CN106279158B - 一种咪唑并杂环氨基酸酯化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种咪唑并杂环氨基酸酯化合物及其制备方法和应用。所述咪唑并杂环氨基酸酯化合物结构通式如

Description

一种咪唑并杂环氨基酸酯化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机合成技术领域、医药领域和材料领域，具体涉及一种咪唑并杂环氨基酸酯化合物及其制备方法和应用。
背景技术
氨基酸是构成生物功能大分子蛋白质的基本单位，是构成动物营养所需蛋白质的基本物质，与生物的生命活动有着密切的关系，是生物体内不可或缺的营养成分。由此可见，氨基酸在人体生命活动中显得多么需要。人们对氨基酸的了解已有一百多年的历史，但直到本世纪60年代后才真正掀起其研究的热潮。氨基酸具有多种特殊官能基团和多样结构，决定了其具有特殊的性质，从而使其被广泛地应用于医药食品、精细化工等领域。例如：在食品方面，近年来随着消费者的健康意识逐渐增强，利用氨基酸的保健和运动员营养功能饮料产品和添加剂领先出现在市场上。在药物合成方面，氨基酸通常作为药物分子的结构模块，作为手性助剂诱导手性药物合成。随着氨基酸在人们生活和生产中需求的不断加大，以及与传统氨基酸相比，非传统氨基酸及其氨基酸衍生物在人类活动中占据越来越重要的地位，使得氨基酸产业的发展趋势除了需要在生产技术方面的突飞猛进，氨基酸品种也需不断变更，氨基酸市场的正在稳步扩大，各种新型的氨基酸类化合物的合成迫在眉睫。
咪唑并杂环是一种优异的药物先导化合物，表现出了广泛的生物活性。许多已上市的药物都是由咪唑并杂环作为核心骨架修饰得到的。例如，咪唑并噻唑衍生物具有抗癌、抗病毒、抗稻瘟病等作用。又如，咪唑并吡啶衍生物具有抗病毒、抗溃疡、抗菌、抗炎等功效，同时还被用于钙通道阻止剂，除草剂，蛋白抑制剂等。因此，近年来咪唑并杂环化合物的官能化方面的研究受到越来越多生物化学家和合成化学家的关注。
α-氨基酸酯同样是众多天然产物和生物活性分子的重要结构单元。α-氨基酸酯及其衍生物的合成是近几年发展起来的一个新的研究领域，它在医药、化工、食品、农药方面有着越来越广泛的应用。可以用作医药中间体、食品添加剂、化妆品添加剂、杀菌灭虫剂等，应用前景十分广泛。因此在温和的反应条件下将咪唑并杂环骨架与α-氨基酸酯这两类重要的活性片段嫁接在一起，这极有可能得到高活性的药物分子。
再者，α-氨基酸是蛋白质的主要组分，是生物体中最重要的氨基酸。近年来氨基酸的开发和应用无论从深度和广度上都有了很大的发展。在此我们进一步对已经合成的含咪唑并杂环骨架的氨基酸酯进行水解，得到一种新型的咪唑并杂环α-氨基酸。因此开发这类化合物，并加于专利保护是非常有必要的。
发明内容
为解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
本发明的另一目的在于提供上述咪唑并杂环氨基酸酯化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述咪唑并杂环氨基酸酯化合物的用途。这类新型氨基酸酯在化工、医药、食品等领域有极大的潜在应用价值。氨基酸酯在医药工业领域可以作为药物和药物中间体；此外，氨基酸脂也可以代替氨基酸用于食品添加剂，可改变食品的口感和风味，增加食品的保鲜期。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种咪唑并杂环氨基酸酯化合物，其结构式如式(Ⅳ)所示：
其中，R1可以是带各种取代基的芳环，也可以是烷基；当R1是带各种取代基的芳环时，取代基可以是烷基、CH3O、F、Cl、Br或CN，取代基可以在苯环的任意位置；当R1是烷基时，可以是甲基或乙基等；R2可以是H、CH3、Cl或Br。式(Ⅳ)中的Et是指乙基。
本发明所述的咪唑并杂环氨基酸酯化合物的结构式中，杂环Het优选为噻唑、苯并噻唑、吡啶或嘧啶。
本发明所述的咪唑并杂环氨基酸酯化合物的结构式中，当R1是带各种取代基的芳环时，取代基优选为C1-C6烷基、CH3O、F、Cl、Br或CN。C1-C6烷基指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基或烷己基等。
一种咪唑并杂环氨基酸酯化合物的制备方法，包括以下步骤：在催化剂和溶剂条件下，通过式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物进行反应，制得式(Ⅳ)所示的化合物；然后再将式(Ⅳ)所示的化合物和LiOH在溶剂中反应，制得式(Ⅰ)所示的咪唑并杂环氨基酸酯化合物，其合成路线为：
在本发明所述的制备方法中，式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物的摩尔比优选为1：1-2，最优选为1：1、1:1.5或1：2。
在本发明所述的制备方法中，式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物反应的有效温度为室温到120℃，优选为40-120℃，最优选为80℃。
在本发明所述的制备方法中，式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物反应的时间优选为12小时。
在本发明所述的制备方法中，式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物反应时的有效催化剂可以是CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBr2、FeCl3、CuO或Cu2O，优选为CuCl；按摩尔百分比计，催化剂的量为式(Ⅱ)所示的化合物的10mol％。
在本发明所述的制备方法中，式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物反应时的溶剂为有机溶剂，例如非限定性地可以是：二甲基亚砜(DMSO)、乙腈(CH3CN)、二氯乙烷(DCE)、二甲胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙醇(EtOH)、甲苯(PhMe)和二甲基甲酰胺(DMF)等中的任意一种或多种，优选为乙腈(CH3CN)。
在本发明所述的制备方法中，式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物反应结束后的后处理，可以采用有机合成领域中的任何公知的常规处理手段，例如结晶、柱层析提纯、萃取等中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。作为一种例举性的后处理手段，例如可以为：式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物反应结束后冷却，混合液用AcOEt(醋酸乙酯)稀释，水洗，萃取，有机相干燥后抽滤，滤液旋蒸，剩余物层析，有机溶剂淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液并旋蒸，真空干燥得到式(Ⅳ)所示的化合物；所述干燥优选用无水硫酸钠干燥，所述抽滤优选用短硅胶柱抽滤，所述层析是指用硅胶柱层析，所述有机溶剂优选为石油醚和乙酸乙酯混合溶剂。
在本发明所述的制备方法中，式(Ⅳ)所示的化合物和LiOH的摩尔比优选为1:2。
在本发明所述的制备方法中，式(Ⅳ)所示的化合物和LiOH优选在体积比为1：1的四氢呋喃(THF)和水的混合溶剂中反应。
