CN106866489A - 一种含氮药物中间体吲哚衍生物的合成方法 - Google Patents

一种含氮药物中间体吲哚衍生物的合成方法 Download PDF

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CN106866489A CN201710229653.0A CN201710229653A CN106866489A CN 106866489 A CN106866489 A CN 106866489A CN 201710229653 A CN201710229653 A CN 201710229653A CN 106866489 A CN106866489 A CN 106866489A
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卢贺敏
湛美正
马伟慧
张丽鑫
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Abstract

本发明涉及一种含氮药物中间体(III)所示吲哚衍生物的合成方法，所述方法包括在溶剂中和惰性气体氛围下，于催化剂、含氮配体和酸性促进剂存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1选自H或卤素；R2选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素，或者R2与其所取代的苯基一起形成萘基。所述方法通过合适的底物、催化剂、含氮配体、酸性促进剂以及溶剂等的综合选择与协同，从而拓展了底物的范围，并可以良好产率得到芳基取代吲哚化合物，从而在有机化学合成领域中具有良好的应用前景和研究价值，为该类化合物的合成提供了全新的方法。

Description

一种含氮药物中间体吲哚衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种含杂环稠合化合物的合成方法，特别地涉及一种含氮药物中间体吲哚衍生物合成方法，属于有机化学合成技术领域。
背景技术
在有机化学合成技术和药物化学领域中，吲哚类化合物作为一种含氮稠合环化合物，在药物化学中间体合成技术领域中常作为重要的母体构建单元、中间体和/或活性单元而存在，其还在功能材料中有着重要的作用和地位。
例如在如下的药物中，吲哚环均为其母体结构：
也正是由于吲哚类化合物如此重要的用途和应用前景，人们对于其合成方法进行了大量的研究，主要是C-C偶联反应，或者是缩合成环反应，例如：
CN100999490A公开了一种由手性磷酸作为催化剂，由磺酰亚胺和吲哚化合物高效率高对映选择性合成3-甲氨基吲哚化合物的方法。与现有方法相比，该方法可适用于多种不同类型的吲哚类化合物和磺酰亚胺类化合物，反应条件温和，操作简便。另外，反应中无需加入任何金属盐类化合物，从而有利于药物的生产和处理。且反应的产率也较好，对映选择性高。
CN102718692A公开了一种7-甲基-5-氧代吲哚化合物的合成方法，所述方法在THF溶剂中，零下50-20℃下由两种原料反应而得到目的化合物，其反应式如下：
CN102718694A公开了一种3-氰基取代吲哚化合物的合成，其使用叔丁基异腈为氰基来源，以吲哚为原料、铜盐和乙酸钯为催化剂，从而避免了毒性大的金属氰化物的使用。反应中使用常规的反应溶剂，操作非常简单，条件适中，反应环保，产率最高可达74％，在工业生产中具有很好的应用前景。
CN105384674A公开了一种二苯基取代吲哚类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于双组分催化剂、膦配体和酸性化合物存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，从而得到吲哚类化合物，其反应式如下：
Yuan-Qing Fang等人(“Pd-Catalyzed Tandem C-N/C-C Coupling of gem-Dihalovinyl Systems：A Modular Synthesis of 2-Substituted Iodoles”，OrganicLetters,2005,7,3549-3552)中公开了一种吲哚化合物的合成方法，其反应式如下：
Huifeng Wang等人(“Ready synthesis of free N-H 2-arylindoles via thecopper-catalyzed amination of 2-bromo-arylacetylenes with aquoues ammonia andsequential intramolecular cyclization”,Organic&Biomolecular Chemistry,2011,9,4983-4986)公开了邻溴苯炔化合物先进行胺化反应，得到氨基取代的苯炔化合物，再进行环化得到吲哚化合物，其反应式如下：
如上所述，虽然现有技术中公开了合成吲哚化合物的多种方法，但这些方法仍存在一些缺陷，例如产物产率过低、催化剂过于昂贵或者用量过大、反应过于繁琐、底物仍需扩展等等。
针对这些缺陷，本申请人合作方的CN201610392535.7中提出了一种全新的吲哚化合物合成方法，该方法是在溶剂中和惰性气体氛围下，于催化剂、含氮配体、酸性促进剂和KF存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
在该方法中，经过研究发现：1、在所有的催化剂中，乙酸钯(Pd(OAc)2)具有最好的催化效果，即便是与其非常类似的三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)，其催化效果也大幅度降低，而乙酰丙酮钯降低更为明显；2、酸性促进剂的种类和有无对于反应有着显著的影响，三氟甲磺酸具有最好的效果，而与其高度类似的甲烷磺酸，其产率也有着显著的降低，该结论也可以从乙酸和三氟乙酸的产率对比中得到证实。此外，在该方法中，当作为原料的式(II)化合物为苯基硼酸时，则必须在KF存在下才能进行反应。
为了研究合成吲哚化合物的新型方法，本申请人经过继续研究，完成了本发明，具体内容可见下面的发明内容和实施例部分，本发明提供了一种含氮药物中间体吲哚衍生物的全新合成方法，具有良好的研究价值和应用潜力。
发明内容
本申请人对含氮药物中间体吲哚衍生物的合成方法进行了进一步研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明涉及一种可作为含氮药物中间体的吲哚衍生物，也即下式(III)所示吲哚衍生物的合成方法，所述方法包括在溶剂中和惰性气体氛围下，于催化剂、含氮配体和酸性促进剂存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1选自H或卤素；
R2选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素，或者R2与其所取代的苯基一起形成萘基。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、氯化钯(PdCl2)或乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)。
在本发明的所述合成方法中，所述含氮配体为下式L1-L6中的任意一种，
所述含氮配体最优选为L1。
在本发明的所述合成方法中，所述酸性促进剂为甲烷磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对硝基苯磺酸或樟脑磺酸中的任意一种，最优选为甲烷磺酸。
在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为四氢呋喃(THF)与水的混合物，其中四氢呋喃(THF)与水的体积比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。
