CN105085426B - 一种异噁唑衍生物的合成方法 - Google Patents
一种异噁唑衍生物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105085426B CN105085426B CN201510507291.8A CN201510507291A CN105085426B CN 105085426 B CN105085426 B CN 105085426B CN 201510507291 A CN201510507291 A CN 201510507291A CN 105085426 B CN105085426 B CN 105085426B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- nickel
- synthetic method
- copper
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IYEQGAAVSZBXQW-UHFFFAOYSA-L [Cu+2].[O-]C(=O)C(F)(F)F.FC(C(=O)CC(C)=O)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F Chemical group [Cu+2].[O-]C(=O)C(F)(F)F.FC(C(=O)CC(C)=O)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F IYEQGAAVSZBXQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- -1 amine salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000002816 nickel compounds Chemical group 0.000 claims description 10
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N trifluoromethane acid Natural products FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M Chlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- VAIVGJYVKZVQAA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;nickel Chemical compound [Ni].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O VAIVGJYVKZVQAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MQRWBMAEBQOWAF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;nickel Chemical compound [Ni].CC(O)=O.CC(O)=O MQRWBMAEBQOWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940078494 nickel acetate Drugs 0.000 claims description 3
- LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L nickel sulfate Chemical compound [Ni+2].[O-]S([O-])(=O)=O LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000363 nickel(II) sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- HJDKCHUESYFUMG-UHFFFAOYSA-N cycloocta-1,5-diene;nickel Chemical compound [Ni].C1CC=CCCC=C1 HJDKCHUESYFUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDJHHFWQUAOVNB-UHFFFAOYSA-L dichloronickel tricyclohexylphosphane Chemical class Cl[Ni]Cl.C1CCC(CC1)P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 KDJHHFWQUAOVNB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- MJFCDPLEATUOPF-UHFFFAOYSA-L dichloronickel;triphenylphosphane Chemical class Cl[Ni]Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MJFCDPLEATUOPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BMGNSKKZFQMGDH-FDGPNNRMSA-L nickel(2+);(z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound [Ni+2].