JP2000516615A

JP2000516615A - 薬学的に活性な化合物及びその使用方法

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Publication number: JP2000516615A
Application number: JP10509903A
Authority: JP
Inventors: グラハムジェイ．デュラント; マイケルマイラード; ジュンキングギュオ
Original assignee: ケンブリッジニューロサイエンスインク．
Priority date: 1996-08-09
Filing date: 1997-08-08
Publication date: 2000-12-12
Also published as: WO1998006401A1; US6756389B2; KR20000029897A; US7423059B2; US20050209222A1; EP0959887A1; US20030069274A1; AU4057797A; CA2263100A1; EP0959887A4

Abstract

(57)【要約】本発明はある種のイミン置換されたヘテロ環状化合物、一種または複数の該化合物を利用するまたは含む治療法及び薬学的組成物に関する。本発明の化合物は特に、神経学的損傷および神経変性型疾患の治療または予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】薬学的に活性な化合物及びその使用方法発明の背景１．発明の分野本発明は、ある種のイミン置換複素環式化合物、ならびに該化合物の一つまたはそれ以上を利用するまたは含む治療法及び薬学的組成物に関する。２．背景神経細胞死（変性）は個体にとって破壊的で不可逆性の作用を引き起こす可能性があり、またそれは、例えば脳卒中、心臓発作や他の脳または脊髄の虚血または外傷の結果として起こる可能性がある。そのうえ、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群及びコルサコフ病のような神経細胞死（変性）を伴う。例えば、そうでなければ個体に起こる可能性がある神経細胞死の程度を制限することによって、神経細胞の変性及び関連疾患を治療するための治療法が研究されている。例えば、レディ（N．L．Reddy）ら、J．Med．Chem．37:260-267(1994 )及び国際公開公報第95/20950号参照。化合物MK-801は、脳卒中の種々のインビボモデルで良好な結果を示した。例えば、メルドラム（B．Meldrum），Cerbrovascular Brain Metab．Rev.，2:27-57( 1990)、D．Choi，Cerbrovascular Brain Metab．Rev.，2:105-147(1990)を参照のこと。また、Merk Index，monograph 3392，11th ed.，1989も参照のこと。例えばMK-801は、神経保護剤の評価用として認められたモデルであるマウスの聴覚検査で良好な活性を示す。例えばトリックルバンク（M．Tricklebank）ら、Euro pen Journal of Pharmacology，167:127-135(1989)、セイフリード（T．Seyfrie d），Federation Proceedings，38(10):2399-2404(1979)参照。しかしながらMK-801は毒性も示し、この化合物をさらに臨床的に開発することは現時点では確信が持てない。オルネイ（J．W．Olney）ら、Science，244:1360 -1362(1989)、コーク（W.Koek）らの、J．Pharmacol．Exp．Ther.，252:349-357 (1990)、F．R．Sharpらの、Society for Neuroscience Abstr．abstr．no．482. 3(1992)を参照のこと。したがって、新規神経保護剤、特に、脳卒中、心臓発作または脳もしくは脊髄の外傷と共に起こる可能性がある神経細胞死（変性）の程度を制限する、そうでなければ治療する、または、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群及びコルサコフ病のような神経変性疾患を治療する薬剤があれば非常に望ましいであろう。発明の概要第１の局面において本発明は、次の式Ｉで示されるイミン置換化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩を提供する：式中、Ｚが硫黄、酸素、炭素または窒素であり、ｍ及びｎがそれぞれ独立して0から4の整数であって、かつｍ及びｎの合計が少なくとも2、好ましくは3、4、5または6、より好ましくは3、4または5であり、それぞれのＸが独立して、好ましくは1個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルキル、好ましくは1個から約20個の炭素原子および1個もしくは複数のSi原子を持つ置換もしくは非置換のアルキルシリル、好ましくは2個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルケニル、好ましくは2個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルキニル、ハロアルコキシを含む好ましくは1個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルコキシ、好ましくは1個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルキルチオ、好ましくは1個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルキルアミノ、好ましくは1個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、好ましくは1個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、好ましくは少なくとも約6個の環状炭素原子を持つ置換もしくは非置換の炭素環式アリール、好ましくは7個から約18個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアラルキル、または1個から3個の環を持ちそれぞれの環が3員環から8員環で1個から3個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式の置換基であり、ｐが0（環が式に記載した-C(=NH)NH₂置換基のみによって置換されている場合）から14の整数、より典型的には0から約4である。一般に好ましいＺの環構成部分は、置換または非置換のメチレン（-CH₂-）である。通常好ましいＸ置換基には、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のアルキルシリル、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のアルキルスルフィニル、置換及び非置換のアルキルスルホニル、置換及び非置換のアラルキル、置換及び非置換の炭素環式アリール、ならびに置換及び非置換のヘテロ芳香族またはヘテロ脂環式の置換基が含まれる。特に好ましいＸ置換基には、置換及び非置換のアルキルならびに置換及び非置換の炭素環式アリール、特に1個から約6個の炭素を持つアルキルもしくはハロアルキル、ハロゲン、アルキルチオ、特にメチルチオおよびエチルチオのような1 個から約6個の炭素原子を持つアルキルチオ、ならびに好ましくは1個から約15個の炭素原子を持つアルキルシリルによって置換されたナフチルまたはフェニルのような置換及び非置換のナフチルまたはフェニルが含まれる。上記の式に示されたイミン置換環の窒素は一般に、Ｘ置換基によって置換されないと理解される。また、上記の式Ｉの環のメチレン（CH₂）基（Ｚが炭素である場合にはＺも含む）は、そのメチレンユニットがＸ置換基によって一置換されている場合は一個の水素のみを含む、即ちメチレンユニットは（CHX）であろうが、メチレンユニットがＸ置換基によって二置換されている場合は水素を含まない、即ちメチレンユニットは（CXX）であるとさらに理解される。またｐ値の範囲は、Ｚの環置換基の結合数はもちろんのこと、ｍとｎの合計にも部分的に依存するであろうと理解される。したがって例えば、ｍとｎの合計が4であってＺ環構成部分に制限がないならばｐは0から10の整数であるが、Ｚが酸素に特定されていると、その場合はｐは0から8の整数であり、またＺが窒素の場合はｐは0から10の整数であると考えられる。一般的に好ましい式Ｉの化合物には6員環化合物（即ち上記のｍとｎの合計が４である場合）が含まれ、特に次の式Iaで表される化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる：式中、Ｚ及びＸはそれぞれ上記の式Ｉでの定義と同じであり、p’が0（環が-C (=NH)NH₂置換基によってのみ置換されている場合）から10の整数で、より典型的には0から約4である。特に好ましい式Ｉの化合物は、次の式Ibで表される置換ピペリジン、及び薬学的に許容されるそれらの塩である：式中、Ｘが式Ｉについて上記の定義と同じであり、p"が0（環が式中に示したイミンによってのみ置換されている場合）から10までの整数で、典型的には0から約4の整数である。