CN105884673B - 一种吲哚衍生物的合成方法 - Google Patents
一种吲哚衍生物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105884673B CN105884673B CN201610392535.7A CN201610392535A CN105884673B CN 105884673 B CN105884673 B CN 105884673B CN 201610392535 A CN201610392535 A CN 201610392535A CN 105884673 B CN105884673 B CN 105884673B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- synthetic method
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical group OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- JKDRQYIYVJVOPF-FDGPNNRMSA-L palladium(ii) acetylacetonate Chemical compound [Pd+2].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O JKDRQYIYVJVOPF-FDGPNNRMSA-L 0.000 description 5
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 5
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 nitrogen-containing heterocycle compound Chemical class 0.000 description 4
- PBDBXAQKXCXZCJ-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Pd+2].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F PBDBXAQKXCXZCJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N loprazolam Chemical compound C1CN(C)CCN1\C=C/1C(=O)N2C3=CC=C([N+]([O-])=O)C=C3C(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=NCC2=N\1 UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N 0.000 description 3
- 229960003019 loprazolam Drugs 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- AEWZSAGDYVDHRC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-5-bromophenyl)acetonitrile Chemical class NC1=CC=C(Br)C=C1CC#N AEWZSAGDYVDHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) bromide Chemical compound Br[Pd]Br INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTIHSSVKTWPPHI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetonitrile Chemical compound N#CC(N)C1=CC=CC=C1 JTIHSSVKTWPPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical class CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSGGOCSQZWJDTM-TYYMRQPPSA-N N/C=C/C=C\C=C\CC#N Chemical compound N/C=C/C=C\C=C\CC#N LSGGOCSQZWJDTM-TYYMRQPPSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical group OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Chemical group 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical group O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种下式(III)所示吲哚衍生物的合成方法,所述方法包括在溶剂中和惰性气体氛围下,于催化剂、含氮配体、酸性促进剂和KF存在下,下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应,反应结束后经后处理,从而得到所述式(III)化合物,其中,R1选自H或卤素;R2选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素。所述方法通过合适底物、催化剂、含氮配体、酸性促进剂和KF以及溶剂等的综合选择与协同,从而拓展了底物的范围,并可以良好产率得到吲哚衍生物,从而在有机化学合成领域中具有良好的应用前景和研究价值,为该类化合物的合成提供了全新的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种含杂环稠合化合物的合成方法,特别地涉及一种吲衍生物的合成方法,属于有机化学合成技术领域。
背景技术
在有机化学合成技术领域中,含氮杂环化合物的合成一直都是研究的热点和重点。而吲哚类化合物作为含氮稠合环化合物,在多个具体领域中有着重要的作用,例如在药物化学中间体合成技术领域,吲哚类化合物常常作为重要的母体构建和活性单元而存在,其还在功能材料中有着重要的作用和地位。
