CN106632039A - 一种抗肿瘤含氮杂环药物中间体的合成方法 - Google Patents

一种抗肿瘤含氮杂环药物中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用作抗肿瘤含氮杂环药物中间体的下式(III)所示异喹啉酮化合物的合成方法，其包括：在反应溶剂中，于催化剂、含氮配体和酸性添加剂的存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，得到式(III)化合物，其中，R1为C1‑C6烷基；R2为H、卤素、C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基，或R2连同其所取代的苯基一起形成萘基。所述方法通过反应底物、催化剂、含氮配体和酸性添加剂及反应溶剂等的综合选择与相互作用，拓展了底物范围，以良好产率得到了异喹啉酮化合物，为该类化合物的全新合成以及抗肿瘤药物研发和合成提供了更为形式多样的中间体，具有良好的研究价值和应用潜力。

Description

一种抗肿瘤含氮杂环药物中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种含氮稠环化合物的合成方法，特别地涉及一种抗肿瘤含氮杂环药物中间体的合成方法，属于药物化学中间体化合物和有机合成技术领域。
背景技术
异喹啉酮类结构在药物化学中是一类非常重要的活性结构，含有异喹啉酮结构的化合物广泛存在于多种天然产物中，其具有多种药物活性，例如治疗高血压、抗菌、抗肿瘤、抑制焦虑、多种受体拮抗剂等等，从而受到了广泛关注。
通过对异喹啉酮结构进行进一步的后续结构改进，从而可以得到多种药物，例如通过异喹啉酮母体结构，便可得到如下的四种药物：
上述四种物质具有良好的抗肿瘤活性，在癌症治疗领域具有良好的应用前景和研究价值。
正是由于异喹啉酮化合物的如此重要作用和良好的治疗效果，人们对于其合成方法进行了大量的深入研究，并取得了诸多的研究成果，例如如下现有技术文献：
(a)Glushkov,V.A.；Shklyaev,Y.V.Chem.Heterocycl.Compd.2001,37,663。
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如上所述，虽然现有技术中公开了合成异喹啉酮化合物的多种方法，但对于作为药物中间体的异喹啉酮化合物的新型合成方法，仍存在继续研究的必要，这对于其合成方法的拓展、底物的多样性选择，含有该结构药物的研发等等都具有重要的意义，也是目前本领域中的研究热点和重点，更是本发明得以完成的动力所在和基础所倚。
发明内容
如上所述，为了寻求异喹啉酮化合物的新型合成方法，本发明人进行了大量的深入研究，在付出创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明涉及一种下式(III)所示异喹啉酮化合物的合成方法，所述方法包括：在反应溶剂中，于催化剂、含氮配体和酸性添加剂的存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)异喹啉酮化合物，
其中，R1为C1-C6烷基；
R2为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R2连同其所取代的苯基一起形成萘基(即产物异喹啉酮的3-位被萘基所取代)。
下面，对上述取代基R1-R2的定义进行详细描述。
所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等；所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团；卤素是指卤族元素，例如可为氟、氯、溴或碘等。
在本发明的所述异喹啉酮化合物的合成方法中，所述催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)或乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)中的任意一种，最优选为三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)。
在本发明的所述异喹啉酮化合物的合成方法中，所述含氮配体为下式L1-L4中的任意一种，
所述含氮配体最优选为L1。
在本发明的所述异喹啉酮化合物的合成方法中，所述酸性添加剂为三氟乙酸、乙酸或对甲苯磺酸中的任意一种，最优选为三氟乙酸。
在本发明的所述异喹啉酮化合物的合成方法中，所述反应溶剂为四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、水、乙腈、1,4-二氧六环、二甲基乙酰胺(DMA)、苯、乙醇或甲苯中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为四氢呋喃(THF)。
其中，所述反应溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述异喹啉酮化合物的合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比并没有严格的限定，但优选式(II)化合物过量，例如两者的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述异喹啉酮化合物的合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.02-0.1，例如可为1:0.02、1:0.04、1:0.05、1:0.08或1:0.1。
在本发明的所述异喹啉酮化合物的合成方法中，所述式(I)化合物与含氮配体的摩尔比为1:0.05-0.15，例如可为1:0.05、1:0.1或1:0.15。
在本发明的所述异喹啉酮化合物的合成方法中，所述式(I)化合物与酸性促进剂的摩尔比为1:6-10，例如可为1:6、1:8或1:10。
在本发明的所述异喹啉酮化合物的合成方法中，反应温度为60-100℃，例如可为60℃、80℃或100℃。
在本发明的所述异喹啉酮化合物的合成方法中，反应时间为10-25小时，例如可为10小时、15小时、20小时或25小时。
