MHz, CDC13) & ( ppm)
8,73 (2H, dd, J=l,5, 4,6Hz), 7,42-7,23 (8H),
3,71 (2H, t, J=6,2Hz), 3,23 (2H, t, J=6,2Hz)
Elementær analyse:
Eksempel l)- 50
Fremstilling av N- cyano- N'-( 2-( 4- nitrofenyl)- 2- nitroksyetyl)- 4-pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-4-pyridinkarboksimidat (0,22 g, 1,2 mmol) ble oppløst i 10 ml metanol, og 2-(4-nitrofenyl)-2-nitroksyetylaminnitrat (0,40 g, 1,4 mmol) og natriummetoksid (0,14 g, 2,6 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk og resten ekstrahert med 3 x 50 ml kloroform. Kloroformsjiktet ble vasket med 100 ml vann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det således oppnådde konsentrat ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (WAKO GEL C-200, 30 g), og man eluerte med kloroform:metanol (50:1). De eluerte fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk og krystallisert fra metanol:dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,13 g, 0,4 mmol, utbytte: 31%) som fargeløse krystaller.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 2-( 4- nitrofenyl)- 2-nitroksyetyl)- 4- pyridinkarboksimidamid
Smeltepunkt: 127,5 - 129,0°C
IR spektrum: (cm-1, KBr)
2190, 1640, 1590, 1530, 1350;
NMR spektrum: (500 MHz, CDC13-CD30D) &( ppm)
8,78 (2H, d, J=4,4Hz), 8,33 (2H, d, J=8,4Hz),
7,68 (2H, d, J=8,4Hz), 7,52 (2H, d, J=4,4Hz),
6,31 (1H, dd, J=3,8, 9,4Hz), 3,80 (2H, m);
Elementær analyse:
Eksempel 1)- 51
Fremstilling av
N- cyano- N'-( l- metyl- 2-( 4- nitrofenyl)- 2- nitroksyetyl)- 4- pyridinkarboksimidamid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-4-pyridinkarboksimidat (0,31 g, 1,6 mmol) ble oppløst i 15 ml metanol, og l-metyl-2-(4-nitrofenyl)-2-nitroksyetylaminnitrat (0,50 g, 1,8 mmol) og natriummetoksid (0,09 g, 1,7 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsopp-løsningen konsentrert under redusert trykk, og resten ble ekstrahert med 3 x 50 ml kloroform. Kloroformsjiktet ble vasket med 100 ml vann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den således oppnådde rest ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (WAKO GEL C-200, 30 g) og man eluerte med kloroform:metanol (60:1). De eluerte fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk og krystallisert fra dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,03 g, 0,08 mmol, utbytte: 5%) som fargeløse krystaller.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( l- metyl- 2-( 4- nitro-fenyl)- 2- nitroksyetyl)- 4- pyridin- karboksimidamid
Smeltepunkt: 153,0 - 153,1°C
IR spektrum: (cm-*, KBr)
2200, 1650, 1580, 1530, 1350, 1290;
NMR spektrum: (500 MHz, CDC13-CD30D) ^( ppm)
8,77 (2H, d, J=5,9Hz), 8,35 (2H, d, J=8,9Hz),
7,69 (2H, d, J=8,9Hz), 7,49 (2H, d, J=5,9Hz),
6,36 (1H, d, J=4,5Hz), 4,62 (1H, m) ,
1,32 (3H, d, J=9,4Hz);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 52
Fremstilling av N- cyano- N'-( 2- nitroksyetyl)- 3-( 6- klorpyridin)-~ karboksimidamid ( metode i)
a) 6-klor-3-cyanopyridin (3,63 g, 26,2 mmol) ble suspendert i 40 ml isopropanol og natriumhydrid (0,1 g, 4,2 mmol) hvorfra
oljeaktive stoffer var fjernet ved vasking med eter, ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen nøytralisert med eddiksyre (0,27 g, 4,5 mmol) og deretter konsentrert under redusert trykk. Restkonsentratet ble fortynnet med 100 ml eter og eteruoppløselige stoffer ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Restkonsentratet ble fortynnet med 100 ml heksan og avsatt ikke-omsatt 6-klor-3-cyanopyridin~ ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og man oppnådde råproduktet av isopropyl 3-(6-klorpyridin)-karboksimidat (1,88 g) som en fargeløs olje. Deretter ble det til denne olje satt cyanamid (0,80 g, 19,0 mmol) og et fosfatbuffer (pH 5,4, 60 ml) på Na2HP04 (1,34 g, 9,4 mmol) og NaH2P04 2H20 (5,90 g, 37,8 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter at reaksjonen var ferdig ble reaksjonsoppløsningen ekstrahert med 4 x 100 ml diklormetan og diklormetansjiktet tørket over vandig natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den således oppnådde rest ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (WAKO GEL C-200, 70 g), og man eluerte med heksan:diklormetan:metanol (50:50:1). De eluerte fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk, og man oppnådde isopropyl N-cyano-3-(6-klorpyridin) karboksimidat (0,83 g, 3,7 mmol, utbytte: 14%) som en fargeløs sirup.
