JP3021719B2 - 酸化窒素生合成の抑制剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、L-アルギニンからの酸
化窒素の生合成を抑制するのに有用な、新しい種類のア
ルギニン誘導体に関する。本発明のもう一つの面は、例
えば低血圧と関連する症状のような幾つかの病状の処
置、及び炎症性疾患と卒中の処置に関する。本発明の更
に一つの面は、これらのアルギニン誘導体類を含有する
組成物類に関する。
化窒素の生合成を抑制するのに有用な、新しい種類のア
ルギニン誘導体に関する。本発明のもう一つの面は、例
えば低血圧と関連する症状のような幾つかの病状の処
置、及び炎症性疾患と卒中の処置に関する。本発明の更
に一つの面は、これらのアルギニン誘導体類を含有する
組成物類に関する。
【０００２】
【従来の技術】酸化窒素が幾つかの生理学的過程を媒介
することが、最近発見された。これは、中枢神経系の信
号変換機構として作用し、血圧調整に密接に関与し、活
性化された炎症細胞によってつくられ、病理学的な炎症
症状に役目を果たす。
することが、最近発見された。これは、中枢神経系の信
号変換機構として作用し、血圧調整に密接に関与し、活
性化された炎症細胞によってつくられ、病理学的な炎症
症状に役目を果たす。
【０００３】ガースウェイト(Garthwaite)ら、及びスチ
ーブンス(Stevens)は、NMDA受容体複合体のグルタメー
ト部位を刺激すると、酸化窒素の放出に至ることを報告
した。酸化窒素は中枢神経系に存在するグアニレートサ
イクラーゼを刺激し、これが次に環式GMP水準を上昇さ
せる。これらの興奮性アミノ酸受容体が多大の注目を集
めたのは、これらが学習と発育に関連していると信じら
れているためである。また、これらの受容体の過剰刺激
が、幾つかの病状、例えばてんかん、卒中、及び老人性
痴呆のような神経変性疾患と関連していることも考えら
れる。Nature 336巻308-309頁及び385-388頁（1988年11
月）。
ーブンス(Stevens)は、NMDA受容体複合体のグルタメー
ト部位を刺激すると、酸化窒素の放出に至ることを報告
した。酸化窒素は中枢神経系に存在するグアニレートサ
イクラーゼを刺激し、これが次に環式GMP水準を上昇さ
せる。これらの興奮性アミノ酸受容体が多大の注目を集
めたのは、これらが学習と発育に関連していると信じら
れているためである。また、これらの受容体の過剰刺激
が、幾つかの病状、例えばてんかん、卒中、及び老人性
痴呆のような神経変性疾患と関連していることも考えら
れる。Nature 336巻308-309頁及び385-388頁（1988年11
月）。
【０００４】ノウルズ(Knowles)らは、酸化窒素の生成
機構を報告した。L-アルギニンが酸化窒素とシトルリン
へ転化される酵素反応が起こる。またノウルズらは、N-
モノメチル-L-アルギニンの存在がこの酵素的変換を抑
制することも報告した。Proc.Natl. Acad. Sci. USA 86
巻5159-5161頁（1989年7月）。
機構を報告した。L-アルギニンが酸化窒素とシトルリン
へ転化される酵素反応が起こる。またノウルズらは、N-
モノメチル-L-アルギニンの存在がこの酵素的変換を抑
制することも報告した。Proc.Natl. Acad. Sci. USA 86
巻5159-5161頁（1989年7月）。
【０００５】モンカダ(Moncada)らは、酸化窒素の生理
学的役割に関して、これまで発表された情報に検討を加
えた。モンカダらは、中枢神経系における酸化窒素の役
割に関するノウルズとガースウェイトの研究について述
べ、酸化窒素が発作や、過剰な興奮性神経伝達と関連す
るその他の病状に関与していると仮定した。Biochemica
l Pharmacology 38巻11号1709-1715頁（1989年）。
学的役割に関して、これまで発表された情報に検討を加
えた。モンカダらは、中枢神経系における酸化窒素の役
割に関するノウルズとガースウェイトの研究について述
べ、酸化窒素が発作や、過剰な興奮性神経伝達と関連す
るその他の病状に関与していると仮定した。Biochemica
l Pharmacology 38巻11号1709-1715頁（1989年）。
【０００６】モンカダらは、酸化窒素が血圧調整に関連
していると報告した。これらの著者らは、L-アルギニン
が酸化窒素へ転化される酵素的経路が、脈管系に存在す
ると報告した。Nature 333巻664-666頁（1988年）。酸
化窒素は脈管系の平滑筋を弛緩させて、血管拡張を引き
起こし、それが血圧低下をもたらす。N-モノメチル-L-
アルギニン投与による酸化窒素合成の抑制は、試験動物
で血圧の著しい上昇を起こす。Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 86巻3375-3378頁(1989年）。
していると報告した。これらの著者らは、L-アルギニン
が酸化窒素へ転化される酵素的経路が、脈管系に存在す
ると報告した。Nature 333巻664-666頁（1988年）。酸
化窒素は脈管系の平滑筋を弛緩させて、血管拡張を引き
起こし、それが血圧低下をもたらす。N-モノメチル-L-
アルギニン投与による酸化窒素合成の抑制は、試験動物
で血圧の著しい上昇を起こす。Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 86巻3375-3378頁(1989年）。
【０００７】またモンカダらは初期の文献を検討した
が、これは酸化窒素が大食細胞と多形核球（PMN）によ
って多量につくられ、細胞のエフェクター機能と関連し
ていることを報告した文献である。N-モノメチル-L-ア
ルギニンは、これらの細胞による酸化窒素の合成を抑制
する。
が、これは酸化窒素が大食細胞と多形核球（PMN）によ
って多量につくられ、細胞のエフェクター機能と関連し
ていることを報告した文献である。N-モノメチル-L-ア
ルギニンは、これらの細胞による酸化窒素の合成を抑制
する。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】酸化窒素生合成を抑制
できる化合物類の発見は、幾つかの病状に対する新しい
処置を提供するものである。これらは例えばショックの
ような低血圧関連の症状の処置に利用できる。これらは
また、てんかん、卒中、神経変性病等のようなNMDA受容
体複合体の過剰活動によって起こる症状の処置に使用で
きる。またこれらは、大食細胞や多形核球による酸化窒
素の過剰生産と関連する症状、例えば関節炎、肝硬変、
移植拒絶等の処置に使用できる。
できる化合物類の発見は、幾つかの病状に対する新しい
処置を提供するものである。これらは例えばショックの
ような低血圧関連の症状の処置に利用できる。これらは
また、てんかん、卒中、神経変性病等のようなNMDA受容
体複合体の過剰活動によって起こる症状の処置に使用で
きる。またこれらは、大食細胞や多形核球による酸化窒
素の過剰生産と関連する症状、例えば関節炎、肝硬変、
移植拒絶等の処置に使用できる。
【０００９】
【課題を解決する手段】本発明に従って、酸化窒素の生
合成が次の部類のアルギニン誘導体によって抑制できる
ことが発見された。
合成が次の部類のアルギニン誘導体によって抑制できる
ことが発見された。
【化１１】
【００１０】式中： a) 式Iaで、Ａは-(CH2)2-、-(CH2)3-、又は-CH=CH-を
表わし；Ｘはシアノ、シクロプロピル、2-プロピン、2,
3-ブタジエン又はNHR2を表わし、ここでＲ2はH、-CF3、
-CH2CF3、又はC1-C6アルキルを表わし；またＲはアミノ
酸又はOMを表わし、ここでＭはH、C1-C6アルキル、ベン
ジル、フェニル、ピボイルメチルエーテル、及び製薬上
受入れられるその塩類を表わす。
表わし；Ｘはシアノ、シクロプロピル、2-プロピン、2,
3-ブタジエン又はNHR2を表わし、ここでＲ2はH、-CF3、
-CH2CF3、又はC1-C6アルキルを表わし；またＲはアミノ
酸又はOMを表わし、ここでＭはH、C1-C6アルキル、ベン
ジル、フェニル、ピボイルメチルエーテル、及び製薬上
受入れられるその塩類を表わす。
【００１１】b) 式1bで、ＲとＸは上に定義されたとお
りであり、ＺはO又はNR1を表わし、ここでＲ1はH、-C
F3、-CH2CF3、又はC1-C6アルキル；及び薬学的に受け入
れられるその塩類を表わし；また
りであり、ＺはO又はNR1を表わし、ここでＲ1はH、-C
F3、-CH2CF3、又はC1-C6アルキル；及び薬学的に受け入
れられるその塩類を表わし；また
【００１２】c) 式1cで、Ｗは-CH2-NH-、-(CH2)2-NH
-、-CH2-NH-NH-、-CH2-O-NH-、-NH-NH-、及び-O-NH-か
らなる群から選ばれ;またＲ、Ｚ、及びＸは上で定義さ
れたとおりであり；また製薬上受入れられるその塩類を
表わすが、但し
-、-CH2-NH-NH-、-CH2-O-NH-、-NH-NH-、及び-O-NH-か
らなる群から選ばれ;またＲ、Ｚ、及びＸは上で定義さ
れたとおりであり；また製薬上受入れられるその塩類を
表わすが、但し
【００１３】1) Ｗが-NH-NH又は-CH2-NH-NH-の時に
は、ＺはOを表わなければならず；
は、ＺはOを表わなければならず；
【００１４】2) ＺがO、及びＸがNR1で表わす時は、Ｗ
は-CH2-NH又は-(CH2)2-NH-でなければならず；また
は-CH2-NH又は-(CH2)2-NH-でなければならず；また
【００１５】3) ＷがCH2-NH、ＺがNH2、及びＸがNHR2
を表わす時は、Ｒ2がHを表わさない。
を表わす時は、Ｒ2がHを表わさない。
【００１６】式Ia-cに包含される化合物類は、酸化窒素
の生合成を抑制する。これらはL-アルギニンの酸化窒素
とシトルリンへの転化を予防する。このため、これらの
化合物は酸化窒素の過剰水準と密接に関連する幾つかの
病状の処置に有用であろう。
の生合成を抑制する。これらはL-アルギニンの酸化窒素
とシトルリンへの転化を予防する。このため、これらの
化合物は酸化窒素の過剰水準と密接に関連する幾つかの
病状の処置に有用であろう。
【００１７】本出願で使用される用語について：a)
「シアノ」は次の置換基：すなわち-CNのことである。
「シアノ」は次の置換基：すなわち-CNのことである。
【００１８】b) 「シクロプロピル」とは、次の置換
基：すなわち
基：すなわち
【化１２】 のことである。
【００１９】ｃ）「２−プロピン」とは、次の置換基：す
なわちCH3C≡CHのことである。
なわちCH3C≡CHのことである。
【００２０】d) 「2,3-ブタジエン」とは、次の置換
基：すなわち-CH2-CH=C=CH2のことである。
基：すなわち-CH2-CH=C=CH2のことである。
【００２１】e) 「C1-C6アルキル」とは、６個までの
炭素原子を含有する直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル基
のことである。適当なアルキル基の代表的な例はメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、及びシク
ロペンチルを包含する。
炭素原子を含有する直鎖、分枝鎖、又は環式アルキル基
のことである。適当なアルキル基の代表的な例はメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、及びシク
ロペンチルを包含する。
【００２２】f) 「ピボイルメチルエーテル」とは次の
置換基：すなわち-CH2-O-CO-C-(CH3)3のことである。
置換基：すなわち-CH2-O-CO-C-(CH3)3のことである。
【００２３】g) 「アミノ酸」とは、天然のアミノ酸の
一つ、より好ましくはアスパラギン酸又はグルタミン酸
のことである。本発明に包括されるアミノ酸は、下の表
１に列挙されている。これらのアミノ酸がＬ立体配置に
あるのが好ましい。これらの構造は、周知のテキスト
「レーニンジャー生化学」に明らかにされている。式Ia
-cの化合物で、これらのアミノ酸のアミン官能基は、Ｒ
に隣接するカルボニル基に結合されている。
一つ、より好ましくはアスパラギン酸又はグルタミン酸
のことである。本発明に包括されるアミノ酸は、下の表
１に列挙されている。これらのアミノ酸がＬ立体配置に
あるのが好ましい。これらの構造は、周知のテキスト
「レーニンジャー生化学」に明らかにされている。式Ia
-cの化合物で、これらのアミノ酸のアミン官能基は、Ｒ
に隣接するカルボニル基に結合されている。
【００２４】
【表１】
【００２５】式Ｉ化合物類はアミノ酸のアルギニンの誘
導体であるから、これらは酸付加塩、塩基付加塩、双性
イオン、又はそれらの遊離塩基として存在しうる。この
ため、用語「製薬上受入れられる塩類」は、製薬上受入
れられる酸付加塩、製薬上受入れられる塩基付加塩、又
は双性イオン型の分子として考慮されるべきである。
導体であるから、これらは酸付加塩、塩基付加塩、双性
イオン、又はそれらの遊離塩基として存在しうる。この
ため、用語「製薬上受入れられる塩類」は、製薬上受入
れられる酸付加塩、製薬上受入れられる塩基付加塩、又
は双性イオン型の分子として考慮されるべきである。
【００２６】「製薬上受入れられる酸付加塩」という表
現は、式Ia-cで表わされる塩基化合物類又はその中間体
の任意の無毒性有機又は無機酸付加塩に適用されること
を意図している。適当な塩類を形成する例示的な無機酸
類は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及び燐酸、並びにオル
ト燐酸一水素ナトリウムや硫酸水素カリウムのような酸
金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する例示的な有
機酸類は、モノ-、ジ-、及びトリカルボン酸を包含す
る。このような酸の例は、例えば酢酸、グリコール酸、
乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール
酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香
酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリ
チル酸、2-フェノキシ安息香酸、p-トルエンスルホン
酸、及びメタンスルホン酸と2-ヒドロキシエタンスルホ
ン酸のようなスルホン酸類である。このような塩類は水
和型又は実質的に無水型で存在しうる。
現は、式Ia-cで表わされる塩基化合物類又はその中間体
の任意の無毒性有機又は無機酸付加塩に適用されること
を意図している。適当な塩類を形成する例示的な無機酸
類は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及び燐酸、並びにオル
ト燐酸一水素ナトリウムや硫酸水素カリウムのような酸
金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する例示的な有
機酸類は、モノ-、ジ-、及びトリカルボン酸を包含す
る。このような酸の例は、例えば酢酸、グリコール酸、
乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール
酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香
酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリ
チル酸、2-フェノキシ安息香酸、p-トルエンスルホン
酸、及びメタンスルホン酸と2-ヒドロキシエタンスルホ
ン酸のようなスルホン酸類である。このような塩類は水
和型又は実質的に無水型で存在しうる。
【００２７】「製薬上受入れられる塩基付加塩」という
表現は、式Ia-cで表わされる化合物類又はその中間体類
の任意のものの無毒性有機又は無機塩基付加塩に当ては
める意図がある。適当な塩類を形成する例示的な塩基類
は水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム又はバリウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土
類金属水酸化物；アンモニア、及びメチルアミン、ジメ
チルアミン、トリメチルアミン、及びピコリンのような
脂肪族、脂環式、又は芳香族有機アミン類を包含する。
表現は、式Ia-cで表わされる化合物類又はその中間体類
の任意のものの無毒性有機又は無機塩基付加塩に当ては
める意図がある。適当な塩類を形成する例示的な塩基類
は水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム又はバリウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土
類金属水酸化物；アンモニア、及びメチルアミン、ジメ
チルアミン、トリメチルアミン、及びピコリンのような
脂肪族、脂環式、又は芳香族有機アミン類を包含する。
【００２８】式Ia-cの化合物類の全部が光学異性体とし
て存在する。Ｘがブタジエンを表わす場合の式Ia-c化合
物類は、立体異性体としても存在しよう。Ｌ立体配置に
ある式Ia-c化合物類が、その優れた効力ゆえに好まし
い。しかし、式Ia-c化合物類又はその中間体への任意の
言及は、光学異性体、エナンチオマー、又はラセミ混合
物を指すものと考えられるべきである。特定的な光学異
性体及びエナンチオマーは、キラル静止相でのクロマト
グラフィやキラル塩形成を経由する分割とその後の選択
的結晶化による分離のような、この技術で知られた手法
によって分離、回収できる。特定的な光学異性体又はエ
ナンチオマーを出発材料として代わりに利用すると、最
終生成物として、対応する異性体又はエナンチオマーが
つくられる。
て存在する。Ｘがブタジエンを表わす場合の式Ia-c化合
物類は、立体異性体としても存在しよう。Ｌ立体配置に
ある式Ia-c化合物類が、その優れた効力ゆえに好まし
い。しかし、式Ia-c化合物類又はその中間体への任意の
言及は、光学異性体、エナンチオマー、又はラセミ混合
物を指すものと考えられるべきである。特定的な光学異
性体及びエナンチオマーは、キラル静止相でのクロマト
グラフィやキラル塩形成を経由する分割とその後の選択
的結晶化による分離のような、この技術で知られた手法
によって分離、回収できる。特定的な光学異性体又はエ
ナンチオマーを出発材料として代わりに利用すると、最
終生成物として、対応する異性体又はエナンチオマーが
つくられる。
【００２９】Ａがエチレン部分を表わす場合の式Ia化合
物類、及び式Ib化合物類の全部は、幾何学的異性体とし
て存在しよう。式Ia又はIbの化合物類への任意の言及
は、シス又はトランス異性体を包括するものと考慮すべ
きである。
物類、及び式Ib化合物類の全部は、幾何学的異性体とし
て存在しよう。式Ia又はIbの化合物類への任意の言及
は、シス又はトランス異性体を包括するものと考慮すべ
きである。
【００３０】ＺがNR2を表わす場合の式Ib化合物類、並
びにＺがNR2であって、Ｗが-CH2-NH又は-(CH2)2-NH-で
ある場合の式Ic化合物類は、互変異性体として存在しよ
う。対合する窒素原子は、一対の電子を共有する平衡状
態で存在しよう。式Ib又はIc化合物類への任意の言及
は、これらの互変異性体の任意のものを包括するものと
して考慮すべきである。
びにＺがNR2であって、Ｗが-CH2-NH又は-(CH2)2-NH-で
ある場合の式Ic化合物類は、互変異性体として存在しよ
う。対合する窒素原子は、一対の電子を共有する平衡状
態で存在しよう。式Ib又はIc化合物類への任意の言及
は、これらの互変異性体の任意のものを包括するものと
して考慮すべきである。
【００３１】式Ia-cで包括される化合物類の例は以下を
包含する。 1) N5-(ヒドラジノ-イミノメチル)-2,5-ジアミノ-3-ペ
ンテン酸 2) N5-[イミノ-(シクロプロピルアミノ)メチル]-L-オ
ルニチン 3) N5-[イミノ-(2-プロピンアミノ)メチル]-L-オルニ
チン 4) O-[ヒドラジノ-イミノメチル]-ホモセリン 5) N5-[イミノ-(2-プロピンアミノ)メチル]-2,5-ジア
ミノ-3-ペンテン酸 6) N5-[(イミノ-シクロプロピルアミノ)メチル]-2,5-
ジアミノ-3-ペンテン酸 7) N5-(ヒドラジノ-カルボニル)-L-オルニチン 8) O-[ヒドラジノ-カルボニル]-ホモセリン 9) N5-(ヒドラジノ-カルボニル)-2,5-ジアミノ-3-ペン
テン酸 10) N5-(ヒドラジノ-イミノメチル)-2,5-ジアミノ-3-ペ
ンテニル-N-L-アスパルテート 11) N5-(ヒドラジノ-イミノメチル)-2,5-ジアミノ-3-ペ
ンテニル-N-L-グルタメート 12) N5-[イミノ-(シクロプロピルアミノ)メチル]-L-オ
ルニチニル-N-L-グルタメート 13) N5-[イミノ-(シクロプロピルアミノ)メチル]-L-オ
ルニチニル-N-L-アスパルテート 14) N5-[イミノ-(2-プロピンアミノ)メチル]-L-オルニ
チニル-N-L-グルタメート 15) N5-[イミノ-(2-プロピンアミノ)メチル]-L-オルニ
チニル-N-L-アスパルテート 16) N5-[イミノ-(2-プロピンアミノ)メチル]-2,5-ジア
ミノ-3-ペンテニル-N-L-アスパルテート 17) N5-[イミノ-(2-プロピンアミノ)メチル]-2,5-ジア
ミノ-3-ペンテニル-N-L-グルタメート 18) N5-[イミノ-(シクロプロピルアミノ)メチル]-L-オ
ルニチネートメチルエステル 19) N5-[イミノ-(2-プロピンアミノ)メチル]-2,5-ジア
ミノ-3-ペンテノエートメチルエステル 20) O-[ヒドラジノ-カルボニル]-5-ヒドロキシノルバリ
ン 21) O-(シクロプロピルアミノ-カルボニル)-6-ヒドロキ
シノルロイシン 22) O-[ヒドラジノ-カルボニル]-2-アミノ-5-ヒドロキ
シ-3-ペンテン酸 23) N5-[ヒドラジノ-メチルイミノメチル]-L-オルニチ
ンフラビネート 24) N5-[ヒドラジノ-イミノメチル]-L-カナリンフラビ
ネート 25) N6-[ヒドラジノ-イミノメチル]-L-リジンフラビネ
ート 26) N7-[ヒドラジノ-イミノメチル]-2-アミノ-5-アミノ
オキシ-ペンテン酸フラビネート 27) N6-[ヒドラジノ-カルボニル]-リジン 28) N5-[シクロプロピルアミノ-カルボニル]-2-アミノ-
4-ヒドラジノ-ブタン酸 29) N7-(シクロプロピルアミノ-カルボニル)-2-アミノ-
