CN105566196B - 一种二芳基取代吡咯化合物的合成方法 - Google Patents
一种二芳基取代吡咯化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及下式(III)所示二芳基取代吡咯化合物的合成方法，所述方法包括在溶剂中和氮气氛围下，于催化剂、配体、酸性化合物和铵源化合物的存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R为H、卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或C1‑C6烷氧基，X为碱金属元素。所述方法通过特定催化剂、配体、酸性化合物和铵源化合物的选择，以及使用合适的溶剂体系，能够以良好的产率得到二芳基取代吡咯化合物，在有机化学合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种含氮杂环化合物的合成方法，特别地涉及一种二芳基取代吡咯化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
在有机化学尤其是医药领域中，杂环化合物通常因具有良好的生物活性而可称为基本的结构单元，例如在许多药物中都具有吡咯环结构。
正是由于杂环化合物如吡咯结构的如此重要作用，人们对于其合成方法进行了大量的研究，并取得了诸多科研成果，例如：
Ying Xie等人(Pd-Catalyzed[3+2]cycloaddition of ketoimines withalkynes via directed sp3C-H bond activation，Chem.Commun.,2014,50,10699-10702)中公开了一种钯化合物催化的吡咯衍生物的合成方法，其反应式如下：
Souvik Rakshit等人(Followed by Intermolecular Coupling withUnactivated Alkynes，J.AM.CHEM.SOC.，2010,132,9585-9587)中公开了一种Rh化合物催化的吡咯衍生物的合成方法，其反应式如下:
Min Zhang等人(General and Regioselective Synthesis of Pyrroles viaRuthenium-Catalyzed Multicomponent Reactions，J.Am.Chem.Soc.，2013,135,11384-11388)中公开了一种在Ru催化剂、膦配体、碱和特定醇存在下的吡咯衍生物的合成方法，其反应式如下：
Nirmal Das Adhikary等人(One-Pot Conversion of Carbohydrates intoPyrrole-2-carbaldehydes as Sustainable Platform Chemicals，J.Am.Chem.Soc.，2015,80,7693-7701)中公开了一种在Bn-NH2、酸等存在下的吡咯衍生物的合成方法，其反应式如下：
Mi-Na Zhao等人(Pd-Catalyzed Oxidative Coupling of Enamides andAlkynes for Synthesis of Substituted Pyrroles，Org.Lett.，2014,16,608-611)中公开了一种Pd和乙酸铜催化的吡咯衍生物的合成方法，其反应式如下：
Xiaoqiang Lei等人(Rhodium(II)-Catalyzed Formal[3+2]Cycloaddition ofN-Sulfonyl-1,2,3-triazoles with Isoxazoles:Entry to Polysubstituted 3-Aminopyrroles，Org.Lett.，2015,17,5224-5227)中公开了一种Rh催化的吡咯衍生物的合成方法，其反应式如下：
如上所述，现有技术中公开了合成吡咯衍生物的多种合成方法，但这些方法仍存在产率过低、过程繁琐等问题，因此对于吡咯衍生物的新型合成方法，仍存在继续研究的必要和需求，这也正是本发明得以完成的动力所在。
发明内容
如上所述，为了解决上述现有技术中存在的诸多缺陷，本发明人对于二芳基取代吡咯化合物的合成进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
需要指出的是，本发明是在国家自然科学基金(项目编号：21572162)和浙江省自然科学基金(项目编号：LY16B020012)的资助下完成的，在此表示感谢。
本发明涉及一种下式(III)所示二芳基取代吡咯化合物的合成方法，所述方法包括在溶剂中和氮气氛围下，于催化剂、配体、酸性化合物和铵源化合物的存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基；
X为碱金属元素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，X为碱金属元素，例如可为Li、Na或K。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、二乙氰基氯化钯(Pd(CH3CN)2Cl2)、三氟乙酸钯(Pd(OTA)2)、溴化钯(PdBr2)、氯化钯(PdCl2)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、三苯基膦氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)或四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)中的任意一种，优选为乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(OTA)2)或乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)，最优选为三氟乙酸钯(Pd(OTA)2)。
在本发明的所述合成方法中，所述配体为2,2’-联吡啶、5,5’-二甲基-2,2’-联吡啶、4,7-二苯基-1,10-菲啰啉或1,10-菲啰啉，最优选为2,2’-联吡啶。
