CN105777538B - 一种医药中间体苄基酯类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可用作医药中间体的下式(III)所示的苄基酯类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂和促进剂存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素；R2选自H、C1‑C6烷基或卤素；R3选自H或C1‑C6烷基；X为卤素。所述方法通过新型复合催化剂、氧化剂和促进剂以及有机溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了全新的合成方法，在医药中间体合成技术技术具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种酯类化合物的合成方法，更特别地涉及一种可用作医药中间体的苄基酯类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
背景技术
众所周知，苄基酯类结构单元是用于构建多种生物活性分子的结构单元，同时其在化合物的构建转化中也作为关键性的前体，因而在药物与天然产物的合成中发挥了重要的作用。此外，苄基酯类基团还是重要的有机合成中的保护基团。
因此，苄基酯类化合物也越来越受到人们的关注与重视。到目前为止，有关苄基酯类化合物的合成方法已经取得了很大的进步。近年来相关的报道更是层出不穷，无论是在原料来源方面，还是催化试剂方面，都取得了可喜的成就。例如：
Liu Hongqiang等(“Palladium-Catalyzed Benzylation of Carboxylic Acidswith Toluene via Benzylic CH Activation”,Organic Letters,2013,15,4098-4101)报道了一种以羧酸和甲苯为原料的、钯催化的C-H活化反应，并成功制备得到苄基酯类化合物，其反应式如下：
Feng Jie等(“A Metal-Free Oxidative Esterification of the Benzyl CHBond”,Adv.Synth.Catal.,2012,354,1287-1292)报道了一种无需金属催化剂的氧化酯化方法，其反应式如下：
此外，Khalid Mohammed Khan等(“An expedient esterification of aromaticcarboxylic acids using sodium bromate and sodium hydrogen sulfite”,Tetrahedron,2003,59,5549-5554)还报道了一种采用溴酸钠和亚硫酸氢钠催化制备苄基酯类的方法。
由此可见，现有技术中存在合成苄基酯类化合物的多种合成方法。这些方法仍存在一定的缺陷，例如产物产率不高、反应底物范围比较狭窄等。
因此,研究苄基酯类化合物的高效合成方法必将对化工、医药合成领域的发展大有裨益，这也正是本发明得以完成的动力所在和基础所倚。
发明内容
为了寻求合成苄基酯类化合物的新型合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作医药中间体的下式(III)所示的苄基酯类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂和促进剂存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
R2选自H、C1-C6烷基或卤素；
R3选自H或C1-C6烷基；
X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为摩尔比1:4的有机镍化合物与双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)的混合物。
其中，所述有机镍化合物为[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化镍、1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍((DPPP)NiCl2)或1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍((DPPE)NiCl2)中的任意一种，最优选为[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化镍。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为过氧化二叔丁基(DTBP)、Cr2Cu2O5(亚铬酸铜)、叔丁基过氧化氢(TBHP)、过氧化二月桂酰或2-碘酰基苯甲酸(IBX)中的任意一种，最优选为2-碘酰基苯甲酸(IBX)。
在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为四苯基卟啉。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为甲苯、苯、乙苯、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、1,4-二氧六环、乙腈或聚乙二醇200(PEG-200)中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为乙腈与聚乙二醇200(PEG-200)的等体积混合物。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.2，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的有机镍化合物与双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)的总摩尔用量的比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.15-0.2，例如可为1:0.15、1:0.17、1:0.19或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为80-100℃，例如可为80℃、90℃或100℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为7-10小时，例如可为7小时、8小时、9小时或10小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可如下：反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，顺次用饱和食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液充分洗涤，再加入丙酮充分振荡萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，所得残留物过300-400目硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和石油醚的混合液进行洗脱，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的苄基酯类化合物的合成方法，所述方法通过新型复合催化剂、氧化剂和促进剂以及有机溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，
为该类化合物的合成提供了全新的合成方法，在医药中间体合成技术技术具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
向适量有机溶剂(为乙腈与聚乙二醇200(PEG-200)的等体积混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂(为2mmol[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化镍与8mmol双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)的混合物)、150mmol氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)和15mmol促进剂四苯基卟啉，然后搅拌升温至80℃，并在该温度下搅拌反应10小时。