也正是由于吲哚类化合物的如此重要的作用,人们对该类化合物的合成进行了大量的深入研究,并取得了诸多有益成果,例如:
高吉龙(“铜催化串联合成苯并咪唑和吲哚衍生物的研究”,浙江师范大学硕士论文,2015年)报道了通过邻炔基苯胺和硼酸之间通过铜催化domino反应合成得到1,2-二取代吲哚化合物,其反应式如下:
Yuan-Qing Fang等人(“Pd-Catalyzed Tandem C-N/C-C Coupling of gem-Dihalovinyl Systems:A Modular Synthesis of 2-Substituted Iodoles”,OrganicLetters,2005,7,3549-3552)中公开了一种吲哚衍生物的合成方法,其反应式如下:
Elumalai Kumaran等人(“[Cp*IrCl2]2-catalysed cyclization of2-alkynylaniline into indoles”,Tetrahdedron Letters,Vol.55,2014,p.5495-5498)中公开了一种通过邻氨基炔化合物合成吲哚衍生物的方法,其反应式如下
Huifeng Wang等人(“Ready synthesis of free N-H 2-arylindoles via thecopper-catalyzed amination of 2-bromo-arylacetylenes with aquoues ammonia andsequential intramolecular cyclization”,Organic&Biomolecular Chemistry,2011,9,4983-4986)公开了邻溴苯炔化合物先进行胺化反应,得到氨基取代的苯炔化合物,再进行环化得到吲哚化合物,其反应式如下:
Bruce Z.Lu等人(“A Practical Mild,One-pot,Regiospecific Synthesis of2,3-Disubstituted Indoles via Consecutive Sonogshira and Cacchi Reactions”,Organic Letters,2006,8,3271-3274)公开了通过两步反应合成吲哚衍生物的方法,其反应式如下:
如上所述,虽然现有技术中公开了合成吲哚衍生物的多种方法,但这些方法仍存在一些缺陷,例如产物产率过低、催化剂过于昂贵或者用量过大、反应过于繁琐、底物仍需扩展等等。
因此,对于合成吲哚衍生物的新型方法,仍存在继续研究的必要,这也是目前本领域中的研究热点和重点,更是本发明得以完成的动力所在和基础所倚。
发明内容
如上所述,为了解决上述现有技术中存在的诸多缺陷,本发明人对吲哚衍生物的合成进行了深入研究,在付出大量创造性劳动后,从而完成了本发明。
需要指出的是,本发明是在国家自然科学基金(项目编号:21572162)和浙江省自然科学基金(项目编号:LY16B020012)的资助下完成的,在此表示感谢。
具体而言,本发明涉及一种下式(III)所示吲哚衍生物的合成方法,所述方法包括在溶剂中和惰性气体氛围下,于催化剂、含氮配体、酸性促进剂和KF存在下,下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应,反应结束后经后处理,从而得到所述式(III)化合物,
其中,R1选自H或卤素;
R2选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
在本发明的所述合成方法中,所述C1-C6烷基的含义是指具有1-5个碳原子的直链或支链烷基,非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中,所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中,所述卤素为卤族元素,例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中,所述催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、二(氰甲基)二氯化钯(Pd(CH3CN)2Cl2)、溴化钯(PdBr2)、氯化钯(PdCl2)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、二(三苯基膦)二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)中的任意一种或任意多种的混合物,优选为乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、氯化钯(PdCl2)或乙酰丙酮钯(Pd(acac)2),最优选为乙酸钯(Pd(OAc)2)。
在本发明的所述合成方法中,所述含氮配体为下式L1-L6中的任意一种,
所述含氮配体最优选为L1。
在本发明的所述合成方法中,所述酸性促进剂为三氟甲磺酸、对甲苯磺酸一水合物、甲烷磺酸、乙酸、三氟乙酸、苯磺酸或樟脑磺酸中的任意一种,优选为三氟甲磺酸、甲烷磺酸或苯磺酸中的任意一种,最优选为三氟甲磺酸。
在本发明的所述合成方法中,所述溶剂为水、四氢呋喃(THF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、甲苯、乙醇、丙酮、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)中的任意一种或任意多种的混合物,最优选为四氢呋喃(THF)与水的混合物,其中四氢呋喃(THF)与水的体积比为1:1-2,例如可为1:1、1:1.5或1:2。
其中,所述溶剂的用量并没有严格的限定,本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定,例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可,在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中,所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5,例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中,所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.15,例如可为1:0.05、1:0.1或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中,所述式(I)化合物与含氮配体的摩尔比为1:0.15-0.25,例如可为1:0.15、1:0.2或1:0.25。