在本发明的所述合成方法中，所述酸性化合物为三氟乙酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸一水合物、乙酸、三氟甲烷磺酸或甲烷磺酸中的任意一种，最优选为三氟乙酸。
在本发明的所述合成方法中，所述铵源化合物为氯化铵、硫酸铵或三氟乙酸铵中的任意一种，最优选为三氟乙酸铵。
在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为有机溶剂与水的混合物，其中有机溶剂与水的体积比为1:0.5-1.2，例如可为1:0.5、1:0.7、1:0.9、1:1.1或1:1.2。
其中，所述有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、甲苯、乙醇、丙酮、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃(THF)中的任意一种，最优选为四氢呋喃(THF)。
所述溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可根据实际情况，例如反应的顺利进行、方便后处理等具体情况而进行合适的选择和确定，这都是本领域技术人员的常规技术知识，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:2-4，例如可为1:2、1:3或1:4。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.06-0.12，例如可为1:0.06、1:0.08、1:0.1或1:0.12。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与配体的摩尔比为1:0.15-0.25，例如可为1:0.15、1:2或1:0.25。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与酸性化合物的摩尔比为1:5-10，例如可为1:5、1:7、1:9或1:10。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与铵源化合物的摩尔比为1:5-15，例如可为1:5、1:10或1:15。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为70-90℃，例如可为70℃、80℃或90℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱检测目的产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为20-40小时，例如可为20小时、25小时、30小时、35小时或40小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，将所得反应混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤，分离出水层和有机层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明通过合适催化剂、配体、酸性化合物和铵源化合物的综合选择与协同，以及使用合适的溶剂体系，从而可以高产率得到二芳基取代吡咯化合物，为二芳基取代吡咯化合物的合成提供了全新的方法，在有机化学合成领域中具有良好的应用前景和研究价值。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向适量溶剂(为体积比1:0.5的THF与水的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、6mmol催化剂Pd(OTA)2、15mmol配体2,2’-联吡啶、500mmol三氟乙酸和500mmol三氟乙酸铵，并持续通入氮气以保持反应环境为氮气氛围；然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应40小时；
反应结束后，将所得反应混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤，分离出水层和有机层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，从而得到上式(III)化合物，产率为92.7％。
核磁共振：1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ11.24(s,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,4H),7.37(dd,J＝7.5Hz,4H),7.18(dd,J＝7.5Hz,2H),6.60(d,J＝2Hz,2H)；
13C NMR(DMSO-d6,125MHz):δ132.99(2C),132.54(2C),128.55(4C),125.72(2C),123.93(4C),107.63(2C)。
实施例2
室温下，向适量溶剂(为体积比1:0.9的THF与水的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、300mmol上式(II)化合物、9mmol催化剂Pd(OTA)2、20mmol配体2,2’-联吡啶、750mmol三氟乙酸和1000mmol三氟乙酸铵，并持续通入氮气以保持反应环境为氮气氛围；然后升温至80℃，并在该温度下搅拌反应30小时；
反应结束后，将所得反应混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤，分离出水层和有机层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，从而得到上式(III)化合物，产率为93.6％。
核磁共振：1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ11.23(s,1H),7.79-7.77(m,4H),7.23-7.20(m,4H),6.55(d,J＝1.5Hz,2H)；
实施例3