5-ヒドラジノ-ペンタン酸
包含する。 1) N5-(ヒドラジノ-イミノメチル)-2,5-ジアミノ-3-ペ
ンテン酸 2) N5-[イミノ-(シクロプロピルアミノ)メチル]-L-オ
ルニチン 3) N5-[イミノ-(2-プロピンアミノ)メチル]-L-オルニ
チン 4) O-[ヒドラジノ-イミノメチル]-ホモセリン 5) N5-[イミノ-(2-プロピンアミノ)メチル]-2,5-ジア
ミノ-3-ペンテン酸 6) N5-[(イミノ-シクロプロピルアミノ)メチル]-2,5-
ジアミノ-3-ペンテン酸 7) N5-(ヒドラジノ-カルボニル)-L-オルニチン 8) O-[ヒドラジノ-カルボニル]-ホモセリン 9) N5-(ヒドラジノ-カルボニル)-2,5-ジアミノ-3-ペン
テン酸 10) N5-(ヒドラジノ-イミノメチル)-2,5-ジアミノ-3-ペ
ンテニル-N-L-アスパルテート 11) N5-(ヒドラジノ-イミノメチル)-2,5-ジアミノ-3-ペ
ンテニル-N-L-グルタメート 12) N5-[イミノ-(シクロプロピルアミノ)メチル]-L-オ
ルニチニル-N-L-グルタメート 13) N5-[イミノ-(シクロプロピルアミノ)メチル]-L-オ
ルニチニル-N-L-アスパルテート 14) N5-[イミノ-(2-プロピンアミノ)メチル]-L-オルニ
チニル-N-L-グルタメート 15) N5-[イミノ-(2-プロピンアミノ)メチル]-L-オルニ
チニル-N-L-アスパルテート 16) N5-[イミノ-(2-プロピンアミノ)メチル]-2,5-ジア
ミノ-3-ペンテニル-N-L-アスパルテート 17) N5-[イミノ-(2-プロピンアミノ)メチル]-2,5-ジア
ミノ-3-ペンテニル-N-L-グルタメート 18) N5-[イミノ-(シクロプロピルアミノ)メチル]-L-オ
ルニチネートメチルエステル 19) N5-[イミノ-(2-プロピンアミノ)メチル]-2,5-ジア
ミノ-3-ペンテノエートメチルエステル 20) O-[ヒドラジノ-カルボニル]-5-ヒドロキシノルバリ
ン 21) O-(シクロプロピルアミノ-カルボニル)-6-ヒドロキ
シノルロイシン 22) O-[ヒドラジノ-カルボニル]-2-アミノ-5-ヒドロキ
シ-3-ペンテン酸 23) N5-[ヒドラジノ-メチルイミノメチル]-L-オルニチ
ンフラビネート 24) N5-[ヒドラジノ-イミノメチル]-L-カナリンフラビ
ネート 25) N6-[ヒドラジノ-イミノメチル]-L-リジンフラビネ
ート 26) N7-[ヒドラジノ-イミノメチル]-2-アミノ-5-アミノ
オキシ-ペンテン酸フラビネート 27) N6-[ヒドラジノ-カルボニル]-リジン 28) N5-[シクロプロピルアミノ-カルボニル]-2-アミノ-
4-ヒドラジノ-ブタン酸 29) N7-(シクロプロピルアミノ-カルボニル)-2-アミノ-
5-ヒドラジノ-ペンタン酸
【００３２】Ｘ位置に存在する置換基が、化合物類の相
対的活性に影響しうることが発見された。Ｘが2-プロピ
ン、シクロプロピル、又は2,3-ブタジエンのようなかさ
ばった置換基である場合の化合物類は、中枢神経系内で
酸化窒素の生産を抑制する優れた活性を示す。
対的活性に影響しうることが発見された。Ｘが2-プロピ
ン、シクロプロピル、又は2,3-ブタジエンのようなかさ
ばった置換基である場合の化合物類は、中枢神経系内で
酸化窒素の生産を抑制する優れた活性を示す。
【００３３】式Ia-c化合物類は、この技術で周知の手法
を用いてつくることができる。式Iaで記述される化合物
類は、下の反応経路Ｉに略述された合成を用いてつくる
ことができる。
を用いてつくることができる。式Iaで記述される化合物
類は、下の反応経路Ｉに略述された合成を用いてつくる
ことができる。
【００３４】反応経路Ｉ
【化１３】
【００３５】反応経路Ｉの段階Ａで、ホスゲン（構造
2、Y=Cl）又はトリホスゲン（構造2、Y=OCCl3）と、構
造１［ここでＡは式Ｉのとおりで、Ｐrはt-ブチロキシ
カルボニル基であるが、Ｐr'はt-ブチル基である］で記
述される官能基導入されたアミノ酸との間で、置換反応
が実施される。この置換反応は構造３［ここでＰr、Ｐ
r'及びＡは上で定義されたとおり］で記述されるクロロ
フォルメート又はトリクロロメチルウレタンを生ずる。
段階Ｂで、クロロフォルメート（構造３、Y=Cl）又はト
リクロロメチルウレタン（構造３、Y=OCCl3）を、構造
４［ここでＸは式Iaで定義されたとおり］で記述される
アミノ誘導体とのアミド化反応にかけて、式Ia'の保護
された化合物をつくる。段階Ｃで、保護基Ｐr及びＰr'
を除くと、式Ia化合物を生ずる。段階Ｄで、分子の指定
位置に適当なＲ置換基を導入するために、任意付加的の
官能基導入反応を実施できる。
2、Y=Cl）又はトリホスゲン（構造2、Y=OCCl3）と、構
造１［ここでＡは式Ｉのとおりで、Ｐrはt-ブチロキシ
カルボニル基であるが、Ｐr'はt-ブチル基である］で記
述される官能基導入されたアミノ酸との間で、置換反応
が実施される。この置換反応は構造３［ここでＰr、Ｐ
r'及びＡは上で定義されたとおり］で記述されるクロロ
フォルメート又はトリクロロメチルウレタンを生ずる。
段階Ｂで、クロロフォルメート（構造３、Y=Cl）又はト
リクロロメチルウレタン（構造３、Y=OCCl3）を、構造
４［ここでＸは式Iaで定義されたとおり］で記述される
アミノ誘導体とのアミド化反応にかけて、式Ia'の保護
された化合物をつくる。段階Ｃで、保護基Ｐr及びＰr'
を除くと、式Ia化合物を生ずる。段階Ｄで、分子の指定
位置に適当なＲ置換基を導入するために、任意付加的の
官能基導入反応を実施できる。
【００３６】段階Ａの置換反応は、この技術で周知の手
法を用いて実施できる。出発材料として利用できる構造
１の特定の官能基導入されたアミノ酸は、式Iaの最終生
成物中に所望されるものと同じ官能基をＡ位置にもつべ
きである。典型的には、構造１のアミノ酸とホスゲン又
はトリホスゲンのほぼ同じ当量をベンゼン、トルエン又
は二塩化メチレンのような有機溶媒中で、約-10℃ない
し約60℃の温度範囲で接触させる。置換反応は、典型的
には約0.5〜2時間にわたって進められる。
法を用いて実施できる。出発材料として利用できる構造
１の特定の官能基導入されたアミノ酸は、式Iaの最終生
成物中に所望されるものと同じ官能基をＡ位置にもつべ
きである。典型的には、構造１のアミノ酸とホスゲン又
はトリホスゲンのほぼ同じ当量をベンゼン、トルエン又
は二塩化メチレンのような有機溶媒中で、約-10℃ない
し約60℃の温度範囲で接触させる。置換反応は、典型的
には約0.5〜2時間にわたって進められる。
【００３７】次に、構造４のアミノ酸のモル過剰量を、
置換反応が行なわれている反応媒体中に添加する。段階
Ｂのアミド化反応は、約0.8〜8時間にわたって進められ
る。アミド化反応は約0-40℃の温度範囲で実施される。
アミド化反応の終了後、所望の生成物を抽出又は濃縮に
よって反応媒体から回収できる。これを任意にこの技術
で知られたように、フラッシュ・クロマトグラフィで精
製できる。反応体として利用される構造４の特定アミノ
誘導体は、式Ｉの最終生成物中に所望されるものと同じ
置換基をＸ位置にもつべきである。
置換反応が行なわれている反応媒体中に添加する。段階
Ｂのアミド化反応は、約0.8〜8時間にわたって進められ
る。アミド化反応は約0-40℃の温度範囲で実施される。
アミド化反応の終了後、所望の生成物を抽出又は濃縮に
よって反応媒体から回収できる。これを任意にこの技術
で知られたように、フラッシュ・クロマトグラフィで精
製できる。反応体として利用される構造４の特定アミノ
誘導体は、式Ｉの最終生成物中に所望されるものと同じ
置換基をＸ位置にもつべきである。
【００３８】段階Ｃの脱保護反応は、この技術で周知の
手法を用いて、実施できる。この脱保護反応は、Ｒが描
かれたとおりにヒドロキシル基で表わされる場合の式Ia
化合物を生ずる。式Ia'の保護された化合物は、典型的
には塩酸のような鉱酸での温和な酸性加水分解にかけら
れる。利用される酸濃度は決定的ではなく、典型的には
約1-4Mの範囲にある。脱保護反応は、典型的には0-60℃
の温度範囲で約0.25-4時間にわたって実施される。式Ia
化合物は、この技術で知られたとおりに、濃縮又は抽出
によって、反応媒体から回収できる。次に、この技術で
知られたとおりに、イオン交換クロマトグラフィ又は分
離用Ｃ18逆相クロマトグラフィによって、これを精製で
きる。
手法を用いて、実施できる。この脱保護反応は、Ｒが描
かれたとおりにヒドロキシル基で表わされる場合の式Ia
化合物を生ずる。式Ia'の保護された化合物は、典型的
には塩酸のような鉱酸での温和な酸性加水分解にかけら
れる。利用される酸濃度は決定的ではなく、典型的には
約1-4Mの範囲にある。脱保護反応は、典型的には0-60℃
の温度範囲で約0.25-4時間にわたって実施される。式Ia
化合物は、この技術で知られたとおりに、濃縮又は抽出
によって、反応媒体から回収できる。次に、この技術で
知られたとおりに、イオン交換クロマトグラフィ又は分
離用Ｃ18逆相クロマトグラフィによって、これを精製で
きる。
【００３９】Ｒがヒドロキシル基以外のものを表わす場
合は、段階Ｄの任意付加的の官能基導入反応を行なう必
要がある。式Iaの種々のエステル誘導体類は、この技術
で周知の手法を用いて調製できる。例えば、エステルを
所望する場合は、式Iaの脱保護化合物を、鉱酸の存在下
に所望の置換基に対応するアルコールと接触させること
ができる。Ｒがアミノ酸で表わされる場合は、この技術
で知られたペプチドカップリング手法を利用して、これ
を式Ｉ化合物類に付加できる。例えば、メルダル(Melda
l)ら、「大腸菌K88蛋白フィムブリエ(Fimbriae)から
の、提案の抗原ヘキサペプチドの合成」［Acta Chem. S
cand. B40巻235-241頁］を参照。
合は、段階Ｄの任意付加的の官能基導入反応を行なう必
要がある。式Iaの種々のエステル誘導体類は、この技術
で周知の手法を用いて調製できる。例えば、エステルを
所望する場合は、式Iaの脱保護化合物を、鉱酸の存在下
に所望の置換基に対応するアルコールと接触させること
ができる。Ｒがアミノ酸で表わされる場合は、この技術
で知られたペプチドカップリング手法を利用して、これ
を式Ｉ化合物類に付加できる。例えば、メルダル(Melda
l)ら、「大腸菌K88蛋白フィムブリエ(Fimbriae)から
の、提案の抗原ヘキサペプチドの合成」［Acta Chem. S
cand. B40巻235-241頁］を参照。
【００４０】構造１の官能基導入されたアミノ酸の製法
は、この技術で周知である。例えば、5-ヒドロキシノル
バリンの調製はJ. Chem. Soc., Chem. Commun., 20巻15
83-4頁（1987年）に記述されており、また6-ヒドロキシ
ノルロイシンの調製はAgric.Biol. Chem.42巻(6号)1275
-8頁（1979年）に記述されている。構造４のアミノ誘導
体の製法も、この技術で周知である。
は、この技術で周知である。例えば、5-ヒドロキシノル
バリンの調製はJ. Chem. Soc., Chem. Commun., 20巻15
83-4頁（1987年）に記述されており、また6-ヒドロキシ
ノルロイシンの調製はAgric.Biol. Chem.42巻(6号)1275
-8頁（1979年）に記述されている。構造４のアミノ誘導
体の製法も、この技術で周知である。
【００４１】
【実施例】以下の実施例は、式Ia化合物類の典型的な合
成を提示している。これらの実施例は例示的なものにす
ぎず、いかなる形においても本発明の範囲を制限する意
図のものではない。
成を提示している。これらの実施例は例示的なものにす
ぎず、いかなる形においても本発明の範囲を制限する意
図のものではない。
【００４２】実施例１ O-[ヒドラジノ-カルボニル]-5-
ヒドロキシノルバリンの調製 段階Ａ： 2-(N-t-ブチロキシカルボニルアミノ)-5-(O-
クロロフォルメート)-5-ヒドロキシノルバリンt-ブチル
エステル 1N水酸化ナトリウム（200 ml、0.2モル）中に5-ヒドロ
キシノルバリン（13.3g,0.1モル）を溶解する。水50 ml
中のCuSO4・5H2O（12.5 g, 0.05モル）の溶液を添加す
る。完全な溶液となるまで、混合物をかきまぜる。臭化
ベンジル（17.1 g, 0.1モル）で処理し、反応が終了す
るまで、室温でかきまぜる。吸引濾過し、残留物をメタ
ノール／水（1:3.5）で洗い、60℃で乾燥すると銅錯体
を生ずる。銅錯体を水に懸濁し、過剰な硫化水素で処理
し、沸騰するまで加熱し、次いで室温まで冷却する。1N
水酸化ナトリウムと混合し、濾過する。濾液をやや過剰
の1N塩酸と一緒にかきまぜて濾過する。残留物を水洗、
乾燥すると、O-ベンジル-5-ヒドロキシノルバリンを生
ずる。
ヒドロキシノルバリンの調製 段階Ａ： 2-(N-t-ブチロキシカルボニルアミノ)-5-(O-
クロロフォルメート)-5-ヒドロキシノルバリンt-ブチル
エステル 1N水酸化ナトリウム（200 ml、0.2モル）中に5-ヒドロ
キシノルバリン（13.3g,0.1モル）を溶解する。水50 ml
中のCuSO4・5H2O（12.5 g, 0.05モル）の溶液を添加す
る。完全な溶液となるまで、混合物をかきまぜる。臭化
ベンジル（17.1 g, 0.1モル）で処理し、反応が終了す
るまで、室温でかきまぜる。吸引濾過し、残留物をメタ
ノール／水（1:3.5）で洗い、60℃で乾燥すると銅錯体
を生ずる。銅錯体を水に懸濁し、過剰な硫化水素で処理
し、沸騰するまで加熱し、次いで室温まで冷却する。1N
水酸化ナトリウムと混合し、濾過する。濾液をやや過剰
の1N塩酸と一緒にかきまぜて濾過する。残留物を水洗、
乾燥すると、O-ベンジル-5-ヒドロキシノルバリンを生
ずる。
【００４３】t-ブチルアセテート250 ml中にO-ベンジル
-5-ヒドロキシノルバリン（67 g,0.3モル）を懸濁し、1
0℃に冷却する。p-トルエンスルホン酸（57 g, 0.3モ
ル）を加え、濃硫酸80 mlを滴加する。10℃で、反応が
終了するまでかきまぜ、水中の重炭酸ナトリウムの懸濁
液を添加して、pH 8まで塩基性にする。酢酸エチルで抽
出し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させるとO-ベンジル-5-ヒ
ドロキシノルバリンt-ブチルエステルを生ずる。50/50
ジオキサン／水（25 ml）にO-ベンジル-5-ヒドロキシノ
ルバリンt-ブチルエステル（2.79 g, 10mmol）を溶解
し、1N水酸化ナトリウムでpH 10まで緩衝する。10℃でt
-ブチルアジドフォルメート（1.58 g, 11mmol）のエー
テル溶液を滴加する。室温まで暖め、pH 10に保持する
ために、時おり緩衝する。クエン酸ナトリウム／クエン
酸緩衝液でpH 5まで酸性化し、エーテル（3X）で抽出
し、乾燥（MgSO4）し、窒素流を残留物に吹き込むと、N
-t-ブチロキシカルボニル-O-ベンジル-5-ヒドロキシノ
ルバリンt-ブチルエステルを生ずる。
-5-ヒドロキシノルバリン（67 g,0.3モル）を懸濁し、1
0℃に冷却する。p-トルエンスルホン酸（57 g, 0.3モ
ル）を加え、濃硫酸80 mlを滴加する。10℃で、反応が
終了するまでかきまぜ、水中の重炭酸ナトリウムの懸濁
液を添加して、pH 8まで塩基性にする。酢酸エチルで抽
出し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させるとO-ベンジル-5-ヒ
ドロキシノルバリンt-ブチルエステルを生ずる。50/50
ジオキサン／水（25 ml）にO-ベンジル-5-ヒドロキシノ
ルバリンt-ブチルエステル（2.79 g, 10mmol）を溶解
し、1N水酸化ナトリウムでpH 10まで緩衝する。10℃でt
-ブチルアジドフォルメート（1.58 g, 11mmol）のエー
テル溶液を滴加する。室温まで暖め、pH 10に保持する
ために、時おり緩衝する。クエン酸ナトリウム／クエン
酸緩衝液でpH 5まで酸性化し、エーテル（3X）で抽出
し、乾燥（MgSO4）し、窒素流を残留物に吹き込むと、N
-t-ブチロキシカルボニル-O-ベンジル-5-ヒドロキシノ
ルバリンt-ブチルエステルを生ずる。
【００４４】N-t-ブチロキシカルボニル-O-ベンジル-5-
ヒドロキシノルバリンt-ブチルエステル（2.0 g, 5.3mm
ol）と10％パラジウム／炭素（0.5 g）を95％エタノー
ル40ml中で混合する。室温、大気圧で水素添加する。濾
過し、濾液を真空中で蒸発させると、N-t-ブチロキシ-5
-ヒドロキシノルバリンt-ブチルエステルを生ずる。
ヒドロキシノルバリンt-ブチルエステル（2.0 g, 5.3mm
ol）と10％パラジウム／炭素（0.5 g）を95％エタノー
ル40ml中で混合する。室温、大気圧で水素添加する。濾
過し、濾液を真空中で蒸発させると、N-t-ブチロキシ-5
-ヒドロキシノルバリンt-ブチルエステルを生ずる。
【００４５】N-t-ブチロキシ-5-ヒドロキシノルバリンt
-ブチルエステル（2.89 g, 10mmol）を二塩化メチレン5
0mlに溶解し、窒素雰囲気下に置き、0℃に冷却する。ホ
スゲン（1.0 g, 10mmol）を加え、室温で２時間かきま
ぜると粗製表題化合物を生ずる。
-ブチルエステル（2.89 g, 10mmol）を二塩化メチレン5
0mlに溶解し、窒素雰囲気下に置き、0℃に冷却する。ホ
スゲン（1.0 g, 10mmol）を加え、室温で２時間かきま
ぜると粗製表題化合物を生ずる。
【００４６】段階Ｂ： N-t-ブチル-5-(ヒドラジノアミ
ド)-5-ヒドロキシノルバリンt-ブチルエステル 2-(N-t-ブチロキシカルボニルアミノ)-5-(O-クロロフォ
ルメート)-5-ヒドロキシノルバリンt-ブチルエステル
（3.51 g,10mmol）にヒドラジン（0.5 g, 15mmol）を加
え、室温で８時間かきまぜる。反応混合物を水中に注
ぎ、有機相を分離する。水相を酢酸エチル（2X）で抽出
し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウムで洗い、乾
燥（MgSO4）する。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲ
ル・クロマトグラフィによって精製すると表題化合物を
生ずる。
ド)-5-ヒドロキシノルバリンt-ブチルエステル 2-(N-t-ブチロキシカルボニルアミノ)-5-(O-クロロフォ
ルメート)-5-ヒドロキシノルバリンt-ブチルエステル
（3.51 g,10mmol）にヒドラジン（0.5 g, 15mmol）を加
え、室温で８時間かきまぜる。反応混合物を水中に注
ぎ、有機相を分離する。水相を酢酸エチル（2X）で抽出
し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウムで洗い、乾
燥（MgSO4）する。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲ
ル・クロマトグラフィによって精製すると表題化合物を
生ずる。
【００４７】段階Ｃ： O-[ヒドラジノ-カルボニル]-5-
ヒドロキシノルバリン N-t-ブチル-5-(ヒドラジノアミド)-5-ヒドロキシノルバ
リンt-ブチルエステル（3.47 g, 10mmol）と1N塩酸50 m
lを混合し、窒素雰囲気下に室温で４時間かきまぜる。
反応混合物をエチルエーテル中に注ぎ、水相を分離す
る。水相をエチルエーテル（2X）で洗い、5N水酸化ナト
リウムで中和する。水を真空中で蒸発させ、イオン交換
クロマトグラフィで精製すると表題化合物を生ずる。
ヒドロキシノルバリン N-t-ブチル-5-(ヒドラジノアミド)-5-ヒドロキシノルバ
リンt-ブチルエステル（3.47 g, 10mmol）と1N塩酸50 m
lを混合し、窒素雰囲気下に室温で４時間かきまぜる。
反応混合物をエチルエーテル中に注ぎ、水相を分離す
る。水相をエチルエーテル（2X）で洗い、5N水酸化ナト
リウムで中和する。水を真空中で蒸発させ、イオン交換
クロマトグラフィで精製すると表題化合物を生ずる。
【００４８】実施例２ O-(シクロプロピルアミノ-カル
ボニル)-6-ヒドロキシノルロイシンの調製 段階Ａ： 2-(N-t-ブチロキシカルボニルアミノ)-6-(O-
クロロフォルメート)-6-ヒドロキシノルロイシンt-ブチ
ルエステル 6-ヒドロキシノルロイシン（14.7 g, 0.1モル）を1N水
酸化ナトリウム（200ml,0.2モル）に溶解する。水50 ml
中のCuSO4・5H2O（12.5 g, 0.05モル）の溶液を加える。
溶液ができるまで、混合物をかきまぜる。臭化ベンジル
（17.1 g, 0.1モル）で処理し、反応が終了するまで、
室温でかきまぜる。吸引濾過し、残留物を1:3.5メタノ
ール／水で洗い、60℃で乾燥すると銅錯体を生ずる。銅
錯体を水に懸濁し、過剰な硫化水素で処理し、沸騰する
まで加熱し、次いで室温に冷却する。1N水酸化ナトリウ
ムと混合し、濾過する。濾液をやや過剰の1N塩酸と一緒
にかきまぜて濾過する。残留物を水洗、乾燥するとO-ベ
ンジル-6-ヒドロキシノルロイシンを生ずる。
ボニル)-6-ヒドロキシノルロイシンの調製 段階Ａ： 2-(N-t-ブチロキシカルボニルアミノ)-6-(O-
クロロフォルメート)-6-ヒドロキシノルロイシンt-ブチ
ルエステル 6-ヒドロキシノルロイシン（14.7 g, 0.1モル）を1N水
酸化ナトリウム（200ml,0.2モル）に溶解する。水50 ml
中のCuSO4・5H2O（12.5 g, 0.05モル）の溶液を加える。
溶液ができるまで、混合物をかきまぜる。臭化ベンジル
（17.1 g, 0.1モル）で処理し、反応が終了するまで、
室温でかきまぜる。吸引濾過し、残留物を1:3.5メタノ
ール／水で洗い、60℃で乾燥すると銅錯体を生ずる。銅
錯体を水に懸濁し、過剰な硫化水素で処理し、沸騰する
まで加熱し、次いで室温に冷却する。1N水酸化ナトリウ
ムと混合し、濾過する。濾液をやや過剰の1N塩酸と一緒
にかきまぜて濾過する。残留物を水洗、乾燥するとO-ベ
ンジル-6-ヒドロキシノルロイシンを生ずる。
【００４９】t-ブチルアセテート250 mlにO-ベンジル-6
-ヒドロキシノルロイシン（71.2g,0.3モル）を懸濁し、
10℃に冷却する。p-トルエンスルホン酸（57 g, 0.3モ
ル）を加え、濃硫酸80 mlを滴加する。10℃で反応が終
了するまでかきまぜ、水中の重炭酸ナトリウム懸濁液を
加えて、pH 8まで塩基性化する。酢酸エチルで抽出し、
