CN105294600B - 一种医药中间体二酮胺类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种下式(III)所示二酮胺类化合物的合成方法，所述方法包括：室温下，在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、活化剂和助剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物在60‑80℃下反应5‑7小时，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R为R选自H、卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或硝基；X为卤素。该方法通过使用催化剂、氧化剂、活化剂和助剂以及有机溶剂组成的新型反应体系，从而可以高产率得到目的产物，为该类医药中间体开辟了新的高效合成渠道，具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种胺类化合物的合成方法，更尤其是涉及一种可用作医药中间体的二酮胺类化合物的合成方法，属于有机合成尤其是医药中间体合成领域。
背景技术
酮胺类化合物是许多药物化合物、天然产物结构中的重要功能单元，其常可被用作抗癌试剂、HIV抑制剂、FIV蛋白酶抑制剂、组蛋白去乙酰化抑制剂等。除此以外，酮胺类化合物还可作为有机合成中的关键中间体以用于构型的转换。因此，研发酮胺类化合物的新型合成工艺日益受到广大科研人员重视。
近年来，现有技术中已经报道了多种有关酮胺类化合物的合成方法，例如：
Zhang Chun等(“Copper-Catalyzed Aerobic Oxidative Cross-Dehydrogenative Coupling of Amine and r-Carbonyl Aldehyde:A Practical andEfficient Approach toα-Ketoamides with Wide Substrate Scope”,Organic Letters,2012,14,3280-3283)报道了一种铜催化的、由α-羰基醛与胺的氧化脱氢偶联反应方法，并制备得到α-酮酰胺类化合物，其反应式如下：
Arthur Y.Shaw等(“Selenium dioxide-mediated synthesis of a-ketoamidesfrom arylglyoxals and secondary amines”,Tetrahedron Letters,2012,53,4151-4153)报道了一种由二氧化硒催化的氧化胺化反应方法，其反应式如下：
如上所述，现有技术中存在合成酮胺类化合物的多种合成方法，然而，这些方法却存在着许多固有的问题，例如：反应收率不够高而导致物料利用率不充分、反应时间过长而导致生产能耗过高等等。
为了完善合成工艺以及提高工艺的便捷性，本发明人在大量文献研究的基础上，结合多年的科研经验和实验探索，旨在提供一种可用作医药中间体的二酮胺类化合物的合成方法，该种方法采用新型反应体系，达到了提高物料转化率与产物收率的目的，同时加快了反应的微观进程而大幅缩短了反应时间，这些优势的存在使得该方法在工业应用方面具备广阔的前景。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷和寻求合成二酮胺类化合物的新型合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作医药中间体的下式(III)所示二酮胺类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、活化剂和助剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物在60-80℃下反应5-7小时，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R为R选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或硝基；
X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机铁化合物与硫氰酸亚铜(CuSCN)的混合物，其中有机铁化合物与硫氰酸亚铜(CuSCN)的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。
其中，所述有机铁化合物为乙酰基二茂铁、乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)、环辛四烯三羰基铁或1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯中的任意一种，最优选为1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢(TBHP)、2-碘酰基苯甲酸(IBX)、过氧化二苯甲酰、双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)或二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)中的任意一种，最优选为PhI(TFA)2。
在本发明的所述合成方法中，所述活化剂为卟啉或四苯基卟啉，最优选为四苯基卟啉。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为二乙基二硒醚。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为质量比10:1的DMSO(二甲基亚砜)与组分a的混合物，其中所述组分a为N-正丁基-N-甲基吡咯烷溴化盐、N-正丁基-N-甲基吡咯烷氯化盐或1-羧乙基-3-甲基咪唑硝酸盐中的任意一种，最优选为1-羧乙基-3-甲基咪唑硝酸盐。该有机溶剂例如可通过将组分a加入到DMSO中，充分搅拌混合而得到。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2，例如可为1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.2，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的有机铁化合物与硫氰酸亚铜(CuSCN)的总摩尔用量之和的比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2.5-3，例如可为1:2.5、1:2.7、1:2.9或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.1-0.16，例如可为1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.16。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.15-0.25，例如可为1:0.15、1:0.2或1:0.25。