在本发明所述的制备方法中，式(Ⅳ)所示的化合物和LiOH反应的温度优选为0℃。
在本发明所述的制备方法中，式(Ⅳ)所示的化合物和LiOH反应的时间优选为2小时。
在本发明所述的制备方法中，式(Ⅳ)所示的化合物和LiOH反应结束后，后处理可以为：使反应温度恢复至室温，用盐酸溶液调节pH值3-4，过滤析出的固体产物，真空干燥得到目标产物式(Ⅰ)所示的咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
在本发明所述的制备方法中，式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物、式(Ⅳ)所示的化合物和LiOH均优选在搅拌条件下反应。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
本发明咪唑并杂环氨基酸酯的制备路线是一种具有工艺流程简单、成本低、环境友好等优点的工艺流程。本发明采用廉价的铜作催化剂，操作简单，条件温和，且底物官能团兼容性好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1咪唑并杂环氨基酸酯化合物的制备
步骤(1)，合成路线为：
具体包括以下步骤：将上式(3)化合物和式(4)化合物以摩尔比1:1.5在催化剂CuCl和溶剂CH3CN条件下进行反应，催化剂CuCl的摩尔百分比为式(3)化合物的10％，其中式(3)化合物的量为2mmol，溶剂CH3CN为15ml，依次加入到50mL的反应管中，在80℃下搅拌反应12小时；反应结束后冷却，混合液用AcOEt稀释，然后用饱和硫代硫酸钠溶液(3×10mL)水洗，萃取得到的有机相用无水硫酸镁干燥，用短硅胶柱抽滤，滤液旋蒸除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏去溶剂，真空干燥得到的黄色固体即为式(5)化合物，产率为78％，熔点:124-126℃。
按照上述步骤(1)，其它反应条件不变，只改变反应温度时也能得到目标产物，当反应温度为室温时式(5)化合物产率为60％；反应温度120℃时，式(5)化合物产率为45％。
按照上述步骤(1)，其它反应条件不变，只改变溶剂时也能得到目标产物，当反应溶剂为DCE时式(5)化合物产率为65％；当反应溶剂为EtOH时式(5)化合物产率为46％；当反应溶剂为DMF时式(5)化合物产率为43％；当反应溶剂为甲苯时式(5)化合物产率为24％。
按照上述步骤(1)，其它反应条件不变，只改变催化剂时也能得到目标产物，当催化剂为CuBr时式(5)化合物产率为72％；当催化剂为CuO时式(5)化合物产率为40％；当催化剂为FeCl3时式(5)化合物产率为51％。
式(5)化合物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝7.0Hz,1H),7.90(d,J＝7.0Hz,2H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,2H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.20–7.17(m,1H),6.96(t,J＝8.0Hz,2H),6.79(t,J＝7.0Hz,1H),6.62(t,J＝7.5Hz,1H),6.34(d,J＝8.0Hz,2H),5.75(d,J＝3.0Hz,1H),4.96(d,J＝2.5Hz,1H),4.37(dq,J＝11.0,7.0Hz,1H),4.22(dq,J＝11.0,7.0Hz,1H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.7,146.3,145.6,145.4,134.5,129.3,129.1,128.7,128.5,125.4,124.9,118.7,117.8,115.2,113.7,112.5,62.8,53.1,14.1；
IR(ATR,cm-1):2385,1719,1686,1509,1455,1006,876,747；
C23H22N3O2(M+H)+的HRMS(ESI):理论计算值372.1707,测试值372.1704。
步骤(2)，合成路线为：
在50mL的反应管中，将2mmol的式(5)化合物、2eq的LiOH、15ml的溶剂THF:H2O＝1:1依次加入，在0℃下搅拌反应2小时。反应结束后温度恢复至室温，用盐酸溶液调节pH值为3-4，然后将析出的固体产物过滤，真空干燥得到的白色固体即为目标产物式(6)化合物咪唑并杂环氨基酸酯化合物，产率96％，熔点:152-154℃。
式(6)化合物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝6.5Hz,1H),8.00(s,2H),7.43–7.30(m,4H),6.89(t,J＝7.3Hz,3H),6.56(t,J＝7.2Hz,1H),6.21(d,J＝8.0Hz,2H),5.45(s,1H),4.74(s,1H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.7,146.3,140.2,136.5,130.6,130.3,129.7,129.1,127.7,127.4,121.1,118.2,115.6,113.5,113.4,53.4；
IR(ATR,cm-1):2363,1717,1652,1509,1360,993,750,695；
C21H18N3O2(M+H)+的HRMS(ESI):理论计算值344.1394,测试值344.1397。
实施例2
本实施例目的主要是合成式(7)化合物，合成路线为：
按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数，最后得到的黄色固体即为目标产物式(7)化合物，产率为76％，熔点:189-191℃。
制得的目标产物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,2H),7.43(dd,J＝16.5,7.5Hz,3H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),6.95(d,J＝9.5Hz,1H),6.88(t,J＝7.7Hz,2H),6.54(t,J＝7.3Hz,1H),6.27(d,J＝8.5Hz,2H),5.64(d,J＝3.0Hz,1H),4.88(d,J＝3.0Hz,1H),4.28(dq,J＝11.0,7.0Hz,1H),4.13(dq,J＝11.0,7.0Hz,1H),2.23(s,3H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.8,146.1,145.8,144.5,134.3,129.3,129.1,128.7,128.3,128.1,123.0,122.1,118.7,117.01,114.9,113.7,62.8,53.2,18.5,14.1；
IR(ATR,cm-1):2352,1716,1540,1504,1457,1219,804,695；
C24H24N3O2(M+H)+的HRMS(ESI):理论计算值386.1863,测试值386.1868。
按照实施例1步骤(2)的反应条件，还可以将上述目标产物进一步制成咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
实施例3
本实施例目的主要是合成式(8)化合物，合成路线为：