在本发明的所述异喹啉酮化合物的合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，将反应体系冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱层析，以体积比3:1的石油醚和丙酮的混合物为洗脱液，再次减压浓缩，即得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种异喹啉酮化合物的合成方法，所述方法通过独特的反应底物、催化剂、含氮配体和酸性添加剂以及反应溶剂等的综合选择与相互作用，从而拓展了底物的范围，并以良好的产率得到了异喹啉酮化合物，为异喹啉酮化合物的全新合成以及包含异喹啉酮结构的药物研发(该异喹啉酮化合物可用来后续合成上述的CWJ-a-5等多种抗肿瘤药物)和合成提供了更为形式多样的中间体，具有良好的研究价值和应用潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1:3-苯基异喹啉-1(2H)-酮的合成
室温下，向适量反应溶剂四氢呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、2mmol催化剂三氟乙酸钯、15mmol含氮配体L1和600mmol酸性添加剂三氟乙酸，然后搅拌升温至60℃，并在该温度下搅拌反应25小时；
反应结束后，将反应体系冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱层析，以体积比3:1的石油醚和丙酮的混合物为洗脱液，再次减压浓缩，即得到为白色固体的上式(III)化合物，产率为87.6％。
熔点：201-202℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.80-7.79(m,2H),7.72-7.71(m,2H),7.52-7.45(m,4H),6.92(s,1H)。
实施例2:3-(3-甲基苯基)异喹啉-1(2H)-酮的合成
室温下，向适量反应溶剂四氢呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、250mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂三氟乙酸钯、5mmol含氮配体L1和1000mmol酸性添加剂三氟乙酸，然后搅拌升温至100℃，并在该温度下搅拌反应10小时；
反应结束后，将反应体系冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱层析，以体积比3:1的石油醚和丙酮的混合物为洗脱液，再次减压浓缩，即得到为白色固体的上式(III)化合物，产率为85.9％。
熔点：197-198℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.713-7.706(m,2H),7.64(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),7.38(dd,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,1H),2.38(s,3H)。
实施例3：3-(3-甲氧基苯基)异喹啉-1(2H)-酮的合成
室温下，向适量反应溶剂四氢呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、6mmol催化剂三氟乙酸钯、10mmol含氮配体L1和800mmol酸性添加剂三氟乙酸，然后搅拌升温至80℃，并在该温度下搅拌反应18小时；
反应结束后，将反应体系冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱层析，以体积比3:1的石油醚和丙酮的混合物为洗脱液，再次减压浓缩，即得到为白色固体的上式(III)化合物，产率为78.4％。
熔点：179-180℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.72-7.71(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.42-7.31(m,3H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(s,1H),3.86(s,3H)。
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ162.7,159.5,139.8,137.8,135.2,132.6,129.8,126.7,126.6,126.4,124.9,118.9,115.4,111.7,103.3,55.3。
实施例4：3-(4-氟苯基)异喹啉-1(2H)-酮的合成
室温下，向适量反应溶剂四氢呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、170mmol上式(II)化合物、8mmol催化剂三氟乙酸钯、7mmol含氮配体L1和900mmol酸性添加剂三氟乙酸，然后搅拌升温至70℃，并在该温度下搅拌反应22小时；
反应结束后，将反应体系冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱层析，以体积比3:1的石油醚和丙酮的混合物为洗脱液，再次减压浓缩，即得到为白色固体的上式(III)化合物，产率为76.7％。
熔点：255-256℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.86-7.83(m,2H),7.74-7.70(m,2H),7.51-7.47(m,1H),7.36-7.32(m,2H),6.90(s,1H)。
实施例5：3-(4-叔丁基苯基)异喹啉-1(2H)-酮的合成
室温下，向适量反应溶剂四氢呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、220mmol上式(II)化合物、4mmol催化剂三氟乙酸钯、13mmol含氮配体L1和700mmol酸性添加剂三氟乙酸，然后搅拌升温至90℃，并在该温度下搅拌反应14小时；
反应结束后，将反应体系冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱层析，以体积比3:1的石油醚和丙酮的混合物为洗脱液，再次减压浓缩，即得到为白色固体的上式(III)化合物，产率为89.3％。
熔点：217-218℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.69(m,4H),7.52-7.46(m,3H),6.89(s,1H),1.32(s,9H)。
实施例6：3-(萘-1-基)异喹啉-1(2H)-酮的合成