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可如下：反应结束后，趁热过滤，滤液用去离子水充分洗涤，再调节pH值为中性，然后用乙酸乙酯萃取，分离出有机相，再将有机相依次用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再次分离出的有机相减压浓缩，过300-400目硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和氯仿的混合物进行洗脱，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种二酮胺类化合物的合成方法，该方法通过使用催化剂、氧化剂、活化剂和助剂以及有机溶剂组成的新型反应体系，从而可以高产率得到目的产物，为该类医药中间体开辟了新的高效合成渠道，具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向适量有机溶剂(为质量比10:1的DMSO与1-羧乙基-3-甲基咪唑硝酸盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、140mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂(为5mmol1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯与5mmol CuSCN的混合物)、250mmol氧化剂PhI(TFA)2、10mmol活化剂四苯基卟啉和15mmol助剂二乙基二硒醚，然后升温至60℃，并在该温度下搅拌反应7小时；
反应结束后，趁热过滤，滤液用去离子水充分洗涤，再调节pH值为中性，然后用乙酸乙酯萃取，分离出有机相，再将有机相依次用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再次分离出的有机相减压浓缩，过300-400目硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和氯仿的混合物进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为96.7％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.78-8.67(m,1H)；8.51-8.37(m,1H)；8.31-8.21(m,1H)；7.72(t,J＝8Hz,1H)；3.78-3.6(br,2H),3.31(t,J＝5.6Hz,2H),1.70(t,J＝1.4Hz,4H),1.55(br,2H)。
实施例2
室温下，向适量有机溶剂(为质量比10:1的DMSO与1-羧乙基-3-甲基咪唑硝酸盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、170mmol上式(II)化合物、15mmol催化剂(为5mmol1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯与10mmol CuSCN的混合物)、270mmol氧化剂PhI(TFA)2、13mmol活化剂四苯基卟啉和20mmol助剂二乙基二硒醚，然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应6小时；
反应结束后，趁热过滤，滤液用去离子水充分洗涤，再调节pH值为中性，然后用乙酸乙酯萃取，分离出有机相，再将有机相依次用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再次分离出的有机相减压浓缩，过300-400目硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和氯仿的混合物进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为96.4％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.11-8.03(m,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),3.68(brs,2H),3.32-3.2(m,2H),1.75-1.61(m,4H),1.6-1.5(m,2H)。
实施例3
室温下，向适量有机溶剂(为质量比10:1的DMSO与1-羧乙基-3-甲基咪唑硝酸盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、20mmol催化剂(为8mmol1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯与12mmol CuSCN的混合物)、300mmol氧化剂PhI(TFA)2、16mmol活化剂四苯基卟啉和25mmol助剂二乙基二硒醚，然后升温至80℃，并在该温度下搅拌反应5小时；
反应结束后，趁热过滤，滤液用去离子水充分洗涤，再调节pH值为中性，然后用乙酸乙酯萃取，分离出有机相，再将有机相依次用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再次分离出的有机相减压浓缩，过300-400目硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和氯仿的混合物进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为96.5％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.88(d,J＝7.2Hz,2H)；6.96(d,J＝7.2,2H)；3.75(s,3H)；3.68-3.67(t,J＝4Hz,2H)；3.25(t,J＝4.8Hz,2H)；1.67-1.66(m,4H)；1.52(m,2H)。
实施例4
室温下，向适量有机溶剂(为质量比10:1的DMSO与1-羧乙基-3-甲基咪唑硝酸盐的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、18mmol催化剂(为9mmol1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯与9mmol CuSCN的混合物)、280mmol氧化剂PhI(TFA)2、11mmol活化剂四苯基卟啉和18mmol助剂二乙基二硒醚，然后升温至75℃，并在该温度下搅拌反应6小时；