乾燥（MgSO4）し、蒸発させるとO-ベンジル-6-ヒドロキ
シノルロイシンt-ブチルエステルを生ずる。
-ヒドロキシノルロイシン（71.2g,0.3モル）を懸濁し、
10℃に冷却する。p-トルエンスルホン酸（57 g, 0.3モ
ル）を加え、濃硫酸80 mlを滴加する。10℃で反応が終
了するまでかきまぜ、水中の重炭酸ナトリウム懸濁液を
加えて、pH 8まで塩基性化する。酢酸エチルで抽出し、
乾燥（MgSO4）し、蒸発させるとO-ベンジル-6-ヒドロキ
シノルロイシンt-ブチルエステルを生ずる。
【００５０】O-ベンジル-6-ヒドロキシノルロイシンt-
ブチルエステル（2.93 g, 10mmol）を50/50ジオキサン
／水25 mlに溶解し、1N水酸化ナトリウムでpH 10に緩衝
する。10℃でt-ブチルアジドフォルメート（1.58 g, 11
mmol）のエーテル溶液を滴加する。室温に暖め、pH 10
を保持するために、時おり緩衝する。クエン酸ナトリウ
ム／クエン酸緩衝液でpH5に酸性化し、エーテル（3X）
で抽出し、乾燥（MgSO 4）し、残留物まで窒素流を吹き
込むと、N-t-ブチロキシカルボニル-O-ベンジル-6-ヒド
ロキシノルロイシンt-ブチルエステルを生ずる。
ブチルエステル（2.93 g, 10mmol）を50/50ジオキサン
／水25 mlに溶解し、1N水酸化ナトリウムでpH 10に緩衝
する。10℃でt-ブチルアジドフォルメート（1.58 g, 11
mmol）のエーテル溶液を滴加する。室温に暖め、pH 10
を保持するために、時おり緩衝する。クエン酸ナトリウ
ム／クエン酸緩衝液でpH5に酸性化し、エーテル（3X）
で抽出し、乾燥（MgSO 4）し、残留物まで窒素流を吹き
込むと、N-t-ブチロキシカルボニル-O-ベンジル-6-ヒド
ロキシノルロイシンt-ブチルエステルを生ずる。
【００５１】N-t-ブチロキシカルボニル-O-ベンジル-6-
ヒドロキシノルロイシンt-ブチルエステル（2.0 g, 5.1
mmol）と10％パラジウム／炭素0.5 gを95％エタノール4
0 ml中で混合する。室温、大気圧で水素添加する。濾過
し、濾液を真空中で蒸発させると、N-t-ブチロキシ-6-
ヒドロキシノルロイシンt-ブチルエステルを生ずる。
ヒドロキシノルロイシンt-ブチルエステル（2.0 g, 5.1
mmol）と10％パラジウム／炭素0.5 gを95％エタノール4
0 ml中で混合する。室温、大気圧で水素添加する。濾過
し、濾液を真空中で蒸発させると、N-t-ブチロキシ-6-
ヒドロキシノルロイシンt-ブチルエステルを生ずる。
【００５２】N-t-ブチロキシ-6-ヒドロキシノルロイシ
ンt-ブチルエステル（3.03 g,10mmol）を二塩化メチレ
ン50mlに溶解し、窒素雰囲気下に置き、0℃に冷却す
る。ホスゲン（1.0 g,10mmol）を加え、室温で２時間か
きまぜると粗製表題化合物を生ずる。
ンt-ブチルエステル（3.03 g,10mmol）を二塩化メチレ
ン50mlに溶解し、窒素雰囲気下に置き、0℃に冷却す
る。ホスゲン（1.0 g,10mmol）を加え、室温で２時間か
きまぜると粗製表題化合物を生ずる。
【００５３】段階Ｂ： N-t-ブチル-6-(シクロプロピル
アミド)-6-ヒドロキシノルロイシンｔ-ブチルエステル 2-(N-t-ブチロキシカルボニルアミノ)-6-(O-クロロフォ
ルメート)-6-ヒドロキシノルロイシンt-ブチルエステル
（3.65 g, 10mmol）にシクロプロピルアミン（0.86 g,
15mmol）を加え、室温で８時間かきまぜる。反応混合物
を水に注ぎ、有機相を分離する。水相を酢酸エチル（2
X）で抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム
で洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空中で蒸発さ
せ、シリカゲル・クロマトグラフィによって精製する
と、表題化合物を生ずる。
アミド)-6-ヒドロキシノルロイシンｔ-ブチルエステル 2-(N-t-ブチロキシカルボニルアミノ)-6-(O-クロロフォ
ルメート)-6-ヒドロキシノルロイシンt-ブチルエステル
（3.65 g, 10mmol）にシクロプロピルアミン（0.86 g,
15mmol）を加え、室温で８時間かきまぜる。反応混合物
を水に注ぎ、有機相を分離する。水相を酢酸エチル（2
X）で抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム
で洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空中で蒸発さ
せ、シリカゲル・クロマトグラフィによって精製する
と、表題化合物を生ずる。
【００５４】段階Ｃ： O-(シクロプロピルアミノ-カル
ボニル)-6-ヒドロキシノルロイシン N-t-ブチル-6-(シクロプロピルアミド)-6-ヒドロキシノ
ルロイシンt-ブチルエステル（3.86 g, 10mmol）と1N塩
酸50 mlを混合し、窒素雰囲気下に室温で４時間かきま
ぜる。反応混合物をエチルエーテル中に注ぎ、水相を分
離する。水相をエチルエーテル（2X）で洗い、5N水酸化
ナトリウムで中和する。水を真空中で蒸発させ、イオン
交換クロマトグラフィで精製すると表題化合物を生ず
る。
ボニル)-6-ヒドロキシノルロイシン N-t-ブチル-6-(シクロプロピルアミド)-6-ヒドロキシノ
ルロイシンt-ブチルエステル（3.86 g, 10mmol）と1N塩
酸50 mlを混合し、窒素雰囲気下に室温で４時間かきま
ぜる。反応混合物をエチルエーテル中に注ぎ、水相を分
離する。水相をエチルエーテル（2X）で洗い、5N水酸化
ナトリウムで中和する。水を真空中で蒸発させ、イオン
交換クロマトグラフィで精製すると表題化合物を生ず
る。
【００５５】実施例３ O-[ヒドラジノ-カルボニル]-2-
アミノ-5-ヒドロキシ-3-ペンテン酸の調製 段階Ａ： 2-(N-t-ブチロキシカルボニルアミノ)-5-(O-
クロロフォルメート)-3-ペンテン酸t-ブチルエステル ジメチル2-アセトイミド-2-(3-ヒドロキシ-1-プロペン)
マロネート[Tetrahed-ron Lett. 29巻(47号)6183-4頁
（1988年）（2.45 g, 10mmol）をテトラヒドロフラン30
mlに溶解する。1N水酸化ナトリウムで処理し、エステル
の加水分解が終了するまで、室温でかきまぜる。5N塩酸
で酸性化し、50℃で脱カルボキシル化が終了するまでか
きまぜる。室温に冷却し、塩化メチレン中に注ぎ、有機
相を分離する。水相を塩化メチレン（2X）で抽出し、乾
燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させると、5-ヒド
ロキシ-2-(アセトアミド)-3-ペンテン酸を生ずる。
アミノ-5-ヒドロキシ-3-ペンテン酸の調製 段階Ａ： 2-(N-t-ブチロキシカルボニルアミノ)-5-(O-
クロロフォルメート)-3-ペンテン酸t-ブチルエステル ジメチル2-アセトイミド-2-(3-ヒドロキシ-1-プロペン)
マロネート[Tetrahed-ron Lett. 29巻(47号)6183-4頁
（1988年）（2.45 g, 10mmol）をテトラヒドロフラン30
mlに溶解する。1N水酸化ナトリウムで処理し、エステル
の加水分解が終了するまで、室温でかきまぜる。5N塩酸
で酸性化し、50℃で脱カルボキシル化が終了するまでか
きまぜる。室温に冷却し、塩化メチレン中に注ぎ、有機
相を分離する。水相を塩化メチレン（2X）で抽出し、乾
燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させると、5-ヒド
ロキシ-2-(アセトアミド)-3-ペンテン酸を生ずる。
【００５６】5-ヒドロキシ-2-(アセトアミド)-3-ペンテ
ン酸（1.73 g, 10mmol）とアシラーゼ(Ｉ)（メルク）を
pH 7.2の緩衝液中で混合し、37℃で加水分解が終了する
までかきまぜる。イオン交換クロマトグラフィで精製す
ると、5-ヒドロキシ-2-アミノ-3-ペンテン酸を生ずる。
ン酸（1.73 g, 10mmol）とアシラーゼ(Ｉ)（メルク）を
pH 7.2の緩衝液中で混合し、37℃で加水分解が終了する
までかきまぜる。イオン交換クロマトグラフィで精製す
ると、5-ヒドロキシ-2-アミノ-3-ペンテン酸を生ずる。
【００５７】5-ヒドロキシ-2-アミノ-3-ペンテン酸（1
3.1 g, 0.1モル）を1N水酸化ナトリウム（200ml, 0.2モ
ル）に溶解する。水50 ml中のCuSO4・5H2O（12.5 g, 0.0
5モル）の溶液を加える。溶液ができるまで、混合物を
かきまぜる。臭化ベンジル（17.1 g, 0.1モル）で処理
し、反応が終了するまで、室温でかきまぜる。吸引濾過
し、残留物を1:3.5メタノール／水で洗い、60℃で乾燥
すると銅錯体を生ずる。銅錯体を水に懸濁し、過剰な硫
化水素で処理し、沸騰するまで加熱し、次いで室温に冷
却する。1N水酸化ナトリウムと混合し、濾過する。濾液
をやや過剰の1N塩酸と一緒にかきまぜて濾過する。残留
物を水洗、乾燥するとO-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-アミ
ノ-3-ペンテン酸を生ずる。
3.1 g, 0.1モル）を1N水酸化ナトリウム（200ml, 0.2モ
ル）に溶解する。水50 ml中のCuSO4・5H2O（12.5 g, 0.0
5モル）の溶液を加える。溶液ができるまで、混合物を
かきまぜる。臭化ベンジル（17.1 g, 0.1モル）で処理
し、反応が終了するまで、室温でかきまぜる。吸引濾過
し、残留物を1:3.5メタノール／水で洗い、60℃で乾燥
すると銅錯体を生ずる。銅錯体を水に懸濁し、過剰な硫
化水素で処理し、沸騰するまで加熱し、次いで室温に冷
却する。1N水酸化ナトリウムと混合し、濾過する。濾液
をやや過剰の1N塩酸と一緒にかきまぜて濾過する。残留
物を水洗、乾燥するとO-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-アミ
ノ-3-ペンテン酸を生ずる。
【００５８】t-ブチルアセテート250 mlにO-ベンジル-5
-ヒドロキシ-2-アミノ-3-ペンテン酸（66.4g, 0.3モ
ル）を懸濁し、10℃に冷却する。p-トルエンスルホン酸
（57 g, 0.3モル）を加え、濃硫酸80 mlを滴加する。10
℃で反応が終了するまでかきまぜ、水中の重炭酸ナトリ
ウム懸濁液を加えて、pH 8まで塩基性化する。酢酸エチ
ルで抽出し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させるとO-ベンジ
ル-5-ヒドロキシ-2-アミノ-3-ペンテン酸t-ブチルエス
テルを生ずる。
-ヒドロキシ-2-アミノ-3-ペンテン酸（66.4g, 0.3モ
ル）を懸濁し、10℃に冷却する。p-トルエンスルホン酸
（57 g, 0.3モル）を加え、濃硫酸80 mlを滴加する。10
℃で反応が終了するまでかきまぜ、水中の重炭酸ナトリ
ウム懸濁液を加えて、pH 8まで塩基性化する。酢酸エチ
ルで抽出し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させるとO-ベンジ
ル-5-ヒドロキシ-2-アミノ-3-ペンテン酸t-ブチルエス
テルを生ずる。
【００５９】O-ベンジル-5-ヒドロキシ-2-アミノ-3-ペ
ンテン酸t-ブチルエステル（2.77 g,10mmol）を50/50ジ
オキサン／水25 mlに溶解し、1N水酸化ナトリウムでpH
10に緩衝する。10℃で、t-ブチルアジドフォルメート
（1.58 g, 11mmol）のエーテル溶液を加える。室温に暖
め、pH 10を保持するために、時おり緩衝する。クエン
酸ナトリウム／クエン酸緩衝液でpH 5に酸性化し、エー
テル（3X）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、残留物に窒素
流を吹き込むと、2-(N-t-ブチロキシカルボニルアミノ)
-5-(O-ベンジロキシ)-3-ペンテン酸t-ブチルエステルを
生ずる。
ンテン酸t-ブチルエステル（2.77 g,10mmol）を50/50ジ
オキサン／水25 mlに溶解し、1N水酸化ナトリウムでpH
10に緩衝する。10℃で、t-ブチルアジドフォルメート
（1.58 g, 11mmol）のエーテル溶液を加える。室温に暖
め、pH 10を保持するために、時おり緩衝する。クエン
酸ナトリウム／クエン酸緩衝液でpH 5に酸性化し、エー
テル（3X）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、残留物に窒素
流を吹き込むと、2-(N-t-ブチロキシカルボニルアミノ)
-5-(O-ベンジロキシ)-3-ペンテン酸t-ブチルエステルを
生ずる。
【００６０】2-(N-t-ブチロキシカルボニルアミノ)-5-
(O-ベンジロキシ)-3-ペンテン酸t-ブチルエステル（2.0
g, 5.3mmol）と10％パラジウム／炭素0.5 gを95％エタ
ノール40 ml中で混合する。室温、大気圧で水素添加す
る。濾過し、濾液を真空中で蒸発させると、2-(N-t-ブ
チロキシカルボニルアミノ)-5-ヒドロキシ-3-ペンテン
酸t-ブチルエステルを生ずる。
(O-ベンジロキシ)-3-ペンテン酸t-ブチルエステル（2.0
g, 5.3mmol）と10％パラジウム／炭素0.5 gを95％エタ
ノール40 ml中で混合する。室温、大気圧で水素添加す
る。濾過し、濾液を真空中で蒸発させると、2-(N-t-ブ
チロキシカルボニルアミノ)-5-ヒドロキシ-3-ペンテン
酸t-ブチルエステルを生ずる。
【００６１】2-(N-t-ブチロキシカルボニルアミノ)-5-
ヒドロキシ-3-ペンテン酸t-ブチルエステル（2.87 g,10
mmol）を二塩化メチレン50 mlに溶解し、窒素雰囲気下
に置き、0℃に冷却する。ホスゲン（1.0 g,10mmol）を
加え、室温で２時間かきまぜると粗製表題化合物を生ず
る。
ヒドロキシ-3-ペンテン酸t-ブチルエステル（2.87 g,10
mmol）を二塩化メチレン50 mlに溶解し、窒素雰囲気下
に置き、0℃に冷却する。ホスゲン（1.0 g,10mmol）を
加え、室温で２時間かきまぜると粗製表題化合物を生ず
る。
【００６２】段階Ｂ： 5-(O-ヒドラジノアミド)-2-(N-
t-ブチロキシアミノ)-5-ヒドロキシ-3-ペンテン酸t-ブ
チルエステル 2-(N-t-ブチロキシカルボニルアミノ)-5-(O-クロロフォ
ルメート)-3-ペンテン酸t-ブチルエステル（3.5 g, 10m
mol）にヒドラジン（0.5 g, 15mmol）を加え、室温で８
時間かきまぜる。反応混合物を水に注ぎ、有機相を分離
する。水相を酢酸エチル（2X）で抽出し、一緒にした有
機相を飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（MgSO4）す
る。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグ
ラフィによって精製すると、表題化合物を生ずる。
t-ブチロキシアミノ)-5-ヒドロキシ-3-ペンテン酸t-ブ
チルエステル 2-(N-t-ブチロキシカルボニルアミノ)-5-(O-クロロフォ
ルメート)-3-ペンテン酸t-ブチルエステル（3.5 g, 10m
mol）にヒドラジン（0.5 g, 15mmol）を加え、室温で８
時間かきまぜる。反応混合物を水に注ぎ、有機相を分離
する。水相を酢酸エチル（2X）で抽出し、一緒にした有
機相を飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（MgSO4）す
る。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグ
ラフィによって精製すると、表題化合物を生ずる。
【００６３】段階Ｃ： O-[ヒドラジノ-カルボニル]-2-
アミノ-5-ヒドロキシ-3-ペンテン酸5-(O-ヒドラジノア
ミド)-2-(N-t-ブチロキシアミノ)-5-ヒドロキシ-3-ペン
テン酸t-ブチルエステル（3.45 g, 10mmol）と1N塩酸50
mlを混合し、窒素雰囲気下に室温で４時間かきまぜ
る。反応混合物をエチルエーテル中に注ぎ、水相を分離
する。水相をエチルエーテル（2X）で洗い、5N水酸化ナ
トリウムで中和する。水を真空中で蒸発させ、イオン交
換クロマトグラフィで精製すると表題化合物を生ずる。
アミノ-5-ヒドロキシ-3-ペンテン酸5-(O-ヒドラジノア
ミド)-2-(N-t-ブチロキシアミノ)-5-ヒドロキシ-3-ペン
テン酸t-ブチルエステル（3.45 g, 10mmol）と1N塩酸50
mlを混合し、窒素雰囲気下に室温で４時間かきまぜ
る。反応混合物をエチルエーテル中に注ぎ、水相を分離
する。水相をエチルエーテル（2X）で洗い、5N水酸化ナ
トリウムで中和する。水を真空中で蒸発させ、イオン交
換クロマトグラフィで精製すると表題化合物を生ずる。
【００６４】ＺがNR1で表わされる場合の式Ib化合物類
も、この技術で知られた手法を用いてつくられる。反応
経路IIは、これらの化合物をつくる一つの方法を示して
いる。
も、この技術で知られた手法を用いてつくられる。反応
経路IIは、これらの化合物をつくる一つの方法を示して
いる。
【００６５】
【化１４】
【００６６】段階Ａで、構造５で記述される官能基導入
されたアミノ酸と、構造６で記述されるアミジノ誘導体
との間で置換反応が行なわれる。アミジン構造６で、Al
kはC 1-C4アルキルを表わし、Ｒ1とＸは式Iaで定義され
たとおりである。この置換反応はIb'として描かれた任
意に保護された化合物を生ずる。段階Ｂで、保護基が存
在する場合は、酸性加水分解を経てこれらを除き、また
段階Ｃで、適当なＲ置換基を、描かれたとおりに分子上
に置くことができる。
されたアミノ酸と、構造６で記述されるアミジノ誘導体
との間で置換反応が行なわれる。アミジン構造６で、Al
kはC 1-C4アルキルを表わし、Ｒ1とＸは式Iaで定義され
たとおりである。この置換反応はIb'として描かれた任
意に保護された化合物を生ずる。段階Ｂで、保護基が存
在する場合は、酸性加水分解を経てこれらを除き、また
段階Ｃで、適当なＲ置換基を、描かれたとおりに分子上
に置くことができる。
【００６７】段階Ａの置換反応は、この技術で周知の手
法を用いて実施できる。ＰrとＰr'の意味は補足的とす
べきである（すなわち両者とも水素、有機残基又は銅と
すべきである）。適当なアミジン６は、Ｘが最終生成物
中に所望される置換基を表わす場合のアミジンである。
Alkで表わされる線状C1-C4アルキルは、最終生成物中に
保持されず、その中身は重要ではない。
法を用いて実施できる。ＰrとＰr'の意味は補足的とす
べきである（すなわち両者とも水素、有機残基又は銅と
すべきである）。適当なアミジン６は、Ｘが最終生成物
中に所望される置換基を表わす場合のアミジンである。
Alkで表わされる線状C1-C4アルキルは、最終生成物中に
保持されず、その中身は重要ではない。
【００６８】置換反応実施の特定の方法は、ＰrとＰr'
位置に存在する特定置換基に依存している。ＰrとＰr'
が有機保護基を表わす場合は、ジメチルホルムアミドの
ような非プロトン性溶媒中で、官能基導入されたアミノ
酸とアミジノ誘導体のほぼ同じ当量を室温ないし約80℃
の温度範囲で接触させて反応を実施する。反応は、典型
的には約8〜約120時間にわたって進められる。反応が終
了したら、式Ib'の官能基導入されたアミノ酸は、この
技術で知られるとおりに、濃縮又は抽出によって回収で
きる。次に、これを任意にフラッシュ・クロマトグラフ
ィで精製できる。段階Ｂで、これらの保護基は酸性加水
分解によって除去される。この加水分解は反応経路Ｉの
脱保護反応と同じ方法で実施できる。式Ibの脱保護化合
物は、イオン交換クロマトグラフィ又は分離用Ｃ18逆相
クロマトグラフィによって精製できる。同様に、適当な
Ｒ置換基は、反応経路Ｉに教示されたものと同じ方法を
利用して、式Ib化合物上に置くことができる。
位置に存在する特定置換基に依存している。ＰrとＰr'
が有機保護基を表わす場合は、ジメチルホルムアミドの
ような非プロトン性溶媒中で、官能基導入されたアミノ
酸とアミジノ誘導体のほぼ同じ当量を室温ないし約80℃
の温度範囲で接触させて反応を実施する。反応は、典型
的には約8〜約120時間にわたって進められる。反応が終
了したら、式Ib'の官能基導入されたアミノ酸は、この
技術で知られるとおりに、濃縮又は抽出によって回収で
きる。次に、これを任意にフラッシュ・クロマトグラフ
ィで精製できる。段階Ｂで、これらの保護基は酸性加水
分解によって除去される。この加水分解は反応経路Ｉの
脱保護反応と同じ方法で実施できる。式Ibの脱保護化合
物は、イオン交換クロマトグラフィ又は分離用Ｃ18逆相
クロマトグラフィによって精製できる。同様に、適当な
Ｒ置換基は、反応経路Ｉに教示されたものと同じ方法を
利用して、式Ib化合物上に置くことができる。
【００６９】ＰrとＰr'が水素原子又は銅錯体を表わす
場合は、置換反応は次のように行なわれる。構造５の官
能基導入されたアミノ酸と構造６のアミジノ誘導体のほ
ぼ同じ当量を、水酸化ナトリウムのような無機塩基の希
溶液中で接触させる。置換反応は約40℃で約8〜約120時
間にわたって実施される。次に、所望の式Ib生成物は、
この技術で知られるとおりに、抽出又は濃縮によって反
応から回収できる。この粗生成物は、イオン交換クロマ
トグラフィ又は分離用Ｃ18逆相クロマトグラフィによっ
て精製できる。
場合は、置換反応は次のように行なわれる。構造５の官
能基導入されたアミノ酸と構造６のアミジノ誘導体のほ
ぼ同じ当量を、水酸化ナトリウムのような無機塩基の希
溶液中で接触させる。置換反応は約40℃で約8〜約120時
間にわたって実施される。次に、所望の式Ib生成物は、
この技術で知られるとおりに、抽出又は濃縮によって反
応から回収できる。この粗生成物は、イオン交換クロマ
トグラフィ又は分離用Ｃ18逆相クロマトグラフィによっ
て精製できる。
【００７０】構造５の官能基導入されたアミノ酸類の製
法は、この技術で周知である。例えば、5-アミノ-2-(N-
アセチルアミノ)-3-ペンテン酸がTetrahedron Letters
29巻(47号)6183-4頁（1988年）に記述されている。構造
６のアミジノ誘導体の製法も、この技術で周知である。
例えば、ジー・ヴィ・ネア(G.V. Nair)、Ind. J. Chem.