反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，顺次用饱和食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液充分洗涤，再加入丙酮充分振荡萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，所得残留物过300-400目硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和石油醚的混合液进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为97.7％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(t,J＝7.0Hz,1H),7.48(t,J＝7.4Hz,2H),7.32-7.24(m,3H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),5.38(s,2H),2.36(s,3H)。
实施例2
向适量有机溶剂(为乙腈与聚乙二醇200(PEG-200)的等体积混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、15mmol催化剂(为3mmol[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化镍与12mmol双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)的混合物)、200mmol氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)和17mmol促进剂四苯基卟啉，然后搅拌升温至90℃，并在该温度下搅拌反应9小时。
反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，顺次用饱和食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液充分洗涤，再加入丙酮充分振荡萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，所得残留物过300-400目硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和石油醚的混合液进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为97.4％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.97(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝9.6Hz,4H),5.37(s,2H)。
实施例3
反应式同实施例1，具体操作如下：
向适量有机溶剂(为乙腈与聚乙二醇200(PEG-200)的等体积混合物)中加入100mmol所述式(I)化合物、250mmol所述式(II)化合物、20mmol催化剂(为4mmol[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化镍与16mmol双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)的混合物)、250mmol氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)和20mmol促进剂四苯基卟啉，然后搅拌升温至100℃，并在该温度下搅拌反应7小时。
反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，顺次用饱和食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液充分洗涤，再加入丙酮充分振荡萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，所得残留物过300-400目硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和石油醚的混合液进行洗脱，从而得到所述式(III)化合物，产率为97.8％。
产物表征数据同实施例1。
实施例4
反应式同实施例2，具体操作如下：
向适量有机溶剂(为乙腈与聚乙二醇200(PEG-200)的等体积混合物)中加入100mmol所述式(I)化合物、180mmol所述式(II)化合物、12mmol催化剂(为2.4mmol[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化镍与9.6mmol双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)的混合物)、225mmol氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)和16mmol促进剂四苯基卟啉，然后搅拌升温至85℃，并在该温度下搅拌反应9小时。
反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，顺次用饱和食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液充分洗涤，再加入丙酮充分振荡萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，所得残留物过300-400目硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和石油醚的混合液进行洗脱，从而得到所述式(III)化合物，产率为97.2％。
产物表征数据同实施例2。
实施例5
向适量有机溶剂(为乙腈与聚乙二醇200(PEG-200)的等体积混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、15mmol催化剂(为3mmol[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化镍与12mmol双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)的混合物)、200mmol氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)和18mmol促进剂四苯基卟啉，然后搅拌升温至90℃，并在该温度下搅拌反应8小时。
反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，顺次用饱和食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液充分洗涤，再加入丙酮充分振荡萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，所得残留物过300-400目硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和石油醚的混合液进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为72.8％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.58-7.54(m,1H),7.48-7.32(m,6H),7.30-7.22(m,2H),6.18-6.14(m,1H),2.59(s,3H),1.72(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例6
向适量有机溶剂(为乙腈与聚乙二醇200(PEG-200)的等体积混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、15mmol催化剂(为3mmol[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化镍与12mmol双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)的混合物)、200mmol氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)和18mmol促进剂四苯基卟啉，然后搅拌升温至90℃，并在该温度下搅拌反应8小时。
反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，顺次用饱和食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液充分洗涤，再加入丙酮充分振荡萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，所得残留物过300-400目硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和石油醚的混合液进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为72.2％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.91-7.89(m,2H),7.42-7.33(m,5H),6.95-6.92(m,2H),6.18-6.14(m,1H),3.87(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,3H)。