反应结束后，趁热过滤，滤液用去离子水充分洗涤，再调节pH值为中性，然后用乙酸乙酯萃取，分离出有机相，再将有机相依次用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再次分离出的有机相减压浓缩，过300-400目硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和氯仿的混合物进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为96.2％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.83(d,J＝8Hz,2H),7.29(d,J＝8Hz,2H),3.69(brs,2H)；3.25(t,J＝5.6Hz,2H)；2.23(s,3H),1.68-1.67(m,4H),1.53-1.52(m,2H)。
实施例5-24
实施例5-8：除将催化剂中的1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯替换为乙酰基二茂铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂中的1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯替换为乙酰丙酮铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂中的1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯替换为环辛四烯三羰基铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分CuSCN外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
结果见下表1。
表1
由此可见，在所有的有机铁化合物中，1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯具有最好的催化效果；也可以看出，当单独使用1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯时，其效果与使用其它有机铁化合物与CuSCN的混合物的效果相差不大，这证明此时CuSCN并没有起到任何促进效果(单独使用CuSCN时更有急剧降低)。但当使用1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯与CuSCN时，则产率有了显著改善，这证明两者之间发挥了意想不到的协同催化效果。
实施例25-40
实施例25-28：除将氧化剂替换为TBHP外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
实施例29-32：除将氧化剂替换为IBX外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
实施例33-36：除将氧化剂替换为过氧化二苯甲酰外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
实施例37-40：除将氧化剂替换为PhI(OAc)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
结果见下表2。
表2
由此可见，PhI(TFA)2具有的反应效果，即便是与其非常类似的PhI(OAc)2，产率也有显著降低。
实施例41-48
实施例41-44：除将活化剂替换为卟啉外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
实施例45-48：除将活化剂予以省略外外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
结果见下表3。
表3
由此可见，在所有活化剂四苯基卟啉能够显著改善产率，而即便是与其非常类似的卟啉，产率也显著低于四苯基卟啉。
实施例49-52
除将助剂二乙基二硒醚予以省略外外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。结果显示，其产率为90.4-91.2％。与实施例1-4的产率数据相对比可见，助剂二乙基二硒醚的存在能够显著地提高产物产率，其到了明显的效果。
实施例53-64
实施例53-56：除将有机溶剂中的组分a替换为N-正丁基-N-甲基吡咯烷溴化盐外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。
实施例57-60：除将有机溶剂中的组分a替换为N-正丁基-N-甲基吡咯烷溴化盐外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例57-60。
实施例61-64：除有机溶剂替换为单一组分DMSO外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例61-64。
结果见下表4。
表4
由此可见，只有当使用DMSO与1-羧乙基-3-甲基咪唑硝酸盐的混合溶剂时，才能取得实施例1-4的优异效果，而当单独使用DMSO时，产率有较为明显的降低。
综上所述，本发明提供了一种二酮胺类化合物的合成方法，该方法通过使用催化剂、氧化剂、活化剂和助剂以及有机溶剂组成的新型反应体系，从而可以高产率得到目的产物，为该类医药中间体开辟了新的高效合成渠道，具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种下式(III)所示二酮胺类化合物的合成方法，所述方法包括：室温下，在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、活化剂和助剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物在60-80℃下反应5-7小时，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R为R选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或硝基；
X为卤素；
所述催化剂为有机铁化合物与硫氰酸亚铜的混合物，其中有机铁化合物与硫氰酸亚铜的摩尔比为1:1-2；
其中，所述有机铁化合物为1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯；
所述氧化剂为双(三氟乙酸)碘苯；
所述活化剂为四苯基卟啉；
所述助剂为二乙基二硒醚；
所述有机溶剂为质量比10:1的二甲基亚砜与1-羧乙基-3-甲基咪唑硝酸盐的混合物。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的有机铁化合物与硫氰酸亚铜的总摩尔用量之和的比为1:0.1-0.2。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2.5-3。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.1-0.16。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.15-0.25。
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