4巻516頁（1966年）を参照のこと。
法は、この技術で周知である。例えば、5-アミノ-2-(N-
アセチルアミノ)-3-ペンテン酸がTetrahedron Letters
29巻(47号)6183-4頁（1988年）に記述されている。構造
６のアミジノ誘導体の製法も、この技術で周知である。
例えば、ジー・ヴィ・ネア(G.V. Nair)、Ind. J. Chem.
4巻516頁（1966年）を参照のこと。
【００７１】次の実施例は反応経路IIで上に述べた典型
的な合成を提示している。この実施例は例示的なものと
して理解されるべきであり、いかなる形でも本発明の範
囲を限定することを意図したものではない。
的な合成を提示している。この実施例は例示的なものと
して理解されるべきであり、いかなる形でも本発明の範
囲を限定することを意図したものではない。
【００７２】実施例４ N5-[ヒドラジノ-イミノメチル]
-2,5-ジアミノ-3-ペンテン酸の調製 段階Ａ： N5-[ヒドラジノ-イミノメチル]-2-(アセチル
アミノ)-5-アミノ-3-ペンテン酸 5-アミノ-2-(N-アセチルアミノ)-3-ペンテン酸HCl（4.1
6 g, 20mmol）とS-メチルイソチオセミカルバジド（2.1
1 g, 20mmol）を1N NaOH（40 ml）中で混合し、N2ブラ
ンケット下に40℃で48時間かきまぜる。反応を室温に冷
却し、1N HClで中和し、残留物になるまで窒素流を吹き
込むと表題化合物を生ずる。
-2,5-ジアミノ-3-ペンテン酸の調製 段階Ａ： N5-[ヒドラジノ-イミノメチル]-2-(アセチル
アミノ)-5-アミノ-3-ペンテン酸 5-アミノ-2-(N-アセチルアミノ)-3-ペンテン酸HCl（4.1
6 g, 20mmol）とS-メチルイソチオセミカルバジド（2.1
1 g, 20mmol）を1N NaOH（40 ml）中で混合し、N2ブラ
ンケット下に40℃で48時間かきまぜる。反応を室温に冷
却し、1N HClで中和し、残留物になるまで窒素流を吹き
込むと表題化合物を生ずる。
【００７３】段階Ｂ： N5-[ヒドラジノ-イミノメチル]
-2,5-ジアミノ-3-ペンテン酸 N5-[ヒドラジノ-イミノメチル]-2-(アセチルアミノ)-5-
アミノ-3-ペンテン酸（4.6 g, 20mmol）とアシラーゼ
(Ｉ)（メルク）をpH 7.2の緩衝液中で混合し、37℃で加
水分解が終了するまでかきまぜる。イオン交換クロマト
グラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。
-2,5-ジアミノ-3-ペンテン酸 N5-[ヒドラジノ-イミノメチル]-2-(アセチルアミノ)-5-
アミノ-3-ペンテン酸（4.6 g, 20mmol）とアシラーゼ
(Ｉ)（メルク）をpH 7.2の緩衝液中で混合し、37℃で加
水分解が終了するまでかきまぜる。イオン交換クロマト
グラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。
【００７４】その代わりに、ＺがOで表わされる場合の
式Ib化合物類は、反応経路IVに明らかにされた方法を用
いてつくられる。唯一の変更は、出発材料の一つとして
利用される官能基導入されたアミノ酸が、α及びβ炭素
原子をつなぐ二重結合をもつべきことである。この出発
材料は次の式で表わすことができる。
式Ib化合物類は、反応経路IVに明らかにされた方法を用
いてつくられる。唯一の変更は、出発材料の一つとして
利用される官能基導入されたアミノ酸が、α及びβ炭素
原子をつなぐ二重結合をもつべきことである。この出発
材料は次の式で表わすことができる。
【化１５】 ［式中ＰrとＰr'は上のとおりである］
【００７５】ＺがNR1で表わされる場合の式Ic化合物類
も、この技術で知られた手法を用いてつくることができ
る。反応経路IIIはこれらの化合物をつくる一つの製法
を示す。
も、この技術で知られた手法を用いてつくることができ
る。反応経路IIIはこれらの化合物をつくる一つの製法
を示す。
【００７６】
【化１６】
【００７７】段階Ａで、構造７で記述される官能基導入
されたアミノ酸と構造６で記述されるアミジノ誘導体と
の間で置換反応が実施される。構造７で、Ｗ'は-CH2-NH
2、-NH-NH2、-CH2-O-NH2、-CH2-NH-NH2、-(CH2)2-NH2、
又は-O-NH2を表わす。Ｗ'が-CH2-NHを表わす場合は、Ｐ
rとＰr'はいずれも水素又は銅である。又はその代わり
に、Ｐr'がt-ブチルで、Ｐrがt-ブチロキシカルボニル
である。Ｗ'がNH2-NH2-、-CH2-O-NH2、-CH2-NH-NH2、又
はO-NH2-の場合は、ＰrとＰr'はいずれも銅であるか、
又はＰr'がエチルで、Ｐrがベンジロキシカルボニルで
ある。構造６で、AlkはC1-C4アルキルを表わし、またＲ
1とＸは式Icで定義されたとおりである。この置換反応
はIc'として描かれた任意に保護された化合物を生ず
る。段階Ｂで、保護基が存在する場合、これは酸性加水
分解を経て除かれ、段階Ｃで適当なＲ置換基が描かれた
分子上に置かれる。
されたアミノ酸と構造６で記述されるアミジノ誘導体と
の間で置換反応が実施される。構造７で、Ｗ'は-CH2-NH
2、-NH-NH2、-CH2-O-NH2、-CH2-NH-NH2、-(CH2)2-NH2、
又は-O-NH2を表わす。Ｗ'が-CH2-NHを表わす場合は、Ｐ
rとＰr'はいずれも水素又は銅である。又はその代わり
に、Ｐr'がt-ブチルで、Ｐrがt-ブチロキシカルボニル
である。Ｗ'がNH2-NH2-、-CH2-O-NH2、-CH2-NH-NH2、又
はO-NH2-の場合は、ＰrとＰr'はいずれも銅であるか、
又はＰr'がエチルで、Ｐrがベンジロキシカルボニルで
ある。構造６で、AlkはC1-C4アルキルを表わし、またＲ
1とＸは式Icで定義されたとおりである。この置換反応
はIc'として描かれた任意に保護された化合物を生ず
る。段階Ｂで、保護基が存在する場合、これは酸性加水
分解を経て除かれ、段階Ｃで適当なＲ置換基が描かれた
分子上に置かれる。
【００７８】段階Ａの置換反応は、この技術で周知の手
法を用いて実施できる。構造７の適当な官能基導入され
たアミノ酸は、Ｗ'が最終生成物中のこの位置に所望さ
れている置換基に対応しているようなアミノ酸である。
（すなわち、Ｗが-CH2-NH-で表わされる場合、Ｗ'は-CH
2-NH2を表わすべきである。）Ｐr及びＰr'に対する意味
は補足的なものとすべきである（すなわち、両方とも水
素、有機残留物又は銅とすべきである）。適当なアミジ
ンは、Ｘが最終生成物中に所望される置換基によって表
わされる場合のものである。Alkで表わされる線状C1-C4
アルキルは最終生成物中に保持されず、従ってその中身
は重要ではない。
法を用いて実施できる。構造７の適当な官能基導入され
たアミノ酸は、Ｗ'が最終生成物中のこの位置に所望さ
れている置換基に対応しているようなアミノ酸である。
（すなわち、Ｗが-CH2-NH-で表わされる場合、Ｗ'は-CH
2-NH2を表わすべきである。）Ｐr及びＰr'に対する意味
は補足的なものとすべきである（すなわち、両方とも水
素、有機残留物又は銅とすべきである）。適当なアミジ
ンは、Ｘが最終生成物中に所望される置換基によって表
わされる場合のものである。Alkで表わされる線状C1-C4
アルキルは最終生成物中に保持されず、従ってその中身
は重要ではない。
【００７９】置換反応実施の特定の方法は、ＰrとＰr'
位置に存在する特定置換基に依存している。ＰrとＰr'
が有機保護基を表わす場合は、ジメチルホルムアミドの
ような非プロトン性溶媒中で、官能基導入されたアミノ
酸とアミジノ誘導体のほぼ同じ当量を室温ないし約80℃
の温度範囲で接触させて反応を実施する。反応は、典型
的には約8〜約120時間にわたって進められる。反応が終
了したら、式Ic'の官能基導入されたアミノ酸は、この
技術で知られるとおりに、濃縮又は抽出によって回収で
きる。次に、これを任意にフラッシュ・クロマトグラフ
ィで精製できる。段階Ｂで、これらの保護基は酸性加水
分解によって除去される。この加水分解は反応経路Ｉの
脱保護反応と同じ方法で実施できる。式Icの脱保護化合
物は、イオン交換クロマトグラフィ又は分離用Ｃ18逆相
クロマトグラフィによって精製できる。同様に、適当な
Ｒ置換基は、反応経路Ｉに教示されたものと同じ方法を
利用して、式Ic化合物上に置くことができる。
位置に存在する特定置換基に依存している。ＰrとＰr'
が有機保護基を表わす場合は、ジメチルホルムアミドの
ような非プロトン性溶媒中で、官能基導入されたアミノ
酸とアミジノ誘導体のほぼ同じ当量を室温ないし約80℃
の温度範囲で接触させて反応を実施する。反応は、典型
的には約8〜約120時間にわたって進められる。反応が終
了したら、式Ic'の官能基導入されたアミノ酸は、この
技術で知られるとおりに、濃縮又は抽出によって回収で
きる。次に、これを任意にフラッシュ・クロマトグラフ
ィで精製できる。段階Ｂで、これらの保護基は酸性加水
分解によって除去される。この加水分解は反応経路Ｉの
脱保護反応と同じ方法で実施できる。式Icの脱保護化合
物は、イオン交換クロマトグラフィ又は分離用Ｃ18逆相
クロマトグラフィによって精製できる。同様に、適当な
Ｒ置換基は、反応経路Ｉに教示されたものと同じ方法を
利用して、式Ic化合物上に置くことができる。
【００８０】ＰrとＰr'が水素原子又は銅錯体を表わす
場合は、置換反応は次のように行なわれる。構造７の官
能基導入されたアミノ酸と構造６のアミジノ誘導体のほ
ぼ同じ当量を、水酸化ナトリウムのような無機塩基の希
溶液中で接触させる。置換反応は約40℃で約8〜約120時
間にわたって実施される。次に、所望の式Ic生成物は、
この技術で知られるとおりに、抽出又は濃縮によって反
応から回収できる。この粗生成物は、イオン交換クロマ
トグラフィ又は分離用Ｃ18逆相クロマトグラフィによっ
て精製できる。
場合は、置換反応は次のように行なわれる。構造７の官
能基導入されたアミノ酸と構造６のアミジノ誘導体のほ
ぼ同じ当量を、水酸化ナトリウムのような無機塩基の希
溶液中で接触させる。置換反応は約40℃で約8〜約120時
間にわたって実施される。次に、所望の式Ic生成物は、
この技術で知られるとおりに、抽出又は濃縮によって反
応から回収できる。この粗生成物は、イオン交換クロマ
トグラフィ又は分離用Ｃ18逆相クロマトグラフィによっ
て精製できる。
【００８１】構造７の官能基導入されたアミノ酸の製法
は、この技術で知られている。例えば、カナリンの調製
はJ. Am. Chem. Soc. 79巻1222頁（1957年）に記述され
ている。
は、この技術で知られている。例えば、カナリンの調製
はJ. Am. Chem. Soc. 79巻1222頁（1957年）に記述され
ている。
【００８２】以下の実施例は反応経路IIIで上に述べた
とおりに、典型的な合成を提示している。これらの実施
例は例示的なものにすぎず、いかなる形でも本発明の範
囲を制限することを意図したものではない。
とおりに、典型的な合成を提示している。これらの実施
例は例示的なものにすぎず、いかなる形でも本発明の範
囲を制限することを意図したものではない。
【００８３】実施例５ N5-(ヒドラジノ-メチルイミノ
メチル)-L-オルニチンフラビネートの調製 本実施例は、反応経路IIIの方法を利用して、ＺがNであ
る場合の式Icによる化合物の調製を例示している。
メチル)-L-オルニチンフラビネートの調製 本実施例は、反応経路IIIの方法を利用して、ＺがNであ
る場合の式Icによる化合物の調製を例示している。
【００８４】1M NaOH（40 ml）中のL-オルニチンHCl
（3.36 g, 20mmol）とS-メチル-4-メチルイソチオセミ
カルバジドヨウ化水素塩（5.00 g, 20mmol）とを混合
し、窒素ブランケット下に40℃で48時間かきまぜた。次
に1M HClで反応を中和し、残留物になるまで窒素流を吹
き込んだ。残留物をダウエックスAG50-X8カラムに装填
し、0.2M NH4OHで溶離した。所望の生成物を含有するフ
ラクションを凍結乾燥し、生ずる固体を水20 ml中に取
り上げた。水20 ml中のフラビアン酸3.2 gを添加し、溶
液を16時間で4℃に冷却した。生ずる固体を濾過し、水
から結晶化させると、表題化合物1.3 gを黄色の油とし
て生じた。1HNMR（300 MH2, δ6 DMSO） 1.45(2,m)、1.
78(2,m)、2.85(3,s)、3.15(2,m)、3.85(1,t)、7.8(1,
m)、8.6-8.8(2,m)、9.2(1,s).分析：C17H23N7O10S: 計
算値 C, 39.46;H, 4.48; N, 18.95. 測定値C,38.56;
H, 4.48; N, 18.95.
（3.36 g, 20mmol）とS-メチル-4-メチルイソチオセミ
カルバジドヨウ化水素塩（5.00 g, 20mmol）とを混合
し、窒素ブランケット下に40℃で48時間かきまぜた。次
に1M HClで反応を中和し、残留物になるまで窒素流を吹
き込んだ。残留物をダウエックスAG50-X8カラムに装填
し、0.2M NH4OHで溶離した。所望の生成物を含有するフ
ラクションを凍結乾燥し、生ずる固体を水20 ml中に取
り上げた。水20 ml中のフラビアン酸3.2 gを添加し、溶
液を16時間で4℃に冷却した。生ずる固体を濾過し、水
から結晶化させると、表題化合物1.3 gを黄色の油とし
て生じた。1HNMR（300 MH2, δ6 DMSO） 1.45(2,m)、1.
78(2,m)、2.85(3,s)、3.15(2,m)、3.85(1,t)、7.8(1,
m)、8.6-8.8(2,m)、9.2(1,s).分析：C17H23N7O10S: 計
算値 C, 39.46;H, 4.48; N, 18.95. 測定値C,38.56;
H, 4.48; N, 18.95.
【００８５】実施例６ N5-[イミノ(シクロプロピル)メ
チル]-L-オルニチンフラビネートの調製 本実施例は、反応経路IIIの方法も例証している。
チル]-L-オルニチンフラビネートの調製 本実施例は、反応経路IIIの方法も例証している。
【００８６】t-ブチルイソチオシアネート（11.6 ml,
0.1モル）とシクロプロピルアミン（6.9 ml, 0.1モル）
をトルエン200 ml中で混合し、室温で一夜かきまぜた。
生ずる混合物を残留物まで蒸発させ、シクロヘキサンか
ら結晶化させると、N-シクロプロピル-N-ブチルチオユ
リアを生ずる。N-シクロプロピル-N-ブチルチオユリア
（5 g）を5M HCl（50 ml）に懸濁し、80℃に10分間加熱
した。生ずる溶液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム250
ml中に注ぎ、酢酸エチル（2x125 ml）で抽出した。溶液
を乾燥（MgSO4）し、残留物まで蒸発させ、酢酸エチル
から結晶化させると、シクロプロピルチオユリアの白色
結晶110 mgを生じた。
0.1モル）とシクロプロピルアミン（6.9 ml, 0.1モル）
をトルエン200 ml中で混合し、室温で一夜かきまぜた。
生ずる混合物を残留物まで蒸発させ、シクロヘキサンか
ら結晶化させると、N-シクロプロピル-N-ブチルチオユ
リアを生ずる。N-シクロプロピル-N-ブチルチオユリア
（5 g）を5M HCl（50 ml）に懸濁し、80℃に10分間加熱
した。生ずる溶液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム250
ml中に注ぎ、酢酸エチル（2x125 ml）で抽出した。溶液
を乾燥（MgSO4）し、残留物まで蒸発させ、酢酸エチル
から結晶化させると、シクロプロピルチオユリアの白色
結晶110 mgを生じた。
【００８７】シクロプロピルチオユリア（0.65 g, 0.00
56モル）とヨードメタン（1.2 g,0.0085モル）をアセト
ン中で混合し、沸騰するまで加熱し、15分還流した。反
応を冷却し、油まで濃縮した。酢酸エチル10 mlを加
え、生ずる混合物を白色固体まで濃縮した。L-オルニチ
ンHCl（0.94 g, 0.0056モル）と1M NaOH（15 ml）を加
え、生ずる反応を40℃に暖め、窒素ブランケット下に16
時間かきまぜた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸で酸
性化し、1/2容量となるまで窒素流を吹き込んだ。水10
ml中のフラビアン酸1 gを加え、生ずる固体を濾過し、
乾燥し、沸騰水から再結晶させると、黄色の固体と思わ
れる表題化合物1.4 gを生じた。1HNMR (d6DMSO) 0.52
(2,m)、0.82(2,m)、1.45(2,m)、1.78(2,m)、2.5(1,m)、
3.15(2,m)、3.85(1,m)、7.8(1,m)、8.1-8.8(2,m)、9.2
(1,s). 分析：C9H18N4O2・C10H6N2O 8S・1/2H2Oの計算
値：C, 41.97; H, 4.64; N, 15.76. 測定値：C, 42.6
7; H, 4.56; N,15.76.
56モル）とヨードメタン（1.2 g,0.0085モル）をアセト
ン中で混合し、沸騰するまで加熱し、15分還流した。反
応を冷却し、油まで濃縮した。酢酸エチル10 mlを加
え、生ずる混合物を白色固体まで濃縮した。L-オルニチ
ンHCl（0.94 g, 0.0056モル）と1M NaOH（15 ml）を加
え、生ずる反応を40℃に暖め、窒素ブランケット下に16
時間かきまぜた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸で酸
性化し、1/2容量となるまで窒素流を吹き込んだ。水10
ml中のフラビアン酸1 gを加え、生ずる固体を濾過し、
乾燥し、沸騰水から再結晶させると、黄色の固体と思わ
れる表題化合物1.4 gを生じた。1HNMR (d6DMSO) 0.52
(2,m)、0.82(2,m)、1.45(2,m)、1.78(2,m)、2.5(1,m)、
3.15(2,m)、3.85(1,m)、7.8(1,m)、8.1-8.8(2,m)、9.2
(1,s). 分析：C9H18N4O2・C10H6N2O 8S・1/2H2Oの計算
値：C, 41.97; H, 4.64; N, 15.76. 測定値：C, 42.6
7; H, 4.56; N,15.76.
【００８８】実施例７ N5-[ヒドラジノ-イミノメチル]
-カナリンフラビネートの調製 1N NaOH（40 ml）中でカナリン（2.65 g, 20mmol）とS-
メチルイソチオセミカルバジドヨウ化水素塩（4.66 g,
20mmol）を混合し、窒素ブランケット下に40℃で48時間
かきまぜる。反応を1M HClで中和し、残留物となるまで
窒素流を吹き込む。残留物をダウエックスAG50-X8カラ
ムに適用し、0.2M NH4OHで溶離する。所望の生成物を含
有するフラクションを凍結乾燥し、生ずる固体を水20 m
l中に取り上げる。水20 ml中のフラビアン酸3.2 gを加
え、溶液を16時間に4℃に冷却する。生ずる固体を濾過
し、結晶化させると表題化合物を生ずる。
-カナリンフラビネートの調製 1N NaOH（40 ml）中でカナリン（2.65 g, 20mmol）とS-
メチルイソチオセミカルバジドヨウ化水素塩（4.66 g,
20mmol）を混合し、窒素ブランケット下に40℃で48時間
かきまぜる。反応を1M HClで中和し、残留物となるまで
窒素流を吹き込む。残留物をダウエックスAG50-X8カラ
ムに適用し、0.2M NH4OHで溶離する。所望の生成物を含
有するフラクションを凍結乾燥し、生ずる固体を水20 m
l中に取り上げる。水20 ml中のフラビアン酸3.2 gを加
え、溶液を16時間に4℃に冷却する。生ずる固体を濾過
し、結晶化させると表題化合物を生ずる。
【００８９】実施例８ N6-(ヒドラジノ-イミノメチル)
-リジンフラビネートの調製 リジンHCl（3.65 g, 20mmol）とS-メチルイソチオセミ
カルバジドヨウ化水素塩（4.66 g, 20mmol）を混合し、
1M NaOHでpH 10に調整する。窒素ブランケット下に40℃
で48時間かきまぜる。反応を1M HClで中和し、残留物と
なるまで窒素流を吹き込む。残留物をダウエックスAG50
-X8カラムに適用し、0.2M NH4OHで溶離する。所望の生
成物を含有するフラクションを凍結乾燥し、生ずる固体
を水20mlに溶解する。水20 ml中のフラビアン酸（3.2
g）の溶液を加え、4℃に16時間冷却する。生ずる固体を
濾過し、水から結晶化すると、表題化合物1.2 gを生ず
る。1HNMR (d6DMSO）1.3-1.6(4,m)、1.85(2,m)、3.15
(2,m)、3.95(1,t)、8.05(2,m)、8.8(3,m)、9.2(1,m);
13CNMR (d6DMSO）22.3、28.7、30.2、41.04、52.0、57.