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O BMGNSKKZFQMGDH-FDGPNNRMSA-L 0.000 claims description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- XCJYREBRNVKWGJ-UHFFFAOYSA-N copper(II) phthalocyanine Chemical compound [Cu+2].C12=CC=CC=C2C(N=C2[N-]C(C3=CC=CC=C32)=N2)=NC1=NC([C]1C=CC=CC1=1)=NC=1N=C1[C]3C=CC=CC3=C2[N-]1 XCJYREBRNVKWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical group [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QNZRVYCYEMYQMD-UHFFFAOYSA-N copper;pentane-2,4-dione Chemical compound [Cu].CC(=O)CC(C)=O QNZRVYCYEMYQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOCBOYPGZVFUCQ-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);tricyclohexylphosphane;dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 YOCBOYPGZVFUCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDGNUAAMQCTXPF-UHFFFAOYSA-N Bc1ccccc1CCc([o]nc1C)c1[N+]([O-])=O Chemical compound Bc1ccccc1CCc([o]nc1C)c1[N+]([O-])=O IDGNUAAMQCTXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWQBVZFBMNKBDS-RGTKSUIESA-N C/C=C\C(\C(C1NCCC1)(c1ccccc1)O)=C/C Chemical compound C/C=C\C(\C(C1NCCC1)(c1ccccc1)O)=C/C OWQBVZFBMNKBDS-RGTKSUIESA-N 0.000 description 1
- MLNMOBLPQQVSAD-KGNAAGKYSA-N CC1=N[U]C(/C=C/c2ccccc2C)=C1[N+]([O-])=O Chemical compound CC1=N[U]C(/C=C/c2ccccc2C)=C1[N+]([O-])=O MLNMOBLPQQVSAD-KGNAAGKYSA-N 0.000 description 1
- YBGHRYALKWEVHX-UHFFFAOYSA-N CCc([o]nc1C)c1N Chemical compound CCc([o]nc1C)c1N YBGHRYALKWEVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 241000255964 Pieridae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000001504 aryl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- GEBVYLHOCNKBAH-UHFFFAOYSA-N copper;propan-2-one Chemical compound [Cu].CC(C)=O GEBVYLHOCNKBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);triphenylphosphane;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ni+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明涉及一种下式(III)所示异噁唑衍生物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、助剂和铜促进剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1为H、C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基；R2为H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、硝基或卤素。该方法采用催化剂、助剂、铜促进剂和有机溶剂等的综合选择与协调，从而使得相互之间发挥了独特的协同促进效果，可以高产率和高光学纯度得到目的产物，在有机合成领域尤其是医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物的合成方法，更特别地涉及一种异噁唑衍生物的合成方法，属于有机化学合成技术领域尤其是医药中间体合成领域。
背景技术
在有机化学领域中，异噁唑类结构是天然产物和药物分子中的关键结构片段，其通常表现出广泛的生物活性，例如抗分枝杆菌、降糖、镇痛、抗炎、HIV抑制活性等，从而在医药领域具有良好的应用前景和临床潜力。此外，异噁唑类结构化合物在农业领域也有诸多应用，例如已经应用到除草剂、杀虫剂等中。
正是由于异噁唑类化合物的如此重要的作用和潜力，因此，开发异噁唑类衍生物的新型制备方法对合成领域的应用十分有意义。
迄今为止，现有技术中也报道了诸多异噁唑及其类似物的合成方法。例如：
Lei Qing-Lan等(“Catalytic Asymmetric 1,6-Michael Addition ofArylthiols to 3-Methyl-4-nitro-5-alkenyl-isoxazoles with BifunctionalCatalysts”,J.Org.Chem.,2011,76,7849-7859)报道了一种芳基硫醇进行的1,6-迈克尔加成反应，其反应式如下：
Mauro F.A.Adamo等人(“An Improved Synthesis of 3-Methyl-4-nitro-5-heteroarylethenylisoxazoles”,Heterocycles,2007,71,1173-1181)报道了一种3-甲基-4-硝基-5-杂芳基乙烯异噁唑类化合物的改进合成方法，其反应式如下：
如上所述，现有技术中已经公开了多种异噁唑类化合物的合成方法，然而，对于该类化合物的新型合成方法，仍存在继续进行深入研究的必要和需求。
本发明人基于大量文献的调研和实验探索，旨在提出一种异噁唑衍生物的合成方法，所述方法通过催化剂、促进剂、添加剂、有机溶剂等多个因素的综合选择与协同作用，从而可以高产率和高e.e纯度得到目的产物，为该类化合物的合成提供了全新的合成方法，在有机合成尤其是医药中间体领域具有良好的应用前景和广泛的工业化生产潜力。
发明内容
为了提供一种异噁唑衍生物的合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示异噁唑衍生物的合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、助剂和铜促进剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基或卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为镍化合物与下式i化合物的混合物，其中镍化合物与式i化合物的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3；所述式i化合物的结构式如下：