本発明の好ましい化合物は、少なくとも二つの環置換基（式Ｉにおいてp≧2）を有し、特に式Iaの2,6-置換化合物、例えば次の式Icで表される置換ピペリジン化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩である：式中、Ｗ及びＹがそれぞれ独立して、好ましくは１個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルキル、好ましくは1個から約20個の炭素原子および1個もしくは複数のSi原子を持つ置換もしくは非置換のアルキルシリル、好ましくは2個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルケニル、好ましくは2個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルキニル、ハロアルコキシを含む好ましくは1個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルコキシ、好ましくは1個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルキルチオ、好ましくは1個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアミノアルキル、好ましくは１個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、好ましくは1個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、好ましくは少なくとも約6個の環状炭素原子を持つ置換または非置換の炭素環式アリール、好ましくは7個から約18 個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアラルキル、または1個から3個の環を持ちそれぞれの環が3員環から8員環であって１個から３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式基である。一般に好ましいＷ及びＹ置換基には、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のアルキルシリル、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のアルキルスルフィニル、置換及び非置換のアルキルスルホニル、置換及び非置換のアラルキル、置換及び非置換の炭素環式アリール、ならびに置換及び非置換のヘテロ芳香族またはヘテロ脂環式基が含まれる。特に好ましいＷ及びＹ置換基には、置換及び非置換のアルキルならびに置換及び非置換の炭素環式アリール、特に1個から約6個の炭素を持つアルキルもしくはハロアルキル、ハロゲン、アルキルチオ、特にメチルチオのような1個から約6個の炭素原子を持つアルキルチオ、ならびに好ましくは1個から約15個の炭素原子を持つアルキルシリルによって置換されたナフチルまたはフェニルのような置換及び非置換のナフチルまたはフェニルが含まれる。第２の局面において、イミンまたは隣接する非環状窒素が水素以外の置換基によって置換されているイミン置換化合物が提供される。次の式IIで表される化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩が好ましい：式中、Ｚ、Ｘ、ｐ、ｍ及びｎが式Ｉについての上記の定義と同じであり、Ｒ、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、1個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルカノイル、1個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルカノイルオキシ、好ましくは1個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルキル、好ましくは2個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルケニル、好ましくは2個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルキニル、好ましくは1個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルコキシ、好ましくは1個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルキルチオ、好ましくは1個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルキルアミノ、好ましくは1個から約20個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、好ましくは1個から約2 0個の炭素原子を持つ置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、少なくとも約6 個の環状炭素原子を持つ置換もしくは非置換の炭素環式アリール、または1個から3個の環を持ちそれぞれの環が3員環から8員環であって1個から3個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂環式基であり、Ｒ、Ｒ¹及びＲ²の少なくとも一つが水素以外である。式IIの好ましい化合物には、6員環化合物（上記のｍとｎの合計が4）、特に次の式IIaで表される化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる：式中、Ｚ及びＸが式Ｉについての上記の定義とそれぞれ同じであり、ｐが0から10、より典型的には0から約4までの整数であり、Ｒ、Ｒ¹及びＲ²が式IIについての上記の定義とそれぞれ同じである。置換ピペリジン化合物、即ちＺが炭素である化合物が一般に好ましい。少なくとも二つの環置換基（式IIにおいてp≧2）を持つ式IIの化合物、特に次の式IIbで表されるピペリジン化合物のような、式IIaの2,6-置換化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩も好ましい：式中、Ｗ及びＹが式Icについての上記の定義と同じであり、Ｒ、Ｒ¹及びＲ²は式IIについての上記の定義とそれぞれ同じである。式II、IIa及びIIbの化合物の一般に好ましいＸ、Ｗ及びＹ置換基には置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のアルキルシリル、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアルキルチオ、置換及び非置換のアルキルアミノ、置換及び非置換のアルキルスルフィニル、置換及び非置換のアルキルスルホニル、置換及び非置換のアラルキル、置換及び非置換の炭素環式アリール、ならびに置換及び非置換のヘテロ芳香族またはヘテロ脂環式基が含まれる。式II、IIa及びIIbの化合物の特に好ましいＸ、Ｗ及びＹ置換基には、置換及び非置換のアルキルならびに置換及び非置換の炭素環式アリール、特に、1個から約6個の炭素を持つアルキルまたはハロアルキル、ハロゲン、アルキルチオ、特にメチルチオもしくはエチルチオのような1個から約6個の炭素原子を持つアルキルチオ、ならびに好ましくは1個から約15個の炭素原子を持つアルキルシリルによって置換されたナフチルまたはフェニルのような置換もしくは非置換のナフチルまたはフェニルが含まれる。式II、IIa及びIIbの化合物の好ましいＲ及びＲ¹置換基には、置換及び非置換の炭素環式アリールならびにヘテロ芳香族及びヘテロ脂環式基が含まれる。特に好ましいＲ及びＲ¹置換基は、１個から約６個の炭素を持つアルキルまたはハロアルキル、ハロゲン、アルキルチオ、特にメチルチオのような１個から約６個の炭素原子を持つアルキルチオによって一箇所または複数の箇所で置換されたナフチルもしくはフェニルのような置換及び非置換のナフチル及びフェニルが含まれる。他の好ましいＲ及びＲ¹置換基には、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換または非置換のアルカノイル、及び置換または非置換のアルカノイルオキシが含まれる。Ｒ及びＲ¹の少なくとも一つが水素以外であって、Ｒ²が水素である式II、IIa及びIIbの化合物が一般に好ましい。式Ｉの化合物と同様に、式IIの化合物についても、示したイミン置換環の窒素がＸ基によって置換されないと理解される。また上記式IIの環メチレン基（CH₂ ）は、そのメチレンユニットがＸ基によって一置換されている場合には一個のみの水素を含む、即ちメチレンユニットは（CHX）である、またはメチレンユニットがＸ置換基によって二置換されている場合は水素を含まない、即ちメチレンユニットは（CXX）であるとさらに理解される。またｐ値の範囲は、Ｚの環置換基の結合数はもちろんのこと、ｍとｎの合計にも部分的に依存するであろうと理解される。本発明にはまた、ラセミ混合物および、本発明のキラル化合物の光学活性混合物が共に含まれる。光学活性混合物は、一つの鏡像異性体またはジアステレオ異性体を、他の立体異性体よりも実質的に多く（例えば、約60％、70％、80％もしくは90％、またはそれ以上）含む。好ましい光学活性混合物は、一つの鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を、他の立体異性体よりも97％またはそれ以上、より好ましくは98％またはそれ以上、さらにより好ましくは99％またはそれ以上含む。本発明の化合物は多くの治療的用途に有用である。特に、本発明は、神経痛はもちろんのこと、てんかんのような神経学的疾患／損傷、例えば低酸素症、低血糖症、脳または脊髄の虚血、網膜虚血、脳または脊髄の外傷または術後の神経学的欠損などから引き起こされる神経変性疾患および／または神経細胞死（変性）の治療および／または予防のための方法を含む。