4、124.7、125.2、129.1、129.6、130.3、130.7、132.
0、144.5、158.8、168、172.1、174.1.
-リジンフラビネートの調製 リジンHCl（3.65 g, 20mmol）とS-メチルイソチオセミ
カルバジドヨウ化水素塩（4.66 g, 20mmol）を混合し、
1M NaOHでpH 10に調整する。窒素ブランケット下に40℃
で48時間かきまぜる。反応を1M HClで中和し、残留物と
なるまで窒素流を吹き込む。残留物をダウエックスAG50
-X8カラムに適用し、0.2M NH4OHで溶離する。所望の生
成物を含有するフラクションを凍結乾燥し、生ずる固体
を水20mlに溶解する。水20 ml中のフラビアン酸（3.2
g）の溶液を加え、4℃に16時間冷却する。生ずる固体を
濾過し、水から結晶化すると、表題化合物1.2 gを生ず
る。1HNMR (d6DMSO）1.3-1.6(4,m)、1.85(2,m)、3.15
(2,m)、3.95(1,t)、8.05(2,m)、8.8(3,m)、9.2(1,m);
13CNMR (d6DMSO）22.3、28.7、30.2、41.04、52.0、57.
4、124.7、125.2、129.1、129.6、130.3、130.7、132.
0、144.5、158.8、168、172.1、174.1.
【００９０】実施例９ N7-[ヒドラジノ-イミノメチル]
-2-アミノ-5-アミノオキシ-ペンテン酸の調製 5-ヒドロキシノルバリン（20 g, 0.15モル）を水（90m
l）に溶解し、かきまぜながら無水炭酸カリウム（10.4
g, 0.075モル）を加える。ややアルカリ性の溶液を水蒸
気浴上で数分加熱し、次いで水50 ml中のシアン酸カリ
ウム（13.0 g,0.16モル）の溶液を加える。最終溶液を
水蒸気浴上で２時間加熱する。48％臭化水素酸（100 m
l）で溶液を処理し、水蒸気浴上で更に２時間加熱す
る。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を熱いアセトン15
0 mlで消化させ、濾過する。臭化カリウム残留物を熱い
アセトンで白くなるまで洗う。アセトン濾液を蒸発さ
せ、残留物を追加の48％臭化水素酸と一緒に水蒸気浴上
で２時間加熱する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を
熱湯75 mlに溶解し、濃アンモニアでpH 5-6にもってい
き、濾過、冷却し、5-(3-ブロモプロピル)-ヒダントイ
ンを集める。
-2-アミノ-5-アミノオキシ-ペンテン酸の調製 5-ヒドロキシノルバリン（20 g, 0.15モル）を水（90m
l）に溶解し、かきまぜながら無水炭酸カリウム（10.4
g, 0.075モル）を加える。ややアルカリ性の溶液を水蒸
気浴上で数分加熱し、次いで水50 ml中のシアン酸カリ
ウム（13.0 g,0.16モル）の溶液を加える。最終溶液を
水蒸気浴上で２時間加熱する。48％臭化水素酸（100 m
l）で溶液を処理し、水蒸気浴上で更に２時間加熱す
る。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を熱いアセトン15
0 mlで消化させ、濾過する。臭化カリウム残留物を熱い
アセトンで白くなるまで洗う。アセトン濾液を蒸発さ
せ、残留物を追加の48％臭化水素酸と一緒に水蒸気浴上
で２時間加熱する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を
熱湯75 mlに溶解し、濃アンモニアでpH 5-6にもってい
き、濾過、冷却し、5-(3-ブロモプロピル)-ヒダントイ
ンを集める。
【００９１】無水エタノール60 ml中に85％水酸化カリ
ウム（3.96 g, 60mmol）を溶解する。5-(3-ブロモプロ
ピル)ヒダントイン（6.63 g, 30mmol）と無水エタノー
ル40 ml中のヒドロキシウレタン（6.30 g, 60mmol）の
溶液を加える。３時間還流し、冷却し、臭化カリウムを
除くために濾過する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物
を水30 mlに溶解し、希塩酸で中和し、冷却し、5-[3-
(カルベトシキアミノオキシ)-プロピル]-ヒダントイン
を集める。
ウム（3.96 g, 60mmol）を溶解する。5-(3-ブロモプロ
ピル)ヒダントイン（6.63 g, 30mmol）と無水エタノー
ル40 ml中のヒドロキシウレタン（6.30 g, 60mmol）の
溶液を加える。３時間還流し、冷却し、臭化カリウムを
除くために濾過する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物
を水30 mlに溶解し、希塩酸で中和し、冷却し、5-[3-
(カルベトシキアミノオキシ)-プロピル]-ヒダントイン
を集める。
【００９２】5-[3-(カルベトシキアミノオキシ)-プロピ
ル]-ヒダントイン(2.45 g, 10mmol)、水酸化バリウム８
水塩（18.15 g, 10mmol）及び水55 mlを混合する。12時
間還流し、白色固体を濾過によって除き、フィルターケ
ーキを沸騰水25 mlで抽出し、最後に熱湯25 mlで洗う。
濾液を洗浄液と一緒にし、炭酸アンモニウム（5.7 g）
で処理し、かきまぜながら加熱する。炭酸バリウムを濾
別し、フィルターケーキを熱湯で洗い、濾液と洗浄液を
真空中で蒸発させると、2-アミノ-5-アミノオキシペン
タン酸を生ずる。
ル]-ヒダントイン(2.45 g, 10mmol)、水酸化バリウム８
水塩（18.15 g, 10mmol）及び水55 mlを混合する。12時
間還流し、白色固体を濾過によって除き、フィルターケ
ーキを沸騰水25 mlで抽出し、最後に熱湯25 mlで洗う。
濾液を洗浄液と一緒にし、炭酸アンモニウム（5.7 g）
で処理し、かきまぜながら加熱する。炭酸バリウムを濾
別し、フィルターケーキを熱湯で洗い、濾液と洗浄液を
真空中で蒸発させると、2-アミノ-5-アミノオキシペン
タン酸を生ずる。
【００９３】2-アミノ-5-アミノオキシペンタン酸（2.9
7 g, 20mmol）とS-メチル-イソチオセミカルバジドヨウ
化水素酸塩（4.66 g, 20mmol）を1M NaOH（40ml）中で
混合し、窒素ブランケット下に40℃で48時間かきまぜ
る。反応を1M HClで中和し、残留物になるまで窒素流を
吹き込む。残留物をダウエックスAG50-X8カラムに適用
し、0.2M NH4OHで溶離する。所望の生成物を含有するフ
ラクションを凍結乾燥し、生ずる固体を水20ml中に取り
上げる。水20 ml中のフラビアン酸（3.2 g）を加え、溶
液を4℃に16時間冷却する。生ずる固体を濾過し、結晶
化すると、表題化合物を生ずる。
7 g, 20mmol）とS-メチル-イソチオセミカルバジドヨウ
化水素酸塩（4.66 g, 20mmol）を1M NaOH（40ml）中で
混合し、窒素ブランケット下に40℃で48時間かきまぜ
る。反応を1M HClで中和し、残留物になるまで窒素流を
吹き込む。残留物をダウエックスAG50-X8カラムに適用
し、0.2M NH4OHで溶離する。所望の生成物を含有するフ
ラクションを凍結乾燥し、生ずる固体を水20ml中に取り
上げる。水20 ml中のフラビアン酸（3.2 g）を加え、溶
液を4℃に16時間冷却する。生ずる固体を濾過し、結晶
化すると、表題化合物を生ずる。
【００９４】ＺがNR1を表わし、Ｒ1が水素を表わす場合
の式Ic化合物類の代わりの製法は、構造７［ここでＰr
とＰr'は保護基を表わす］で記述される官能基導入され
たアミノ酸と式 X-NH-CN［式中Ｘは式Icで定義されたと
おり］のアミノニトリルとの間で置換反応を実施するこ
とである。この置換反応は反応経路IIIで上に明らかに
された式 Ic'の保護化合物を生ずる。この置換は、トル
エンやベンゼンのような非プロトン性溶媒中で同じ当量
の反応体を、約-5℃ないし還流温度の範囲で約1〜16時
間にわたって接触させることで実施できる。式Ic'化合
物は、抽出又は濃縮によって回収できる。次に、イオン
交換クロマトグラフィ又は分離用Ｃ18逆相クロマトグラ
フィによって、これを精製できる。式Icの所望の化合物
類は、反応経路IIの段階Ｂ及びＣに教示された脱保護反
応と任意付加的の官能基導入反応を経てつくることがで
きる。
の式Ic化合物類の代わりの製法は、構造７［ここでＰr
とＰr'は保護基を表わす］で記述される官能基導入され
たアミノ酸と式 X-NH-CN［式中Ｘは式Icで定義されたと
おり］のアミノニトリルとの間で置換反応を実施するこ
とである。この置換反応は反応経路IIIで上に明らかに
された式 Ic'の保護化合物を生ずる。この置換は、トル
エンやベンゼンのような非プロトン性溶媒中で同じ当量
の反応体を、約-5℃ないし還流温度の範囲で約1〜16時
間にわたって接触させることで実施できる。式Ic'化合
物は、抽出又は濃縮によって回収できる。次に、イオン
交換クロマトグラフィ又は分離用Ｃ18逆相クロマトグラ
フィによって、これを精製できる。式Icの所望の化合物
類は、反応経路IIの段階Ｂ及びＣに教示された脱保護反
応と任意付加的の官能基導入反応を経てつくることがで
きる。
【００９５】ＺがOで表わされる場合の式Ic化合物類
も、この技術で知られた方法によってつくられる。一つ
のこのような方法が、下の反応経路IVに明らかにされて
いる。
も、この技術で知られた方法によってつくられる。一つ
のこのような方法が、下の反応経路IVに明らかにされて
いる。
【００９６】
【化１７】
【００９７】段階Ａで、構造７［ここでＰr、Ｐr'、及
びＷ'は反応経路IIIで定義されたとおり］で記述される
官能基導入されたアミノ酸と構造８［ここでＸは式Icで
定義されたとおりであり、Ｚは描かれているとおりOで
ある］で記述されるイソシアネート誘導体との間で付加
反応が実施される。この付加反応はIc'の保護された化
合物を生ずる。段階Ｂの脱保護反応は、所望の式Ic化合
物を生ずる。所望により、この化合物を段階Ｃの任意付
加的の官能基導入反応にかけることができる。
びＷ'は反応経路IIIで定義されたとおり］で記述される
官能基導入されたアミノ酸と構造８［ここでＸは式Icで
定義されたとおりであり、Ｚは描かれているとおりOで
ある］で記述されるイソシアネート誘導体との間で付加
反応が実施される。この付加反応はIc'の保護された化
合物を生ずる。段階Ｂの脱保護反応は、所望の式Ic化合
物を生ずる。所望により、この化合物を段階Ｃの任意付
加的の官能基導入反応にかけることができる。
【００９８】適当なイソシアネート誘導体は、Ｘが式Ic
の最終生成物中に所望されるものと同じ置換基を表わす
場合のイソシアネートである。段階Ａの付加反応は、こ
の技術で周知の手法を用いて実施できる。典型的には、
反応体のほぼ同じ当量をトルエン、ベンゼン、又は二塩
化メチレンのような有機溶媒中で、-10℃〜約80℃の温
度範囲で約1〜16時間にわたって接触せしめる。式Ic'の
保護化合物類は、知られているとおり、濃縮又は抽出に
よって反応から回収できる。次に、これをフラッシュ・
クロマトグラフィによって精製できる。段階Ｂの脱保護
反応と段階Ｃの任意付加的の官能基導入反応は、前の反
応経路で教示された方法を用いて実施できる。
の最終生成物中に所望されるものと同じ置換基を表わす
場合のイソシアネートである。段階Ａの付加反応は、こ
の技術で周知の手法を用いて実施できる。典型的には、
反応体のほぼ同じ当量をトルエン、ベンゼン、又は二塩
化メチレンのような有機溶媒中で、-10℃〜約80℃の温
度範囲で約1〜16時間にわたって接触せしめる。式Ic'の
保護化合物類は、知られているとおり、濃縮又は抽出に
よって反応から回収できる。次に、これをフラッシュ・
クロマトグラフィによって精製できる。段階Ｂの脱保護
反応と段階Ｃの任意付加的の官能基導入反応は、前の反
応経路で教示された方法を用いて実施できる。
【００９９】ＺがOで表わされ、Ｗが-CH2-NH-又は-(C
H2)2-NH-で表わされる場合の式Ic化合物類は、次の代わ
りの方法によってもつくることができる。ホスゲン（反
応経路Ｉの構造２、Y=Cl）又はトリホスゲン（反応経路
Ｉの構造２、Y=OCCl3）と、式
H2)2-NH-で表わされる場合の式Ic化合物類は、次の代わ
りの方法によってもつくることができる。ホスゲン（反
応経路Ｉの構造２、Y=Cl）又はトリホスゲン（反応経路
Ｉの構造２、Y=OCCl3）と、式
【化１８】 ［式中Ｗ'は-CH2-NH2-又は-(CH2)2-NH2で表わされ、Ｐr
とＰr'は反応経路Ｉで上に定義されたとおり］の官能基
導入されたアミノ酸との間で、置換反応を行なう。この
置換反応は、この技術で知られた手法を用いて実施でき
る。典型的には、反応体のほぼ同じ当量をトルエン、ベ
ンゼン、又は二塩化メチレンのような有機溶媒中で、 -
10℃〜約60℃の温度範囲で接触せしめる。反応は通常、
約1〜16時間にわたって進められる。この時点で、式NH2
X［式中Ｘは式Icで定義されたとおり］のアミンのモル
過剰量を反応に加える。反応体を-10〜60℃の温度範囲
で、1-16時間にわたって加熱する。この反応は、ＷがCH
2-NHで表わされ、Ｘ、Ｐr及びＰr'が上のとおりであ
り、Ｚが描かれたとおりにOで表わされる場合の、反応
経路IIIで式Ic'によって記述される生成物を生ずる。次
に、これらの化合物は、反応経路IIIで明らかにされた
ものと同じ方法で、脱保護反応と任意付加的の官能基導
入反応にかけることができる。
とＰr'は反応経路Ｉで上に定義されたとおり］の官能基
導入されたアミノ酸との間で、置換反応を行なう。この
置換反応は、この技術で知られた手法を用いて実施でき
る。典型的には、反応体のほぼ同じ当量をトルエン、ベ
ンゼン、又は二塩化メチレンのような有機溶媒中で、 -
10℃〜約60℃の温度範囲で接触せしめる。反応は通常、
約1〜16時間にわたって進められる。この時点で、式NH2
X［式中Ｘは式Icで定義されたとおり］のアミンのモル
過剰量を反応に加える。反応体を-10〜60℃の温度範囲
で、1-16時間にわたって加熱する。この反応は、ＷがCH
2-NHで表わされ、Ｘ、Ｐr及びＰr'が上のとおりであ
り、Ｚが描かれたとおりにOで表わされる場合の、反応
経路IIIで式Ic'によって記述される生成物を生ずる。次
に、これらの化合物は、反応経路IIIで明らかにされた
ものと同じ方法で、脱保護反応と任意付加的の官能基導
入反応にかけることができる。
【０１００】以下の実施例は、ＺがO、Ｗが-(CH2)2NH
-、及びＸがNH2である場合の式Ic化合物類について、上
に述べた典型的な合成を提示している。これらの実施例
は、例示的であることを意図しており、いかなる形でも
本発明の範囲を限定する意図のものではない。
-、及びＸがNH2である場合の式Ic化合物類について、上
に述べた典型的な合成を提示している。これらの実施例
は、例示的であることを意図しており、いかなる形でも
本発明の範囲を限定する意図のものではない。
【０１０１】実施例１０ N5-(ヒドラジノ-カルボニル)
-オルニチンの調製 段階Ａ： N-t-ブチロキシカルボニル-N5-(トリクロロ
メチルカーボネート)-オルニチンt-ブチルエステルオル
ニチン（13.3 g, 0.1モル）を1N水酸化ナトリウム（200
ml,0.2モル）に溶解する。水50 ml中のCuSO4・5H2O（12.
5 g, 0.05モル）の溶液を加える。溶液ができるまで、
混合物をかきまぜる。ベンジルクロロフォルメート(17.
1 g, 0.1モル）で処理し、反応が終了するまで、室温で
かきまぜる。吸引濾過し、残留物を1:3.5メタノール／
水で洗い、60℃で乾燥すると銅錯体を生ずる。銅錯体を
水に懸濁し、過剰な硫化水素で処理し、沸騰するまで加
熱し、次いで室温に冷却する。1N水酸化ナトリウムと混
合し、濾過する。濾液をやや過剰の1N塩酸と一緒にかき
まぜて濾過する。残留物を水洗、乾燥するとN5-ベンジ
ロキシカルボニル-オルニチンを生ずる。
-オルニチンの調製 段階Ａ： N-t-ブチロキシカルボニル-N5-(トリクロロ
メチルカーボネート)-オルニチンt-ブチルエステルオル
ニチン（13.3 g, 0.1モル）を1N水酸化ナトリウム（200
ml,0.2モル）に溶解する。水50 ml中のCuSO4・5H2O（12.
5 g, 0.05モル）の溶液を加える。溶液ができるまで、
混合物をかきまぜる。ベンジルクロロフォルメート(17.
1 g, 0.1モル）で処理し、反応が終了するまで、室温で
かきまぜる。吸引濾過し、残留物を1:3.5メタノール／
水で洗い、60℃で乾燥すると銅錯体を生ずる。銅錯体を
水に懸濁し、過剰な硫化水素で処理し、沸騰するまで加
熱し、次いで室温に冷却する。1N水酸化ナトリウムと混
合し、濾過する。濾液をやや過剰の1N塩酸と一緒にかき
まぜて濾過する。残留物を水洗、乾燥するとN5-ベンジ
ロキシカルボニル-オルニチンを生ずる。
【０１０２】t-ブチルアセテート250 mlにN5-ベンジロ
キシカルボニル-オルニチン（80g, 0.3モル）を懸濁
し、10℃に冷却する。p-トルエンスルホン酸（57 g, 0.
3モル）を加え、濃硫酸80 mlを滴加する。10℃で反応が
終了するまでかきまぜ、水中の重炭酸ナトリウム懸濁液
を加えて、pH 8まで塩基性化する。酢酸エチルで抽出
し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させるとN5-ベンジロキシカ
ルボニル-オルニチンt-ブチルエステルを生ずる。
キシカルボニル-オルニチン（80g, 0.3モル）を懸濁
し、10℃に冷却する。p-トルエンスルホン酸（57 g, 0.
3モル）を加え、濃硫酸80 mlを滴加する。10℃で反応が
終了するまでかきまぜ、水中の重炭酸ナトリウム懸濁液
を加えて、pH 8まで塩基性化する。酢酸エチルで抽出
し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させるとN5-ベンジロキシカ
ルボニル-オルニチンt-ブチルエステルを生ずる。
【０１０３】N5-ベンジロキシカルボニル-オルニチンt-
ブチルエステル（3.22 g, 10mmol）を50/50ジオキサン
／水25 mlに溶解し、1N水酸化ナトリウムでpH 10に緩衝
する。10℃で、t-ブチルアジドフォルメート（1.58g, 1
1mmol）のエーテル溶液を加える。室温に暖め、pH 10を
保持するために、時おり緩衝する。クエン酸ナトリウム
／クエン酸緩衝液でpH 5に酸性化し、エーテル（3X）で
抽出し、乾燥（MgSO 4）し、残留物になるまで窒素流を
吹き込むと、N-t-ブチロキシカルボニル-N5-ベンジロキ
シカルボニル-オルニチンt-ブチルエステルを生ずる。
ブチルエステル（3.22 g, 10mmol）を50/50ジオキサン
／水25 mlに溶解し、1N水酸化ナトリウムでpH 10に緩衝
する。10℃で、t-ブチルアジドフォルメート（1.58g, 1
1mmol）のエーテル溶液を加える。室温に暖め、pH 10を
保持するために、時おり緩衝する。クエン酸ナトリウム
／クエン酸緩衝液でpH 5に酸性化し、エーテル（3X）で
抽出し、乾燥（MgSO 4）し、残留物になるまで窒素流を
吹き込むと、N-t-ブチロキシカルボニル-N5-ベンジロキ
シカルボニル-オルニチンt-ブチルエステルを生ずる。
【０１０４】N-t-ブチロキシカルボニル-N5-ベンジロキ
シカルボニル-オルニチンt-ブチルエステル（2.0 g, 5.
0mmol）と10％パラジウム／炭素0.5 gを95％エタノール
40ml中で混合する。室温、大気圧で水素添加する。濾過
し、濾液を真空中で蒸発させると、N-t-ブチロキシカル
ボニル-オルニチンt-ブチルエステルを生ずる。
シカルボニル-オルニチンt-ブチルエステル（2.0 g, 5.