在本发明的所述合成方法中,所述式(I)化合物与酸性促进剂的摩尔比为1:6-10,例如可为1:6、1:8或1:10。
在本发明的所述合成方法中,所述式(I)化合物与KF的摩尔比为1:1.6-2.2,例如可为1:1.6、1:1.8、1:2或1:2.2。
在本发明的所述合成方法中,反应温度为70-90℃,例如可为70℃、80℃或90℃。
在本发明的所述合成方法中,反应时间为20-30小时,例如可为20小时、25小时或30小时。
在本发明的所述合成方法中,反应结束后的后处理可具体如下:反应结束后,将混合物倾入乙酸乙酯中,顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤,分离出水层,将水层用乙酸乙酯萃取,合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层),用无水Na2SO4干燥,减压蒸馏除去溶剂,残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯,两者体积比为8:1)提纯,从而得到所述式(III)化合物。
综上所述,本发明提供了一种吲哚衍生物的合成方法,所述方法通过合适底物、催化剂、含氮配体、酸性促进剂和KF以及溶剂等的综合选择与协同,从而拓展了底物的范围,并可以良好产率得到吲哚衍生物,从而在有机化学合成领域中具有良好的应用前景和研究价值,为该类化合物的合成提供了全新的方法。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明,但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明,并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定,更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下,向适量溶剂(为体积比1:1的四氢呋喃与水的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、5mmol催化剂乙酸钯(Pd(OAc)2)、15mmol含氮配体L1、600mmol酸性促进剂三氟甲磺酸和160mmol KF,然后用氮气吹扫,保持反应氛围为惰性环境;搅拌升温至70℃,并在该温度下搅拌反应30小时;
反应结束后,将混合物倾入乙酸乙酯中,顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤,分离出水层,将水层用乙酸乙酯萃取,合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层),用无水Na2SO4干燥,减压蒸馏除去溶剂,残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯,两者体积比为8:1)提纯,从而得到上式(III)化合物,产率为90.5%。
核磁共振:1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.52(s,1H),7.86(d,J=7.5Hz,2H),7.53(d,J=7.5Hz,1H),7.46(t,J=7.5Hz,2H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.31(t,J=7.5Hz,1H),7.10(t,J=7.5Hz,1H),7.00(t,J=7.5Hz,1H),6.90(d,J=1.5Hz,1H)。
实施例2
室温下,向适量溶剂(为体积比1:1.5的四氢呋喃与水的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂乙酸钯(Pd(OAc)2)、20mmol含氮配体L1、800mmol酸性促进剂三氟甲磺酸和190mmol KF,然后用氮气吹扫,保持反应氛围为惰性环境;搅拌升温至80℃,并在该温度下搅拌反应25小时;
反应结束后,将混合物倾入乙酸乙酯中,顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤,分离出水层,将水层用乙酸乙酯萃取,合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层),用无水Na2SO4干燥,减压蒸馏除去溶剂,残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯,两者体积比为8:1)提纯,从而得到上式(III)化合物,产率为88.9%。
核磁共振:1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.29(s,1H),7.63-7.60(m,3H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),7.15-7.11(m,3H),7.76(d,J=2.0Hz,1H)。
实施例3
室温下,向适量溶剂(为体积比1:2的四氢呋喃与水的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、250mmol上式(II)化合物、15mmol催化剂乙酸钯(Pd(OAc)2)、25mmol含氮配体L1、1000mmol酸性促进剂三氟甲磺酸和220mmol KF,然后用氮气吹扫,保持反应氛围为惰性环境;搅拌升温至90℃,并在该温度下搅拌反应20小时;
反应结束后,将混合物倾入乙酸乙酯中,顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤,分离出水层,将水层用乙酸乙酯萃取,合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层),用无水Na2SO4干燥,减压蒸馏除去溶剂,残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯,两者体积比为8:1)提纯,从而得到上式(III)化合物,产率为82.7%。
核磁共振:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=7.5Hz,2H),7.07(dd,J=8.5Hz,1H),6.98(dd,J=8.0Hz,1H),6.83(s,1H),2.34(s,3H)。