按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数，最后得到的黄色油状液体即为目标产物式(8)化合物，产率为80％。
制得的目标产物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝7.0Hz,1H),7.81(d,J＝7.0Hz,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.05(d,J＝6.5Hz,1H),6.88(t,J＝7.8Hz,2H),6.71(t,J＝6.9Hz,1H),6.56(t,J＝7.3Hz,1H),6.25(d,J＝8.5Hz,2H),5.66(d,J＝3.0Hz,1H),4.95(q,J＝13.5Hz,2H),4.87(d,J＝2.5Hz,1H),4.31(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),4.15(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.6,145.5,145.4,144.3,133.6,129.8,129.3,129.2,128.7,128.6,124.5,122.0,118.8,115.6,113.7,112.6,62.9,62.4,53.0,14.1；
IR(ATR,cm-1):2357,1715,1504,1325,1250,917,753,688；
C24H24N3O3(M+H)+的HRMS(ESI):理论计算值402.1812,测试值402.1813。
按照实施例1步骤(2)的反应条件，还可以将上述目标产物进一步制成咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
实施例4
本实施例目的主要是合成式(9)化合物，合成路线为：
按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数，最后得到的白色固体即为目标产物式(9)化合物，产率为82％，熔点:97-99℃。
制得的目标产物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝7.0Hz,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,2H),7.56(d,J＝9.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,2H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.89(t,J＝7.4Hz,2H),6.71(t,J＝6.7Hz,1H),6.55(t,J＝7.3Hz,1H),6.27(d,J＝8.0Hz,2H),5.67(s,1H),4.86(s,1H),4.32–4.26(m,1H),4.18–4.11(m,1H),2.36(s,3H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.7,146.3,145.6,145.3,138.3,131.0,129.4,129.1,125.4,124.9,118.7,117.6,115.0,113.7,112.4,62.8,53.2,21.4,14.0；
IR(ATR,cm-1):2359,1739,1600,1507,1308,1013,823,746,692；
C24H24N3O2(M+H)+的HRMS(ESI):理论计算值386.1863,测试值386.1868。
按照实施例1步骤(2)的反应条件，还可以将上述目标产物进一步制成咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
实施例5
本实施例目的主要是合成式(10)化合物，合成路线为：
按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数，最后得到的黄色固体即为目标产物式(10)化合物，产率为65％，熔点:82-84℃。
制得的目标产物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝6.5Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.19–7.15(m,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,2H),6.97(t,J＝7.7Hz,2H),6.77(t,J＝6.8Hz,1H),6.62(t,J＝7.3Hz,1H),6.35(d,J＝8.0Hz,2H),5.73(d,J＝3.0Hz,1H),4.97(d,J＝2.5Hz,1H),4.36(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),4.22(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),3.87(s,3H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.8,159.9,146.2,145.6,145.3,130.5,129.1,126.5,125.4,124.8,118.7,117.6,114.7,114.2,113.7,112.3,62.8,55.3,53.2,14.1；
IR(ATR,cm-1):2352,1739,1600,1497,1249,1119,836,753,692；
C24H24N3O3(M+H)+HRMS(ESI):理论计算值402.1812,测试值402.1816。
按照实施例1步骤(2)的反应条件，还可以将上述目标产物进一步制成咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
实施例6
本实施例目的主要是合成式(11)化合物，合成路线为：
按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数，最后得到的黄色固体即为目标产物式(11)化合物，产率为74％，熔点:106-108℃。
制得的目标产物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),7.89(d,J＝7.5Hz,2H),7.62(dd,J＝9.5,5.0Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,2H),7.47(t,J＝7.3Hz,1H),7.13(t,J＝8.8Hz,1H),6.96(t,J＝7.6Hz,2H),6.64(t,J＝7.3Hz,1H),6.34(d,J＝8.0Hz,2H),5.73(s,1H),4.94(s,1H),4.40(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),4.25(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.3,153.1(d,JC-F＝235.5Hz),147.4,145.4,143.0,133.6,129.2(d,JC-F＝2.3Hz),128.7(d,JC-F＝14.8Hz),119.0,118.0(d,JC-F＝9.1Hz),117.2,117.0,116.6,113.8,112.6,112.2,63.0,53.1,14.1；