其中，所述镍化合物为二(三苯基膦)氯化镍(NiCl2(PPh3)2)、乙酸镍、硫酸镍、二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)、双(1,5-环辛二烯)镍(Ni(COD)2)、柠檬酸镍、乙酰丙酮镍(Ni(acac)2)中的任意一种，最优选为NiCl2(PCy3)2。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为N-正丁基-N-甲基吡咯烷溴化盐、N-正丁基-N-甲基吡咯烷氯化盐、N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐中的任意一种，最优选为N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐。
在本发明的所述合成方法中，所述铜促进剂为有机铜化合物，其选自乙酸铜、乙酰丙酮铜、三氟乙酰丙酮铜、三氟甲磺酸铜或酞菁铜中的任意一种，最优选为三氟乙酰丙酮铜。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为异丙醇与DMSO(二甲基亚砜)的混合物，其中，异丙醇与DMSO的体积比为2:1。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限制，本领域技术人员可根据方便后续处理而进行合适选择，这是本领域中的常规技术手段，在此不再一一赘述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，非限定性地例如可1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.2，即式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂镍化合物和所述式i化合物的总摩尔用量的比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.15-0.3，例如可为1:0.15、1:0.2、1:0.25或1:0.3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与铜促进剂的摩尔比为1:0.06-0.1，例如可为1:0.06、1:0.08或1:0.1。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为50-70℃，例如可为50℃、60℃或70℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为12-18小时，例如可为12小时、14小时、16小时或18小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应完全后，自然冷却至室温，然后过滤，向滤液中加入足量饱和食盐水进行充分洗涤，然后加入乙酸乙酯进行振荡萃取2-3次，收集有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到残留物，将残留物过硅胶柱色谱进行分离，以体积比1:3的氯仿和丙酮混合物作为洗脱剂，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种异噁唑衍生物的合成方法，该方法采用催化剂、助剂、铜促进剂和有机溶剂等的综合选择与协调，从而使得相互之间发挥了独特的协同促进效果，可以高产率和高光学纯度得到目的产物，在有机合成领域尤其是医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向反应器中的适量有机溶剂(为体积比2:1的异丙醇与DMSO的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂(为3.3mmol NiCl2(PCy3)2和6.7mmol上式i的混合物)、15mmol助剂N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐和6mmol铜促进剂三氟乙酰丙酮铜，然后升温至50℃，并在该温度下搅拌反应18小时。
反应完全后，自然冷却至室温，然后过滤，向滤液中加入足量饱和食盐水进行充分洗涤，然后加入乙酸乙酯进行振荡萃取2-3次，收集有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到残留物，将残留物过硅胶柱色谱进行分离，以体积比1:3的氯仿和丙酮混合物作为洗脱剂，从而得到上式(III)化合物，产率为97.8％，ee值97.2％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.68(t,J＝1.3Hz,1H),7.12(s,4H),3.86(q,J＝14.9,7.5Hz,1H),3.53(ddd,J＝21.8,14.7,7.7Hz,2H),2.99-2.85(m,2H),2.51(s,3H),2.33(s,3H)。
实施例2
室温下，向反应器中的适量有机溶剂(为体积比2:1的异丙醇与DMSO的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、15mmol催化剂(为3.75mmol NiCl2(PCy3)2和11.25mmol上式i的混合物)、25mmol助剂N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐和8mmol铜促进剂三氟乙酰丙酮铜，然后升温至60℃，并在该温度下搅拌反应15小时。
反应完全后，自然冷却至室温，然后过滤，向滤液中加入足量饱和食盐水进行充分洗涤，然后加入乙酸乙酯进行振荡萃取2-3次，收集有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到残留物，将残留物过硅胶柱色谱进行分离，以体积比1:3的氯仿和丙酮混合物作为洗脱剂，从而得到上式(III)化合物，产率为97.6％，ee值97.1％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.72(s,1H),7.31-7.24(m,1H),7.03-6.92(m,3H),3.93(q,J＝14.8,7.3Hz,1H),3.55(ddd,J＝21.9,14.8,7.7Hz,2H),2.96(m,2H),2.52(s,3H)。
实施例3
室温下，向反应器中的适量有机溶剂(为体积比2:1的异丙醇与DMSO的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、250mmol上式(II)化合物、20mmol催化剂(为6mmol NiCl2(PCy3)2和14mmol上式i的混合物)、30mmol助剂N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐和10mmol铜促进剂三氟乙酰丙酮铜，然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应12小时。
反应完全后，自然冷却至室温，然后过滤，向滤液中加入足量饱和食盐水进行充分洗涤，然后加入乙酸乙酯进行振荡萃取2-3次，收集有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到残留物，将残留物过硅胶柱色谱进行分离，以体积比1:3的氯仿和丙酮混合物作为洗脱剂，从而得到上式(III)化合物，产率为97.8％，ee值97.5％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.67(s,1H),7.15-7.11(m,2H),6.86-6.77(m,2H),3.84(q,J＝15.0,7.5Hz,2H),3.76(s,3H),3.51(ddd,J＝21.7,14.7,7.7Hz,2H),2.96-2.81(m,2H),2.51(s,3H)。
实施例4
室温下，向反应器中的适量有机溶剂(为体积比2:1的异丙醇与DMSO的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、220mmol上式(II)化合物、14mmol催化剂(为4mmol NiCl2(PCy3)2和10mmol上式i的混合物)、18mmol助剂N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐和7mmol铜促进剂三氟乙酰丙酮铜，然后升温至55℃，并在该温度下搅拌反应16小时。
反应完全后，自然冷却至室温，然后过滤，向滤液中加入足量饱和食盐水进行充分洗涤，然后加入乙酸乙酯进行振荡萃取2-3次，收集有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到残留物，将残留物过硅胶柱色谱进行分离，以体积比1:3的氯仿和丙酮混合物作为洗脱剂，从而得到上式(III)化合物，产率为97.5％，ee值97.2％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.72(s,1H),8.18-8.12(m,2H),7.46-7.41(m,2H),4.05(q,J＝14.6,7.1Hz,2H),3.63(ddd,J＝22.0,15.0,7.7Hz,2H),3.09-2.97(m,2H),2.54(s,3H)。
实施例5-36：
实施例5-8：除将其中的NiCl2(PCy3)2替换为NiCl2(PPh3)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例5-8。
实施例9-12：除将其中的NiCl2(PCy3)2替换为乙酸镍外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例9-12。
实施例13-16：除将其中的NiCl2(PCy3)2替换为硫酸镍外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例13-16。
实施例17-20：除将其中的NiCl2(PCy3)2替换为Ni(COD)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例17-20。
实施例21-24：除将其中的NiCl2(PCy3)2替换为柠檬酸镍外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例21-24。
实施例25-28：除将其中的NiCl2(PCy3)2替换为Ni(acac)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例25-28。
实施例29-32：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分NiCl2(PCy3)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例29-32。
实施例33-36：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分所述式i化合物外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例33-36。
结果见下表1。
表1
“--”表示不存在。
由表1数据可见：1、在所有的镍化合物中，NiCl2(PCy3)2具有最好的效果；2、当单独使用具有最好效果的NiCl2(PCy3)2时，产率有显著的降低(见实施例29-32)，此时其催化效果同其他实施例差别不大；而当单独使用式i化合物时，则产率急剧降低至19.3-20.6％，已经失去了研究的意义和价值。3、只有同时使用NiCl2(PCy3)2和式i化合物的复合催化剂，才能取得最好的催化效果，结合实施例29-32以及33-36可知，两者之间能够发挥独特的协同促进效果，从而取得了本发明的优异技术效果。
实施例37-48：
实施例37-40：除将其中的助剂替换为N-正丁基-N-甲基吡咯烷溴化盐外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例37-40。
实施例41-44：除将其中的助剂替换为N-正丁基-N-甲基吡咯烷氯化盐外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例41-44。
实施例45-48：除将其中的助剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例45-48。
结果见下表2。
表2
“--”表示不存在。
由此可见，在所有的助剂中，N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐具有最好的效果，而当省略掉助剂时，产率进一步降低这证明了助剂存在的必要性和重要性。
实施例49-68：
实施例49-52：除将其中的铜促进剂由三氟乙酰丙酮铜替换为乙酸铜外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例49-52。
实施例53-56：除将其中的铜促进剂由三氟乙酰丙酮铜替换为乙酰丙酮铜外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例53-56。
实施例57-60：除将其中的铜促进剂由三氟乙酰丙酮铜替换为三氟甲磺酸铜外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例57-60。
实施例61-64：除将其中的铜促进剂由三氟乙酰丙酮铜替换为酞菁铜外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例61-64。
实施例65-68：除将其中的铜促进剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例65-68。
结果见下表3。
表3
“--”表示不存在。
由此可见：1、在所有的铜促进剂中，三氟乙酰丙酮铜具有最好的促进效果，即便是与其非常类似的乙酰丙酮铜，产物产率也有着明显降低；2、当不使用任何铜催化剂时，产率有明显降低，但仍略高于其它铜促进剂，这证明当使用其它铜促进剂时，不但没有起到正面促进效果，反而对反应有一定的负面影响。3、所有的这些数据说明，三氟乙酰丙酮铜发挥了独特的促进作用，从而大幅度提高了产物产率。
实施例69-76：
实施例69-72：除将其中的有机溶剂替换为单一组分异丙醇外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例69-72。
实施例73-76：除将其中的有机溶剂替换为单一组分DMSO外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例73-76。
结果见下表4。
表4
由此可见，有机溶剂对最终的产物产率也有一些影响，当使用异丙醇与DMSO的混合溶剂时，能够取得最好的效果。而当使用单一溶剂异丙醇或DMSO时，产率有一定程度的降低。
综合上述，本发明提供了一种异噁唑衍生物的合成方法，该方法采用催化剂、助剂、铜促进剂和有机溶剂等的综合选择与协调，从而使得相互之间发挥了独特的协同促进效果，可以高产率和高光学纯度得到目的产物，在有机合成领域尤其是医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种下式(III)所示异噁唑衍生物的合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、助剂和铜促进剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基或卤素；
所述催化剂为镍化合物与下式i化合物的混合物，其中镍化合物与式i化合物的摩尔比为1:2-3；所述式i化合物的结构式如下：
所述镍化合物为二(三苯基膦)氯化镍、乙酸镍、硫酸镍、二(三环己基膦)氯化镍、双(1,5-环辛二烯)镍、柠檬酸镍、乙酰丙酮镍中的任意一种；
所述助剂为N-正丁基-N-甲基吡咯烷溴化盐、N-正丁基-N-甲基吡咯烷氯化盐、N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐中的任意一种；
所述铜促进剂为三氟乙酰丙酮铜；
所述有机溶剂为异丙醇与二甲基亚砜的混合物，其中，异丙醇与二甲基亚砜的体积比为2:1。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述镍化合物为二(三环己基膦)氯化镍。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述助剂为N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的所述镍化合物和所述式i化合物的总摩尔用量的比为1:0.1-0.2。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.15-0.3。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与铜促进剂的摩尔比为1:0.06-0.1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510507291.8A CN105085426B (zh) | 2015-08-18 | 2015-08-18 | 一种异噁唑衍生物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510507291.8A CN105085426B (zh) | 2015-08-18 | 2015-08-18 | 一种异噁唑衍生物的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105085426A CN105085426A (zh) | 2015-11-25 |
| CN105085426B true CN105085426B (zh) | 2017-11-03 |
Family
ID=54566850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510507291.8A Active CN105085426B (zh) | 2015-08-18 | 2015-08-18 | 一种异噁唑衍生物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105085426B (zh) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102093406B (zh) * | 2010-12-20 | 2013-07-24 | 中国农业大学 | 一种手性环丙烷氨基醇配体化合物及其制备与应用 |
-
2015
- 2015-08-18 CN CN201510507291.8A patent/CN105085426B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105085426A (zh) | 2015-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105237372A (zh) | 一种药物中间体芳基酮类化合物的催化合成方法 | |
| CN105085426B (zh) | 一种异噁唑衍生物的合成方法 | |
| CN105384710B (zh) | 一种药物中间体呋喃类化合物的合成方法 | |
| CN105198791B (zh) | 一种药物中间体氮杂螺环化合物的合成方法 | |