实施例4
室温下,向适量溶剂(为体积比1:1.5的四氢呋喃与水的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、15mmol催化剂乙酸钯(Pd(OAc)2)、15mmol含氮配体L1、700mmol酸性促进剂三氟甲磺酸和200mmol KF,然后用氮气吹扫,保持反应氛围为惰性环境;搅拌升温至75℃,并在该温度下搅拌反应23小时;
反应结束后,将混合物倾入乙酸乙酯中,顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤,分离出水层,将水层用乙酸乙酯萃取,合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层),用无水Na2SO4干燥,减压蒸馏除去溶剂,残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯,两者体积比为8:1)提纯,从而得到上式(III)化合物,产率为83.2%。
核磁共振:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.40(s,1H),7.79(d,J=9.0Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.07-7.02(m,3H),6.98-6.95(m,1H),6.76(s,1H),3.80(s,3H)。
实施例5
室温下,向适量溶剂(为体积比1:1.5的四氢呋喃与水的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、230mmol上式(II)化合物、12mmol催化剂乙酸钯(Pd(OAc)2)、22mmol含氮配体L1、900mmol酸性促进剂三氟甲磺酸和180mmol KF,然后用氮气吹扫,保持反应氛围为惰性环境;搅拌升温至85℃,并在该温度下搅拌反应27小时;
反应结束后,将混合物倾入乙酸乙酯中,顺次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤,分离出水层,将水层用乙酸乙酯萃取,合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层),用无水Na2SO4干燥,减压蒸馏除去溶剂,残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯,两者体积比为8:1)提纯,从而得到上式(III)化合物,产率为85.8%。
核磁共振:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),7.86(d,J=7.5Hz,2H),7.72(s,1H),7.48(t,J=8.0Hz,2H),7.37-7.33(m,2H),7.22-7.20(m,1H),6.90(s,1H)。
其中,作为反应物的式(I)化合物是按照如下步骤A-B制备得到的:
步骤A:
在反应器中加入100mmol邻氨基苯乙腈、105mmol NBS和100g聚乙二醇400,于室温搅拌下反应2小时。反应结束后,将混合物倾入乙酸乙酯中,用饱和食盐水洗涤,在水层用乙酸乙酯萃取后,合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层),用无水Na2SO4干燥,负压蒸发除去溶剂,残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯,两者体积比为2:1)提纯,得到产物2-氨基-5-溴苯乙腈
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.25(d,J=2.0Hz,1H),7.17(dd,J1=2.0Hz,J2=8.5Hz,1H),6.63(d,J=8.5Hz,1H),5.40(s,2H),3.78(s,2H)。
步骤B:
在反应器中加入100mmol 2-氨基-5-溴苯乙腈、150ml四氢呋喃、20ml乙酸酐和30ml N,N-二异丙基乙胺。于室温搅拌下反应5小时。反应结束后,将混合物倾入乙酸乙酯中,用饱和食盐水洗涤,在水层用乙酸乙酯萃取后,合并有机层(即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层),用无水Na2SO4干燥,负压蒸发除去溶剂,残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯,两者体积比为1.5:1)提纯,得到产物式(I)化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),7.60(d,J=2.0Hz,1H),7.53(dd,J1=2.0Hz,J2=8.5Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),3.96(s,2H),2.06(s,3H)。
实施例6-40:催化剂的考察
实施例6-10:除将催化剂由乙酸钯替换为三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例6-10。
实施例11-15:除将催化剂由乙酸钯替换为二(氰甲基)二氯化钯(Pd(CH3CN)2Cl2)外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例11-15。
实施例16-20:除将催化剂由乙酸钯替换为溴化钯(PdBr2)外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例16-20。
实施例21-25:除将催化剂由乙酸钯替换为氯化钯(PdCl2)外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例21-25。
实施例26-30:除将催化剂由乙酸钯替换为乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例26-30。
实施例31-35:除将催化剂由乙酸钯替换为二(三苯基膦)二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例31-35。