其中，所述溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.15，例如可为1:0.05、1:0.1或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与含氮配体的摩尔比为1:0.15-0.25，例如可为1:0.15、1:0.2或1:0.25。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与酸性促进剂的摩尔比为1:6-10，例如可为1:6、1:8或1:10。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为70-90℃，例如可为70℃、80℃或90℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为20-30小时，例如可为20小时、25小时或30小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，分离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两者体积比为8:1)提纯，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种含氮药物中间体吲哚衍生物的合成方法，所述方法通过合适的底物、催化剂、含氮配体、酸性促进剂以及溶剂等的综合选择与协同，从而拓展了底物的范围，并可以良好产率得到芳基取代吲哚化合物，从而在有机化学合成领域中具有良好的应用前景和研究价值，为该类化合物的合成提供了全新的方法。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向适量溶剂(为体积比1:1的四氢呋喃与水的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、5mmol催化剂乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、15mmol含氮配体L1和600mmol酸性促进剂甲烷磺酸，然后用氮气吹扫，保持反应氛围为惰性环境；搅拌升温至70℃，并在该温度下搅拌反应30小时；
反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，分离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两者体积比为8:1)提纯，从而得到上式(III)化合物，产率为88.9％。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.52(s,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,2H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(t,J＝7.5Hz,1H),6.90(d,J＝1.5Hz,1H)。
实施例2
室温下，向适量溶剂(为体积比1:1.5的四氢呋喃与水的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、20mmol含氮配体L1和800mmol酸性促进剂甲烷磺酸，然后用氮气吹扫，保持反应氛围为惰性环境；搅拌升温至80℃，并在该温度下搅拌反应25小时；
反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，分离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两者体积比为8:1)提纯，从而得到上式(III)化合物，产率为80.5％。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.29(s,1H),7.63-7.60(m,3H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.11(m,3H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例3
室温下，向适量溶剂(为体积比1:2的四氢呋喃与水的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、250mmol上式(II)化合物、15mmol催化剂乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、25mmol含氮配体L1和1000mmol酸性促进剂甲烷磺酸，然后用氮气吹扫，保持反应氛围为惰性环境；搅拌升温至90℃，并在该温度下搅拌反应20小时；
反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，分离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两者体积比为8:1)提纯，从而得到上式(III)化合物，产率为85.2％。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,2H),7.07(dd,J＝8.5Hz,1H),6.98(dd,J＝8.0Hz,1H),6.83(s,1H),2.34(s,3H)。
实施例4
室温下，向适量溶剂(为体积比1:1.5的四氢呋喃与水的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、15mmol催化剂乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、15mmol含氮配体L1和700mmol酸性促进剂甲烷磺酸，然后用氮气吹扫，保持反应氛围为惰性环境；搅拌升温至75℃，并在该温度下搅拌反应23小时；
反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，分离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两者体积比为8:1)提纯，从而得到上式(III)化合物，产率为84.9％。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.33-8.31(m,1H),8.04-8.02(m,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.58(m,4H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.73(s,1H)。
实施例5
室温下，向适量溶剂(为体积比1:1.5的四氢呋喃与水的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、230mmol上式(II)化合物、12mmol催化剂乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、22mmol含氮配体L1和900mmol酸性促进剂甲烷磺酸，然后用氮气吹扫，保持反应氛围为惰性环境；搅拌升温至85℃，并在该温度下搅拌反应27小时；