IR(ATR,cm-1):2352,1743,1507,1321,1152,1013,809,730,693；
C23H21FN3O2(M+H)+的HRMS(ESI):理论计算值390.1613,测试值390.1612。
按照实施例1步骤(2)的反应条件，还可以将上述目标产物进一步制成咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
实施例7
本实施例目的主要是合成式(12)化合物，合成路线为：
按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数，最后得到的黄色固体即为目标产物式(12)化合物，产率为74％，熔点:200-202℃。
制得的目标产物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝6.5Hz,1H),7.91(d,J＝7.0Hz,2H),7.52(d,J＝7.0Hz,2H),7.47(d,J＝6.5Hz,1H),7.31–7.25(m,1H),6.95(t,J＝7.0Hz,2H),6.74(t,J＝6.5Hz,1H),6.63(t,J＝7.0Hz,1H),6.32(d,J＝7.5Hz,2H),5.72(s,1H),4.93(s,1H),4.40–4.35(m,1H),4.25–4.21(m,1H),1.27(t,J＝6.5Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.5,147.0,145.4,142.8,133.6,129.5,129.2,128.7,124.1,123.9,123.5,118.9,117.1,113.8,112.1,63.0,53.2,14.1；
IR(ATR,cm-1):2339,1733,1507,1209,1007,872,741,688；
C23H21ClN3O2(M+H)+HRMS(ESI):理论计算值406.1317,测试值406.1321。
按照实施例1步骤(2)的反应条件，还可以将上述目标产物进一步制成咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
实施例8
本实施例目的主要是合成式(13)化合物，合成路线为：
按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数，最后得到的黄色固体即为目标产物式(13)化合物，产率为90％，熔点:205-207℃。
制得的目标产物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝6.5Hz,1H),7.83(d,J＝7.5Hz,2H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.38(t,J＝6.5Hz,2H),6.87(t,J＝7.8Hz,2H),6.60(t,J＝7.0Hz,1H),6.55(t,J＝7.0Hz,1H),6.24(d,J＝8.0Hz,2H),5.63(s,1H),4.86(s,1H),4.29(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),4.15(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.5,147.0,145.4,143.3,133.6,129.6,129.2,128.7,127.4,124.7,119.8,118.9,117.1,113.8,112.5,111.8,63.0,53.2,14.1；
IR(ATR,cm-1):2357,1728,1503,1309,1214,920,740,689；
C23H21BrN3O2(M+H)+HRMS(ESI):理论计算值450.0812,测试值450.0821。
按照实施例1步骤(2)的反应条件，还可以将上述目标产物进一步制成咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
实施例9
本实施例目的主要是合成式(14)化合物，合成路线为：
按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数，最后得到的黄色固体即为目标产物式(14)化合物，产率为69％，熔点:138-140℃。
制得的目标产物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝7.0Hz,1H),7.90–7.87(m,2H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.25–7.18(m,3H),6.97(t,J＝7.9Hz,2H),6.80(t,J＝6.7Hz,1H),6.64(t,J＝7.5Hz,1H),6.33(d,J＝8.0Hz,2H),5.69(d,J＝3.0Hz,1H),4.97(d,J＝2.5Hz,1H),4.37(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),4.22(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),1.25(d,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.5,163.0(d,JC-F＝246.3Hz),145.5,145.4,145.3,131.0(d,JC-F＝5.8Hz),130.2,129.1,125.2(d,JC-F＝43.8Hz),118.8,117.7,115.7(d,J C-F＝19.9Hz),115.1,113.6,112.6,62.9,53.1,14.0；
IR(ATR,cm-1):2346,1719,1540,1252,1013,815,746,688；
C23H21FN3O2(M+H)+HRMS(ESI):理论计算值390.1613,测试值390.1611。
按照实施例1步骤(2)的反应条件，还可以将上述目标产物进一步制成咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
实施例10
本实施例目的主要是合成式(15)化合物，合成路线为：
按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数，最后得到的黄色固体即为目标产物式(15)化合物，产率为85％，熔点:159-161℃。
制得的目标产物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝6.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(t,J＝7.7Hz,1H),6.89(t,J＝7.5Hz,2H),6.72(t,J＝6.5Hz,1H),6.56(t,J＝7.2Hz,1H),6.25(d,J＝8.0Hz,2H),5.61(s,1H),4.88(s,1H),4.28(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),4.14(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.4,145.5,145.0,134.6,132.6,130.5,129.2,128.9,125.5,125.2,118.9,117.8,115.3,113.6,112.6,62.9,53.2,14.1；