实施例36-40:除将催化剂由乙酸钯替换为四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例36-40。
结果见下表1。
表1
其中,“ND”表示未检测到。
由此可见,在所有的催化剂中,乙酸钯(Pd(OAc)2)具有最好的催化效果,即便是与其非常类似的三氟乙酸钯(Pd(TFA)2),其催化效果也大幅度降低。还可以看出,乙酸钯、三氟乙酸钯、氯化钯或乙酰丙酮钯能够得到目的产物,而其它钯化合物则无法得到产物。
实施例41-70:含氮配体的考察
实施例41-45:除将含氮配体L1替换为L2外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例41-45。
实施例46-50:除将含氮配体L1替换为L3外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例46-50。
实施例51-55:除将含氮配体L1替换为L4外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例51-55。
实施例56-60:除将含氮配体L1替换为L5外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例56-60。
实施例61-65:除将含氮配体L1替换为L6外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例61-65。
实施例66-70:除将含氮配体L1予以省略外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例66-70。
结果见下表2。
表2
其中,“ND”表示未检测到。
由此可见,在本发明的方法中,含氮配体的种类和有无对于反应有着显著的影响,例如虽然与L1高度类似,但L2-L4的产率有显著的降低。而当不存在该配体时,反应甚至无法进行,这证明含氮配体的存在和种类非常重要,其所取得的效果是不可预测的。
实施例71-105:酸性促进剂的考察
实施例71-75:除将酸性促进剂三氟甲磺酸替换为对甲苯磺酸一水合物外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例71-75。
实施例76-80:除将酸性促进剂三氟甲磺酸替换为甲烷磺酸外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例76-80。
实施例81-85:除将酸性促进剂三氟甲磺酸替换为乙酸外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例81-85。
实施例86-90:除将酸性促进剂三氟甲磺酸替换为三氟乙酸外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例86-90。
实施例91-95:除将酸性促进剂三氟甲磺酸替换为苯磺酸外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例91-95。
实施例96-100:除将酸性促进剂三氟甲磺酸替换为樟脑磺酸外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例96-100。
实施例101-105:除将酸性促进剂三氟甲磺酸予以省略外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例101-105。
结果见下表3。
表3
其中,“ND”表示未检测到。
由此可见,在本发明的方法中,酸性促进剂的种类和有无对于反应有着显著的影响,例如与三氟甲磺酸高度类似的甲烷磺酸,其产率也有着显著的降低,该结论也可以从乙酸和三氟乙酸的产率对比中得到证实。而当不存在酸性促进剂时,则反应无法进行。这证明酸性促进剂的存在和种类非常重要,其所取得的效果是不可预测的。
实施例106-150:溶剂的考察
实施例106-110:除将溶剂替换为相同比例的DMAC与水的混合物外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例106-110。
实施例111-115:除将溶剂替换为相同比例的甲苯与水的混合物外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例111-115。
实施例116-120:除将溶剂替换为相同比例的乙醇与水的混合物外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例116-120。
实施例121-125:除将溶剂替换为相同比例的丙酮与水的混合物外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例121-125。
实施例126-130:除将溶剂替换为相同比例的1,4-二氧六环与水的混合物外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例126-130。
实施例131-135:除将溶剂替换为相同比例的2-MeTHF与水的混合物外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例131-135。
实施例136-140:除将溶剂替换为相同比例的DMSO与水的混合物外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例136-140。
实施例141-145:除将溶剂替换为相同比例的DMF与水的混合物外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例141-145。
实施例146-150:除将溶剂替换为单一组分水外,其它操作均不变,从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例146-150。
结果见下表4。
表4
其中,“ND”表示未检测到。
由此可见,溶剂的种类选择至关重要,只有为THF和水的混合物时,才能取得本发明的优异效果。即便是替换为2-MeTHF与水的混合物,但产物产率仍有显著的降低,而当仅仅使用水时,则无法得到产物。以及当使用DMSO与水、DMF与水的混合物时,同样无法得到目的产物。
综上所述,本发明提供了一种吲哚衍生物的合成方法,所述方法通过合适底物、催化剂、含氮配体、酸性促进剂和KF以及溶剂等的综合选择与协同,从而拓展了底物的范围,并可以良好产率得到吲哚衍生物,从而在有机化学合成领域中具有良好的应用前景和研究价值,为该类化合物的合成提供了全新的方法。