Fysio- kjemiske egenskaper for isopropyl N- cyano- 3-( 6- klorpyridin)-karboksimidat
IR spektrum: (cm , neat)
2200, 1610, 1580, 1310, 1110;
NMR spektrum: (100 MHz, CDC13-CD30D) &( ppm)
9,13 (1H, d, J=3,0Hz), 8,61 (1H, dd, J=3,0, 8,6Hz),
7,52 (1H, d, J=8,6Hz), 5,43 (1H, m, J=6,lHz),
1,49 (6H, d, J=6,lHz)
b) Isopropyl-N-cyano-3-(6-klorpyridin)karboksimidat (0,20 g, 0,9 mmol) ble oppløst i metanol (8 ml) og 2-nitroksyetylaminnitrat
(0,23 g, 1,4 mmol) og natriummetoksyd (0,1 g, 1,9 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk. Restkonsentratet ble således ekstrahert med 3 x 50 ml kloroform. Kloroformsjiktet ble vasket med 100 ml vann, tørket over vandig natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk.
Restkonsentratet ble underkastet kromatografi på en silikagel-kolonne (WAKO GEL C-200, 25 g), og man eluerte med
kloroform:metanol (50:1). De eluerte fraksjoner ble konsentrert under redusert trykk og krystallisert fra dietyleter, og man oppnådde tittelforbindelsen (0,04 g, 0,1 mmol, utbytte: 17%) som fargeløse krystaller.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 2- nitroksyetyl)- 3-( 6- klorpyridin) karboksimidamid
Smeltepunkt: 139,0 - 140,5°C
IR spektrum: (cm KBr)
2180, 1630, 1580, 1280;
NMR spektrum: (500 MHz, CD3OD) & ( ppm)
8,62 (1H, d, J=3,0Hz), 8,08 (1H, dd, J=3,0, 9,lHz)
7,65 (1H, d, J=9,lHz), 4,75 (2H, t, J=7,lHz), 3,86
(2H, t, J=7,lHz);
Elementær analyse:
Eksempel l)- 53
Fremstilling av N- cyano- N'-( 2- fenyletyl)- 3-( 6- klorpyridin) karboksimidamid ( metode i)
Isopropyl-N-cyano-3-(6-klorpyridin)karboksimidat (0,30 g, 1,3 mmol) ble oppløst i 8 ml metanol og 2-fenyletylamin (0,18 g, 1,5 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsopp-løsningen konsentrert under redusert trykk, og restkonsentratet ble krystallisert fra dietyleter og man oppnådde tittelforbindelsen (0,24 g, 0,8 mmol, utbytte: 63%) som fargeløse krystaller.
Fysio- kjemiske egenskaper for N- cyano- N'-( 2- fenyletyl)- 3-( 6- klorpyridin) karboksimidamid
Smeltepunkt: 168,8 - 169,0°C
IR spektrum: (cm KBr)
2180, 1590;
NMR spektrum: (500 MHz, CD3OD) &( ppm)
8,47 (1H, d, J=3,0Hz), 7,96 (1H, dd, J=3,0, 9,3Hz),
7,61 (1H, d, J=9,3Hz), 7,36-7,20 (5H),
3,72 (2H, t, J=7,2Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2Hz)
Elementær analyse:
Eksempel l)- 54 (Tablett/formulering i en tablett)
Komponentene som angitt ovenfor blandes og presses til en tablett.
Eksempel l)- 55
(Kapsel/formulering i en kapsel)
Komponentene som angitt ovenfor blandes og presses til en kapsel.
Eksempel l)- 56
(Injeksjon/formulering i en ampulle)
De ovenfor angitte komponenter blandes, filtreres og fylles i en ampulle. Deretter lyofiliseres de på vanlig måte og tettes for forberedelse for injeksjon.