IR(ATR,cm-1):2372,1716,1507,1454,1003,834,745,695；
C23H21ClN3O2(M+H)+HRMS(ESI):理论计算值406.1317,测试值406.1319。
按照实施例1步骤(2)的反应条件，还可以将上述目标产物进一步制成咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
实施例11
本实施例目的主要是合成式(16)化合物，合成路线为：
按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数，最后得到的黄色固体即为目标产物式(16)化合物，产率为80％，熔点:165-167℃。
制得的目标产物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝7.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.68–7.62(m,3H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,2H),6.81(t,J＝6.8Hz,1H),6.65(t,J＝7.3Hz,1H),6.33(d,J＝7.5Hz,2H),5.69(s,1H),4.94(s,1H),4.37(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),4.22(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),1.27(d,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.4,145.5,145.0,133.0,131.9,130.8,129.2,125.5,125.3,122.9,118.9,117.8,115.4,113.7,112.7,62.9,53.2,14.1；
IR(ATR,cm-1):2352,1716,1511,1457,1010,834,746,690；
C23H21BrN3O2(M+H)+HRMS(ESI):理论计算值450.0812,测试值450.0823。
按照实施例1步骤(2)的反应条件，还可以将上述目标产物进一步制成咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
实施例12
本实施例目的主要是合成式(17)化合物，合成路线为：
按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数，最后得到的黄色固体即为目标产物式(17)化合物，产率为65％，熔点:146-148℃。
制得的目标产物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝7.5Hz,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,2H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(s,1H),6.97(t,J＝7.8Hz,2H),6.69–6.64(m,2H),6.30(d,J＝8.5Hz,2H),5.66(s,1H),4.94(s,1H),4.38(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),4.24(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),2.39(s,3H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.2,146.1,145.4,143.7,138.9,136.8,132.4,129.6,129.2,126.31(s),124.7,119.0,118.9,116.2,115.7,113.6,111.8,63.0,53.2,21.3,14.1；
IR(ATR,cm-1):2915,2213,1713,1501,1219,1017,852,775,692；
C25H23N4O2(M+H)+的HRMS(ESI):理论计算值411.1816,测试值411.1809。
按照实施例1步骤(2)的反应条件，还可以将上述目标产物进一步制成咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
实施例13
本实施例目的主要是合成式(18)化合物，合成路线为：
按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数，最后得到的黄色固体即为目标产物式(18)化合物，产率为88％，熔点:122-124℃。
制得的目标产物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝7.0Hz,1H),7.90(d,J＝7.5Hz,2H),7.68(d,J＝7.0Hz,2H),7.60(d,J＝7.5Hz,2H),7.56(d,J＝9.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.3Hz,2H),7.27(t,J＝7.3Hz,1H),7.10(t,J＝7.8Hz,1H),6.88(t,J＝7.3Hz,2H),6.70(t,J＝6.8Hz,1H),6.54(t,J＝7.3Hz,1H),6.29(d,J＝7.5Hz,2H),5.72(s,1H),4.90(s,1H),4.29(dt,J＝10.5,7.0Hz,1H),4.14(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ169.6,144.9,144.6,144.5,140.0,139.6,132.0,128.6,128.1,127.8,126.5,126.3,126.1,124.4,123.9,117.7,116.7,114.2,112.7,111.4,61.8,52.2,13.0；
IR(ATR,cm-1):2352,1736,1504,1312,1013,846,751,692；
C25H23N4O2(M+H)+HRMS(ESI):理论计算值448.2020,测试值448.2015。
按照实施例1步骤(2)的反应条件，还可以将上述目标产物进一步制成咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
实施例14
本实施例目的主要是合成式(19)化合物，合成路线为：
按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数，最后得到的白色固体即为目标产物式(19)化合物，产率为42％，熔点:136-138℃。