反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，分离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层)，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两者体积比为8:1)提纯，从而得到上式(III)化合物，产率为83.6％。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),7.74(s,1H),7.55-7.53(m,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),7.34-7.29(m,3H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),6.57(s,1H),2.46(s,3H)。
实施例6-20：催化剂的考察
实施例6-10：除将催化剂由乙酰丙酮钯替换为乙酸钯(Pd(OAc)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例6-10。
实施例11-15：除将催化剂由乙酰丙酮钯替换为三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例11-15。
实施例16-20：除将催化剂由乙酰丙酮钯替换为氯化钯(PdCl2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例16-20。
结果见下表1。
表1
其中，产物产率分别与各个实施例的顺次依次对应，例如针对实施例6-10而言，其对应关系为：实施例6产率为80.2％、实施例7产率为70.9％、实施例8产率为72.3％、实施例9产率为75.4％和实施例10产率为78.1％，其它实施例(以及下面的表格中)也具有同样的顺序对应关系，不再重复进行详细描述。
由此可见，在所有的催化剂中，乙酰丙酮钯具有最好的催化效果，即便是与其非常类似的三氟乙酰丙酮钯，其催化效果也大幅度降低(甚至要低于相似度更差的乙酸钯)，还可以看出氯化钯的产物产率更低，这些都证明了催化剂的技术效果具有不可预测性。
实施例21-45：含氮配体的考察
实施例21-25：除将含氮配体L1替换为L2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例21-25。
实施例26-30：除将含氮配体L1替换为L3外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例26-30。
实施例31-35：除将含氮配体L1替换为L4外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例31-35。
实施例36-40：除将含氮配体L1替换为L5外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例36-40。
实施例41-45：除将含氮配体L1替换为L6外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例41-45。
结果见下表2。
表2
由此可见，在本发明的方法中，含氮配体的种类对于反应有着显著的影响，例如虽然与L1高度类似，但L2-L3的产率有显著的降低。而当为L4或L6时甚至不恩能够得到产物。这证明含氮配体的种类选择非常重要，其所取得的效果是不可预测的。
实施例46-65：酸性促进剂的考察
实施例46-50：除将酸性促进剂甲烷磺酸替换为三氟甲磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例46-50。
实施例51-55：除将酸性促进剂甲烷磺酸替换为对甲苯磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例51-55。
实施例56-60：除将酸性促进剂甲烷磺酸替换为对硝基苯磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例56-60。
实施例61-65：除将酸性促进剂甲烷磺酸替换为樟脑磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例61-65。
结果见下表3。
表3
由此可见，在本发明的方法中，酸性促进剂的种类对于反应有着显著的影响，其中甲烷磺酸具有最好的效果，即便是与其高度类似的三氟甲磺酸，其产率也有着明显降低，其它酸性促进剂降低则更为明显。这证明酸性促进剂的种类选择非常重要，其所取得的效果是不可预测的。
综上所述，本发明提供了一种含氮药物中间体吲哚衍生物的合成方法，所述方法通过合适的底物、催化剂、含氮配体、酸性促进剂以及溶剂等的综合选择与协同，从而拓展了底物的范围，并可以良好产率得到芳基取代吲哚化合物，从而在有机化学合成领域中具有良好的应用前景和研究价值，为该类化合物的合成提供了全新的方法。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种下式(III)所示吲哚衍生物的合成方法，所述方法包括在溶剂中和惰性气体氛围下，于催化剂、含氮配体和酸性促进剂存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1选自H或卤素；
R2选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素，或者R2与其所取代的苯基一起形成萘基。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、氯化钯(PdCl2)或乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述含氮配体为下式L1-L6中的任意一种，
所述含氮配体最优选为L1。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述酸性促进剂为甲烷磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对硝基苯磺酸或樟脑磺酸中的任意一种，最优选为甲烷磺酸。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂为四氢呋喃(THF)与水的混合物，其中四氢呋喃(THF)与水的体积比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5。
7.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.15。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与含氮配体的摩尔比为1:0.15-0.25。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与酸性促进剂的摩尔比为1:6-10。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为70-90℃；反应时间为20-30小时。
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CN109608380A (zh) * 2018-12-04 2019-04-12 温州大学 普罗纳克中间体7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮的合成方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN109608380A (zh) * 2018-12-04 2019-04-12 温州大学 普罗纳克中间体7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮的合成方法

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