应当理解,这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外,也应理解,在阅读了本发明的技术内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型,所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种下式(III)所示吲哚衍生物的合成方法,所述方法包括在溶剂中和惰性气体氛围下,于催化剂、含氮配体、酸性促进剂和KF存在下,下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应,反应结束后经后处理,从而得到所述式(III)化合物,
其中,R1选自H或卤素;
R2选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素;
所述催化剂为乙酸钯;
所述含氮配体为下式L1,
所述酸性促进剂为三氟甲磺酸;
所述溶剂为四氢呋喃与水的混合物,其中四氢呋喃与水的体积比为1:1-2。
2.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5。
3.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.15。
4.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述式(I)化合物与含氮配体的摩尔比为1:0.15-0.25。
5.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于:所述式(I)化合物与酸性促进剂的摩尔比为1:6-10。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法,其特征在于:所述式(I)化合物与KF的摩尔比为1:1.6-2.2。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610392535.7A CN105884673B (zh) | 2016-06-03 | 2016-06-03 | 一种吲哚衍生物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610392535.7A CN105884673B (zh) | 2016-06-03 | 2016-06-03 | 一种吲哚衍生物的合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105884673A CN105884673A (zh) | 2016-08-24 |
CN105884673B true CN105884673B (zh) | 2018-05-11 |
Family
ID=56710685
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610392535.7A Expired - Fee Related CN105884673B (zh) | 2016-06-03 | 2016-06-03 | 一种吲哚衍生物的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105884673B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108129373B (zh) * | 2017-12-27 | 2020-04-03 | 温州大学 | 一种二芳基吡咯化合物的合成方法 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1344256A (zh) * | 1998-12-18 | 2002-04-10 | Axys药物公司 | (杂)芳基双环杂芳基衍生物,其制备方法和用作蛋白酶抑制剂的用途 |
WO2006047888A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Mark Lautens | 2-substituted indoles, their precursors and novel processes for the preparation thereof |
CN101417972A (zh) * | 2008-12-16 | 2009-04-29 | 温州大学 | 3-亚甲基-吲哚-2-酮衍生物及其制备方法 |
WO2013079754A1 (es) * | 2011-11-28 | 2013-06-06 | Universitat De Barcelona | Indoleninas fluoradas útiles para el tratamiento del cáncer |
CN103224436A (zh) * | 2013-05-03 | 2013-07-31 | 温州大学 | 一种邻氨基二芳基甲酮化合物的制备方法 |
CN103694163A (zh) * | 2012-09-27 | 2014-04-02 | 上海先声药物研究有限公司 | 作为钾通道调节剂的化合物 |
WO2015133804A1 (ko) * | 2014-03-04 | 2015-09-11 | 주식회사 두산 | 유기 화합물 및 이를 포함하는 유기 전계 발광 소자 |
CN105523986A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-04-27 | 江汉大学 | 一种外排泵抑制剂n-氢-2-芳基吲哚及其衍生物的合成方法 |
CN105530932A (zh) * | 2013-06-26 | 2016-04-27 | 艾伯维公司 | 作为bik抑制剂的伯甲酰胺 |
-
2016
- 2016-06-03 CN CN201610392535.7A patent/CN105884673B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1344256A (zh) * | 1998-12-18 | 2002-04-10 | Axys药物公司 | (杂)芳基双环杂芳基衍生物,其制备方法和用作蛋白酶抑制剂的用途 |