本発明の化合物は、卒中または心臓発作もしくは心停止に関係する神経学的欠損を起こしやすいもしくは起こしている人、脳もしくは脊髄の損傷を受けているもしくは受けやすい人、または網膜の虚血もしくは変性の影響を受けている人の治療に特に有用である。本発明の化合物はまた、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ダウン症候群、コルサコフ病、脳性麻痺、老化に伴う痴呆のような種々の神経変性疾患の治療および／または抑制にも有用である。本発明の化合物はさらに、片頭痛、帯状疱疹（帯状ヘルペス）、てんかん、嘔吐および／または麻薬禁断症状の治療および／または予防にも有用となると考えられる。また、網膜の虚血及び関連疾患の治療の他に、本発明は視神経損傷／傷害の治療法を提供する。本発明の治療方法は一般に、哺乳類、特にヒトを含む動物に本発明の１つ以上の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む。本発明の特に好ましい化合物は、例えば後述の実施例６に開示するような抗痙攣剤インビボマウス聴覚試験において、良好な活性を示し、好ましくは抗痙攣剤インビボマウス聴覚試験において本発明の化合物の用量20mg/kgで約20%もしくはそれ以上の阻害、より好ましくは20mg/kgの用量で約50%もしくはそれ以上または 70%もしくはそれ以上の阻害作用を示す。本発明はまた、本発明の化合物の一つまたはそれ以上、および組成物に適した担体を含む薬学的組成物も提供する。本発明はさらに、本発明の化合物の調製方法を提供するのみならず、アミン（特に下記の式IIIの化合物）、N-シアノ化合物及びこれらの調製法で中間体として有用な他の化合物の合成方法も提供する。本発明の他の局面は以下に開示する。発明の詳細な説明本発明は次の式I及びIIで表されるイミン置換化合物、及びそれらの化合物の薬学的に許容される塩を提供する：式中、Ｚ、Ｘ、ｐ、ｍ、ｎ、Ｒ、Ｒ¹及びＲ²が上記の定義と同じである。上記で定義した式Ｉ、Ia、Ib、Ic、II、IIa及びIIbの化合物（即ち、本発明の化合物）の適切なハロゲン置換基には、F、Cl、Br及びIが含まれる。本発明の化合物のアルキル基は、好ましくは1個から約12個の炭素原子、より好ましくは1個から約8個の炭素原子、さらにより好ましくは1個から約6個の炭素原子、さらにより好ましくは1、2、3または4個の炭素原子を有する。メチル、エチル及びイソプロピルを含むプロピルは本発明の化合物の特に好ましいアルキル基である。本明細書において用いられるアルキルという用語は、これ以外に修飾されていなければ、環状および非環状の両方の置換基を意味するが、当然のこととして環状の置換基は少なくとも3員環である炭素環を含む。好ましいアルキルシリル基には、１個から約15〜18個の炭素および1個または約2個のSi原子を持つアルキルシリル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ブチル（ジメチル）シリルまたはトリブチルシリル基のようなトリアルキルシリルが含まれる。本発明の化合物の好ましいアルケニル基及びアルキニル基は、1箇所または複数の不飽和結合および2個から約12個の炭素原子、より好ましくは２個から約８個の炭素原子、更により好ましくは2個から約6個の炭素原子、より一層好ましくは2、3または4個の炭素原子を有する。本明細書において用いられるアルケニル及びアルキニルという用語は、直鎖状または分枝状の非環状置換基が一般により好ましいが、環状基および非環状基の両方を示す。本発明の化合物の好ましいアルコキシ基には、一個またはそれ以上の酸素結合と、1個から約12個の炭素原子、より好ましくは1 個から約8個の炭素原子、そしてさらに好ましくは1個から約6個の炭素原子、より一層好ましくは1、2、3または4個の炭素原子とを持つ置換基が含まれる。好ましい置換アルコキシ基には、例えばトリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどのフルオロアルコキシのようなハロアルコキシが含まれる。本発明の化合物の好ましいアルキルチオ基には、一つまたは複数のチオエーテル結合と、1個から約12個の炭素原子、より好ましくは1個から約8個の炭素原子、そしてさらに好ましくは1個から約6個の炭素原子とを持つ置換基が含まれる。1、2、3または4個の炭素原子を持つアルキルチオ基が特に好ましい。本発明の化合物の好ましいアルキルスルフィニル基には、1個または複数のスルホキシド（SO）基と、1個から約12個の炭素原子、より好ましくは1個から約8個の炭素原子、そしてさらに好ましくは1個から約6個の炭素原子とを持つ置換基が含まれる。1、2、3または4個の炭素原子を持つアルキルスルフィニル基が特に好ましい。本発明の化合物の好ましいアルキルスルホニル基には、1個または複数のスルホニル（SO₂）基と、1個から約12個の炭素原子、より好ましくは1個から約8個の炭素原子、そしてさらに好ましくは1個から約6個の炭素原子とを持つ置換基が含まれる。1、2、3または4個の炭素原子を持つアルキルスルホニル基が特に好ましい。好ましいアルキルアミノ基には、一個または複数の一級、二級および／または三級のアミン基と、1個から約12個の炭素原子、より好ましくは１個から約８個の炭素原子、さらに好ましくは1個から約6個の炭素原子、より一層好ましくは1、2、3または4個の炭素原子とを持つ置換基が含まれる。二級および三級のアミン基は一般に一級のアミン部分より好ましい。好ましいアルカノイル基は、1個から約8個の炭素原子と1個か2個のカルボニル基とを有しており、アセチル（CH₃CO）およびアシルであることが好ましい。アルカノイルオキシ基は好ましくは、1個、2個またはそれ以上の酸素結合と、1個または2個のカルボニル基と、1個から約8個の炭素とを含んでいる。好ましい置換基には、C_1-8(＝O)O-が含まれる。本発明の化合物の適切なヘテロ芳香族置換基は、１個または複数のN、OまたはS原子を含み、これには例えば8-クマリニルを含むクマリニル、8-キノリニルを含むキノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル及びベンゾチアゾールが含まれる。本発明の化合物の適したヘテロ脂環式基は、１個または複数のN、O またはS原子を含み、これには例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ及びピロリンジニル基が含まれる。本発明の化合物の適した炭素環アリール基には、独立したおよび／または融合したアリール基を含む多環式化合物を含む、単環および多環式化合物が含まれる。典型的な炭素環アリール基は、1から3個の独立したまたは融合した環および6個から約18個の炭素環原子を含む。特に好ましい炭素環アリール基には、例えば2-置換フェニル、3-置換フェニル、4-置換フェニルまたは2,3-置換、2,4-置換フェニルのような置換フェニルを含むフェニルが含まれ、これにはそのようなフェニル基が、式Ｉにおける置換基Ｘに関しての上記の定義と同じ置換基；1-ナフチル及び2-ナフチルを含むナフチル；ビフェニル；フェナントリル；ならびにアントラシルから選択される場合が含まれる。上記のように、置換及び非置換の炭素環アリール、特に置換及び非置換のナフチルおよびフェニルは、本発明の化合物の好ましいＸ、Ｗ及びＹ置換基である。本発明の化合物の適したアラルキル基には、独立したおよび／または融合したアリール基を含む多環式化合物を含む、単環および多環式化合物が含まれる。典型的なアラルキル基は、1から3個の独立したまたは融合した環および6個から約18個の炭素環原子を含む。好ましいアラルキル基には、ベンジル及び- CH₂-ナフチルが含まれる。本明細書において、本発明の化合物の置換されたＸ、Ｗ、Ｙ、Ｒ、Ｒ¹及びＲ² 基に対する参考となる基は、1個または複数の適当な置換基によって一箇所または複数の利用可能な位置で置換されてもよい特定の部分のことを指し、その適当な置換基とは、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのようなハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；例えばアシル基などのC_1-6アルカノイル基のようなアルカノイル；カルボキサミド；1個から約12個の炭素原子または1個から約6個の炭素原子、より好ましくは1〜3個の炭素原子を持つアルキル基を含むアルキル基；1箇所または複数の不飽和結合と、2個から約12個の炭素原子または2個から約6個の炭素原子を持つ置換基を含むアルケニル及びアルキニル基；1個から約12個の炭素、またはより好ましくは1個から約6個の炭素原子と1個またはそれ以上のSi基を持つ置換基のようなアルキルシリル基、1個または複数の酸素結合と、1個から約12個の炭素原子または1個から約6個の炭素原子とを持つ置換基を含むアルコキシ基；フェノキシのようなアリールオキシ；1個または複数のチオエーテル結合と、１個から約12個の炭素原子または1個から約6個の炭素原子とを持つ部分を含むアルキルチオ基；1個または複数のスルフィニル結合と、1個から約12個の炭素原子または1個から約6個の炭素原子とを持つ部分を含むアルキルスルフィニル基；1個または複数のスルホニル結合と、1個から約12個の炭素原子または1個から約6個の炭素原子とを持つ部分を含むアルキルスルホニル基；1個またはそれ以上のN原子と、1個から約12個の炭素原子または1個から約6 個の炭素原子とを持つ置換基のようなアルキルアミノ基；6個またはそれ以上の炭素を持つ炭素環アリール、特にフェニル；及び例えばベンジルのような約7個から14個の炭素原子を持つアラルキル；ならびに1個から3個の環を持ち、そのそれぞれが3員環から8員環で1個から3個のヘテロ原子を持つヘテロ芳香族またはヘテロ脂環式基である。