制得的目标产物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝7.0Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.15–7.11(m,3H),6.75–6.72(m,2H),6.60(d,J＝8.0Hz,2H),5.49(d,J＝3.0Hz,1H),4.88(s,1H),4.26(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),4.11(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),2.96(ddd,J＝14.9,7.4,5.0Hz,2H),1.41(t,J＝7.5Hz,3H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.3,147.9,146.0,145.2,129.3,124.9,124.3,119.0,117.1,114.1,113.6,112.1,62.5,53.1,21.2,14.1,13.9；
IR(ATR,cm-1):2374,1717,1506,1452,1337,1014,838,755；
C19H22N3O2(M+H)+HRMS(ESI):理论计算值324.1707,测试值324.1711。
按照实施例1步骤(2)的反应条件，还可以将上述目标产物进一步制成咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
实施例15
本实施例目的主要是合成式(20)化合物，合成路线为：
按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数，最后得到的黄色油状液体即为目标产物式(20)化合物，产率为57％。
制得的目标产物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝5.5Hz,1H),8.55(s,1H),7.99(d,J＝7.5Hz,2H),7.55(t,J＝7.5Hz,2H),7.48(t,J＝7.3Hz,1H),6.96(t,J＝7.8Hz,2H),6.86(dd,J＝7.0,4.0Hz,1H),6.65(t,J＝7.3Hz,1H),6.33(d,J＝8.0Hz,2H),5.78(s,1H),4.92(s,1H),4.41(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),4.25(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.4,150.2,148.2,147.4,145.3,133.4,133.1,129.4,129.2,128.9,128.8,119.2,113.8,108.7,100.0,63.1,53.3,14.0；
IR(ATR,cm-1):2365,1729,1507,1454,1222,1023,754,692；
C22H21N4O2(M+H)+的HRMS(ESI):理论计算值373.1659,测试值373.1664。
按照实施例1步骤(2)的反应条件，还可以将上述目标产物进一步制成咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
实施例16
本实施例目的主要是合成式(21)化合物，合成路线为：
按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数，最后得到的黄色固体即为目标产物式(21)化合物，产率为75％，熔点:157-159℃。
制得的目标产物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝7.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.5Hz,2H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(t,J＝7.3Hz,2H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),6.80–6.76(m,3H),6.26(d,J＝7.5Hz,2H),5.72(s,1H),4.82(s,1H),4.40–4.31(m,1H),4.25–4.18(m,1H),2.11(s,3H),1.25(t,J＝6.9Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.7,146.1,145.3,143.3,134.0,129.6,129.3,128.7,128.4,128.0,125.5,125.0,117.7,115.4,113.8,112.5,62.7,53.4,20.2,14.1；
IR(ATR,cm-1):2352,1736,1517,1295,1017,804,741,698；
C24H24N3O2(M+H)+的HRMS(ESI):理论计算值386.1863,测试值386.1869。
按照实施例1步骤(2)的反应条件，还可以将上述目标产物进一步制成咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
实施例17
本实施例目的主要是合成式(22)化合物，合成路线为：
按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数，最后得到的黄色固体即为目标产物式(22)化合物，产率为56％，M.P.:153-155℃。
制得的目标产物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝6.5Hz,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,2H),7.65(d,J＝9.0Hz,1H),7.53(t,J＝7.3Hz,2H),7.46(t,J＝7.0Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,2H),6.81(t,J＝6.6Hz,1H),6.23(d,J＝8.0Hz,2H),5.70(s,1H),4.99(s,1H),4.38(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),4.24(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.5,146.5,145.5,144.0,133.9,129.3,129.0,128.8,128.6,125.2,125.0,123.5,117.9,114.8,114.7,112.6,63.0,53.0,14.1；
IR(ATR,cm-1):2376,1717,1507,1451,1007,836,753,692；
C23H21ClN3O2(M+H)+的HRMS(ESI):理论计算值406.1317,测试值406.1320。
按照实施例1步骤(2)的反应条件，还可以将上述目标产物进一步制成咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
实施例18
本实施例目的主要是合成式(23)化合物，合成路线为：
按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数，最后得到的黄色固体即为目标产物式(23)化合物，产率为34％，熔点:166-168℃。
