CN105037294B - 一种医药中间体2‑芳基苯并噻唑类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种下式(III)所示的2‑芳基苯并噻唑类化合物的合成方法，所述方法包括：在三组分复合溶剂中，于催化剂、碱和促进剂存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物进行反应，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤素或硝基；X为卤素。所述方法通过催化剂、碱、促进剂和三组分溶剂体系的选择、组合，从而发挥了独特的协同作用，取得了优良的产物产率，在医药领域具有工业化应用的实际价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种含杂原子的稠环化合物的合成方法，更特别地涉及一种2-芳基苯并噻唑类化合物的合成方法，属于有机合成技术领域，尤其是医药中间体合成领域。
背景技术
由于2-芳基噻唑类结构表现出良好的生物活性和治疗效果，而常常出现在许许多多的药物化合物中，其通常具有抗肿瘤、抗菌、抗微生物等功效。
正是由于该类化合物的如此药物潜力，因此发展新型、高效的2-芳基噻唑类化合物的制备工艺也日益受到人们的重视与关注。
到目前为止，现有技术中已经公开或报道了几种有关2-芳基噻唑类化合物的合成工艺，作为例举性如下所示：
Muhammad Shefare Mayo等(“Convenient Synthesis of Benzothiazoles andBenzimidazoles through Acid Catalyzed Cyclization of 2-AminoThiophenols/Anilines withβ-Diketones”,Organic Letters,2014,16,764-767)报道了一种布朗斯特酸催化的、2-氨基硫醇苯酚/苯胺与β-二酮的缩合环化反应，其成功制备得到2-取代苯并噻唑，如下：
Cheng Yannan等(“Aerobic Visible-Light Photoredox Radical C-HFunctionalization:Catalytic Synthesis of 2-Substituted Benzothiazoles”,Organic Letters,2012,14,98-101)报道了一种氧气氛围下由可见光驱动的光催化制备2-取代苯并噻唑类化合物的合成方法，其反应式如下：
Gao Yuyu等(“KI-catalyzed arylation of benzothiazoles from thecoupling of aryl aldehydes with benzothiazoles in neat water”,Org.Biomol.Chem.,2014,12,1044-1047)还公开了一种KI催化的苯并噻唑与芳基醛的偶联反应，其反应式如下：
如上所述，虽然现有技术中公开了一些该类化合物的合成方法，但仍存在继续改善、改进、拓展等的需求和需要，尤其是为了拓展新型反应类型，本发明人通过对文献的调研和实验探索而旨在提供一种2-芳基苯并噻唑类化合物的合成方法，其采用了催化剂、助剂等多种试剂的组合而促进了反应的进行，获得了高收率的显著效果，表现出良好的市场前景。
发明内容
为了一种2-芳基苯并噻唑类化合物的合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示的2-芳基苯并噻唑类化合物的合成方法，
所述方法包括：在三组分复合溶剂中，于催化剂、碱和促进剂存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物进行反应，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基；
X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，X最优选为Br。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为氯化钯、乙酸钯(Pd(OAc)2)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、硝酸钯、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、二(氰基苯)二氯化钯(Pd(PhCN)2Cl2)中的任意一种，最优选为Pd(PhCN)2Cl2。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为碳酸钠、碳酸铯、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)中的任意一种，优选为碳酸铯或二异丙醇胺，最优选为二异丙醇胺。
在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为1,10-邻二氮菲与三乙醇胺硼酸酯的混合物，其中1,10-邻二氮菲与三乙醇胺硼酸酯的摩尔比为1:4。
在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为体积比为6:1:1的二甲基亚砜(DMSO)、H2O与组分a的混合物；其中所述组分a选自异丙醇、正丁醇或正丙醇，最优选为正丁醇。
其中，所述有机溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可根据常规技术知识进行合适的选择或者确定，例如可以选择使得反应能够充分进行且易于后处理的使用量，在此不再一一赘述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.06-0.08，例如可为1:0.06、1:0.07或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:1.2-1.4，例如可为1:1.2、1:1.3或1:1.4。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.15-0.18，即所述式(II)化合物的摩尔用量与组成所述促进剂的1,10-邻二氮菲和三乙醇胺硼酸酯的两者的总摩尔用量的比为1:0.15-0.18，例如可为1:0.15、1:0.1、1:0.17或1:0.18。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80℃，例如可为60℃、70℃或80℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-10小时，例如可为6小时、8小时或10小时。