上記のアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル及びアミノアルキル置換基には、置換基のヘテロ原子が例えば１個から約４個の炭素原子のアルキレン結合によって環系とは距離を置く場合の置換基のみならず、炭素環アリール基または複素環基のような、ヘテロ原子が環系に直接結合している置換基も含まれると理解すべきである。本発明の特に好ましい化合物には以下のものが含まれる：N-カルボキシミダミド-r-2,c-6-ジ（4-メチルフェニル）ピペリジン；N-カルボキシミダミド-r-2,c- 6-ジ（4-イソプロピルフェニル）ピペリジン；N-カルボキシミダミド-r-2,t-6- ジ（4-メチルフェニル）ピペリジン；N-カルボキシミダミド-r-2,c-6-ジフェニルピロリジン；N-（N’-フェニル）カルボキシミダミド-r-2,c-6-ジフェニルピペリジン；及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。これらの好ましい化合物の命名法に関する考察については、「有機化学総説」（General of Organic Chemistry）、第56巻、4833〜4840（1991）を参照のこと。これらの好ましい化合物の構造式は次の実施例でも示されている。本発明の化合物は数種のルートで調製することができる。例えば本発明の化合物は、シアナミドと-C(＝NH)NH₂または-C(＝NR²)NRR¹のＮ−置換基を含まない式Ｉの前駆誘導体、即ち次の式III（Ｚ、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐは式Ｉについての上記の定義とそれそれ同じである）の化合物との反応によって調製することができる。より詳しく述べると、本発明の化合物は、メタノール、エタノール及びクロロホルムなどの適当な溶媒中で、アルゴンまたは窒素のような不活性ガス下で、上記の式IIIの前駆体化合物を、式Iの化合物を得る場合にはシアナミド、または式 IIの化合物を得る場合には置換シアナミドと反応させることによって適切に調製することができる。典型的には、前駆化合物IIIのHClまたは他の酸付加塩がシアナミドと反応する。この反応溶液は、例えば約100℃またはそれ以上で、例えば薄層クロマトグラフィーによって示されるように反応が完了するまで2時間から約60時間、適切に加熱する。続いてこの反応溶液を室温まで冷却し、その後溶媒を減圧下で除去すれば、本発明の目的とする化合物が得られる。次にこの粗生成物を、再結晶および／またはカラムクロマトグラフィーによって、例えばシリカゲル（例えば、60-200メッシュ、50×w/w）上で適当な溶媒を用いて１回以上溶出することによって精製することができる。具体的な条件については、次に示す実施例 1のパートIIを参照のこと。上記式IIIの前駆化合物は市販のものであってもよく、または例えばナトリウムおよびエタノールのような還元剤を用いて、対応する不飽和複素環式窒素化合物の還元によって合成することができる。このような還元の具体的条件については実施例１のパート１を参照のこと。パラジウムまたは他の適当な触媒を用いた水素添加を用いてもよい。実施例４のパートIII参照。窒素は、例えばt-ブトキシカルボニルなどのオキシカルボニル基を用いて、水素添加の際に適当に活性化してもよく、その置換基は、シアナミドまたは他の試薬との反応前に酸加水分解のような方法によって除去することができる。具体的な手法については次の実施例４を参照のこと。このような還元反応で用いる置換不飽和環状アミン化合物は数種の方法によって調製することができる。例えば、有機金属試薬（典型的にＩ族またはII族の金属であって、特にLiまたはMg）は、ハロゲン−金属交換反応の後にその有機金属試薬をハロピリジンまたは他のハロゲン置換環状アミンと反応させることによって調製することができる。具体的手法については、実施例２のパート１、方法Ａを参照のこと。または、置換ピリジンもしくは他の不飽和前駆化合物は、環置換基（即ち、上記の式における置換基Ｘ、Ｗ及びＹ）を含む中間体化合物の環化によって、例えば置換1,5-ジケトペンチル化合物とヒドロキシルアミンとの環化によって調製することができる。具体的条件については、次の実施例２の方法Ｂを参照のこと。式Ｉ及びIIの化合物はまた、上記の式IIIの前駆化合物を臭化シアンと反応させてN-シアノ誘導体（即ち、表記の環窒素をシアノで置換した上記式IIIの化合物）を得ることによって調製してもよい。次に、このシアノ中間体は典型的には加熱することによって、アミン、特に酢酸塩のようなアンモニウム塩と適当に反応させて、式ＩのN-イミン置換化合物を得てもよい。具体的な条件については次の実施例３参照。式IIの化合物は、例えばAlCl₃などのようなルイス酸の存在下で、N-シアノ誘導体を一級または二級アミン（式IIについて上記に定義したような望ましいＲ及びＲ¹置換基を得るため）と反応させることによって調製してもよい。具体的合成法については後述の実施例５を参照のこと。上記のように本発明の対応する置換化合物を提供することができるアルキルスルフィニル置換試薬またはアルキルスルホニル置換試薬は、それらはアルキルチオ置換試薬の酸化（例えば、H₂O₂）によって得ることができる。既に説明したように、本発明のキラル化合物は光学活性混合物として、またはラセミ混合物として用いてもよい。光学活性混合物は、一つの鏡像異性体またはジアステレオ異性体を他の立体異性体より実質的に多く（例えば、約60%、70%、 80%もしくは90%、またはそれ以上）含む。光学活性混合物は、既知の方法によって、例えば光学活性な結合材料を用いたカラムクロマトグラフィー、または光学活性材料、特に光学的に活性な酸を用いた塩の形成によって得ることができる。既に説明したように本発明は、そのような治療を必要とする哺乳類、特にヒトを含む被験体に本発明の一つまたは複数の化合物の治療的有効量を投与することを含む、卒中、心臓発作及び外傷性の頭部または脳の損傷、てんかんまたは神経変性疾患の結果を含むある種の神経学的障害の治療または予防法を含む。特に本発明は、例えば低酸素症、低血糖症、脳または脊髄の虚血、脳または脊髄の外傷、脳卒中、心臓発作もしくは溺水によって生じる神経細胞死（変性）の治療および／または予防法を含む。典型的な治療対象には、例えば心臓発作、脳卒中および／または心停止に至るような神経学的欠損を有する人、脳または脊髄損傷患者、脳の虚血が合併症として起こりうる心臓手術のような大手術を行った患者、及び血流中のガス塞栓による減圧症にかかっている運転者のような患者が含まれる。また治療対象には、例えばバイパス手術のような体外循環を伴う外科技法を行った患者も含まれるであろう。本発明は特に、脳または脊髄の虚血がリスクとなりうる手術または他の技法を受ける患者に、一つまたは複数の本発明の化合物を投与することを含む治療方法を提供する。例えば頸動脈内膜切除は、頸動脈のアテローム性動脈硬化症を修正するために用いられる外科技法である。この技法に関連する主なリスクは、術中の塞栓形成、および脳血流の増加による脳の高血圧症の危険であり、それによって動脈瘤や出血が起こる可能性がある。したがって、頸動脈内膜切除術に関連するそのようなリスク、または他の術後の神経学的欠損を減少させるために、本発明の一つまたは複数の化合物の有効量を術前または術中に投与してもよい。本発明はさらに、例えば冠動脈のバイパス移植手術および大動脈弁置換術、または体外循環を伴う他の手術によって生じる神経学的欠損の予防法を含む。これらの方法は、そのような外科技法を行う患者に、本発明の一種または複数の化合物の有効量を、典型的には術前または術中のいずれかに投与することを含むと考えられる。本発明はまた、心筋梗塞を起こしている患者、患者に虚血傷害を引き起こしうる手術を受ける患者の神経損傷に対する予防及び治療法も提供する。このような方法は、そのような外科技法を受ける患者に本発明の一つまたは複数の化合物の有効量を、典型的には術前または術中のいずれかに投与することを含むと考えられる。また、癌患者、糖尿病の人、切断手術を受けた人、及び神経痛を患う可能性がある人が経験する可能性がある神経痛を治療及び予防する方法が提供される。これらの治療方法は、本発明の一つまたは複数の化合物の有効量をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む。本発明はまた、網膜組織または視神経への血液または他の栄養の流れが減少した状態を治療する方法、網膜の虚血及び外傷、及び関連疾患の治療法、ならびに視神経の障害／損傷を治療する方法を含む、目の疾患及び損傷を治療及び予防する方法も提供する。本発明に従って治療してもよい網膜または視神経の損傷または虚血に関連する疾患には、例えば糖尿病、眼圧の有意な上昇及び緑内障、網膜の動脈または静脈の閉塞のような疾患、アテローム性動脈硬化症、毛細静脈管不全、老人性斑点状変性及び類嚢胞黄斑浮腫が含まれる。そのような方法において、本発明の化合物は、虚血傷害または他の損傷もしくは視覚機能に有害な影響を与える可能性がある疾患を有する、または起こしやすい患者に、非経口的にまたは本明細書に記載した他の方法によって投与することができる。虚血後または損傷後に投与しても網膜障害を制限する可能性がある。本発明の化合物の硝子体内（intravitreal）注射も好ましい投与経路であり、それによって損傷を受けた網膜または視神経をより直接的に治療することができる。本発明はまた、特に片頭痛および帯状疱疹に関連する頭痛及び不快感を緩和するために、片頭痛を有するまたは起こしやすい人の治療方法のみならず、帯状疱疹を有する被験者の治療法も提供する。これらの方法は、本発明の一つまたは複数の化合物の有効量を治療を必要とする患者に投与することを含む。本発明はさらに、疾患を治療するために本発明の一つまたは複数の化合物の有効量を哺乳類、特にヒトを含む被験体に投与する段階を含む、コルサコフ病、慢性アルコール中毒による症状の治療法を提供する。