室温下，向适量溶剂(为体积比1:1.2的THF与水的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、400mmol上式(II)化合物、12mmol催化剂Pd(OTA)2、25mmol配体2,2’-联吡啶、1000mmol三氟乙酸和1500mmol三氟乙酸铵，并持续通入氮气以保持反应环境为氮气氛围；然后升温至90℃，并在该温度下搅拌反应20小时；
反应结束后，将所得反应混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤，分离出水层和有机层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，从而得到上式(III)化合物，产率为82.5％。
核磁共振：1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ11.16(s,1H),7.60(s,2H),7.55(d,J＝8Hz,2H),7.25(dd,J＝8Hz,2H),6.99(d,J＝8Hz,2H),6.56(d,J＝2Hz,2H),2.35(s,6H)；
13C NMR(DMSO-d6,125MHz):δ137.56(2C),132.95(2C),132.48(2C),128.42(2C),126.39(2C),124.41(2C),121.16(2C),107.48(2C),21.14(2C)。
由上述实施例1-3可看出，当采用本发明的反应系时，能够以良好的产率得到二芳基取代吡咯化合物，从而在有机化学合成技术领域具有良好的应用前景和生产潜力。
实施例4-24：催化剂的考察
实施例4-6：除将催化剂由Pd(OTA)2替换为Pd(OAc)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例4-6。
实施例7-9：除将催化剂由Pd(OTA)2替换为Pd(CH3CN)2Cl2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例7-9。
实施例10-12：除将催化剂由Pd(OTA)2替换为PdBr2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例10-12。
实施例13-15：除将催化剂由Pd(OTA)2替换为PdCl2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例13-15。
实施例16-18：除将催化剂由Pd(OTA)2替换为Pd(acac)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例16-18。
实施例19-21：除将催化剂由Pd(OTA)2替换为Pd(PPh3)2Cl2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例19-21。
实施例22-24：除将催化剂由Pd(OTA)2替换为Pd(PPh3)4外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例22-24。
结果见下表1。
表1
注：“NR”表示未得到产物。
其中，上标(1)表示实施例4-5的产率，上标(2)代表实施例6的产率；上标(3)表示实施例16-17的产率，上标(4)代表实施例18的产率。
由此可见，在所有的催化剂中，乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(OTA)2)或乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)能够以良好的产率得到目的产物，但三氟乙酸钯具有最好的催化效果，即便是与其非常类似的乙酸钯，其产率也有着大幅度的降低。而其它钯化合物则无法发生反应，已经失去了实际生产和应用的基础与可能。
实施例25-36：配体的考察
实施例25-27：除将配体由2,2’-联吡啶替换为5,5’-二甲基-2,2’-联吡啶外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例25-27。
实施例28-30：除将配体由2,2’-联吡啶替换为4,7-二苯基-1,10-菲啰啉外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例28-30。
实施例31-33：除将配体由2,2’-联吡啶替换为1,10-菲啰啉外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例31-33。
实施例34-36：除将配体2,2’-联吡啶予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例34-36。
结果见下表2。
表2
注：“NR”表示未得到产物。
其中，上标(1)表示实施例25-26的产率，上标(2)代表实施例27的产率；上标(3)表示实施例28-29的产率，上标(4代表实施例30的产率；上标(5)表示实施例31-32的产率，上标(6)代表实施例33的产率。
由此可见，在所有的配体中，2,2’-联吡啶具有最好的效果，其它配体均导致产率有显著的降低。而当不使用配体时，则无法得到产物。
实施例37-54：酸性化合物的考察
实施例37-39：除将酸性化合物由三氟乙酸替换为樟脑磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例37-39。
实施例40-42：除将酸性化合物由三氟乙酸替换为对甲苯磺酸一水合物外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例40-42。
实施例43-45：除将酸性化合物由三氟乙酸替换为乙酸外，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例43-45。
实施例46-48：除将酸性化合物由三氟乙酸替换为三氟甲烷磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例46-48。
实施例49-51：除将酸性化合物由三氟乙酸替换为甲烷磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例49-51。