0mmol）と10％パラジウム／炭素0.5 gを95％エタノール
40ml中で混合する。室温、大気圧で水素添加する。濾過
し、濾液を真空中で蒸発させると、N-t-ブチロキシカル
ボニル-オルニチンt-ブチルエステルを生ずる。
【０１０５】N-t-ブチロキシカルボニル-オルニチンt-
ブチルエステル（2.88 g,10mmol）を二塩化メチレン30
mlに溶解し、窒素雰囲気下に置き、0℃に冷却する。ト
リホスゲン（2.81 g,10mmol）を加え、室温で２時間か
きまぜると粗製表題化合物を生ずる。
ブチルエステル（2.88 g,10mmol）を二塩化メチレン30
mlに溶解し、窒素雰囲気下に置き、0℃に冷却する。ト
リホスゲン（2.81 g,10mmol）を加え、室温で２時間か
きまぜると粗製表題化合物を生ずる。
【０１０６】段階Ｂ： N2-t-ブチル-N5-ヒドラジノア
ミド-オルニチンt-ブチルエステル N-t-ブチロキシカルボニル-N5-(トリクロロメチルカー
ボネート)-オルニチンt-ブチルエステル（4.5 g, 10mmo
l）にヒドラジン（0.5 g, 15mmol）を加え、室温で８時
間かきまぜる。反応混合物を水に注ぎ、有機相を分離す
る。水相を酢酸エチル（2X）で抽出し、一緒にした有機
相を飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（MgSO4）する。
溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフ
ィによって精製すると、表題化合物を生ずる。
ミド-オルニチンt-ブチルエステル N-t-ブチロキシカルボニル-N5-(トリクロロメチルカー
ボネート)-オルニチンt-ブチルエステル（4.5 g, 10mmo
l）にヒドラジン（0.5 g, 15mmol）を加え、室温で８時
間かきまぜる。反応混合物を水に注ぎ、有機相を分離す
る。水相を酢酸エチル（2X）で抽出し、一緒にした有機
相を飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（MgSO4）する。
溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフ
ィによって精製すると、表題化合物を生ずる。
【０１０７】段階Ｃ： N5-(ヒドラジノ-カルボニル)-
オルニチン N2-t-ブチル-N5-ヒドラジノアミド-オルニチンt-ブチル
エステル（3.46 g, 10mmol）と1N塩酸30 mlを混合し、
窒素雰囲気下に室温で４時間かきまぜる。反応混合物を
エチルエーテル中に注ぎ、水相を分離する。水相をエチ
ルエーテル（2X）で洗い、5N水酸化ナトリウムで中和す
る。水を真空中で蒸発させ、イオン交換クロマトグラフ
ィで精製すると表題化合物を生ずる。
オルニチン N2-t-ブチル-N5-ヒドラジノアミド-オルニチンt-ブチル
エステル（3.46 g, 10mmol）と1N塩酸30 mlを混合し、
窒素雰囲気下に室温で４時間かきまぜる。反応混合物を
エチルエーテル中に注ぎ、水相を分離する。水相をエチ
ルエーテル（2X）で洗い、5N水酸化ナトリウムで中和す
る。水を真空中で蒸発させ、イオン交換クロマトグラフ
ィで精製すると表題化合物を生ずる。
【０１０８】実施例１１ N6-(ヒドラジノ-カルボニル)
-リジンの調製 段階Ａ： N-t-ブチロキシカルボニル-N6-(トリクロロ
メチルカーボネート)-リジンt-ブチルエステル リジン（14.6 g, 0.1モル）を1N水酸化ナトリウム（200
ml, 0.2モル）に溶解する。水50 ml中のCuSO4・5H2O（1
2.5 g, 0.05モル）の溶液を加える。溶液ができるま
で、混合物をかきまぜる。ベンジルクロロフォルメート
(17.1 g, 0.1モル）で処理し、反応が終了するまで、室
温でかきまぜる。吸引濾過し、残留物を１：3.5メタノ
ール／水で洗い、60℃で乾燥すると銅錯体を生ずる。銅
錯体を水に懸濁し、過剰な硫化水素で処理し、沸騰する
まで加熱し、次いで室温に冷却する。1N水酸化ナトリウ
ムと混合し、濾過する。濾液をやや過剰の1N塩酸と一緒
にかきまぜて濾過する。残留物を水洗、乾燥するとN5-
ベンジロキシカルボニル-リジンを生ずる。
-リジンの調製 段階Ａ： N-t-ブチロキシカルボニル-N6-(トリクロロ
メチルカーボネート)-リジンt-ブチルエステル リジン（14.6 g, 0.1モル）を1N水酸化ナトリウム（200
ml, 0.2モル）に溶解する。水50 ml中のCuSO4・5H2O（1
2.5 g, 0.05モル）の溶液を加える。溶液ができるま
で、混合物をかきまぜる。ベンジルクロロフォルメート
(17.1 g, 0.1モル）で処理し、反応が終了するまで、室
温でかきまぜる。吸引濾過し、残留物を１：3.5メタノ
ール／水で洗い、60℃で乾燥すると銅錯体を生ずる。銅
錯体を水に懸濁し、過剰な硫化水素で処理し、沸騰する
まで加熱し、次いで室温に冷却する。1N水酸化ナトリウ
ムと混合し、濾過する。濾液をやや過剰の1N塩酸と一緒
にかきまぜて濾過する。残留物を水洗、乾燥するとN5-
ベンジロキシカルボニル-リジンを生ずる。
【０１０９】t-ブチルアセテート250 mlにN5-ベンジロ
キシカルボニル-リジン（84.1g, 0.3モル）を懸濁し、1
0℃に冷却する。p-トルエンスルホン酸（57 g, 0.3モ
ル）を加え、濃硫酸80 mlを滴加する。10℃で反応が終
了するまでかきまぜ、水中の重炭酸ナトリウム懸濁液を
加えて、pH 8まで塩基性化する。酢酸エチルで抽出し、
乾燥（MgSO4）し、蒸発させるとN5-ベンジロキシカルボ
ニル-リジンt-ブチルエステルを生ずる。
キシカルボニル-リジン（84.1g, 0.3モル）を懸濁し、1
0℃に冷却する。p-トルエンスルホン酸（57 g, 0.3モ
ル）を加え、濃硫酸80 mlを滴加する。10℃で反応が終
了するまでかきまぜ、水中の重炭酸ナトリウム懸濁液を
加えて、pH 8まで塩基性化する。酢酸エチルで抽出し、
乾燥（MgSO4）し、蒸発させるとN5-ベンジロキシカルボ
ニル-リジンt-ブチルエステルを生ずる。
【０１１０】N5-ベンジロキシカルボニル-リジンt-ブチ
ルエステル（3.36 g, 10mmol）を50/50ジオキサン／水2
5 mlに溶解し、1N水酸化ナトリウムでpH 10に緩衝す
る。10℃で、t-ブチルアジドフォルメート（1.58 g, 11
mmol）のエーテル溶液を滴加する。室温に暖め、pH 10
を保持するために、時おり緩衝する。クエン酸ナトリウ
ム／クエン酸緩衝液でpH 5に酸性化し、エーテル（3X）
で抽出し、乾燥（MgSO4）し、残留物になるまで窒素流
を吹き込むと、N-t-ブチロキシカルボニル-N5-ベンジロ
キシカルボニル-リジンt-ブチルエステルを生ずる。
ルエステル（3.36 g, 10mmol）を50/50ジオキサン／水2
5 mlに溶解し、1N水酸化ナトリウムでpH 10に緩衝す
る。10℃で、t-ブチルアジドフォルメート（1.58 g, 11
mmol）のエーテル溶液を滴加する。室温に暖め、pH 10
を保持するために、時おり緩衝する。クエン酸ナトリウ
ム／クエン酸緩衝液でpH 5に酸性化し、エーテル（3X）
で抽出し、乾燥（MgSO4）し、残留物になるまで窒素流
を吹き込むと、N-t-ブチロキシカルボニル-N5-ベンジロ
キシカルボニル-リジンt-ブチルエステルを生ずる。
【０１１１】N-t-ブチロキシカルボニル-N5-ベンジロキ
シカルボニル-リジンt-ブチルエステル（2.0 g, 4.6mmo
l）と10％パラジウム／炭素0.5 gを95％エタノール40 m
l中で混合する。室温、大気圧で水素添加する。濾過
し、濾液を真空中で蒸発させると、N-t-ブチロキシカル
ボニル-リジンt-ブチルエステルを生ずる。
シカルボニル-リジンt-ブチルエステル（2.0 g, 4.6mmo
l）と10％パラジウム／炭素0.5 gを95％エタノール40 m
l中で混合する。室温、大気圧で水素添加する。濾過
し、濾液を真空中で蒸発させると、N-t-ブチロキシカル
ボニル-リジンt-ブチルエステルを生ずる。
【０１１２】N-t-ブチロキシカルボニル-リジンt-ブチ
ルエステル（3.02 g,10mmol）を塩化メチレン30 mlに溶
解し、窒素雰囲気下に置き、0℃に冷却する。トリホス
ゲン（2.81 g,10mmol）を加え、室温で２時間かきまぜ
ると粗製表題化合物を生ずる。
ルエステル（3.02 g,10mmol）を塩化メチレン30 mlに溶
解し、窒素雰囲気下に置き、0℃に冷却する。トリホス
ゲン（2.81 g,10mmol）を加え、室温で２時間かきまぜ
ると粗製表題化合物を生ずる。
【０１1３】段階Ｂ： N2-t-ブチル-N5-ヒドラジノアミ
ド-リジンt-ブチルエステル N-t-ブチロキシカルボニル-N6-(トリクロロメチルカー
ボネート)-リジンt-ブチルエステル（4.64 g, 10mmol）
にヒドラジン（0.5 g, 15mmol）を加え、室温で８時間
かきまぜる。反応混合物を水に注ぎ、有機相を分離す
る。水相を酢酸エチル（2X）で抽出し、一緒にした有機
相を飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（MgSO4）する。
溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフ
ィによって精製すると、表題化合物を生ずる。
ド-リジンt-ブチルエステル N-t-ブチロキシカルボニル-N6-(トリクロロメチルカー
ボネート)-リジンt-ブチルエステル（4.64 g, 10mmol）
にヒドラジン（0.5 g, 15mmol）を加え、室温で８時間
かきまぜる。反応混合物を水に注ぎ、有機相を分離す
る。水相を酢酸エチル（2X）で抽出し、一緒にした有機
相を飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（MgSO4）する。
溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフ
ィによって精製すると、表題化合物を生ずる。
【０１１４】段階Ｃ： N6-(ヒドラジノ-カルボニル)-
リジン N2-t-ブチル-N5-ヒドラジノアミド-リジンt-ブチルエス
テル（3.60 g, 10mmol）と1N塩酸30 mlを混合し、窒素
雰囲気下に室温で４時間かきまぜる。反応混合物をエチ
ルエーテル中に注ぎ、水相を分離する。水相をエチルエ
ーテル（2X）で洗い、5N水酸化ナトリウムで中和する。
水を真空中で蒸発させ、イオン交換クロマトグラフィで
精製すると表題化合物を生ずる。
リジン N2-t-ブチル-N5-ヒドラジノアミド-リジンt-ブチルエス
テル（3.60 g, 10mmol）と1N塩酸30 mlを混合し、窒素
雰囲気下に室温で４時間かきまぜる。反応混合物をエチ
ルエーテル中に注ぎ、水相を分離する。水相をエチルエ
ーテル（2X）で洗い、5N水酸化ナトリウムで中和する。
水を真空中で蒸発させ、イオン交換クロマトグラフィで
精製すると表題化合物を生ずる。
【１１５】実施例１２ N5-[シクロプロピルアミノ-カ
ルボニル]-2-アミノ-4-ヒドラジノ-ブタン酸の調製 段階Ａ： N-t-ブチロキシカルボニル-2-アミノ-4-[(ト
リクロロメチルカーボネート)ヒドラジノ]-ブタン酸t-
ブチルエステル ホモセリン（17.9 g, 0.15モル）を水（90 ml）に溶解
し、かきまぜながら無水炭酸カリウム（10.4 g, 0.075
モル）を加える。ややアルカリ性の溶液を水蒸気浴上で
数分加熱し、次いで水50ml中のシアン酸カリウム（13.0
g,0.16モル）の溶液を加える。最終溶液を水蒸気浴上
で２時間加熱する。48％臭化水素酸(100ml）で溶液を処
理し、水蒸気浴上で更に２時間加熱する。溶媒を真空中
で蒸発させ、残留物を熱いアセトン150 mlで消化させ、
濾過する。臭化カリウム残留物を熱いアセトンで白くな
るまで洗う。アセトン濾液を蒸発させ、残留物を追加の
48％臭化水素酸と一緒に水蒸気浴上で２時間加熱する。
溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を熱湯75 mlに溶解
し、濃アンモニアでpH 5-6にもっていき、濾過、冷却
し、5-(2-ブロモエチル)-ヒダントインを集める。
ルボニル]-2-アミノ-4-ヒドラジノ-ブタン酸の調製 段階Ａ： N-t-ブチロキシカルボニル-2-アミノ-4-[(ト
リクロロメチルカーボネート)ヒドラジノ]-ブタン酸t-
ブチルエステル ホモセリン（17.9 g, 0.15モル）を水（90 ml）に溶解
し、かきまぜながら無水炭酸カリウム（10.4 g, 0.075
モル）を加える。ややアルカリ性の溶液を水蒸気浴上で
数分加熱し、次いで水50ml中のシアン酸カリウム（13.0
g,0.16モル）の溶液を加える。最終溶液を水蒸気浴上
で２時間加熱する。48％臭化水素酸(100ml）で溶液を処
理し、水蒸気浴上で更に２時間加熱する。溶媒を真空中
で蒸発させ、残留物を熱いアセトン150 mlで消化させ、
濾過する。臭化カリウム残留物を熱いアセトンで白くな
るまで洗う。アセトン濾液を蒸発させ、残留物を追加の
48％臭化水素酸と一緒に水蒸気浴上で２時間加熱する。
溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を熱湯75 mlに溶解
し、濃アンモニアでpH 5-6にもっていき、濾過、冷却
し、5-(2-ブロモエチル)-ヒダントインを集める。
【０１１６】無水エタノール60 ml中に85％水酸化カリ
ウム（3.96 g, 60mmol）を溶解する。5-(2-ブロモエチ
ル)ヒダントイン（6.21 g, 30mmol）と無水エタノール4
0 ml中のエチルカルバゼート（6.3 g, 60mmol）の溶液
を加える。３時間還流し、冷却し、臭化カリウムを除く
ために濾過する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を水
30 mlに溶解し、希塩酸で中和し、冷却し、5-[2-(カル
ベトシキヒドラジノ)-エチル]-ヒダントインを集める。
ウム（3.96 g, 60mmol）を溶解する。5-(2-ブロモエチ
ル)ヒダントイン（6.21 g, 30mmol）と無水エタノール4
0 ml中のエチルカルバゼート（6.3 g, 60mmol）の溶液
を加える。３時間還流し、冷却し、臭化カリウムを除く
ために濾過する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を水
30 mlに溶解し、希塩酸で中和し、冷却し、5-[2-(カル
ベトシキヒドラジノ)-エチル]-ヒダントインを集める。
【０１１７】5-[2-(カルベトシキヒドラジノ)エチル]-
ヒダントイン(2.3 g, 10mmol)、水酸化バリウム８水塩
（18.15 g, 10mmol）及び水55 mlを混合する。12時間還
流し、白色固体を濾過によって除き、フィルターケーキ
を沸騰水25 mlで抽出し、最後に熱湯25 mlで洗う。濾液
を洗浄液と一緒にし、炭酸アンモニウム（5.7 g）で処
理し、かきまぜながら加熱する。炭酸バリウムを濾別
し、フィルターケーキを熱湯で洗い、濾液と洗浄液を真
空中で蒸発させると、2-アミノ-4-ヒドラジノ-ブタン酸
を生ずる。
ヒダントイン(2.3 g, 10mmol)、水酸化バリウム８水塩
（18.15 g, 10mmol）及び水55 mlを混合する。12時間還
流し、白色固体を濾過によって除き、フィルターケーキ
を沸騰水25 mlで抽出し、最後に熱湯25 mlで洗う。濾液
を洗浄液と一緒にし、炭酸アンモニウム（5.7 g）で処
理し、かきまぜながら加熱する。炭酸バリウムを濾別
し、フィルターケーキを熱湯で洗い、濾液と洗浄液を真
空中で蒸発させると、2-アミノ-4-ヒドラジノ-ブタン酸
を生ずる。
【０１１８】2-アミノ-4-ヒドラジノ-ブタン酸（13.3g,
0.1モル）を1N水酸化ナトリウム（200ml, 0.2モル）に
溶解する。水50 ml中のCuSO4・5H2O（12.5 g, 0.05モ
ル）の溶液を加える。溶液ができるまで、混合物をかき
まぜる。ベンジルクロロフォルメート(17.1 g, 0.1モ
ル）で処理し、反応が終了するまで、室温でかきまぜ
る。吸引濾過し、残留物を１：3.5メタノール／水で洗
い、60℃で乾燥すると銅錯体を生ずる。銅錯体を水に懸
濁し、過剰な硫化水素で処理し、沸騰するまで加熱し、
次いで室温に冷却する。1N水酸化ナトリウムと混合し、
濾過する。濾液をやや過剰の1N塩酸と一緒にかきまぜて
濾過する。残留物を水洗、乾燥するとN5-ベンジロキシ
カルボニル-2-アミノ-4-ヒドラジノ-ブタン酸を生ず
る。
0.1モル）を1N水酸化ナトリウム（200ml, 0.2モル）に
溶解する。水50 ml中のCuSO4・5H2O（12.5 g, 0.05モ
ル）の溶液を加える。溶液ができるまで、混合物をかき
まぜる。ベンジルクロロフォルメート(17.1 g, 0.1モ
ル）で処理し、反応が終了するまで、室温でかきまぜ
る。吸引濾過し、残留物を１：3.5メタノール／水で洗
い、60℃で乾燥すると銅錯体を生ずる。銅錯体を水に懸
濁し、過剰な硫化水素で処理し、沸騰するまで加熱し、
次いで室温に冷却する。1N水酸化ナトリウムと混合し、
濾過する。濾液をやや過剰の1N塩酸と一緒にかきまぜて
濾過する。残留物を水洗、乾燥するとN5-ベンジロキシ
カルボニル-2-アミノ-4-ヒドラジノ-ブタン酸を生ず
る。
【０１１９】N5-ベンジロキシカルボニル-2-アミノ-4-
ヒドラジノ-ブタン酸（80.2g, 0.3モル）をt-ブチルア
セテート250 mlに懸濁し、10℃に冷却する。p-トルエン
スルホン酸（57 g, 0.3モル）を加え、濃硫酸80 mlを滴
加する。10℃で反応が終了するまでかきまぜ、水中の重
炭酸ナトリウム懸濁液を加えて、pH 8まで塩基性化す
る。酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させ
るとN5-ベンジロキシカルボニル-2-アミノ-4-ヒドラジ
ノ-ブタン酸t-ブチルエステルを生ずる。
ヒドラジノ-ブタン酸（80.2g, 0.3モル）をt-ブチルア
セテート250 mlに懸濁し、10℃に冷却する。p-トルエン
スルホン酸（57 g, 0.3モル）を加え、濃硫酸80 mlを滴
加する。10℃で反応が終了するまでかきまぜ、水中の重
炭酸ナトリウム懸濁液を加えて、pH 8まで塩基性化す
る。酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させ
るとN5-ベンジロキシカルボニル-2-アミノ-4-ヒドラジ
ノ-ブタン酸t-ブチルエステルを生ずる。
【０１２０】N5-ベンジロキシカルボニル-2-アミノ-4-
ヒドラジノ-ブタン酸t-ブチルエステル（3.23 g, 10mmo
l）を50/50ジオキサン／水25 mlに溶解し、1N水酸化ナ
トリウムでpH 10に緩衝する。10℃で、t-ブチルアジド
フォルメート（1.58 g, 11mmol）のエーテル溶液を滴加
する。室温に暖め、pH 10を保持するために、時おり緩
衝する。クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液でpH 5に
酸性化し、エーテル（3X）で抽出し、乾燥（MgSO4）
し、残留物になるまで窒素流を吹き込むと、N-t-ブチロ
キシカルボニル-N5-ベンジロキシカルボニル-2-アミノ-
4-ヒドラジノ-ブタン酸t-ブチルエステルを生ずる。
ヒドラジノ-ブタン酸t-ブチルエステル（3.23 g, 10mmo
l）を50/50ジオキサン／水25 mlに溶解し、1N水酸化ナ
トリウムでpH 10に緩衝する。10℃で、t-ブチルアジド
フォルメート（1.58 g, 11mmol）のエーテル溶液を滴加
する。室温に暖め、pH 10を保持するために、時おり緩
衝する。クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液でpH 5に
酸性化し、エーテル（3X）で抽出し、乾燥（MgSO4）
し、残留物になるまで窒素流を吹き込むと、N-t-ブチロ
キシカルボニル-N5-ベンジロキシカルボニル-2-アミノ-
4-ヒドラジノ-ブタン酸t-ブチルエステルを生ずる。
【０１２１】N-t-ブチロキシカルボニル-N5-ベンジロキ
シカルボニル-2-アミノ-4-ヒドラジノ-ブタン酸t-ブチ
ルエステル（2.11 g, 5.0mmol）と10％パラジウム／炭
素0.5gを95％エタノール40 ml中で混合する。室温、大
気圧で水素添加する。濾過し、濾液を真空中で蒸発させ
ると、N-t-ブチロキシカルボニル-2-アミノ-4-ヒドラジ
ノ-ブタン酸t-ブチルエステルを生ずる。
シカルボニル-2-アミノ-4-ヒドラジノ-ブタン酸t-ブチ
ルエステル（2.11 g, 5.0mmol）と10％パラジウム／炭
素0.5gを95％エタノール40 ml中で混合する。室温、大
気圧で水素添加する。濾過し、濾液を真空中で蒸発させ
ると、N-t-ブチロキシカルボニル-2-アミノ-4-ヒドラジ
ノ-ブタン酸t-ブチルエステルを生ずる。
【０１２２】N-t-ブチロキシカルボニル-2-アミノ-4-ヒ
ドラジノ-ブタン酸t-ブチルエステル（2.88 g,10mmol）
を塩化メチレン30 mlに溶解し、窒素雰囲気下に置き、0
℃に冷却する。トリホスゲン（2.81 g,10mmol）を加
え、室温で２時間かきまぜると粗製表題化合物を生ず
る。
ドラジノ-ブタン酸t-ブチルエステル（2.88 g,10mmol）
を塩化メチレン30 mlに溶解し、窒素雰囲気下に置き、0
℃に冷却する。トリホスゲン（2.81 g,10mmol）を加
え、室温で２時間かきまぜると粗製表題化合物を生ず
る。
【０１２３】段階Ｂ： N2-t-ブチロキシカルボニル-N6
-(シクロプロピルアミノカルボニル)-2-アミノ-4-ヒド
ラジノ-ブタン酸t-ブチルエステル N-t-ブチロキシカルボニル-2-アミノ-4-[(トリクロロメ
チルカーボネート)ヒドラジノ-ブタン酸t-ブチルエステ
ル（4.5 g, 10mmol）にシクロプロピルアミン（0.86 g,