本発明の化合物は、コルサコフ病に関連した細胞の喪失、出血および／またはアミノ酸置換の軽減に対して有効であると期待される。上述したように本発明はまた、この方法は、その状態を治療するために本発明の一つまたは複数の化合物の有効量を哺乳類、特にヒトを含む被験体に投与することを含む、脳性麻痺、嘔吐、麻薬禁断症状、及び加齢に伴う痴呆を有するまたはこれらを起こしやすい人を治療する方法も含む。上述したように、本発明の好ましい化合物は、後述の実施例６のマウスの聴覚アッセイのような、すなわち約20〜23日齢のDBA/2マウスに試験化合物を腹腔内注射し、その30分後にマウスをベル型容器に入れて、110〜120dbで12KHzの正弦波の聴覚刺激を行う、という標準的な抗痙攣剤インビボ聴覚試験において活性を示した。本明細書で引用するインビボ「聴覚試験」とは、そのプロトコルを意味すると解釈される。一般に好ましい化合物は、そのようなインビボ聴覚試験において20mg/kgの用量で20%またはそれ以上の阻害作用（溶媒対照のみで処置した被験体と比較して）を示し、より好ましくは20mg/kgの用量で約50%かそれ以上、または70％かそれ以上の阻害作用を示す。上記に記載したようにこの聴覚アッセイにおいて活性があれば、試験化合物が神経保護特性を有することを示すものとして認められている。例えばトリックルバンク（M．Tricklebank）ら、European J ournal of Pharmacology、前記；セイフリード（T．Seyfried）．Federation Pr oceedings、前記を参照のこと。本発明はまた、本発明の一つまたはそれ以上の放射性標識化合物、例えば¹²⁵I 、トリチウム、³²P、⁹⁹Tc等、好ましくは¹²⁵Iによって標識された本発明の化合物を用いて、インビボ及びインビトロ結合活性診断法を提供するだけでなく、本発明の化合物の結合活性を測定する方法も提供する。例えば一つまたは複数の¹² ⁵ I置換基で環が置換されているフェニル基または他のアリールを有する本発明の化合物を哺乳類に投与し、次にその被験体をその化合物の結合性について走査して調べることができる。特に、単一光子放射形コンピューター断層撮影法(「SPECT」)を用いて、このような結合を検出することができる。哺乳類にこのような分析を行えば、例えば急性の大脳虚血の診断および治療に有用となると考えられる。即ち本発明の標識化合物は、例えば被験者の脳のような虚血組織に選択的に結合するため、虚血組織と非虚血組織とを識別し、それによって脳の外傷または他の損傷が評価される。したがって本発明には、¹²⁵I、トリチウム、³²P、⁹⁹Tcなど、好ましくは¹²⁵I のような放射性標識を含む本発明の化合物が含まれる。このような放射性標識化合物は、合成技術分野における公知の方法によって適切に調製することができる。例えば、ブロモまたはクロロの環置換基を持つ、フェニルのような芳香族置換基を有する本発明の化合物を交換標識反応（an exchange labeling reaction）に用いて、¹²⁵I環置換基を持つ対応する化合物を提供することができる。本発明の化合物は、他の医薬品と併用して治療に用いてもよい。例えば、脳卒中を起こした人または脳卒中を起こしやすい人の治療には、本発明の一つまたは複数の化合物を、ストレプトキナーゼ、tPA、ウロキナーゼ及び凝血を溶解する他の薬剤のような血液凝固メカニズムとの相互作用を目的とした薬剤とともに適切に投与してもよい。また本発明の一つまたは複数の化合物は、ヘパリンや関連するヘパリン骨格化合物、アセノクマロールまたは他の公知の抗凝固剤のような薬剤とともに投与してもよい。本発明の化合物はまた、プロドラッグとしても機能してもよく、またインビボで活性の高い形態に代謝されてもよい。本発明の化合物は、鼻腔内投与、経口投与または注射による投与、例えば筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射もしくは静脈内注射によって、または経皮的、点眼的または腸溶的手段によって投与することができる。最適な用量は従来の手段によって決定してもよい。本発明の化合物は、プロトン化した水溶性の形で、例えば塩酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩などの有機酸または無機酸の薬学的に許容される塩として被験者に適切に投与される。本発明の化合物は、従来の賦形剤、即ち、活性化合物と有害に反応することがなく、またそのレシピエントにとっても有害とならない非経口、腸管内または鼻腔内適用に適した薬学的に許容される有機もしくは無機担体物質と混合した薬学的組成物として、単独または上記の一つまたは複数の他の治療薬との併用のいずれかで用いることができる。薬学的に許容される適当な担体には、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、ビスコースパラフィン、芳香オイル、脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリド、石油エーテルの脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドンなどが含まれるがこれらに限定されるわけではない。薬学的な調製物は滅菌することができ、また必要に応じて活性化合物と有害に反応しない添加剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝液、着色剤、着香料および／または芳香物質等と混合することができる。非経口適用で特に適当であるのは溶液で、懸濁液、乳剤、または坐剤を含むインプラントのみならず油性または水性の溶液が好ましい。アンプルは便利な単位用量である。腸溶剤適用では、タルクおよび／または糖質担体結合剤などを含む錠剤、糖衣錠またはカプセルが特に適しており、担体はラクトースおよび／またはトウモロコシデンプンおよび／またはジャガイモデンプンであることが好ましい。シロップ剤、エリキシル剤などを用いることもできるが、この場合には甘味のある溶媒が用いられる。有効な化合物が崩壊性の異なるコーティング、例えばマイクロカプセル化、多重コーティング等によって保護されている組成物を含む、徐放性組成物を処方してもよい。静脈内投与または非経口投与、例えば皮下投与、腹腔内投与または筋肉内投与が好ましい。本発明の化合物は哺乳類被験体、例えばヒトの治療において、神経保護治療および／または予防に特に貴重である。典型的にこのような患者には、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ダウン症候群及びコルサコフ病のような神経変性疾患患者が含まれる。また、例えばてんかん、または低酸素症、低血糖症、脳もしくは脊髄の虚血、または脳もしくは脊髄の外傷の結果である神経細胞変性に起因する神経系機能不全を有する、またはこれを起こす可能性がある患者も治療に適している。上記のように、典型的な治療対象には、心臓発作、卒中、脳または脊髄損傷患者、血流中のガス塞栓による減圧症にかかっている運転者のような患者が含まれる。所定の療法で用いられる活性化合物の実際に好ましい量は、用いられる特殊な化合物、配合された特定の組成物、適用形態、特定の投与部位等に応じて様々に変化することが認識されると思われる。前述のガイドラインに従って行われる従来の用量決定試験を用いることによって、当業者は所定の投与プロトコルに対する最適な投与速度を容易に確認することができる。概して、本発明の一つまたは複数の化合物の適当な有効量は、特に本発明のより強力な化合物を用いた場合、１日量が患者の体重1kgあたり0.01〜100ミリグラムの範囲内であり、好ましくは患者の体重1kgあたりの１日量が0.01〜20ミリグラムの範囲内、より好ましくは患者の体重1kgあたりの１日量が0.05〜4ミリグラムの範囲内である。所望の用量を、1日1回、または用量を数回に分けて投与することが適しており、例えば２〜４回に分けた用量を１日の中で適当な間隔を開けて、または他の適当なスケジュールに従って投与される。このような分割用量は単位用量剤形として、例えば単位用量あたり本発明の化合物を0.05〜10ミリグラム、好ましくは単位用量あたり 0.2〜２ミリグラムを含む単位用量剤形として投与してもよい。本発明の化合物はまた、加硫促進剤としても有用となりうる。加硫促進剤としての応用の記載について米国特許第1,411,713号を参照のこと。本明細書に引用した全ての文書の全内容は、参照としてこの明細書に組み入れられる。以下の非制限的な実施例は本発明の実例である。一般的な注解次の実施例において、本明細書において報告された全ての百分率は特に明記していなければ重量百分率である。温度は全てセ氏で表示する。融点はトーマス・フーバー装置の開放型キャピラリー管で測定し、未修正である。薄層クロマトグラフィーは、ベーカー・フレックス1B2-Fシリカゲルプレート上で行った。TLC上の化合物は、254-nM UV光によって、またはブロムクレゾールスプレー試薬（シグマ・ケミカル社）を用いて青色スポットとして可視化した。プレパラティブTLCは、裏面がガラス製のプレート（20×20cm）にシリカゲル（1 000μｍ）を予め被覆したアナルテックGF上で行った。NMRスペクトルは、バリアン・ジェミニ300で記録し、そのケミカルシフトは、水素を重水素置換した溶媒（CDCl₃、δ7.26；CHD₂OD、δ3.30）の残りのシグナルと比較したppm（δ）で記録した。元素分析は、ガルブレイス・ラボラトリーズ(ノックスビル、テネシー州)またはMHWラボラトリーズ(ツーソン、アリゾナ州)のいずれかによって行った。高分解能質量分析（HRMS）は、フィネガンMAT 90で記録した。HPLCは、移動相として0.1％TFAを加えた50:50の水：アセトニトリルを用いてC18逆相カラム上で行った。クロロベンゼン、エーテル（Et₂O）及びテトラヒドロフラン（THF）は、アルドリッチ社から得た無水の高品質溶媒（シュア・シール）であった。