Kort beskrivelse av tegningene
Fig. 1 er et diagram som viser endringen i blodtrykket hos en beagle ved intravenøs administrering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel (I) (forbindelse (13)); Fig. 2 er et diagram som illustrerer den inhiberende virkning av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel (I) (forbindelse (13)) på den rytmiske kontraksjon av en koronær-arterie hos en hund indusert med 3,4-DAP; Fig. 3 er et diagram som illustrerer virkningen av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen representrert ved formel (I) (forbindelse (13)) og nikorandil på en angina pectoris modell indusert av vasopressin; Fig. 4 er et diagram som illustrerer relakseringsvirkningen av forbindelsen fremsilt ifølge oppfinnelsen med formel (I) (forbindelse (13)) på basilærarterien hos en beagle; Fig. 5 er et diagram som illustrerer den inhiberende virkning av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen representert ved formel (I) (forbindelse (13)) på plateaggregering; og Fig. 6 er et diagram som illustrerer relakseringsvirkningen av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel (I)
(forbindelse (13)) på den glatte trakeamuskel.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av et terapeutisk aktivt pyridinkarboksimidamidderivat med den generelle formel (I), eller et syreaddisjonssalt derav: der X betyr et hydrogen- eller kloratom; R betyr -R<1> eller der R betyr en alkylgruppe, eller en alkylgruppe med en 4 nitroksylgruppe, der R betyr en alkylgruppe eller en alkoksylgruppe og b angir et helt tall 0-1, R 2 betyr en eller flere valgt blant gruppen som omfatter en alkyl-, fenyl-, nitroksyl-, fenylalkoksyl-, hydroksylgruppe og et hydrogenatom, og a angir et helt tall 1-3, forutsatt at når a er et helt tall på o 2 eller mer, kan to eller flere av R 2 være like eller forskjellige innen den ovenfor angitte gruppe, der R<5> betyr en eller flere valgt blant en alkyl-, alkoksyl-, fenylalkoksyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, fenylalkylamino-, alkyltio- eller perfluoralkylgruppe eller et halogenatom, c betyr et helt tall 0-5, forutsatt at når c betyr et helt tall på 2 eller mer, kan to eller flere av R være like eller forskjellige i den ovenfor angitte gruppe, karakterisert ved at en forbindelse med formel III omsettes med en alkohol og natriumhydrid eller et natriumalkoksid, for å danne en forbindelse med formel IV, at forbindelsen med formel IV omsettes med cyanamid i en bufferoppløsning ved pH 5,0-6,0 for fremstilling av N-cyano-pyridinkarboksimidatf orbindelsen med formel II, at forbindelsen med formel II omsettes med en aminforbindelse med formel NI^-R, der R har den samme betydning som i formel I, der X betyr et hydrogenatom eller et kloratom, og R' betyr en alkylgruppe.
2. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av en forbindelse valgt blant: N-cyano-N•-(2-nitroksyetyl)-2-pyridinkarboksimidamid; N-cyano-N * -(2-nitroksyetyl)-3-pyridinkarboksimidamid; N-cyano-N'-benzyl-3-pyridinkarboksimidamid; N-cyano-N<1->(2-fenyletyl)-3-pyridinkarboksimidamid; N-cyano-N'-(2-(2-klorfenyl)etyl)-3-pyridinkarboksimidamid; N-cyano-N ' - ( 2-nitroksyetyl) -4-p.yridinkarboksimidamid, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
3. N-cyanopyridinkarboksimidat som mellomprodukt for fremstilling av pyridinkarboksimidamidderivatene med formel I eller et syreaddisjonssalt derav ifølge kravene 1 eller 2, karakterisert ved at det har formelen: der X betyr et hydrogenatom eller et kloratom, og R' betyr en alkylgruppe.