15mmol）を加え、室温で８時間かきまぜる。反応混合
物を水に注ぎ、有機相を分離する。水相を酢酸エチル
（2X）で抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウ
ムで洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空中で蒸発さ
せ、シリカゲル・クロマトグラフィによって精製する
と、表題化合物を生ずる。
-(シクロプロピルアミノカルボニル)-2-アミノ-4-ヒド
ラジノ-ブタン酸t-ブチルエステル N-t-ブチロキシカルボニル-2-アミノ-4-[(トリクロロメ
チルカーボネート)ヒドラジノ-ブタン酸t-ブチルエステ
ル（4.5 g, 10mmol）にシクロプロピルアミン（0.86 g,
15mmol）を加え、室温で８時間かきまぜる。反応混合
物を水に注ぎ、有機相を分離する。水相を酢酸エチル
（2X）で抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウ
ムで洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空中で蒸発さ
せ、シリカゲル・クロマトグラフィによって精製する
と、表題化合物を生ずる。
【０１２４】段階Ｃ： N5-[シクロプロピルアミノ-カ
ルボニル]-2-アミノ-4-ヒドラジノ-ブタン酸 N2-t-ブチロキシカルボニル-N6-(シクロプロピルアミノ
-カルボニル)-2-アミノ-4-ヒドラジノ-ブタン酸t-ブチ
ルエステル（3.72 g, 10mmol）と1N塩酸30 mlを混合
し、窒素雰囲気下に室温で４時間かきまぜる。反応混合
物をエチルエーテル中に注ぎ、水相を分離する。水相を
エチルエーテル（2X）で洗い、5N水酸化ナトリウムで中
和する。水を真空中で蒸発させ、イオン交換クロマトグ
ラフィで精製すると表題化合物を生ずる。
ルボニル]-2-アミノ-4-ヒドラジノ-ブタン酸 N2-t-ブチロキシカルボニル-N6-(シクロプロピルアミノ
-カルボニル)-2-アミノ-4-ヒドラジノ-ブタン酸t-ブチ
ルエステル（3.72 g, 10mmol）と1N塩酸30 mlを混合
し、窒素雰囲気下に室温で４時間かきまぜる。反応混合
物をエチルエーテル中に注ぎ、水相を分離する。水相を
エチルエーテル（2X）で洗い、5N水酸化ナトリウムで中
和する。水を真空中で蒸発させ、イオン交換クロマトグ
ラフィで精製すると表題化合物を生ずる。
【０１２５】実施例１３ N7-(シクロプロピルアミノ-
カルボニル)-2-アミノ-5-ヒドラジノ-ペンタン酸の調製 段階Ａ： N-t-ブチロキシカルボニル-2-アミノ-5-[(ト
リクロロメチルカーボネート)ヒドラジノ]-ペンタン酸t
-ブチルエステル 無水エタノール60 ml中に85％水酸化カリウム（3.96 g,
60mmol）を溶解する。5-(3-ブロモプロピル)ヒダント
イン（実施例９を参照）（6.63 g, 30mmol）と無水エタ
ノール40 ml中のエチルカルバゼート（6.3 g, 60mmol）
の溶液を加える。３時間還流し、冷却し、臭化カリウム
を除くために濾過する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留
物を水30 mlに溶解し、希塩酸で中和し、冷却し、5-[3-
(カルベトシキアミノオキシ)-プロピル]-ヒダントイン
を集める。
カルボニル)-2-アミノ-5-ヒドラジノ-ペンタン酸の調製 段階Ａ： N-t-ブチロキシカルボニル-2-アミノ-5-[(ト
リクロロメチルカーボネート)ヒドラジノ]-ペンタン酸t
-ブチルエステル 無水エタノール60 ml中に85％水酸化カリウム（3.96 g,
60mmol）を溶解する。5-(3-ブロモプロピル)ヒダント
イン（実施例９を参照）（6.63 g, 30mmol）と無水エタ
ノール40 ml中のエチルカルバゼート（6.3 g, 60mmol）
の溶液を加える。３時間還流し、冷却し、臭化カリウム
を除くために濾過する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留
物を水30 mlに溶解し、希塩酸で中和し、冷却し、5-[3-
(カルベトシキアミノオキシ)-プロピル]-ヒダントイン
を集める。
【０１２６】5-[3-(カルベトシキヒドラジノ)プロピル]
-ヒダントイン(2.44 g, 10mmol)、水酸化バリウム８水
塩（18.15 g, 10mmol）及び水55 mlを混合する。12時間
還流し、白色固体を濾過によって除き、フィルターケー
キを沸騰水25 mlで抽出し、最後に熱湯25 mlで洗う。濾
液を洗浄液と一緒にし、炭酸アンモニウム（5.7 g）で
処理し、かきまぜながら加熱する。炭酸バリウムを濾別
し、フィルターケーキを熱湯で洗い、濾液と洗浄液を真
空中で蒸発させると、2-アミノ-5-ヒドラジノ-ペンタン
酸を生ずる。
-ヒダントイン(2.44 g, 10mmol)、水酸化バリウム８水
塩（18.15 g, 10mmol）及び水55 mlを混合する。12時間
還流し、白色固体を濾過によって除き、フィルターケー
キを沸騰水25 mlで抽出し、最後に熱湯25 mlで洗う。濾
液を洗浄液と一緒にし、炭酸アンモニウム（5.7 g）で
処理し、かきまぜながら加熱する。炭酸バリウムを濾別
し、フィルターケーキを熱湯で洗い、濾液と洗浄液を真
空中で蒸発させると、2-アミノ-5-ヒドラジノ-ペンタン
酸を生ずる。
【０１２７】2-アミノ-5-ヒドラジノ-ペンタン酸（14.7
g, 0.1モル）を1N水酸化ナトリウム（200ml, 0.2モ
ル）に溶解する。水50 ml中のCuSO4・5H2O（12.5 g, 0.0
5モル）の溶液を加える。溶液ができるまで、混合物を
かきまぜる。ベンジルクロロフォルメート(17.1 g, 0.1
モル）で処理し、反応が終了するまで、室温でかきまぜ
る。吸引濾過し、残留物を１：3.5メタノール／水で洗
い、60℃で乾燥すると銅錯体を生ずる。銅錯体を水に懸
濁し、過剰な硫化水素で処理し、沸騰するまで加熱し、
次いで室温に冷却する。1N水酸化ナトリウムと混合し、
濾過する。濾液をやや過剰の1N塩酸と一緒にかきまぜて
濾過する。残留物を水洗、乾燥するとN7-ベンジロキシ
カルボニル-2-アミノ-5-ヒドラジノ-ペンタン酸を生ず
る。
g, 0.1モル）を1N水酸化ナトリウム（200ml, 0.2モ
ル）に溶解する。水50 ml中のCuSO4・5H2O（12.5 g, 0.0
5モル）の溶液を加える。溶液ができるまで、混合物を
かきまぜる。ベンジルクロロフォルメート(17.1 g, 0.1
モル）で処理し、反応が終了するまで、室温でかきまぜ
る。吸引濾過し、残留物を１：3.5メタノール／水で洗
い、60℃で乾燥すると銅錯体を生ずる。銅錯体を水に懸
濁し、過剰な硫化水素で処理し、沸騰するまで加熱し、
次いで室温に冷却する。1N水酸化ナトリウムと混合し、
濾過する。濾液をやや過剰の1N塩酸と一緒にかきまぜて
濾過する。残留物を水洗、乾燥するとN7-ベンジロキシ
カルボニル-2-アミノ-5-ヒドラジノ-ペンタン酸を生ず
る。
【０１２８】N7-ベンジロキシカルボニル-2-アミノ-5-
ヒドラジノ-ペンタン酸（84.4g, 0.3モル）をt-ブチル
アセテート250 mlに懸濁し、10℃に冷却する。p-トルエ
ンスルホン酸（57 g, 0.3モル）を加え、濃硫酸80 mlを
滴加する。10℃で反応が終了するまでかきまぜ、水中の
重炭酸ナトリウム懸濁液を加えて、pH 8まで塩基性化す
る。酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させ
るとN7-ベンジロキシカルボニル-2-アミノ-5-ヒドラジ
ノ-ペンタン酸t-ブチルエステルを生ずる。
ヒドラジノ-ペンタン酸（84.4g, 0.3モル）をt-ブチル
アセテート250 mlに懸濁し、10℃に冷却する。p-トルエ
ンスルホン酸（57 g, 0.3モル）を加え、濃硫酸80 mlを
滴加する。10℃で反応が終了するまでかきまぜ、水中の
重炭酸ナトリウム懸濁液を加えて、pH 8まで塩基性化す
る。酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させ
るとN7-ベンジロキシカルボニル-2-アミノ-5-ヒドラジ
ノ-ペンタン酸t-ブチルエステルを生ずる。
【０１２９】N7-ベンジロキシカルボニル-2-アミノ-5-
ヒドラジノ-ペンタン酸t-ブチルエステル（3.37 g, 10m
mol）を50/50ジオキサン／水25 mlに溶解し、1N水酸化
ナトリウムでpH 10に緩衝する。10℃でt-ブチルアジド
フォルメート（1.58 g, 11mmol）のエーテル溶液を滴加
する。室温に暖め、pH 10を保持するために、時おり緩
衝する。クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液でpH 5に
酸性化し、エーテル（3X）で抽出し、乾燥（MgSO4）
し、残留物になるまで窒素流を吹き込むと、N-t-ブチロ
キシカルボニル-N7-ベンジロキシカルボニル-2-アミノ-
5-ヒドラジノ-ペンタン酸t-ブチルエステルを生ずる。
ヒドラジノ-ペンタン酸t-ブチルエステル（3.37 g, 10m
mol）を50/50ジオキサン／水25 mlに溶解し、1N水酸化
ナトリウムでpH 10に緩衝する。10℃でt-ブチルアジド
フォルメート（1.58 g, 11mmol）のエーテル溶液を滴加
する。室温に暖め、pH 10を保持するために、時おり緩
衝する。クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液でpH 5に
酸性化し、エーテル（3X）で抽出し、乾燥（MgSO4）
し、残留物になるまで窒素流を吹き込むと、N-t-ブチロ
キシカルボニル-N7-ベンジロキシカルボニル-2-アミノ-
5-ヒドラジノ-ペンタン酸t-ブチルエステルを生ずる。
【０１３０】N-t-ブチロキシカルボニル-N7-ベンジロキ
シカルボニル-2-アミノ-5-ヒドラジノ-ペンタン酸t-ブ
チルエステル（2.18 g, 5.0mmol）と10％パラジウム/炭
素0.5gを95％エタノール40 ml中で混合する。室温、大
気圧で水素添加する。濾過し、濾液を真空中で蒸発させ
ると、N-t-ブチロキシカルボニル-2-アミノ-5-ヒドラジ
ノ-ペンタン酸t-ブチルエステルを生ずる。
シカルボニル-2-アミノ-5-ヒドラジノ-ペンタン酸t-ブ
チルエステル（2.18 g, 5.0mmol）と10％パラジウム/炭
素0.5gを95％エタノール40 ml中で混合する。室温、大
気圧で水素添加する。濾過し、濾液を真空中で蒸発させ
ると、N-t-ブチロキシカルボニル-2-アミノ-5-ヒドラジ
ノ-ペンタン酸t-ブチルエステルを生ずる。
【０１３１】N-t-ブチロキシカルボニル-2-アミノ-5-ヒ
ドラジノ-ペンタン酸t-ブチルエステル（2.91 g,10mmo
l）を塩化メチレン30 mlに溶解し、窒素雰囲気下に置
き、0℃に冷却する。トリホスゲン（2.81 g,10mmol）を
加え、室温で２時間かきまぜると粗製表題化合物を生ず
る。
ドラジノ-ペンタン酸t-ブチルエステル（2.91 g,10mmo
l）を塩化メチレン30 mlに溶解し、窒素雰囲気下に置
き、0℃に冷却する。トリホスゲン（2.81 g,10mmol）を
加え、室温で２時間かきまぜると粗製表題化合物を生ず
る。
【０１３２】段階Ｂ： N2-t-ブチロキシカルボニル-N7
-(シクロプロピルアミノカルボニル)-2-アミノ-5-ヒド
ラジノ-ペンタン酸ｔ-ブチルエステル N-t-ブチロキシカルボニル-2-アミノ-5-[(トリクロロメ
チルカーボネート)ヒドラジノ]-ペンタン酸t-ブチルエ
ステル（4.65 g, 10mmol）にシクロプロピルアミン（0.
86 g, 15mmol）を加え、室温で８時間かきまぜる。反応
混合物を水に注ぎ、有機相を分離する。水相を酢酸エチ
ル（2X）で抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリ
ウムで洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空中で蒸発
させ、シリカゲル・クロマトグラフィによって精製する
と、表題化合物を生ずる。
-(シクロプロピルアミノカルボニル)-2-アミノ-5-ヒド
ラジノ-ペンタン酸ｔ-ブチルエステル N-t-ブチロキシカルボニル-2-アミノ-5-[(トリクロロメ
チルカーボネート)ヒドラジノ]-ペンタン酸t-ブチルエ
ステル（4.65 g, 10mmol）にシクロプロピルアミン（0.
86 g, 15mmol）を加え、室温で８時間かきまぜる。反応
混合物を水に注ぎ、有機相を分離する。水相を酢酸エチ
ル（2X）で抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリ
ウムで洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を真空中で蒸発
させ、シリカゲル・クロマトグラフィによって精製する
と、表題化合物を生ずる。
【０１３３】段階Ｃ： N7-(シクロプロピルアミノ-カ
ルボニル]-2-アミノ-5-ヒドラジノ-ペンタン酸 N2-t-ブチロキシカルボニル-N7-(シクロプロピルアミノ
-カルボニル)-2-アミノ-5-ヒドラジノ-ペンタン酸t-ブ
チルエステル（3.86 g, 10mmol)と1N塩酸30 mlを混合
し、窒素雰囲気下に室温で４時間かきまぜる。反応混合
物をエチルエーテル中に注ぎ、水相を分離する。水相を
エチルエーテル（2X）で洗い、5N水酸化ナトリウムで中
和する。水を真空中で蒸発させ、イオン交換クロマトグ
ラフィで精製すると表題化合物を生ずる。
ルボニル]-2-アミノ-5-ヒドラジノ-ペンタン酸 N2-t-ブチロキシカルボニル-N7-(シクロプロピルアミノ
-カルボニル)-2-アミノ-5-ヒドラジノ-ペンタン酸t-ブ
チルエステル（3.86 g, 10mmol)と1N塩酸30 mlを混合
し、窒素雰囲気下に室温で４時間かきまぜる。反応混合
物をエチルエーテル中に注ぎ、水相を分離する。水相を
エチルエーテル（2X）で洗い、5N水酸化ナトリウムで中
和する。水を真空中で蒸発させ、イオン交換クロマトグ
ラフィで精製すると表題化合物を生ずる。
【０１３４】Ｘが2-プロピン残基で表わされる場合の式
Ia-c化合物類は、典型的には次の方法でつくられる。初
めに、Ｘが水素で表わされる場合の式Ia'-c'による保護
された化合物類をつくる。これは、反応経路Ｉ-IVに教
示された方法を利用して行なわれる。唯一の変更は、構
造４のアミノ化合物、構造６のアミジノ化合物、及び構
造８のイソシアネートにおいて、Ｘが水素で表わされる
という点である。
Ia-c化合物類は、典型的には次の方法でつくられる。初
めに、Ｘが水素で表わされる場合の式Ia'-c'による保護
された化合物類をつくる。これは、反応経路Ｉ-IVに教
示された方法を利用して行なわれる。唯一の変更は、構
造４のアミノ化合物、構造６のアミジノ化合物、及び構
造８のイソシアネートにおいて、Ｘが水素で表わされる
という点である。
【０１３５】式Ia'-c'の適当な化合物がつくられたら、
これを1-ブロモ-2-プロピン（すなわち式Br-CH2-C≡CH
の化合物）とのN-アルキル化反応にかける。このN-アル
キル化は、この技術で周知の手法を用いて実施できる。
トルエン、ベンゼン、又はジメチルホルムアミドのよう
な非プロトン性溶媒中で、室温ないし還流温度の範囲
で、ほぼ同じ当量の反応体を接触せしめる。反応は1-16
時間にわたって進められる。次に、所望の生成物は抽出
又は濃縮によって回収できる。次に、利用される特定保
護基にもよるが、これをイオン交換クロマトグラフィ、
分離用Ｃ18逆相クロマトグラフィ、又はフラッシュ・ク
ロマトグラフィによって精製できる。次に、この化合物
を反応経路Ｉ-IVに述べた脱保護と任意付加的の官能基
導入にかけることができる。
これを1-ブロモ-2-プロピン（すなわち式Br-CH2-C≡CH
の化合物）とのN-アルキル化反応にかける。このN-アル
キル化は、この技術で周知の手法を用いて実施できる。
トルエン、ベンゼン、又はジメチルホルムアミドのよう
な非プロトン性溶媒中で、室温ないし還流温度の範囲
で、ほぼ同じ当量の反応体を接触せしめる。反応は1-16
時間にわたって進められる。次に、所望の生成物は抽出
又は濃縮によって回収できる。次に、利用される特定保
護基にもよるが、これをイオン交換クロマトグラフィ、
分離用Ｃ18逆相クロマトグラフィ、又はフラッシュ・ク
ロマトグラフィによって精製できる。次に、この化合物
を反応経路Ｉ-IVに述べた脱保護と任意付加的の官能基
導入にかけることができる。
【０１３６】以下の実施例は、ＷがCH2NH2、Ｘが2-プロ
ピン、及びＺがNHである場合の式Ic化合物類の典型であ
る。本実施例は例示的なものにすぎず、いかなる形でも
本発明の範囲を限定する意図のものではない。
ピン、及びＺがNHである場合の式Ic化合物類の典型であ
る。本実施例は例示的なものにすぎず、いかなる形でも
本発明の範囲を限定する意図のものではない。
【０１３７】実施例１４ N5-[イミノ-(2-プロピンアミ
ノ)メチル]-オルニチンの調製 段階Ａ： N2-t-ブチロキシカルボニル-N5-[イミノ-
(2-プロピンアミノ)メチル]-オルニチン N2-t-ブチロキシカルボニル-L-アルギニンHCl（3.10 g,
10mmol）、無水炭酸カリウム（1.38 g）、ジメチルホ
ルムアミド（50 ml）、及び臭化プロパルギル（1.1 m
l）を混合する。室温で24時間かきまぜる。60℃で８時
間加熱し、次いで90℃に16時間加熱する。酸性化し、残
留物になるまで濃縮し、残留物をダウエックスAG50-X8
カラムにかけ、0.2M NH4OHで溶離し、凍結乾燥すると表
題化合物を生ずる。
ノ)メチル]-オルニチンの調製 段階Ａ： N2-t-ブチロキシカルボニル-N5-[イミノ-
(2-プロピンアミノ)メチル]-オルニチン N2-t-ブチロキシカルボニル-L-アルギニンHCl（3.10 g,
10mmol）、無水炭酸カリウム（1.38 g）、ジメチルホ
ルムアミド（50 ml）、及び臭化プロパルギル（1.1 m
l）を混合する。室温で24時間かきまぜる。60℃で８時
間加熱し、次いで90℃に16時間加熱する。酸性化し、残
留物になるまで濃縮し、残留物をダウエックスAG50-X8
カラムにかけ、0.2M NH4OHで溶離し、凍結乾燥すると表
題化合物を生ずる。
【０１３８】段階Ｂ： N5-[イミノ-(2-プロピンアミ
ノ)メチル]-オルニチン N2-t-ブチロキシカルボニル-N5-[イミノ-(2-プロピンア
ミノ)メチル]-オルニチン（1.44 g, 4.6mmol）と10％パ
ラジウム／炭素（0.5 g）を95％エタノール40ml中で混
合する。室温、大気圧で水素添加する。濾過し、濾液を
真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。
ノ)メチル]-オルニチン N2-t-ブチロキシカルボニル-N5-[イミノ-(2-プロピンア
ミノ)メチル]-オルニチン（1.44 g, 4.6mmol）と10％パ
ラジウム／炭素（0.5 g）を95％エタノール40ml中で混
合する。室温、大気圧で水素添加する。濾過し、濾液を
真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。
【０１３９】
【発明の効果】上記のように、式Ia-c化合物類は酸化窒
素の生合成を抑制するため、過剰な水準の酸化窒素が有
害な役割を果たしている幾つかの病状の処置に有用であ
る。これらは低血圧、炎症性疾患、及び中枢神経系の障
害と関連する症状を包含する。
素の生合成を抑制するため、過剰な水準の酸化窒素が有
害な役割を果たしている幾つかの病状の処置に有用であ
る。これらは低血圧、炎症性疾患、及び中枢神経系の障
害と関連する症状を包含する。
【０１４０】上記のように、酸化窒素が脈管系の平滑筋
を弛緩させ、これらの血管に拡張効果をつくりだし、血
圧低下をもたらすことが立証された。式Ia-c化合物類が
酸化窒素の生合成を抑制し、式Ia-c化合物類の投与が血
圧上昇をもたらすため、低血圧と関連する症状の処置に
使用できる。このような症状の代表的な例はショック、
内毒素性ショック、血液量減少性ショック、心臓性ショ
ックを包含する。
を弛緩させ、これらの血管に拡張効果をつくりだし、血
圧低下をもたらすことが立証された。式Ia-c化合物類が
酸化窒素の生合成を抑制し、式Ia-c化合物類の投与が血
圧上昇をもたらすため、低血圧と関連する症状の処置に
使用できる。このような症状の代表的な例はショック、
内毒素性ショック、血液量減少性ショック、心臓性ショ
ックを包含する。
【０１４１】この昇圧効果を示すため、酸化窒素の生合
成を抑制するのに十分な量の化合物類を投与する必要が
ある。これらの化合物がこの昇圧効果を示す適量範囲
は、処置される特定疾病、病状の程度、患者、投与され
る特定化合物、投与経路、及び患者の根底的なその他の
病状の存在等に応じて、広範囲に及んでいる。典型的に
は、化合物類は１日当たり約0.1 mg/kgないし500mg/kg
の適量範囲で昇圧効果を示す。毎日の反復投与が望まし
く、上に挙げた条件によって変わろう。典型的には、化
合物は１日４回投与されよう。
成を抑制するのに十分な量の化合物類を投与する必要が
ある。これらの化合物がこの昇圧効果を示す適量範囲
は、処置される特定疾病、病状の程度、患者、投与され
る特定化合物、投与経路、及び患者の根底的なその他の
病状の存在等に応じて、広範囲に及んでいる。典型的に
は、化合物類は１日当たり約0.1 mg/kgないし500mg/kg
の適量範囲で昇圧効果を示す。毎日の反復投与が望まし
く、上に挙げた条件によって変わろう。典型的には、化
合物は１日４回投与されよう。
【０１４２】これらの化合物類による酸化窒素生合成の
抑制能力は、この技術で知られた生体外検定によって立
証できる。アイジェンジャー(Igengar)ら、Proc.Nat'l.