他の溶媒は全て試薬等級であった。実施例１ N-カルボキシミダミド-r-2,c-6-ジ（4-メチルフェニル）ピペリジンメシレートの調製（パートＩ及びIIを含む）パートＩ： r-2,c-6-ジ（4-メチルフェニル）ピペリジン塩酸塩及び（±）r-2, t-6-ジ（4-メチルフェニル）ピペリジン塩酸塩の調製 2,6-ジ-p-トリルピリジン（3.0g、11.6mmol）の無水エタノール溶液30mlに、ナトリウム（6.0g、0.26mol）を小片にして加え、反応液を緩く還流して維持した。ナトリウム添加が完了した後、10mlのエタノールを加え、ナトリウムが消失するまで反応混合液を加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、50mlの水を滴下して加えた。反応混合液からエタノールを蒸発させ、水相をジエチルエーテルを用いて数回抽出し、合わせたエーテラートを水、塩水で洗浄し、続いてMgSO₄上で乾燥させた。乾燥剤を濾過して除去し、エーテラートを濃縮すると粗生成物が得られ、それを溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル（20/1〜10/1）を用いてシリカゲルカラム上で精製することによってr-2,c-6-ジ（4-メチルフェニル）ピペリジン及びr-2,t-6-ジ（4-メチルフェニル）ピペリジンが得られた。HCl塩を形成するために、r-2,c-6-ジ（4-メチルフェニル）ピペリジンをジエチルエーテルの最小量に溶解し、5mlの1NのHCl (5mmol）ジエチルエーテル溶液を加えた。沈澱物を濾過によって回収し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、乾燥することによってr- 2,c-6-ジ（4-メチルフェニル）ピペリジンHCl塩（1.35g、38.7%）を得た。r-2,c -6-ジ（4-メチルフェニル）ピペリジンと同じ方法で、r-2,c-6-ジ（4-メチルフェニル）ピペリジンをHCl塩に変換し、r-2,t-6-ジ（4-メチルフェニル）ピペリジン、HCl塩（1.28%、33.8%）を得た。r-2,c-6-ジ（4-メチルフェニル）ピペリジン、HCl塩：白色固体；純度95.9%（HPLC）；質量分析：265（m/c）；融点315 〜317℃；TLC：R_f=0.32（ヘキサン／酢酸エチル＝10/1）；；元素分析（C,H,N;C₁₉H₂₃N、HCl）：計算値（％）：C75.60，H8.01，N4.64;実測値（％）：C75.43，H8.05，N4.65。r-2,t-6-ジ（4-メチルフェニル）ピペリジン、HCl塩：白色固体で純度98.2%（HPLC）；質量分析：265（m/e）；融点279〜2 81℃；TLC：R_f＝0.15（ヘキサン／酢酸エチル＝10/1）；；元素分析（C,H,N；C₁₉H₂₃N、HCl）：計算値（％）：C75.60，H8.01，N4.64;実測値（％）：C75.82，H7.85，N4.80。パートII： N-カルボキシミダミド-r-2,c-6-ジ（4-メチルフェニル）ピペリジンメシレートの調製シアナミド（1.50g、35.7mmol）とr-2,c-6-ジ（4-メチルフェニル）ピペリジン塩酸塩（0.50g、1.66mmol）を20mlのメタノールに溶解し、反応混合液を48時間還流した。その溶液を濃縮すると粗生成物が得られ、これを溶出剤としてクロロホルム／メタノール(20/1)を用いてシリカゲルカラムで精製した。生成物を回収し、濃縮して100mlの1N NaOHに溶解した。溶液をクロロホルムで抽出し、有機相を1NのNaOH、水、塩水で洗浄してからMgSO₄上で乾燥した。濾過して蒸発堅固した後、得られた淡黄色の固体をジエチルエーテルに溶解した。この溶液にスルホン酸（70mg、0.72mmol）を加えた。得られた沈澱物を濾過して回収し、ジエチルエーテルで洗浄して真空乾燥した（0.256g、48.2％）。白色固体；純度：86.4% （HPLC）；HRMS：307.2048（C₂₀H₂₅N₃に対する計算値：307.2033）；融点183〜1 85℃；TLC：R_f＝0.43（SiO₂、CHCl₃／MeOH＝10/1）；実施例２ N-カルボキシミダミド-r-2,c-6-ジ（4-イソプロピルフェニル）ピペリジン塩酸塩の調製（パートＩ、II及びIIIを含む：パートＩは別法ＡおよびＢで行った）パートＩ：2,6-ジ（4-イソプロピルフェニル）ピリジンの調製方法Ａ 4-ブロモイソプロピルベンゼン（3.0g、14.8mmol）のジエチルエーテル溶液10 mlに、アルゴン下で、-78℃で2.5Mのn-ブチルリチウムのヘキサン溶液（5.91ml 、14.8mmol）を滴下して加え、次に反応混合液を-10〜0℃に加温した。2,6-ジフルオロピリジン（0.858g、7.39mmol）を1時間かけて滴下して加えた。30分間攪拌した後、反応混合液を室温まで加温し、16時間攪拌した。反応は20％の塩化アンモニウム溶液によって停止させ、有機相を分離して水相をジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせたエーテラートをMgSO₄上で乾燥し、濾過して濃縮すると粗生成物が得られ、それを溶出剤としてクロロホルムを用いてシリカゲルカラム上で精製した。生成物を回収して濃縮し、乾燥すると標記の化合物が得られた（0.87 g、37.4%）。方法Ｂパート１： 1,3-ジ−（4'-イソプロピルベンゾイル）プロパンの調製クメン（5.00g、41.2mmol）の塩化メチレン（80ml）溶液に、アルゴン下で、0 〜5℃でAlCl₃（5.49g、41.2mmol）を加えた。塩化グルタリル（3.58g、20.0mmol ）の塩化メチレン（30ml）溶液を加え、その混合液を室温まで加温して12時間攪拌した。続いてその反応を100mlの氷水に注ぎ、有機相を分離した。水相をクロロホルムを用いて数回抽出した。合わせた有機相を水、1NのNaOH、塩水を用いて洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。濾過して蒸発堅固すると粗生成物が得られ、それをクロロホルムを用いてシリカゲルカラム上で精製した。その生成物を回収して濃縮し、乾燥した（4.55g、68％）。パート２： 2,6-ジ（4-イソプロピルフェニル）ピリジンの調製 1,3-ジ(4'-イソプロピルベンゾイル)プロパン(1.85g、5.50mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(0.414g、5.89mmol)を氷酢酸(7ml)に溶解した。24時間還流した後、反応混合液を室温まで冷却して濃縮すると、茶色の油が得られ、これに水 100mlを加えた。この溶液に1N NaOHをpHが13になるまで加えた。水相をクロロホルムで数回抽出した。合わせた有機相を1N NaOH、水、塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させた。濾過して蒸発堅固すると粗生成物が得られ、これを溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル(20：１)を用いてシリカゲルカラム上で精製した。生成物を回収、濃縮および乾燥させた（0.521g、30％）。生成物の¹H-NMR（CDCl₃）は上記の実施例２パートI、方法Ａで述べた値と一致した。パートII：r-2,c-6-ジ(4-イソプロピルフェニル)ピペリジン塩酸塩の調製この化合物は、2,6-ジ-p-トリルピリジンの代わりに2,6-ジ（4-イソプロピルフェニル）ピリジンを使用して上記の実施例１、パート１に述べた方法によって調製した。パートIII： N-カルボキシミダミド-r-2,c-6-ジ（4-イソプロピルフェニル）ピペリジン塩酸塩の調製この化合物は、r-2,c-6-ジ（4-イソプロピルフェニル）ピペリジン塩酸塩を、 r-2,c-6-ジ（4-メチルフェニル）ピペリジンの代わりに用いて上記の実施例１、パートIIで述べた方法によって調製した。r-2,c-6-ジ（４−イソプロピルフェニル）ピペリジン、HCl：白色固体；純度99.7％（HPLC）；質量分析：364MH^-；融点197-199℃；TLC：R_f＝0.29（SiO₂、CHCl₃／MeOH＝10/1）；：元素分析（C,H,N；C₂₄H₃₃N₃、HCl）：計算値（％）：C72.06，H8.57,N10.50; 実測値（％）：C72.18,H8.49，N10.59。実施例３（±）N-カルボキシミダミド-r-2,t-6-ジ（4-メチルフェニル）ピペリジン塩酸塩の調製（パートＩ、II及びIII）パートＩ：（±）2,6-ジ（4-メチルフェニル）ピペリジンの調製この化合物は上記の実施例１、パート１に示し、HCl処理を省略した方法によって調製した。パートII：（±）N-シアノ-r-2,t-6-ジ（4-メチルフェニル）ピペリジンの調製（±）r-2,t-6-（4-メチル）フェニルピペリジン（365mg、1.37mmol）を氷浴で冷却したメタノール−水2:1の混合物30mlに懸濁した。酢酸アンモニウム（170 mg、2.05mmol）と臭化シアン（220mg、2.05mmol）を連続して加えた。2時間攪拌した後水浴を外し、懸濁液を一晩攪拌した。得られた白色でフレーク状の沈澱物をガラスフィルター上に回収し、水で洗浄した。：収率215mg（54％）、；純度89％（HPLC）；TLC:R_f＝0.3（ヘキサン−酢酸エチル＝2/0.5）；質量分析（Cl-NH₃）：308(M+NH₄)^-,291(MH)^-。パートIII：（±）N-カルボキシミダミド-r-2,t-6-ジ（4-メチルフェニル）ピペリジン塩酸塩の調製（±）N-シアノ-r-2,t-6（4-メチル）フェニルピペリジン（215mg、0.75mmol ）を過剰量の酢酸アンモニウム（1.5g）と混合し、得られたペーストを120℃の融点まで加熱して透明な溶液を得た。