NO895252A 1988-12-27 1989-12-27 Analogifremgangsmåte til fremstilling av et terapeutisk aktivt pyridinkarboksimidamidderivat NO178400C (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33033688 1988-12-27
JP20417689 1989-08-07
JP1298950A JPH0662567B2 (ja) 1988-12-27 1989-11-17 ピリジンカルボキシイミダミド誘導体、その製造中間体、製造法および用途
JP30989889 1989-11-29

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO895252D0 NO895252D0 (no) 1989-12-27
NO895252L NO895252L (no) 1990-06-28
NO178400B true NO178400B (no) 1995-12-11
NO178400C NO178400C (no) 1996-03-20

Family

ID=27476180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO895252A NO178400C (no) 1988-12-27 1989-12-27 Analogifremgangsmåte til fremstilling av et terapeutisk aktivt pyridinkarboksimidamidderivat

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0388528B1 (no)
AT (1) ATE128464T1 (no)
AU (1) AU628453B2 (no)
CA (1) CA2006734C (no)
DE (1) DE68924416T2 (no)
DK (1) DK173309B1 (no)
ES (1) ES2080062T3 (no)
FI (1) FI95244C (no)
GR (1) GR3017662T3 (no)
HK (1) HK1000092A1 (no)
HU (1) HU219337B (no)
NO (1) NO178400C (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6075024A (en) 1991-11-27 2000-06-13 Sepracor Inc. Methods for treating infection using optically pure (S)-lomefloxacin
MX9300433A (es) * 1992-01-28 1994-07-29 Kirin Brewery Compuestos de piridincarboximidamina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CN105017078B (zh) * 2014-04-23 2017-02-15 中国科学院大连化学物理研究所 一种芳香醛催化转化制备亚胺酸酯的方法
AU2020363864A1 (en) 2019-10-09 2022-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Novel heteroaryl-triazole compounds as pesticides

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8000869A (nl) * 1979-02-16 1980-08-19 Eisai Co Ltd Cyanoguanidine-derivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan.
DE2906489A1 (de) * 1979-02-20 1980-09-04 Bristol Myers Co Neue n-cyan-n'-alkinyl-s-(subst.)- isothioharnstoffe
GB8603780D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Smith Kline French Lab Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0388528A3 (en) 1991-06-05
NO895252D0 (no) 1989-12-27
FI95244B (fi) 1995-09-29
DK173309B1 (da) 2000-07-10
AU628453B2 (en) 1992-09-17
EP0388528B1 (en) 1995-09-27
CA2006734A1 (en) 1990-06-27
HU678689D0 (en) 1990-03-28
HK1000092A1 (en) 1997-11-21
DE68924416T2 (de) 1996-06-13
HU219337B (en) 2001-03-28
ES2080062T3 (es) 1996-02-01
DK666989D0 (da) 1989-12-27
AU4730889A (en) 1990-07-05
NO895252L (no) 1990-06-28
DK666989A (da) 1990-06-28
EP0388528A2 (en) 1990-09-26
CA2006734C (en) 1996-07-09
FI896228A0 (fi) 1989-12-22
DE68924416D1 (de) 1995-11-02
GR3017662T3 (en) 1996-01-31
ATE128464T1 (de) 1995-10-15
FI95244C (fi) 1996-01-10
NO178400C (no) 1996-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3021719B2 (ja) 酸化窒素生合成の抑制剤
EP0113778B1 (en) Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives useful as antiarrhythmic agents
GB2031408A (en) Imidazole derivatives
HUT74450A (en) Anthranilic acid derivative and pharmaceutical compns. contg. such compds.
KR20010108444A (ko) 신규한 리포산 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 제약 조성물
IL141997A (en) Derivatives of N- (Iminomethyl) Amine, their preparation, use as drugs and preparations containing them
JP2007523179A (ja) アセチレン系ピペラジン化合物、および、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用
US5223508A (en) Pyridyl carboximidamide compounds useful in treating blood pressure
JP2002506056A (ja) 酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用であるハロゲン化アミジノアミノ酸誘導体
JP2024534621A (ja) Ｇｌｐ－１ｒアゴニストとしてのベンゾイミダゾールカルボン酸
FR2698873A1 (fr) Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant.
CN101195597A (zh) 1-取代-4,4-二取代氨基硫脲类化合物、其制备方法以及其用途
PL135749B1 (en) Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines
IE832058L (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
US5166347A (en) Carboximidamide derivatives
US5272164A (en) Carboximidamide derivatives
NO178400B (no) Analogifremgangsmåte til fremstilling av et terapeutisk aktivt pyridinkarboksimidamidderivat
JP2895913B2 (ja) ブテン酸誘導体
DK170201B1 (da) 5-Alkylsulfonamido-2-(N-alkylsulfonamidoheterocyclylmethyl-N-methyl-amino)indan-forbindelser, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af antiarytmi-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne, samt 2-(N-methylamino)indan-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter
EP0229370B1 (en) Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
CA3043445C (en) Compositions and methods for the treatment of gastrointestinal polyps
US4147805A (en) Alkylthiophenoxyalkylamines and the pharmaceutical use thereof
KR20080023758A (ko) 비만 및 관련 질환의 치료를 위한 신규한 아미노산 유도체
NZ222820A (en) Aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
KR0139201B1 (ko) 아미노벤젠술폰산 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired