CN105384674B - 一种二苯基取代吲哚化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可用作医药中间体的下式(III)所示二苯基取代吲哚类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于双组分催化剂、膦配体和酸性化合物存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1‑R2各自独立地为H、C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基；X为卤素；M为碱金属元素。该方法通过合适的底物选择，以及采用独特的催化剂、配体、酸性化合物和有机溶剂的综合反应体系，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物的合成方法，更特别地涉及一种二苯基取代吲哚类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
背景技术
在医药领域，吲哚类化合物是一种极为重要的杂环化合物，其因具有多样的生物活性而在医药领域得到了广泛的应用，在诸多的上市药物中都含有吲哚结构。
正是因为吲哚类化合物的如此重要的作用，研发吲哚类化合物的高效合成方法对药物研究人员而言是一项十分必要的课题。
到目前为止，众多的高校和研究机构已经研发出了有关吲哚类化合物的多种合成方法，例如：
Robert J.Phipps等(“Cu(II)-Catalyzed Direct and Site-SelectiveArylation of Indoles Under Mild Conditions”,J.Am.Chem.Soc.,2008,130,8172–8174)报道了一种Cu(II)催化的区域选择性C-H功能化反应，其可制备C3或C2取代的吲哚类化合物，且反应条件温和，其反应式如下：
Sachin G.Modha等(“Atom-Economical Transformation of DiaryliodoniumSalts:Tandem C-H and N-H Arylation of Indoles”,J.Am.Chem.Soc.,2015,137,1416-1419)报道了一种采用二芳基碘鎓盐进行吲哚取代反应的方法，其反应式如下：
如上所述，现有技术中公开了多种合成吲哚类化合物的方法，然而，这些现有的方法存在着反应收率低等诸多缺陷，影响了在医药中间体合成领域中的广泛应用。
针对这些困难和问题，本发明人在阅读大量文献资料和基础上总结与尝试，并通过实验手段辅助论证可行性，进而提出了一种可用做医药中间体的二苯基取代吲哚类化合物的合成方法。该种方法采用新颖的综合反应体系，实现了反应原料的高效转化与产物的高收率获得，具备规模化生产的潜力，能够在一定程度上满足医药合成领域的需求。
发明内容
为了克服上述所指出的现有技术中的缺陷和寻求吲哚类化合物的新型合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作医药中间体的下式(III)所示二苯基取代吲哚类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于双组分催化剂、膦配体和酸性化合物存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1-R2各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
X为卤素；
M为碱金属元素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述碱金属元素选自碱金属，例如可为Li、Na或K等。
在本发明的所述合成方法中，所述和分别指代正电荷和负电荷。
在本发明的所述合成方法中，所述双组分催化剂为有机钯化合物与三氟乙酸铜(Cu(TFA)2)的混合物，其中有机钯化合物与三氟乙酸铜(Cu(TFA)2)的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。
其中，所述有机钯化合物为Pd(OAc)2(乙酸钯)、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)、PdCl2(cod)(1,5-环辛二烯氯化钯)或(A-taPhos)2PdCl2(二叔丁基-(4-二甲氨基苯基)膦二氯化钯)中的任意一种，最优选为(A-taPhos)2PdCl2。
在本发明的所述合成方法中，所述膦配体为下式的L1或L2，
最优选为L1。其中i-Pr为异丙基。
在本发明的所述合成方法中，所述酸性化合物为乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、对硝基苯磺酸或对甲苯磺酸中的任意一种，最优选为甲烷磺酸。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比为1:2的1,4-二氧六环与DMSO(二甲基亚砜)的混合物。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与双组分催化剂的摩尔比为1:0.08-0.15，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述双组分催化剂的有机钯化合物和三氟乙酸铜(Cu(TFA)2)的摩尔用量之和的比为1:0.08-0.15，例如可为1:0.08、1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与膦配体的摩尔比为1:0.05-0.1，例如可为1:0.05、1:0.07、1:0.09或1:0.1。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与酸性化合物的摩尔比为1:0.2-0.3，例如可为1:0.2、1:0.25或1:0.3。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80℃，例如可为60℃、70℃或80℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为8-12小时，例如可为8小时、10小时或12小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后进行后处理，该后处理具体如下：反应结束后，趁热过滤，将滤液自然冷却至室温，并调节pH至中性，然后用去离子水充分振荡洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，浓缩物过硅胶柱色谱分离，以体积比1:2的丙酮-氯仿混合物进行冲洗，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种二苯基取代吲哚类化合物的合成方法，该方法通过合适的底物选择，以及采用独特的催化剂、配体、酸性化合物和有机溶剂的综合反应体系，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
向适量有机溶剂(为体积比为1:2的1,4-二氧六环与DMSO(二甲基亚砜)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、8mmol双组分催化剂(为4mmol(A-taPhos)2PdCl2与4mmol Cu(TFA)2的混合物)、5mmol膦配体L1和20mmol酸性化合物甲烷磺酸；然后搅拌升温至60℃，并在该温度下搅拌反应12小时。
反应结束后，趁热过滤，将滤液自然冷却至室温，并调节pH至中性，然后用去离子水充分振荡洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，浓缩物过硅胶柱色谱分离，以体积比1:2的丙酮-氯仿混合物进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为97.3％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.06-8.02(m,1H),7.77(dd,J＝8.0,1.4Hz,2H),7.67-7.63(m,1H),7.60-7.51(m,5H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H),7.42(tt,J＝6.6,1.9Hz,1H),7.38-7.29(m,3H)。
实施例2