加熱して13時間経過後、溶液を冷却して水を加えた。この溶液を沈澱が生じるまで（12時間）冷凍庫に保管した。沈殿物を濾過して除去し、濾液を1N水酸化ナトリウムで塩基性にした。濾液はジエチル− エーテルで抽出し、水で洗浄して1N HClによって酸性にすると（±）N-カルボキシミダミド-r-2,t-6-ジ（4-メチルフェニル）ピペリジンHCl塩が白色固体として沈澱した：収率60mg（28%）、；質量分析：MH^-（308）、MH-CN₂H₂（266）：純度98.9％（HPLC）；TLC：R_f＝0. 3（クロロホルム／メタノール＝10/0.5）。実施例４ N-カルボキシミダミド-r-2,c-6-ジフェニルピロリジン塩酸塩（パートＩ、II、I II、IV及びＶを含む）の調製パートＩ： 2,6-ジフェニルピロールの調製ジベンゾイルエタン（1.50g、6.30mmol）と酢酸アンモニウム（2.00g）25.2mm ol）とを混合し、その混合物を100℃で4時間加熱した。その反応混合液を室温まで冷却し、30mlの水で希釈し、1N NaOHを用いてpH14になるまで塩基性にした。反応混合液をクロロホルムを用いて数回抽出した。合わせた有機相を1N NaOH、水、塩水で洗浄してからMgSO₄上で乾燥させた。濾過して濃縮すると粗生成物が得られ、それを溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル（10/1）を用いてシリカゲルカラム上で精製し、その生成物を回収して蒸発堅固させると生成物0.90g（65.2 ％）が得られた。淡黄色固体；パートII： N-Boc-2,6-ジフェニルピロールの調製４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）（5.4mg、0.046mmol）とジ−tert−ブチルジカーボネート（100mg、0.456mmol）を、2,6-ジフェニルピロール（100mg、0 .456mmol）の乾燥アセトニトリル（5ml）溶液にアルゴン下で加えた。その反応混合液を5時間還流した。粗生成物を溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル（10/1 ）を用いてシリカゲルカラムで精製した。その生成物を回収して濃縮し、乾燥させると標記化合物が得られた。油状物としてN-t-ブチルオキシカルボニル-2,6- ジフェニルピロール（126mg、86.6%）。パートIII： N-Boc-2,6-ジフェニルピロリジンの調製 N-Boc-2,6-ジフェニルピロール（1.027g、3.22mmol）のメタノール溶液（80ml ）に、活性炭（0.250g）に吸着させたパラジウム（５％）を加えた。反応混合液を1.5時間水素化（10psi）した。濾過して蒸発堅固するとN-Boc-2,6-ジフェニルピロリジンが得られた（1.01g、97%）。パートIV： 2,6-ジフェニルピロリジン塩酸塩の調製トリフルオロ酢酸（10ml）を2,6-ジフェニルピロリジン（1.01g、3.13mmol）に0℃で添加した。混合物を0℃で10分間攪拌し、溶媒を蒸発させると明るい茶色の固体が得られ、それに100mlの水を加えた。この溶液に1N NaOHをpH=14になるまで加え、水相をクロロホルムで抽出した。有機相を1NのNaOH、水、塩水で洗浄してからMgSO₄上で乾燥させた。濾過して蒸発堅固した後、得られた淡黄色の固体をジエチル一エーテルに溶解した。この溶液に1N HCl（5ml、5mmol）を加え、得られた沈澱を濾過して回収し、ジエチル−エーテルで洗浄して真空下で乾燥させた（0.590g、72.7%）。パートＶ： N-カルボキシミダミド-r-2,c-6-ジフェニルピロリジン塩酸塩の調製シアナミド（1.40g、33.3mmol）とr-2,c-6-ジフェニルピロリジン（0.50g、1. 92mmol）を10mlのメタノールに溶解した。反応混合液を24時間還流した。溶液を濃縮すると粗生成物が得られ、それをクロロホルム／メタノール（24/1）を用いてシリカゲルカラム上で精製した。その生成物を回収して濃縮し、100mlの1N Na OHに溶解した。溶液をクロロホルムで抽出した。有機相を1NのNaOH、水、塩水で洗浄してMgSO₄上で乾燥させた。濾過して蒸発堅固させると飛散性の固体が得られ、それを3mlのクロロホルムに溶解した。この溶液に1N HCl（3mmol）のジエチルエーテル溶液３mlを加えた。沈澱物を濾過して回収し、ジエチルエーテルで洗浄してから真空下で乾燥させた（0.210g、36.2%）；白色固体；純度99.5％（HPL C）；質量分析：266MH^-；融点242-244℃；TLC：R_f＝0.23（SiO₂，CHCl₃／MeOH=10/1 ）；；元素分析（C、H、N；C₁₇H₁₉N₃、HCl、0.7H₂O）:計算値(％)：C64.97，H6.81， N13.38；実測値(％)：C64.59，H6.39，N13.43。実施例５ N-（N'-フェニルカルボキシミダミド）-r-2,c-6-ジフェニルピペリジン塩酸塩の調製（パートＩ、II及びIIIを含む）パートＩ： 2,6-ジフェニルピペリジン塩酸塩の調製この化合物は実施例１のパートＩに記述したように調製した。パートII N-シアノ-r-2,c-6-ジフェニルピペリジンの調製この化合物は上記実施例３のパートIIで記載したように調製した。パートIII： N-（N'-フェニルカルボキシミダミド）-r-2,c-6-ジフェニルピペリジン塩酸塩の調製 N-シアノ-r-2-6-ジフェニルピペリジン（200mg、0.76mmol）の塩化ベンゼン溶液（5ml）にAlCl₃（100mg、0.76mmol）を加え、懸濁液を5分間攪拌した。塩酸アニリン（100mg、0.76mmol）を加え、反応混合液を120℃で4時間加熱した。反応混合液をクロロホルム／メタノール（20/1）を用いてシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含む分画を蒸発堅固すると、生成物0.127g（42.5%）が得られた。白色の飛散性固体:純度;純度92.3%（HPLC）；質量分析：356MH^-；融点82-84℃ ；TLC:R_f＝0.37（SiO₂,CHCl₃/MeOH=20/1）；；元素分析（C、H、N；C₂₄H₂₅N₃、HCl）：計算値（％）：C73.55，H6.69，N10.7 2；実測値（％）：C73.63，H6.52，N10.88。実施例６ DBA/2マウスモデルにおけるインビボ抗痙攣剤活性（マウス聴覚試験）本発明の化合物のインビボ効力を、下記の表Ｉにまとめ、以下のプロトコルに従って得られたデータによって示す。聴覚刺激に対して特有の感受性を有するDBA/2マウスの発作の予防における化合物の有効性を試験した。大きい高い周波数の音は、これらの動物に発作活性を誘発することができる。この感受性は生後12日目から生じ、21日目前後でピークとなり、動物の成熟に伴って徐々に低下する。この系統のマウスにおける聴覚刺激に対する異常な反応は、早期のミエリン鞘形成（通常は低い興奮性閾値を生じる）と阻害メカニズムの発達の遅れが共に起こることに起因すると思われる。マウスに下記表Iに示す化合物または溶媒対照を腹腔内注射し、その30分後にマウスをベル型容器に入れ、聴覚刺激（110〜120dbで12KHzの正弦波）に暴露した。投与量はマウスの体重1kgあたりの化合物のミリグラムとして表Ｉに明記されている。聴覚刺激は60秒間行い、マウスの反応時間を記録した。阻害のパーセントは溶媒対照と比較して決定した。結果を下記の表Ｉに示す。本発明を、その好ましい態様を参照して詳細に説明してきた。しかしながら、当業者はこの開示を検討の上で、本発明の意図及び範囲内に含まれる修飾及び改良が成されることを認識されると思われる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 211/16 Ｃ０７Ｄ 211/16 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者マイラードマイケルアメリカ合衆国マサチューセッツ州ケンブリッジブルックリンストリート 302 (72)発明者ギュオジュンキングアメリカ合衆国マサチューセッツ州ウォルサムガールデンレイン 16 アパートメント４

Claims

【特許請求の範囲】１．次の化学式Ｉで示される化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩：式中、Ｚは硫黄、酸素、炭素または窒素であり、ｍ及びｎはそれぞれ独立して0から4の整数であり、かつｍ及びｎの合計が少なくとも2であり、それぞれのＸは独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルシリル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の炭素環式アリール、または1個から3個の環を持ちそれぞれの環に3個から8個の環原子を有し1個から3個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂肪族環状の置換基であり、ｐは0から14の整数である。２．Ｚが炭素である請求項１記載の化合物。３．ｐが0から4である請求項１記載の化合物。４．次の化学式Ｉａで示される化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項１記載の化合物：式中、Ｚは-CH₂-、-S-、-O-または-N-であり、それぞれのＸは独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式アリール、置換もしくは非置換のアラルキル、または1個から3個の環を持ちそれぞれの環に3個から8個の環原子を有し1個から3個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂肪族環状の置換基であり、ｐ’は0から10の整数である。