由上述实施例1-4可见，当式(II)化合物中R3为H时(即为溴甲基)，可以高产率得到目的产物。但出人意料的是，由实施例5-6可见，当式(II)化合物中R3为烷基时(即为α-溴乙基)，产率有了急剧的降低，这可能是由于此时的Br并非位于末端，导致了活性降低，进而使得反应难度增大，最终导致产物产率有显著的降低。
针对该产率降低的事实，发明人继续进行了研究，发现当向反应体系中进一步加入特定的助剂时，能够显著提高该类化合物的产率，该研究成果公开了同日申请的另篇专利申请中。
需要注意的是，如下的实施例仅仅针对具有优异产物产率的实施例1-4进行了重复测试。
实施例5-20
实施例5-8：除将催化剂中的[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化镍替换为1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍((DPPP)NiCl2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂中的[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化镍替换为1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍((DPPE)NiCl2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化镍外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
结果见下表1。
表1
由此可见，在所有的有机镍化合物中，[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化镍具有最好的催化效果；也可以看出，当单独使用[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化镍或Cu(PPh3)2NO3时，产物产率均有显著降低，尤其是单独使用Cu(PPh3)2NO3时急剧降低至20％左右。这些均证明了只有同时使用[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化镍和Cu(PPh3)2NO3组成的新型催化剂体系，两者之间才能发挥了独特的协同催化效果，从而取得了实施例1-4的优异产率。
实施例21-36
实施例21-24：除将氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)替换为过氧化二叔丁基(DTBP)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
实施例25-28：除将氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)替换为Cr2Cu2O5(亚铬酸铜)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
实施例29-32：除将氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)替换为叔丁基过氧化氢(TBHP)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
实施例33-36：除将氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)替换为过氧化二月桂酰外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到
实施例33-36。
结果见下表2。
表2
由此可见，在所有的氧化剂中，IBX具有最好的效果，而其它氧化剂均导致产物产率有明显的降低，至少降低了5％左右。
实施例37-40
除将促进剂四苯基卟啉予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
结果发现，实施例37-40的产物产率为86.4-87.3％，比实施例1-4有着显著的降低，这证明促进剂四苯基卟啉的存在，可以显著地提高产物产率，这是令人意想不到的。
实施例41-72
实施例41-44：除将有机溶剂(为乙腈与聚乙二醇200(PEG-200)的等体积混合物)替换为单一溶剂甲苯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
实施例45-48：除将有机溶剂(为乙腈与聚乙二醇200(PEG-200)的等体积混合物)替换为单一溶剂苯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
实施例49-52：除将有机溶剂(为乙腈与聚乙二醇200(PEG-200)的等体积混合物)替换为单一溶剂乙苯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
实施例53-56：除将有机溶剂(为乙腈与聚乙二醇200(PEG-200)的等体积混合物)替换为单一溶剂DMF外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。
实施例57-60：除将有机溶剂(为乙腈与聚乙二醇200(PEG-200)的等体积混合物)替换为单一溶剂DMSO外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例57-60。
实施例61-64：除将有机溶剂(为乙腈与聚乙二醇200(PEG-200)的等体积混合物)替换为单一溶剂1,4-二氧六环外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例61-64。
实施例65-68：除将有机溶剂(为乙腈与聚乙二醇200(PEG-200)的等体积混合物)替换为单一溶剂乙腈外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例65-68。
实施例69-72：除将有机溶剂(为乙腈与聚乙二醇200(PEG-200)的等体积混合物)替换为单一溶剂PEG-200外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例69-72。
结果见下表3。
表3
由此可见，当采用单一溶剂组分时，均导致产率有明显的降低，而当采用乙腈与PEG-200的等体积混合物作为溶剂时，则取得了优异的产物产率。
实施例73-84
为了进一步考察溶剂的影响，发明人对使用其它复合有机溶剂进行了考察，具体结果见下表4。
其中，复合有机溶剂一栏中的所列两种溶剂均为等体积比(即1:1)，所使用的具体复合有机溶剂、实施例对应关系和最终产物的产率如下：
表4
由此可见，在所有的双组分溶剂组合中，只有使用乙腈与PEG-200的等体积混合物，才能取得最好的反应效果。而当使用乙腈与其它组分的组合，或者PEG-200与其它组分的组合时，产物产率有明显的降低，虽然大部分的产率仍将高于90％。
综上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的苄基酯类化合物的合成方法，所述方法通过新型复合催化剂、氧化剂和促进剂以及有机溶剂的综合选择与协同，从而可选择性地对式(I)化合物中的α-羟基进行氧化，并最终以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了全新的合成方法，在医药中间体合成技术技术具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种下式(III)所示的苄基酯类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂和促进剂存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
R2选自H、C1-C6烷基或卤素；
R3选自H或C1-C6烷基；
X为卤素；
所述催化剂为摩尔比1:4的有机镍化合物与双(三苯基膦)硝酸亚铜的混合物；
所述有机镍化合物为[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化镍；
所述氧化剂为2-碘酰基苯甲酸；
所述促进剂为四苯基卟啉；
所述有机溶剂为乙腈与聚乙二醇200的等体积混合物。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的所述有机镍化合物与双(三苯基膦)硝酸亚铜的总摩尔用量的比为1:0.1-0.2。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.5-2.5。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.15-0.2。
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