实施例52-54：除将酸性化合物三氟乙酸予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例52-54。
结果见下表3。
表3
注：“NR”表示未得到产物。
其中，上标(1)表示实施例37-38的产率，上标(2)代表实施例39的产率；上标(3)表示实施例40-41的产率，上标(4)代表实施例42的产率；上标(5)表示实施例43-44的产率，上标(6)代表实施例45的产率；上标(7)表示实施例46-47的产率，上标(8)实施例48的产率；上标(9)表示实施例49-50的产率，上标(10)代表实施例51的产率。
由此可见，在所有的酸性化合物中，三氟乙酸具有最好的效果，其它酸均导致产率有显著降低，即便是与其非常类似的乙酸也同样降低显著；而当不使用酸性化合物时，则无法得到产物。
实施例55-63：铵源化合物的考察
实施例55-57：除将铵源化合物由三氟乙酸铵替换为氯化铵外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例55-57。
实施例58-60：除将铵源化合物由三氟乙酸铵替换为硫酸铵外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例58-60。
实施例61-63：除将铵源化合三氟乙酸铵予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例61-63。
结果见下表4。
表4
注：“NR”表示未得到产物。
其中，上标(1)表示实施例58-59的产率，上标(2)代表实施例60的产率。
由此可见，三氟乙酸铵能够取得最好的产率。而氯化铵和未使用铵源化合物时，均无法得到产物。虽然硫酸铵能够得到产物，但产率有显著的降低。
实施例64-93：溶剂的考察
实施例64-66：除将溶剂中的THF替换为DMSO外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例64-66。
实施例67-69：除将溶剂中的THF替换为DMF外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例67-69。
实施例70-72：除将溶剂中的THF替换为DMAC外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例70-72。
实施例73-75：除将溶剂中的THF替换为甲苯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例73-75。
实施例76-78：除将溶剂中的THF替换为乙醇外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例76-78。
实施例79-81：除将溶剂中的THF替换为丙酮外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例79-81。
实施例82-84：除将溶剂中的THF替换为1,4-二氧六环外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例82-84。
实施例85-87：除将溶剂中的THF替换为2-甲基四氢呋喃外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例85-87。
实施例88-90：除将溶剂由THF与水的混合物替换为单一溶剂THF外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例88-90。
实施例91-93：除将溶剂由THF与水的混合物替换为单一溶剂水外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-3，顺次得到实施例91-93。
结果见下表5。
表5
其中，上标(1)表示实施例82-83的产率，上标(2)代表实施例84的产率；上标(3)表示实施例85-86的产率，上标(4)代表实施例87的产率。
由此可见，在组成溶剂的有机溶剂组分中，THF、1,4-二氧六环或2-甲基四氢呋喃具有良好的效果，而THF具有最好的效果(即便是非常过类似的2-甲基四氢呋喃，产率也有着显著的降低)；而当使用其它有机溶剂时，则产率有急剧降低；还可以看出，当单独使用THF或水时，产率分别为<10％和<15％，已经无法工业化生产。所有的这些均证明了只有同时使用THF与水的混合物作为溶剂，本发明的方法才能取得最好的技术效果。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，通过特定催化剂、配体、酸性化合物和铵源化合物的选择，以及使用合适的溶剂体系，能够以良好的产率得到二芳基取代吡咯化合物，在有机化学合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种下式(III)所示二芳基取代吡咯化合物的合成方法，所述方法包括在溶剂中和氮气氛围下，于催化剂、配体、酸性化合物和铵源化合物的存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
X为碱金属元素；
所述催化剂为三氟乙酸钯；
所述配体为2,2’-联吡啶；
所述酸性化合物为三氟乙酸；
所述铵源化合物为三氟乙酸铵；
所述溶剂为有机溶剂与水的混合物，其中有机溶剂与水的体积比为1:0.5-1.2；其中，所述有机溶剂为四氢呋喃。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:2-4。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.06-0.12。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与配体的摩尔比为1:0.15-0.25。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与酸性化合物的摩尔比为1:5-10。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与铵源化合物的摩尔比为1:5-15。
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