向适量有机溶剂(为体积比为1:2的1,4-二氧六环与DMSO(二甲基亚砜)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、250mmol上式(II)化合物、12.5mmol双组分催化剂(为5mmol(A-taPhos)2PdCl2与7.5mmol Cu(TFA)2的混合物)、7mmol膦配体L1和25mmol酸性化合物甲烷磺酸；然后搅拌升温至70℃，并在该温度下搅拌反应10小时。
反应结束后，趁热过滤，将滤液自然冷却至室温，并调节pH至中性，然后用去离子水充分振荡洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，浓缩物过硅胶柱色谱分离，以体积比1:2的丙酮-氯仿混合物进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为97.6％。
实施例3
反应式同实施例1，具体反应过程如下：
向适量有机溶剂(为体积比为1:2的1,4-二氧六环与DMSO(二甲基亚砜)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、300mmol上式(II)化合物、15mmol双组分催化剂(为5mmol(A-taPhos)2PdCl2与10mmol Cu(TFA)2的混合物)、10mmol膦配体L1和30mmol酸性化合物甲烷磺酸；然后搅拌升温至80℃，并在该温度下搅拌反应8小时。
反应结束后，趁热过滤，将滤液自然冷却至室温，并调节pH至中性，然后用去离子水充分振荡洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，浓缩物过硅胶柱色谱分离，以体积比1:2的丙酮-氯仿混合物进行冲洗，从而得到所述式(III)化合物，产率为97.1％。
表征数据同实施例1。
实施例4
反应式同实施例2，具体反应过程如下：
向适量有机溶剂(为体积比为1:2的1,4-二氧六环与DMSO(二甲基亚砜)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、280mmol上式(II)化合物、10mmol双组分催化剂(为4mmol(A-taPhos)2PdCl2与6mmol Cu(TFA)2的混合物)、6mmol膦配体L1和27mmol酸性化合物甲烷磺酸；然后搅拌升温至75℃，并在该温度下搅拌反应9小时。
反应结束后，趁热过滤，将滤液自然冷却至室温，并调节pH至中性，然后用去离子水充分振荡洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，浓缩物过硅胶柱色谱分离，以体积比1:2的丙酮-氯仿混合物进行冲洗，从而得到所述式(III)化合物，产率为97.2％。
表征数据同实施例2。
实施例5-24
实施例5-8：除将催化剂中的(A-taPhos)2PdCl2替换为Pd(OAc)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂中的(A-taPhos)2PdCl2替换为Pd2(dba)3外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂中的(A-taPhos)2PdCl2替换为PdCl2(cod)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分(A-taPhos)2PdCl2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分Cu(TFA)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
结果见下表1。
表1
由此可见，其它有机钯化合物的催化效果均要显著低于(A-taPhos)2PdCl2；更为重要的是，当单独使用(A-taPhos)2PdCl2或Cu(TFA)2时，产率均有显著的降低，尤其是单独使用Cu(TFA)2时，产率急剧降低至22.3-23.1％，已经失去了实际应用的可能。还可以看出，当单独使用(A-taPhos)2PdCl2时，其产率反而要低于其它有机钯化合物与Cu(TFA)2的双组分催化剂的效果。综合这些数据可知，只有同时使用(A-taPhos)2PdCl2和Cu(TFA)2，才能彼此之间发挥独特的协同催化效果，取得最为优异的产物产率。
实施例25-32
实施例25-28：除将膦配体L1替换为L2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
实施例29-32：除将膦配体L1予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
结果见下表2。
表2
由此可见，膦配体L1的效果要显著优于L2。但当不使用任何膦配体时，产率降低更为明显。
实施例33-56
实施例33-36：除将甲烷磺酸替换为乙酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
实施例37-40：除将甲烷磺酸替换为三氟乙酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
实施例41-44：除将甲烷磺酸替换为苯磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
实施例45-48：除将甲烷磺酸替换为对硝基苯磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
实施例49-52：除将甲烷磺酸替换为对甲苯磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
实施例53-56：除将甲烷磺酸予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。
结果见下表3。
表3
由此可见，甲烷磺酸具有最好的效果，即便是同为磺酸类如苯磺酸等，产率也要低于甲烷磺酸。此外，令人惊讶的是，当不使用甲烷磺酸时，其产率反而要高于或者相当于乙酸和三氟乙酸，这证明乙酸和三氟乙酸没有起到任何促进效果。
实施例57-64
实施例57-60：除将有机溶剂替换为单一溶剂1,4-二氧六环外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例57-60。
实施例61-64：除将有机溶剂替换为单一溶剂DMSO外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例61-64。
结果见下表4。
表4
由此可见，只有使用1,4-二氧六环与DMSO的混合物作为溶剂，才能取得本发明的高产物产率。
综上所述，本发明提供了一种二苯基取代吲哚类化合物的合成方法，该方法通过合适的底物选择，以及采用独特的催化剂、配体、酸性化合物和有机溶剂的综合反应体系，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种下式(III)所示二苯基取代吲哚类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于双组分催化剂、膦配体和酸性化合物存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1-R2各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
X为卤素；
M为碱金属元素；
所述双组分催化剂为有机钯化合物与三氟乙酸铜的混合物，其中有机钯化合物与三氟乙酸铜的摩尔比为1:1-2；
其中，所述有机钯化合物为二叔丁基-(4-二甲氨基苯基)膦二氯化钯)；
所述膦配体为下式的L1或L2，
所述酸性化合物为甲烷磺酸；
所述有机溶剂为体积比为1:2的1,4-二氧六环与二甲基亚砜的混合物。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述膦配体为L1。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:2-3。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述双组分催化剂的有机钯化合物和三氟乙酸铜的摩尔用量之和的比为1:0.08-0.15。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与膦配体的摩尔比为1:0.05-0.1。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与酸性化合物的摩尔比为1:0.2-0.3。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为60-80℃；反应时间为8-12小时。
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