在本发明的所述合成方法中，反应完成后的后处理可具体如下：反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入足量去离子水充分洗涤2-3次，然后用足量氯仿萃取，充分振荡，取上层有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏，将所得残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为2:1的丙酮和乙酸乙酯的混合物作为洗脱溶剂，从而得到所述式(III)化合物。
如上所述，本发明提供了一种2-芳基苯并噻唑类化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、促进剂、碱和溶剂的有机组合、协同作用，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在室温下，向适量三组分溶剂(所述溶剂为体积比为6:1:1的二甲基亚砜(DMSO)、H2O与正丁醇的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物和150mmol式(II)化合物，然后在搅拌下加入6mmol催化剂Pd(PhCN)2Cl2、120mmol碱二异丙醇胺和15mmol促进剂(为3mmol1,10-邻二氮菲与12mmol三乙醇胺硼酸酯的混合物)；升温至60℃，并在该温度下搅拌反应10小时。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入足量去离子水充分洗涤2-3次，然后用足量氯仿萃取，充分振荡，取上层有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏，将所得残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为2:1的丙酮和乙酸乙酯的混合物作为洗脱溶剂，从而得到所述式(III)化合物，产率为95.1％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.42(3H,s),7.29(2H,d,J＝8.0Hz),7.38(1H,t,J＝8.0Hz),7.47(1H,t,J＝8.0Hz),7.85(1H,d,J＝8.0Hz),8.03(2H,d,J＝8.0Hz),8.09(1H,d,J＝8.0Hz)。
实施例2
在室温下，向适量三组分溶剂(所述溶剂为体积比为6:1:1的二甲基亚砜(DMSO)、H2O与正丁醇的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物和200mmol式(II)化合物，然后在搅拌下加入7mmol催化剂Pd(PhCN)2Cl2、130mmol碱二异丙醇胺和18mmol促进剂(为3.6mmol1,10-邻二氮菲与14.4mmol三乙醇胺硼酸酯的混合物)；升温至70℃，并在该温度下搅拌反应8小时。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入足量去离子水充分洗涤2-3次，然后用足量氯仿萃取，充分振荡，取上层有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏，将所得残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为2:1的丙酮和乙酸乙酯的混合物作为洗脱溶剂，从而得到所述式(III)化合物，产率为95.7％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.42-7.48(3H,m),7.54-7.59(2H,m),7.97(1H,d,J＝8.0Hz),8.15(1H,d,J＝8.4Hz),8.25-8.28(1H,m)。
实施例3
在室温下，向适量三组分溶剂(所述溶剂为体积比为6:1:1的二甲基亚砜(DMSO)、H2O与正丁醇的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物和250mmol式(II)化合物，然后在搅拌下加入8mmol催化剂Pd(PhCN)2Cl2、140mmol碱二异丙醇胺和16mmol促进剂(为3.2mmol1,10-邻二氮菲与12.8mmol三乙醇胺硼酸酯的混合物)；升温至80℃，并在该温度下搅拌反应6小时。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入足量去离子水充分洗涤2-3次，然后用足量氯仿萃取，充分振荡，取上层有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏，将所得残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为2:1的丙酮和乙酸乙酯的混合物作为洗脱溶剂，从而得到所述式(III)化合物，产率为96.1％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.52(3H,s),7.33(1H,d,J＝7.6Hz),7.46-7.49(3H,m),7.69(s,1H),7.95(1H,d,J＝8.0Hz),8.06-8.09(2H,m)。
实施例4