制得的目标产物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝6.5Hz,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,2H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.54(t,J＝7.5Hz,2H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,2H),6.82(t,J＝6.8Hz,1H),6.18(d,J＝8.5Hz,2H),5.70(d,J＝3.0Hz,1H),5.01(s,1H),4.39(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),4.24(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.4,146.4,145.4,144.4,133.8,131.8,129.2,128.8,128.6,125.2,125.1,117.8,115.3,114.7,112.7,110.6,63.0,53.0,14.1；
IR(ATR,cm-1):2357,1729,1507,1308,1216,924,746,695；
C23H21BrN3O2(M+H)+的HRMS(ESI):理论计算值450.0812,测试值450.0818。
按照实施例1步骤(2)的反应条件，还可以将上述目标产物进一步制成咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
实施例19
本实施例目的主要是合成式(24)化合物，合成路线为：
按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数，最后得到的黄色固体即为目标产物式(24)化合物，产率为73％，熔点:155-157℃。
制得的目标产物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.5Hz,2H),7.71(d,J＝4.5Hz,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,2H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H),6.99(t,J＝7.5Hz,2H),6.77(d,J＝4.5Hz,1H),6.66(t,J＝7.3Hz,1H),6.37(d,J＝8.0Hz,2H),5.57(s,1H),4.88(s,1H),4.37(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),4.23(dq,J＝10.5,7.0Hz,,1H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.5,150.2,147.0,145.4,134.04,129.2,128.7,128.5,128.0,119.0,118.8,117.6,113.5,112.5,62.7,53.1,14.1；
IR(ATR,cm-1):2313,1716,1504,1457,1016,920,746,690；
C21H20N3O2S(M+H)+的HRMS(ESI):理论计算值378.1271,测试值378.1275。
按照实施例1步骤(2)的反应条件，还可以将上述目标产物进一步制成咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
实施例20
本实施例目的主要是合成式(25)化合物，合成路线为：
按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数，最后得到的黄色固体即为目标产物式(25)化合物，产率为66％，熔点:152-154℃。
制得的目标产物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.41–7.37(m,2H),7.00(t,J＝7.7Hz,2H),6.66(t,J＝7.3Hz,1H),6.38(d,J＝8.0Hz,2H),5.53(d,J＝3.0Hz,1H),4.85(s,1H),4.37(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),4.23(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),2.38(s,3H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.7,149.7,145.8,145.5,134.2,129.2,128.6,128.4,127.9,126.5,118.8,117.3,115.5,113.5,62.7,53.1,14.1；
IR(ATR,cm-1):2313,1713,1504,1451,1013,917,751,692；
C22H22N3O2S(M+H)+的HRMS(ESI):理论计算值392.1427,测试值392.1436。
按照实施例1步骤(2)的反应条件，还可以将上述目标产物进一步制成咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
实施例21
本实施例目的主要是合成式(26)化合物，合成路线为：
按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数，最后得到的黄色油状液体即为目标产物式(26)化合物，产率为50％。
制得的目标产物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝7.5Hz,2H),7.70(d,J＝4.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(t,J＝7.6Hz,2H),6.77(d,J＝4.5Hz,1H),6.66(t,J＝7.3Hz,1H),6.38(d,J＝8.0Hz,2H),5.56(s,1H),4.86(s,1H),4.37(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),4.22(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),2.42(s,3H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.6,150.1,147.1,145.4,137.8,131.1,129.4,129.2,128.4,119.1,118.8,117.3,113.5,112.4,62.7,53.2,21.3,14.1；
IR(ATR,cm-1):2385,1633,1514,1375,1249,968,753,695；
C22H22N3O2S(M+H)+的HRMS(ESI):理论计算值392.1427,测试值392.1433。
按照实施例1步骤(2)的反应条件，还可以将上述目标产物进一步制成咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
实施例22
本实施例目的主要是合成式(27)化合物，合成路线为：
按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数，最后得到的黄色固体即为目标产物式(27)化合物，产率为61％，熔点:165-167℃。