室温下，向适量反应溶剂四氢呋喃(THF)中加入100mmol上式(I)化合物、240mmol上式(II)化合物、5mmol催化剂三氟乙酸钯、14mmol含氮配体L1和850mmol酸性添加剂三氟乙酸，然后搅拌升温至85℃，并在该温度下搅拌反应20小时；
反应结束后，将反应体系冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，经旋转蒸发仪减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱层析，以体积比3:1的石油醚和丙酮的混合物为洗脱液，再次减压浓缩，即得到为白色固体的上式(III)化合物，产率为99.4％。
熔点：229-230℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.06-8.03(m,2H),7.93-7.91(m,1H),7.76-7.71(m,2H),7.65-7.52(m,5H),6.67(s,1H)。
在下面的对比例中，分别对催化剂、含氮配体、酸性添加剂和反应溶剂的影响进行了考察，具体如下。
对比例1-12：催化剂的考察
对比例1-6：分别将实施例1-6中的催化剂三氟乙酸钯替换为乙酸钯，其它操作均完全相同，从而顺次得到了对比例1-6。
对比例7-12：分别将实施例1-6中的催化剂三氟乙酸钯替换为乙酰丙酮钯，其它操作均完全相同，从而顺次得到了对比例7-12。
结果见下表1。
表1
由此可见，三氟乙酸钯具有最好的催化效果。而尤其令人惊讶的是，即便是与三氟乙酸钯非常类似的乙酸钯，其产率也大幅度降低至3.9-12.3％，而乙酰丙酮钯则无法得到产物。这证明催化剂的种类可以不可预测地影响到最终的反应结果。
对比例13-30：含氮配体的考察
对比例13-18：分别将实施例1-6中的含氮配体L1替换为L2，其它操作均完全相同，从而顺次得到了对比例13-18。
对比例19-24：分别将实施例1-6中的含氮配体L1替换为L3，其它操作均完全相同，从而顺次得到了对比例19-24。
对比例25-30：分别将实施例1-6中的含氮配体L1替换为L4，其它操作均完全相同，从而顺次得到了对比例25-30。
结果见下表2。
表2
由此可见，虽然含氮配体L1-L4具有相同的母体结构，但只有L1才能取得非常高的产物产率，而L2-L4则有着大幅度的降低，甚至L3无法得到产物。这证明含氮配体的种类选择非常重要和具有非显而易见性，其所取得的效果是不可预测的。
对比例31-42：酸性添加剂的考察
对比例31-36：分别将实施例1-6中的酸性添加剂三氟乙酸替换为乙酸，其它操作均完全相同，从而顺次得到了对比例31-36。
对比例37-42：分别将实施例1-6中的酸性添加剂三氟乙酸替换为对甲苯磺酸，其它操作均完全相同，从而顺次得到了对比例37-42。
对比例43-48：分别将实施例1-6中的酸性添加剂三氟乙酸予以删除，其它操作均完全相同，从而顺次得到了对比例43-48。
结果见下表3。
表3
其中，“ND”表示未检测到。
由此可见，在本发明的方法中，酸性添加剂的种类选择对于反应有着显著的影响，只有三氟乙酸才能取得最好的技术效果，即便是非常类似的乙酸，产率也有大幅度的降低，甚至有些对比例仅仅为痕量，而对甲苯磺酸无法得到产物。这证明酸性添加剂的存在和种类非常重要，其所取得的效果是不可预测的。
对比例49-57：反应溶剂的考察
分别将实施例1-6中的反应溶剂THF替换为下表4中的溶剂，从而重复操作了实施例1-6，所使用的反应溶剂、对应关系和产物产率见下表4。
表4
由此可见，并非所有的反应溶剂都可以取得如THF的优异技术效果，其它溶剂均导致产率有显著的降低，甚至DMF、甲苯和乙醇无法得到产率，剩余的溶剂即便能得到产率，但产率均有着急剧的降低。
综上所述，本发明提供了一种异喹啉酮化合物的合成方法，所述方法通过独特的反应底物、催化剂、含氮配体和酸性添加剂以及反应溶剂等的综合选择与相互作用，从而拓展了底物的范围，并以良好的产率得到了异喹啉酮化合物，为异喹啉酮化合物的全新合成以及抗肿瘤含氮杂环药物的研发和合成提供了更为形式多样的中间体，具有良好的研究价值和应用潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种下式(III)所示异喹啉酮化合物的合成方法，所述方法包括：在反应溶剂中，于催化剂、含氮配体和酸性添加剂的存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)异喹啉酮化合物，
其中，R1为C1-C6烷基；
R2为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R2连同其所取代的苯基一起形成萘基。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)或乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)中的任意一种，最优选为三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述含氮配体为下式L1-L4中的任意一种，
所述含氮配体最优选为L1。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述酸性添加剂为三氟乙酸、乙酸或对甲苯磺酸中的任意一种，最优选为三氟乙酸。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂为四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、水、乙腈、1,4-二氧六环、二甲基乙酰胺(DMA)、苯、乙醇或甲苯中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为四氢呋喃(THF)。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.02-0.1。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与含氮配体的摩尔比为1:0.05-0.15。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与酸性促进剂的摩尔比为1:6-10。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为60-100℃；反应时间为10-25小时。
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