在室温下，向适量三组分溶剂(所述溶剂为体积比为6:1:1的二甲基亚砜(DMSO)、H2O与正丁醇的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物和200mmol式(II)化合物，然后在搅拌下加入6mmol催化剂Pd(PhCN)2Cl2、125mmol碱二异丙醇胺和17mmol促进剂(为3.4mmol1,10-邻二氮菲与13.6mmol三乙醇胺硼酸酯的混合物)；升温至70℃，并在该温度下搅拌反应9小时。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入足量去离子水充分洗涤2-3次，然后用足量氯仿萃取，充分振荡，取上层有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏，将所得残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为2:1的丙酮和乙酸乙酯的混合物作为洗脱溶剂，从而得到所述式(III)化合物，产率为95.8％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.52(3H,s),7.34(1H,d,J＝7.6Hz),7.46-7.49(3H,m),7.66(s,1H),7.96(1H,d,J＝8.0Hz),8.04-8.08(2H,m)。
实施例5-24：催化剂的考察
实施例5-8：分别将实施例1-4中的催化剂替换为氯化钯，其它操作均不变，从而进行了实施例5-8。
实施例9-12：分别将实施例1-4中的催化剂替换为乙酸钯，其它操作均不变，从而进行了实施例9-12。
实施例13-16：分别将实施例1-4中的催化剂替换为乙酰丙酮钯，其它操作均不变，从而进行了实施例13-16。
实施例17-20：分别将实施例1-4中的催化剂替换为硝酸钯，其它操作均不变，从而进行了实施例17-20。
实施例21-24：分别将实施例1-4中的催化剂替换为三氟乙酸钯，其它操作均不变，从而进行了实施例21-24。
具体结果见下表1。
表1
从表1的实验结果可知，催化剂的种类是影响反应顺利进行的重要因素，其中，二(氰基苯)二氯化钯(Pd(PhCN)2Cl2)具有最好的催化效果。
实施例25-30：碱的考察
除采用不同的碱外，分别以与实施例1-4的相同方式而分别实施了实施例25-30，所使用碱、对应关系和产物产率见下表2所示。
表2
由上表2可见，碱的种类同样对于反应结构有显著影响，其中二异丙醇胺具有最好的效果，即便是与其非常类似的二乙醇胺或三乙醇胺，其产率都有着显著的降低。此外，碳酸铯的效果也很好，仅此于二异丙醇胺。
实施例31-38：促进剂的考察
实施例31-34：除实施例1-4中的促进剂仅仅使用1,10-邻二氮菲外，其它操作均不变，从而进行了实施例31-34。
实施例35-38：分别将实施例1-4中的促进剂仅仅使用三乙醇胺硼酸酯外，其它操作均不变，从而进行了实施例35-38。
结果见下表3。
表3
“--”表示不添加，“√”表示添加。
由上表3可见，双组分促进剂的存在能够显著的提高产物产率，而当仅仅使用其中一种组分时，导致了产物产率有显著降低，这证明两种组分之间能够发挥协同作用，从而促进反应产物的产率提高。
实施例39-58：溶剂的考察
实施例39-42：除实施例1-4的三组分溶剂中的正丁醇替换为相同用量配比的异丙醇外，其它操作均不变，从而进行了实施例39-42。
实施例43-46：除实施例1-4的三组分溶剂中的正丁醇替换为相同用量配比的正丙醇外，其它操作均不变，从而进行了实施例43-46。
实施例47-50：除实施例1-4的三组分溶剂替换为单一组分DMSO外(即仅仅使用DMSO作为溶剂)，其它操作均不变，从而进行了实施例47-50。
实施例51-54：除实施例1-4的三组分溶剂替换为单一组分水外(即仅仅使用水作为溶剂)，其它操作均不变，从而进行了实施例51-54。
实施例55-58：除实施例1-4的三组分溶剂替换为单一组分正丁醇外(即仅仅使用正丁醇作为溶剂)，其它操作均不变，从而进行了实施例55-58。
结果见下表4和5。
表4
由此可见，对于三组分溶剂体系而言，其中的正丁醇具有最好的效果。
表5
由此可见，当采用构成所述三组分溶剂的任何一种组分作为溶剂时，都将导致产率有大幅度降低，甚至已经失去了研究意义(如水)，只有当同时采用这三者的三组分复合溶剂体系时，才能取得本发明的优异技术效果。
综合上述，本发明人提供了一种2-芳基苯并噻唑类化合物的合成方法，该方法通过催化剂、碱、促进剂和三组分溶剂体系的选择、组合，从而发挥了独特的协同作用，取得了优良的产物产率，在医药领域具有工业化应用的实际价值。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种式(III)所示的2-芳基苯并噻唑类化合物的合成方法，
所述方法包括：在三组分复合溶剂中，于催化剂、碱和促进剂存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物进行反应，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基；
X为卤素；
所述催化剂为二(氰基苯)二氯化钯；
所述碱为二异丙醇胺；
所述促进剂为1,10-邻二氮菲与三乙醇胺硼酸酯的混合物，其中1,10-邻二氮菲与三乙醇胺硼酸酯的摩尔比为1:4；
所述溶剂为体积比为6:1:1的二甲基亚砜、H2O与组分a的混合物；其中所述组分a为正丁醇。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.06-0.08。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:1.2-1.4。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.15-0.18。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为60-80℃；反应时间为6-10小时。
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