制得的目标产物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(d,J＝4.5Hz,1H),7.01(dd,J＝16.4,8.3Hz,4H),6.76(d,J＝4.5Hz,1H),6.66(t,J＝7.5Hz,1H),6.38(d,J＝8.0Hz,2H),5.53(s,1H),4.87(s,1H),4.36(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),4.23(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),3.87(s,3H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.6,159.6,150.1,146.9,145.4,129.8,129.2,126.6,119.0,118.8,117.0,114.2,113.5,112.3,62.7,55.3,53.2,14.1；
IR(ATR,cm-1):2352,1733,1507,1325,1250,852,746,693；
C22H22N3O3S(M+H)+的HRMS(ESI):理论计算值408.1377,测试值408.1380。
按照实施例1步骤(2)的反应条件，还可以将上述目标产物进一步制成咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
实施例23
本实施例目的主要是合成式(28)化合物，合成路线为：
按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数，最后得到的白色固体即为目标产物式(28)化合物，产率为85％，熔点:163-165℃。
制得的目标产物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(s,2H),7.71(s,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,2H),7.01(t,J＝7.0Hz,2H),6.78(s,1H),6.67(t,J＝6.5Hz,1H),6.36(d,J＝7.5Hz,2H),5.50(s,1H),4.90(s,1H),4.37(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),4.24(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),1.29(t,J＝6.3Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.3,162.7(d,JC-F＝246Hz),150.23(s),145.98(s),145.3,130.2(d,JC-F＝7.9Hz),129.2,119.0(d,JC-F＝8.7Hz),117.5,115.7(d,JC-F＝21.5Hz),113.5,112.6,62.8,53.1,14.0；
IR(ATR,cm-1):2346,1719,1540,1375,1252,1013,851,746,688；
C21H19FN3O2S(M+H)+的HRMS(ESI):理论计算值396.1178,测试值396.1175。
按照实施例1步骤(2)的反应条件，还可以将上述目标产物进一步制成咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
实施例24
本实施例目的主要是合成式(29)化合物，合成路线为：
按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数，最后得到的黄色固体即为目标产物式(29)化合物，产率为63％，熔点:155-157℃。
制得的目标产物结构表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝7.0Hz,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,2H),7.51(t,J＝7.5Hz,2H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(s,1H),6.95(t,J＝7.8Hz,2H),6.62(t,J＝7.2Hz,2H),6.33(d,J＝8.0Hz,2H),5.71(d,J＝3.0Hz,1H),4.92(s,1H),4.36(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),4.22(dq,J＝10.5,7.0Hz,1H),2.37(s,3H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.8,146.0,145.9,145.6,136.0,134.1,129.2,129.1,128.7,128.3,124.6,118.7,116.1,115.1,114.6,113.7,62.8,53.1,21.3,14.1；
IR(ATR,cm-1):2352,1733,1514,1245,1019,868,745,692；
C26H24N3O2S(M+H)+HRMS(ESI):理论计算值442.1584,测试值442.1585。
按照实施例1步骤(2)的反应条件，还可以将上述目标产物进一步制成咪唑并杂环氨基酸酯化合物。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种咪唑并杂环氨基酸酯化合物，其特征在于，其结构式如式(Ⅳ)所示：
其中，R1为带各种取代基的苯环，或乙基；当R1是带各种取代基的苯环时，取代基是氢、甲基、CH3O、F、Cl、Br或CN，取代基在苯环的任意位置；R2为H、CH3、Cl或Br；杂环Het为噻唑、苯并噻唑、吡啶或嘧啶。
2.权利要求1所述的咪唑并杂环氨基酸酯化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在催化剂和溶剂条件下，通过式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物进行反应，制得式(Ⅳ)所示的化合物；其合成路线为：
其中，R1为带各种取代基的苯环或乙基；当R1是带各种取代基的苯环时，取代基是氢、甲基、CH3O、F、Cl、Br或CN，取代基在苯环的任意位置；R2为H、CH3、Cl或Br。
3.根据权利要求2所述的咪唑并杂环氨基酸酯化合物的制备方法，其特征在于，式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物的摩尔比为1：1-2。
4.根据权利要求2所述的咪唑并杂环氨基酸酯化合物的制备方法，其特征在于，式(Ⅱ)所示的化合物和式(Ⅲ)所示的化合物反应的温度为室温至120℃。
5.根据权利要求2所述的咪唑并杂环氨基酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBr2、FeCl3、CuO或Cu2O；按摩尔百分比计，催化剂的量为式(Ⅱ)所示的化合物的10mol％。
6.根据权利要求2所述的咪唑并杂环氨基酸酯化合物的制备方法，其特征在于，将式(Ⅳ)所示的化合物和LiOH在溶剂中反应，制得式(Ⅰ)所示的咪唑并杂环氨基酸酯化合物，式(Ⅳ)所示的化合物和LiOH的摩尔比为1:2；式(Ⅳ)所示的化合物和LiOH反应的温度为0℃；
其中，R1为带各种取代基的苯环或乙基；当R1是带各种取代基的苯环时，取代基是氢、甲基、CH3O、F、Cl、Br或CN，取代基在苯环的任意位置；R2为H、CH3、Cl或Br。
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