Acad.Sci. 84巻6369-6373頁（1987年9月）。この検定
で、大食細胞は、細菌脂質多糖類と、大食細胞を刺激し
て酸化窒素を生産させるインターフェロンγとにかけら
れる。式Ia-c化合物類は、大食細胞による酸化窒素の生
産を抑制するか低下させる。
抑制能力は、この技術で知られた生体外検定によって立
証できる。アイジェンジャー(Igengar)ら、Proc.Nat'l.
Acad.Sci. 84巻6369-6373頁（1987年9月）。この検定
で、大食細胞は、細菌脂質多糖類と、大食細胞を刺激し
て酸化窒素を生産させるインターフェロンγとにかけら
れる。式Ia-c化合物類は、大食細胞による酸化窒素の生
産を抑制するか低下させる。
【０１４３】大食細胞の過剰な活動が、幾つかの炎症性
疾患、例えば慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性
硬化症、肝硬変と肺硬変、サルコイドーシス、及び肉芽
腫性病変等に深く関わっていることは、この技術で周知
である。最近の論評で、大食細胞の細胞毒活性は、その
酸化窒素生産能力が原因として考えられると、コリアー
(Collier)らは述べている。Trends in Pharmacological
Sciences 10巻(11号)123頁（1989年）。このように、
本発明化合物類は大食細胞でつくられる酸化窒素を阻止
するか、又はその量を低下させるため、大食細胞の過剰
な活動と関連する病状の処置に有用であろう。化合物類
はまた、大食細胞による移植拒絶の予防にも有用であろ
う。
疾患、例えば慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性
硬化症、肝硬変と肺硬変、サルコイドーシス、及び肉芽
腫性病変等に深く関わっていることは、この技術で周知
である。最近の論評で、大食細胞の細胞毒活性は、その
酸化窒素生産能力が原因として考えられると、コリアー
(Collier)らは述べている。Trends in Pharmacological
Sciences 10巻(11号)123頁（1989年）。このように、
本発明化合物類は大食細胞でつくられる酸化窒素を阻止
するか、又はその量を低下させるため、大食細胞の過剰
な活動と関連する病状の処置に有用であろう。化合物類
はまた、大食細胞による移植拒絶の予防にも有用であろ
う。
【０１４４】炎症性疾患におけるこの有益な効果を示す
ためには、大食細胞による酸化窒素の生産を抑制するの
に十分な量の式Ia-c化合物類を投与する必要がある。こ
れらの化合物がこの効果を示す適量範囲は、処置される
特定疾病、病状の程度、患者、投与される特定化合物、
投与経路、及び患者の根底的なその他の病状の存在等に
応じて、広範囲に及んでいる。典型的には、上記の疾患
又は症状の任意のものに対して、化合物類は１日当たり
約0.1 mg/kgないし500 mg/kgの適量範囲で治療効果を示
す。毎日の反復投与が望ましく、上に挙げた条件によっ
て変わろう。
ためには、大食細胞による酸化窒素の生産を抑制するの
に十分な量の式Ia-c化合物類を投与する必要がある。こ
れらの化合物がこの効果を示す適量範囲は、処置される
特定疾病、病状の程度、患者、投与される特定化合物、
投与経路、及び患者の根底的なその他の病状の存在等に
応じて、広範囲に及んでいる。典型的には、上記の疾患
又は症状の任意のものに対して、化合物類は１日当たり
約0.1 mg/kgないし500 mg/kgの適量範囲で治療効果を示
す。毎日の反復投与が望ましく、上に挙げた条件によっ
て変わろう。
【０１４５】中枢神経系内における環式GMPの発生を抑
制する化合物類の能力は、バロン(Ba-ron)ら、J. Pharm
col. and Exp. Therap. 250巻162-169頁（1989年）のよ
うな、この技術で知られた手順によって立証できる。こ
の試験では、中枢神経系の小脳に環式GMP水準の上昇を
もたらすハーマリンが、ハツカネズミに投与される。式
Ia-c化合物の一つを事前に投与すると、ハーマリン投与
と典型的に関連する環式GMP水準の上昇が阻止されよ
う。
制する化合物類の能力は、バロン(Ba-ron)ら、J. Pharm
col. and Exp. Therap. 250巻162-169頁（1989年）のよ
うな、この技術で知られた手順によって立証できる。こ
の試験では、中枢神経系の小脳に環式GMP水準の上昇を
もたらすハーマリンが、ハツカネズミに投与される。式
Ia-c化合物の一つを事前に投与すると、ハーマリン投与
と典型的に関連する環式GMP水準の上昇が阻止されよ
う。
【０１４６】NMDA受容体複合体の刺激によって酸化窒素
が放出され、これが次にグアニレートサイクラーゼを刺
激し、環式GMP水準上昇をもたらすことが立証された。
式Ia-c化合物類は環式GMP生産を抑制し、NMDA受容体複
合体の刺激と典型的に関連する物理的影響を無効にする
から、これらの化合物類はこれらの興奮性ニューロンの
過剰刺激と関連する病状の処置に有用であろう。NMDA受
容体複合体の過剰刺激は、てんかん発作と関連してお
り、このため式Ia-c化合物類は抗けいれん性状を示し、
てんかんの処置に有用である。これらは大発作、小発
作、精神運動発作、及び自律性発作の処置に有用であ
る。
が放出され、これが次にグアニレートサイクラーゼを刺
激し、環式GMP水準上昇をもたらすことが立証された。
式Ia-c化合物類は環式GMP生産を抑制し、NMDA受容体複
合体の刺激と典型的に関連する物理的影響を無効にする
から、これらの化合物類はこれらの興奮性ニューロンの
過剰刺激と関連する病状の処置に有用であろう。NMDA受
容体複合体の過剰刺激は、てんかん発作と関連してお
り、このため式Ia-c化合物類は抗けいれん性状を示し、
てんかんの処置に有用である。これらは大発作、小発
作、精神運動発作、及び自律性発作の処置に有用であ
る。
【０１４７】NMDA受容体複合体の過剰刺激は、虚血性、
低酸素性、外傷性、又は低血糖性症状と関連する神経毒
性とも関連していた。このような虚血性、低酸素性、又
は低血糖性症状の代表的な例は卒中や脳血管事故、一酸
化炭素中毒、高インスリン血症、心停止、水難事故、窒
息、及び新生児酸素欠乏性外傷を包含する。患者が経験
する中枢神経系の損傷を化合物類が効果的に最小限にと
どめるためには、虚血性、低酸素性、又は低血糖性症状
の開始後24時間以内に化合物類を患者に投与すべきであ
る。
低酸素性、外傷性、又は低血糖性症状と関連する神経毒
性とも関連していた。このような虚血性、低酸素性、又
は低血糖性症状の代表的な例は卒中や脳血管事故、一酸
化炭素中毒、高インスリン血症、心停止、水難事故、窒
息、及び新生児酸素欠乏性外傷を包含する。患者が経験
する中枢神経系の損傷を化合物類が効果的に最小限にと
どめるためには、虚血性、低酸素性、又は低血糖性症状
の開始後24時間以内に化合物類を患者に投与すべきであ
る。
【０１４８】式Ia-c化合物類は、ハンチントン病、アル
ツハイマー病、老人性痴呆、Ｉ型グルタール酸血症、多
発梗塞性痴呆、及び無制御発作と関連する神経細胞損傷
のような神経変性病の処置にも有用である。このような
症状を経験する患者へのこれらの化合物類の投与は、そ
れ以上の神経変性から患者を守り、また生ずる神経変性
の進行速度を遅らせよう。
ツハイマー病、老人性痴呆、Ｉ型グルタール酸血症、多
発梗塞性痴呆、及び無制御発作と関連する神経細胞損傷
のような神経変性病の処置にも有用である。このような
症状を経験する患者へのこれらの化合物類の投与は、そ
れ以上の神経変性から患者を守り、また生ずる神経変性
の進行速度を遅らせよう。
【０１４９】当業者に明らかなように、化合物類は病気
又は酸素や糖の欠乏の結果としてすでに生じた中枢神経
系の損傷を正すものではない。本出願で使用される用語
の「処置」とは、今後の損傷を予防し、またはそれ以上
の損傷が起こる速度を遅らせる化合物類の能力のことで
ある。
又は酸素や糖の欠乏の結果としてすでに生じた中枢神経
系の損傷を正すものではない。本出願で使用される用語
の「処置」とは、今後の損傷を予防し、またはそれ以上
の損傷が起こる速度を遅らせる化合物類の能力のことで
ある。
【０１５０】これらの化合物が興奮性神経伝達に効果を
示す時の適量範囲は、処置される特定疾病、病状の程
度、患者、投与される特定化合物、投与経路、及び患者
の根低的なその他の病状の存在等に応じて、広範囲に及
んでいる。典型的には、上に列挙された疾患又は症状に
対して、化合物類は１日当たり約0.1 mg/kgないし500 m
g/kgの適量範囲で治療効果を示す。毎日の反復投与が望
ましく、上に挙げた条件によって変わろう。
示す時の適量範囲は、処置される特定疾病、病状の程
度、患者、投与される特定化合物、投与経路、及び患者
の根低的なその他の病状の存在等に応じて、広範囲に及
んでいる。典型的には、上に列挙された疾患又は症状に
対して、化合物類は１日当たり約0.1 mg/kgないし500 m
g/kgの適量範囲で治療効果を示す。毎日の反復投与が望
ましく、上に挙げた条件によって変わろう。
【０１５１】本出願で使用される用語について： a) 用語「患者」とは、例えばモルモット、ハツカネズ
ミ、ラット、猫、兎、犬、猿、チンパンジー、及びヒト
のような温血動物のことである。
ミ、ラット、猫、兎、犬、猿、チンパンジー、及びヒト
のような温血動物のことである。
【０１５２】b) 用語「処置」とは、患者の疾病を軽
減、緩和、又は進行を鈍化させる化合物の能力を指す。
減、緩和、又は進行を鈍化させる化合物の能力を指す。
【０１５３】c) 用語「神経変性」とは、特定の病状に
特定的な形で起こり、脳損傷に至る神経細胞集団の漸進
的死及び消滅のことである。
特定的な形で起こり、脳損傷に至る神経細胞集団の漸進
的死及び消滅のことである。
【０１５４】d) 用語「炎症性疾患」とは、白血球の活
性化が正常な生理学的機能を損うに至る症状を指す。こ
のような症状の代表的な例は慢性関節リウマチ、炎症性
腸疾患、敗血症、及び成人呼吸困難症侯群を包含する。
性化が正常な生理学的機能を損うに至る症状を指す。こ
のような症状の代表的な例は慢性関節リウマチ、炎症性
腸疾患、敗血症、及び成人呼吸困難症侯群を包含する。
【０１５５】e) 用語「低血圧症状」とは、血圧が正常
な生理学的機能を損うほどに低下する症状のことであ
る。
な生理学的機能を損うほどに低下する症状のことであ
る。
【０１５６】本発明化合物類は、種々の経路で投与でき
る。これらは、経口投与されると効果的である。化合物
類を非経口的（すなわち皮下、静脈内、筋肉内、腹膜
内、又は鞘内）に投与できる。
る。これらは、経口投与されると効果的である。化合物
類を非経口的（すなわち皮下、静脈内、筋肉内、腹膜
内、又は鞘内）に投与できる。
【０１５７】薬学組成物類は、この技術で知られた手法
を用いて製造できる。典型的には、化合物の抑制量を製
薬上受入れられる担体と混合できる。
を用いて製造できる。典型的には、化合物の抑制量を製
薬上受入れられる担体と混合できる。
【０１５８】経口投与には、化合物類をカプセル剤、丸
薬、錠剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、懸濁液、又は乳
濁液のような固体又は液体製剤へ処方できる。固体単位
適量形式は、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶
糖及びコーンスターチのような不活性充填剤を含有する
普通のゼラチン型のカプセルであるか、又は持続放出製
剤でありうる。別の態様で、式Ia-c化合物類はアラビア
ゴム、コーンスターチ、又はゼラチンのような結合剤、
ポテトスターチやアルギニン酸のような崩壊剤、及びス
テアリン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
と組み合わせた、乳糖、庶糖、及びコーンスターチのよ
うな慣用の錠剤基剤で錠剤化できる。液体製剤は、この
技術に知られたとおりに、懸濁剤、甘み剤、風味剤、及
び防腐剤をも含有する水性又は非水性の製薬上受入れら
れる溶媒に活性成分を溶解することによって調製され
る。
薬、錠剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、懸濁液、又は乳
濁液のような固体又は液体製剤へ処方できる。固体単位
適量形式は、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶
糖及びコーンスターチのような不活性充填剤を含有する
普通のゼラチン型のカプセルであるか、又は持続放出製
剤でありうる。別の態様で、式Ia-c化合物類はアラビア
ゴム、コーンスターチ、又はゼラチンのような結合剤、
ポテトスターチやアルギニン酸のような崩壊剤、及びス
テアリン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
と組み合わせた、乳糖、庶糖、及びコーンスターチのよ
うな慣用の錠剤基剤で錠剤化できる。液体製剤は、この
技術に知られたとおりに、懸濁剤、甘み剤、風味剤、及
び防腐剤をも含有する水性又は非水性の製薬上受入れら
れる溶媒に活性成分を溶解することによって調製され
る。
【０１５９】非経口投与には、化合物類は生理学的に受
入れられる薬学担体中に溶解され、溶液又は懸濁液とし
て投与される。適当な薬学担体の例は水、食塩水、デキ
ストロース溶液、果糖液、エタノール、又は動植物ない
し合成起源の油である。薬学担体は、この技術で知られ
ているとおり、防腐剤、緩衝液等も含有できる。化合物
類は鞘内に投与する時は、これらはこの技術で知られて
いるとおり、脳脊髄液に溶解できる。
入れられる薬学担体中に溶解され、溶液又は懸濁液とし
て投与される。適当な薬学担体の例は水、食塩水、デキ
ストロース溶液、果糖液、エタノール、又は動植物ない
し合成起源の油である。薬学担体は、この技術で知られ
ているとおり、防腐剤、緩衝液等も含有できる。化合物
類は鞘内に投与する時は、これらはこの技術で知られて
いるとおり、脳脊髄液に溶解できる。
【０１６０】この技術で知られているとおりに、患者の
血清、尿ナトリウム内の化合物類の濃度を決定するため
に、化合物類を任意の不活性担体と混合して、実験検定
に利用できる。
血清、尿ナトリウム内の化合物類の濃度を決定するため
に、化合物類を任意の不活性担体と混合して、実験検定
に利用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イアン アレクサンダ− マクドナルド アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラブランドケントンスラン コ−ト 9382 (72)発明者 ロ−リエ エリザベス ランバ−ト アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウエストチェスタ− ケネス ストリ− ト 7932 (72)発明者 ネイル ステファン ドゥハ−ティ− アメリカ合衆国 06371 コネチカット 州 リム バ−ロ−ド 22 (56)参考文献 特表 平５−500659（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−500219（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】 以下の 【化１】 からなる群から選択される式［式中Ａは-(CH2)2-、-(CH
2)3-、又は-CH=CH-であり； Ｘはシアノ、シクロプロピル、2-プロピン、2,3-ブタジ
エン、又はNHR2を表し、ここでＲ2はH、-CF3、-CH2C
F3、又はC1-C6アルキルを表し； Ｒはアミノ酸又はOMを表し、ここでＭはH、C1-C6アルキ
ル、ベンジル、フェニル、ピボイルメチルエーテルを表
し； ＺはO又はNR1を表し、ここでＲ1はH、-CF3、-CH2CF3、
又はC1-C6アルキルを表し；またＷは-CH2-NH-、-(CH2)2
-NH-、-NH-NH-、-CH2-NH-NH-、-CH2-O-NH-、及び-O-NH-
からなる群から選ばれる置換基を表わすが； 但し、1)Ｗが-NH-NH又は-(CH2)2-NH-の時には、ＺはOを
表さなければならず； 2)ＺがOを表し、かつＸがNR1を表わす時には、Ｗが-CH2
-NH-又は-(CH2)2-NH-でなければならず；また 3)Ｗが-CH2-NHを表し、ＺがNH2を表し、かつＸがNHR2で
ある時には、Ｒ2はHを表わさない；との条件付きであ
る］の化合物、又は製薬上受入れられるその塩類。 - 【請求項２】 式 【化２】 で記述される、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】 式 【化３】 で記述される、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項４】 式 【化４】 で記述される、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項５】 次の請求項１に記載された式Ｉa 【化５】 に記載の化合物の製法であって、下の反応経路Ｉ 反応経路Ｉ 【化６】 に描かれた反応を実施すること、すなわち； a) 段階Ａで、ホスゲン（2, Y=Cl）又はトリホスゲン
（2, Y=OCCl3）と、構造１［ここでＡは上記式Ｉaのと
おりであり、Ｐrはt-ブチロキシカルボニル基である
が、Ｐr'はt-ブチル基である］で記述される官能性アミ
ノ酸との置換反応を実施し、それによって構造３［ここ
でＰr、Ｐr'、及びＡは上で定義されたとおり］で記述
されるクロロフォルメート又はトリクロロメチルウレタ
ンをつくり、 b) 段階Ｂで、クロロフォルメート（構造3, Y=Cl）又
はトリクロロメチルウレタン（構造3, Y=OCCl3）を構造
４［ここでＸは上記式Iaで定義されたとおり］で記述さ
れるアミノ誘導体とのアミド化反応にかけ、それによっ
て保護された式Ia'化合物をつくり、 c) 段階Ｃで、脱保護反応を行なって、式Ia化合物をつ
くること、そして d) 段階Ｄで、分子の指定位置に適当なＲ置換基を導入
するために、任意付加的に官能基導入反応を行なう場合
もあること； 以上の段階を含めてなる上記化合物類の製法。 - 【請求項６】 次のＺがNR1で表わす場合の請求項１に
記載された式Ｉb 【化７】 の化合物の製法であって、 反応経路II 反応経路II 【化８】 で表わされる反応を実施する、 a) すなわち、段階Ａで、構造５［ここでＰrとＰr'は
水素又は保護基である］で記述される官能基導入された
アミノ酸と、構造６［ここでAlkはC1-C4アルキルを表
し、Ｒ1とＸは上記式Ｉbで定義されたとおり］で記述さ
れるアミジノ誘導体との置換反応を実施し、それによっ
てIb'として描かれている任意付加的に保護されていて
もよい化合物をつくり、 b) 段階Ｂで、この生成物を脱保護反応にかけ、かつ c) 任意付加的に行なってもよい段階Ｃで、描かれたと
おりのカルボキシル基への官能基導入反応を行なうこと
もあることからなる段階を含む上記化合物類の製法。 - 【請求項７】 次のＺがNR1を表わす請求項１に記載さ
れた式Ｉc 【化９】 に記載の化合物の製法であって、 下の反応経路III 反応経路III 【化１０】 で表わされる反応を実施する、すなわち a) 段階Ａで、構造７［ここでＷ'はCH2-NH2、-NH-N
H2、-CH2-O-NH2、-CH2-NH-NH2、-(CH2)2-NH2、又は-O-N
H2であり、ＰrとＰr'は水素又は保護基である］で記述
される官能基導入アミノ酸と、構造６［ここでAlk、
Ｒ1、及びＸは上のそれぞれ請求項６及び上記式Ｉcで定
義されたとおり］で記述されるアミジノ誘導体との置換
反応を実施し、 b) 段階Ｂで、保護基があれば、これを酸性加水分解に
よって除き、 c) 任意付加的に行なってもよい段階Ｃで、描かれた分
子上に適当なＲ置換基を置くこと、からなる段階を含む
上記化合物類の製法。 - 【請求項８】 次のＺがOの場合の請求項１に記載され
た式Ic 【化１１】 の化合物の製法であって、 下の反応経路IV 反応経路IV 【化１２】 に描かれた反応を実施する、すなわち a) 段階Ａで、構造７［ここでＰr、Ｐr'、及びＷは反
応経路IIIで定義されたとおり］で記述される官能基導
入されたアミノ酸と、構造８［ここでＸは上記式Icで定
義されたとおりである］で記述されるイソシアネート誘
導体との付加反応を実施し、それによって保護された式
Ic'化合物をつくり、 b) Ｐr及びＰr'が両方とも水素である場合以外は段階
Ｂで、式Ic'化合物に脱保護反応を受けさせ、そして c) 任意付加的に行なってもよい段階Ｃで、更にこれの
カルボキシル基に官能基導入する場合もあり得ることか
らなる上記化合物の製法。 - 【請求項９】 ＺがOの場合の請求項１に記載された式I
b 【化１３】 化合物の製法であって、 下の反応経路IV 反応経路IV 【化１４】 に描かれた反応、すなわち a) 段階Ａで、構造７［ここでＰr、Ｐr'、及びＷは反
応経路IIIで定義されたとおり］で記述される官能基導
入されたアミノ酸と、構造８［ここでＸは上記式Icで定
義されたとおりである］で記述されるイソシアネート誘
導体との付加反応を実施し、それによって保護された式
Ic'化合物をつくり、 b) ＰrとＰr'の両方とも水素である場合以外は段階Ｂ
で、式Ic'化合物に脱保護反応を受けさせ、そして c) 任意付加的に行なってもよい段階Ｃで、これのカル
ボキシル基に更に官能基導入する場合もあり得ることか
らなる反応と下記の点以外は同じ反応を実施するが、こ
こで、出発物質のアミノ酸の代わりに次の化合物： 【化１５】 ［式中ＰrとＰr'は上のとおり］を使用することからな
る、上記化合物類の製法。 - 【請求項１０】 Ｗが-CH2-NH-、-NH-NH-、又は-O-NH-
である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１１】 Ｗが-(CH2)2-NH-、-CH2-NH-NH-、又は
-CH2-O-NH-である、請求項１に記載の化合物。
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| US585,349 | 1990-09-19 |
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|---|---|
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