| CN106946824A (zh) | 一种医药中间体芳基酮香豆素衍生物的合成方法 | |
| CN105330621B (zh) | 一种呋喃酯类化合物的合成方法 | |
| CN106432001A (zh) | 一种二烯砜类化合物的合成方法 | |
| CN104803912B (zh) | 一种医药中间体喹啉化合物的合成方法 | |
| CN107011223A (zh) | 医药中间体硫醚化合物的合成方法 | |
| CN105566221A (zh) | 一种稠环酰胺化合物的合成方法 | |
| CN106045924B (zh) | 一种芳基取代喹唑啉胺衍生物的合成方法 | |
| CN103073520B (zh) | 一种合成2-苯基苯并噻唑及其衍生物的方法 | |
| CN105017189B (zh) | 一种稠合环酮类化合物的合成方法 | |
| CN104447562A (zh) | 一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的新方法 | |
| CN106278839A (zh) | 一种医药中间体二芳基酮类化合物的合成方法 | |
| CN105294518B (zh) | 一种医药中间体芳基磺酰化合物的合成方法 | |
| CN105732386B (zh) | 一种药物中间体酯类化合物的合成方法 | |
| CN105384674B (zh) | 一种二苯基取代吲哚化合物的合成方法 | |
| CN105777538B (zh) | 一种医药中间体苄基酯类化合物的合成方法 | |
| CN105294600B (zh) | 一种医药中间体二酮胺类化合物的合成方法 | |
| CN106279158B (zh) | 一种咪唑并杂环氨基酸酯化合物及其制备方法和应用 | |
| CN105153152B (zh) | 一种咪唑类稠环化合物的合成方法 | |
| CN106146364B (zh) | 一种次磺酰胺类化合物的合成方法 | |
| CN106045887B (zh) | 一种n-乙基次磺酰胺类化合物的合成方法 | |
| CN105384677B (zh) | 一种医药中间体芳基取代吲哚类化合物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Liu Chunxia Inventor after: Wang Nianlong Inventor before: Yang Xuefeng |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20170901 Address after: 362100, room twenty-four, building 332, No. 410, Hai Yan Street, Luoyang village, Luoyang Town, Huian County, Fujian, Quanzhou Applicant after: Gong Biyan Address before: 014000 the Inner Mongolia Autonomous Region Baotou city TuYouQi Hai Zi Xiang and Yi Cheng Cun Applicant before: Yang Xuefeng |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 362100,, Fujian, Quanzhou, Quanzhou, District, Luoyang Town, Luoyang village 332 street, No. twenty-four building, room 410 Applicant after: Gong Biyan Address before: 362100, room twenty-four, building 332, No. 410, Hai Yan Street, Luoyang village, Luoyang Town, Huian County, Fujian, Quanzhou Applicant before: Gong Biyan |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20191210 Address after: 226600 Jiangsu, Nantong, Haian County, Haian Town, No. 288 Changjiang Road Patentee after: HAIAN AILA NEW MAT Co.,Ltd. Address before: 362100,, Fujian, Quanzhou, Quanzhou, District, Luoyang Town, Luoyang village 332 street, No. twenty-four building, room 410 Patentee before: Gong Biyan |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20211224 Address after: 215000 laboratory R303, building 3, No. 425, Changyang street, Suzhou area, China (Jiangsu) pilot Free Trade Zone, Suzhou, Jiangsu Patentee after: SUZHOU NMT BIOTECH CO.,LTD. Address before: 226600 No. 288 Changjiang West Road, Haian Town, Haian, Nantong, Jiangsu Patentee before: HAIAN AILA NEW MAT Co.,Ltd. |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A Synthesis Method of Isoxazole Derivatives Effective date of registration: 20221216 Granted publication date: 20171103 Pledgee: Zhejiang Tailong Commercial Bank Co.,Ltd. Suzhou Branch Pledgor: SUZHOU NMT BIOTECH CO.,LTD. Registration number: Y2022320010813 |