WO2006047888A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Mark Lautens | 2-substituted indoles, their precursors and novel processes for the preparation thereof |
CN101417972A (zh) * | 2008-12-16 | 2009-04-29 | 温州大学 | 3-亚甲基-吲哚-2-酮衍生物及其制备方法 |
WO2013079754A1 (es) * | 2011-11-28 | 2013-06-06 | Universitat De Barcelona | Indoleninas fluoradas útiles para el tratamiento del cáncer |
CN103694163A (zh) * | 2012-09-27 | 2014-04-02 | 上海先声药物研究有限公司 | 作为钾通道调节剂的化合物 |
CN103224436A (zh) * | 2013-05-03 | 2013-07-31 | 温州大学 | 一种邻氨基二芳基甲酮化合物的制备方法 |
CN105530932A (zh) * | 2013-06-26 | 2016-04-27 | 艾伯维公司 | 作为bik抑制剂的伯甲酰胺 |
WO2015133804A1 (ko) * | 2014-03-04 | 2015-09-11 | 주식회사 두산 | 유기 화합물 및 이를 포함하는 유기 전계 발광 소자 |
CN105523986A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-04-27 | 江汉大学 | 一种外排泵抑制剂n-氢-2-芳基吲哚及其衍生物的合成方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
lPettder-Catalyzed Cascade Reaction for the Synthesis of 2-Substituted Indoles;Jagannath Jadhav,等;《Synlett》;20120928;第23卷(第17期);第2511-2515页 * |
New synthesis of benzo[b]furan and indole derivatives from 1,1-dibromo-1-alkenes using a tandem Pd-assisted cyclization–coupling reaction;Sabine Thielges,等;《Tetrahedron Letters》;20040126;第45卷(第5期);第907-910页 * |
Pd-Catalyzed Tandem C-N/C-C Coupling of gem-Dihalovinyl Systems: A Modular Synthesis of 2-Substituted Indoles;Yuan-Qing Fang,等;《Org. Lett.》;20050709;第7卷(第16期);第3549-3552页 * |
铜催化串联合成苯并咪唑和吲哚衍生物的研究;高吉龙;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》;20160315(第03期);全文 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105884673A (zh) | 2016-08-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6441478B2 (ja) | 2置換1,4−ベンゼンジアミン及びその塩を調製する方法 | |
CN105884691B (zh) | 一种制备右美托咪定及其中间体的方法 | |
CN105884673B (zh) | 一种吲哚衍生物的合成方法 | |
CA3058682A1 (en) | Processes for the preparation of acalabrutinib and intermediates thereof | |
CN104016877B (zh) | 一种苯基乙酰胺类化合物及在制备米拉贝隆中的应用 | |
CN115215796B (zh) | 一种3-酰基喹啉类化合物的合成方法 | |
CN106397317B (zh) | 1,2,3,4-四氢喹啉化合物及其合成方法与应用 | |
CN105481768B (zh) | 一种药物中间体二芳基酮化合物的合成方法 | |
CN105601553B (zh) | 一种药物中间体吡咯酮类化合物的合成方法 | |
CN104610267A (zh) | 无催化条件下高效的合成6-烷基吡唑并[1,5-c]喹唑啉骨架化合物的方法 | |
CN105566235B (zh) | 利用铝盐催化分步合成nh‑1,2,3‑三唑的方法 | |
CN105330690B (zh) | 一种药物中间体芳基酮膦酸酯化合物的合成方法 | |
CN106866489A (zh) | 一种含氮药物中间体吲哚衍生物的合成方法 | |
CN104592086B (zh) | 一种通过铜盐催化制备吲哚类化合物的方法 | |
CN106632039A (zh) | 一种抗肿瘤含氮杂环药物中间体的合成方法 | |
CN107011239A (zh) | 一种药物中间体芳基取代吲哚化合物的合成方法 | |
CN106957253A (zh) | 一种医药中间体2‑芳基吲哚化合物的合成方法 | |
CN105566196B (zh) | 一种二芳基取代吡咯化合物的合成方法 | |
CN105017262B (zh) | 一种醛基取代多环杂芳烃化合物的合成方法 | |
CN108129373B (zh) | 一种二芳基吡咯化合物的合成方法 | |
CN105061391B (zh) | 一种芳炔基取代杂环酮类化合物的合成方法 | |
CN103992265B (zh) | 双三溴代1,3-二吡啶鎓盐基丙烷及其制备方法、使用方法、回收方法和应用 | |
CN108586288B (zh) | 一种含不饱和键腈类化合物的合成方法 | |
CN104356131B (zh) | 一种1,10-菲罗琳-n-一氧化物衍生物配体及其应用 | |
CN105037294B (zh) | 一种医药中间体2‑芳基苯并噻唑类化合物的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20180511 |