５．次の化学式Ｉｂで示される化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項１記載の化合物：式中、Ｘは独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式アリール、置換もしくは非置換のアラルキル、または1個から3個の環を持ちそれぞれの環に3個から8個の環原子を有し1個から3個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂肪族環状の置換基であり、ｐ”は0から10の整数である。６．次の化学式Ｉｃで示される化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項１記載の化合物：式中、Ｗ及びＹはそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアミノアルキル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式アリール、置換もしくは非置換のアラルキル、または1個から3個の環を持ちそれぞれの環に3個から8 個の環原子を有し1個から3個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂肪族環状の置換基である。７．Ｗ及びＹはそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の炭素環式アリール、置換もしくは非置換のアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロ芳香族である請求項６記載の化合物。８．Ｘ、Ｗ及びＹ置換基は、一個または複数のハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、アルカノイル、カルボキサミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルシリル、アルコキシ基、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、炭素環式アリール、アラルキル、及び1個から3個の環を持ちそれぞれの環に3個から8個の環原子を有し1個から3個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族環状の置換基によって任意に置換されていてもよい請求項１、４、５または６記載の化合物。９．ｍとｎの合計が3である請求項２記載の化合物。１０．N-カルボキシミダミド-r-2,c-6-ジ（4-メチルフェニル）ピペリジン、N- カルボキシミダミド-r-2,c-6-ジ（4-イソプロピルフェニル）ピペリジン、N-カルボキシミダミド-r-2,t-6-ジ（4-メチルフェニル）ピペリジン、N-カルボキシミダミド-r-2,c-6-ジフェニルピロリジン、及び薬学的に許容されるそれらの塩である請求項１記載の化合物。１１．次の化学式ＩＩで示される化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩：式中、Ｚは硫黄、酸素、炭素または窒素であり、ｍ及びｎはそれぞれ独立して0から4の整数であり、かつｍ及びｎの合計が少なくとも2であり、それぞれのＸは独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルシリル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式アリール、または1個から3個の環を持ちそれぞれの環に3個から8個の環原子を有し1個から3個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂肪族環状の置換基であり、Ｒ、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルカノイル、置換もしくは非置換のアルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式アリール、または1個から3個の環を持ちそれぞれの環に3個から8個の環原子を有し1個から3個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂肪族環状の置換基であり、Ｒ、Ｒ¹及びＲ²の少なくとも一つが水素以外である。１２．Ｘ、Ｒ、Ｒ¹及びＲ²置換基がそれぞれ、一個もしくは複数のハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、アルカノイル、カルボキシアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルシリル、アルコキシ基、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、炭素環式アリール、アラルキル、または1個から3個の環を持ちそれぞれの環に3個から8個の環原子を有し1個から3個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂肪族環状の置換基によって任意に置換されていてもよい請求項１１記載の化合物。１３．Ｒ、Ｒ¹及びＲ²が、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルカノイル、置換もしくは非置換のアルカノイルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式アリール、または置換もしくは非置換の1個から3個の環を持ちそれぞれの環に3個から8個の環原子を有し1個から3個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族もしくはヘテロ脂肪族環状の置換基である、請求項１１記載の化合物。１４．Ｒ及びＲ¹の少なくとも一が水素以外であって、Ｒ²水素である請求項１１または１３記載の化合物。１５．ｎとｍの合計が、3、4または5である請求項１１記載の化合物。１６．N-（N'-フェニル）カルボキシミダミド-r-2,c-6-ジフェニルピペリジンである請求項１１記載の化合物。１７．請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の光学的に活性な立体異性体。１８．次の化学式で示される化合物、およびその化合物の塩：式中、Ｚ、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐは請求項１において定義したのと同じである。１９．ｍとｎの合計が３、４または５である請求項１８記載の化合物。２０．神経変性型疾患を治療する方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を該疾患に罹患している、または該疾患にかかりやすい哺乳動物に投与する段階を含む方法。２１．アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群もしくはコルサコフ病、脳性麻痺、またはてんかんを治療する方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を該疾患を罹患している、または該疾患にかかりやすい哺乳動物に投与する段階を含む方法。２２．請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を神経細胞死が起きているか、または起きる可能性のある哺乳動物に投与する段階を含む、神経細胞死を治療または予防する方法。２３．神経細胞死が、低酸素症、低血糖症、脳もしくは脊髄の虚血、網膜の虚血、脳もしくは脊髄の外傷、心臓発作または卒中によって引き起こされる、請求項２２記載の方法。２４．卒中を起こしている、または起こす可能性のある哺乳動物を治療する方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を該哺乳動物に投与する段階を含む方法。２５．脳もしくは脊髄の外傷もしくは虚血、または心臓発作を起こしている、または起こす可能性のある哺乳動物を治療する方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を該哺乳動物に投与する段階を含む方法。２６．神経痛、片頭痛、帯状疱疹、嘔吐、麻薬離脱症候群または老化に伴う痴呆を起こしている、または起こす可能性のある哺乳動物治療する方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を該哺乳動物に投与する段階を含む方法。２７．網膜組織への血流もしくは栄養供給の減少、網膜の虚血もしくは外傷、または視神経傷害の結果を治療する方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を、該治療を必要とする哺乳動物に投与する段階を含む方法。２８．外科手術後の神経学的欠陥または心停止が関与する神経学的欠陥を起こしている、または起こす可能性のある哺乳動物を治療する方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を該哺乳動物に投与する段階を含む方法。２９．請求項１〜１７のいずれか一項記載の一つまたは複数の化合物の治療的有効量と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。３０．放射性標識されている請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。