CN101263105A - 制备β-酮酸酯化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备通式(1)的β－酮酸酯化合物的方法，所述β－酮酸酯化合物是合成喹诺酮类抗生素的中间体。具体来说，本发明的特征在于使有机腈化合物和丙二酸单烷基酯的盐在金属盐的存在下进行反应，反应由于吸热性而易控制，而且还不含催泪性试剂，有优异的再现性。随后在酸水溶液的存在下就地进行水解，提供了通式(1)的化合物。

Description

制备β-酮酸酯化合物的方法
技术领域
本发明涉及制备下述通式(1)的β-酮酸酯化合物的方法，包括在金属盐的存在下使有机腈化合物和丙二酸单烷基酯的盐反应，然后酸解；
Figure A20068003386400051
上述通式中，Q表示C-H、C-NO2、C-F、C-OMe或N；X、Y和Z各自独立地表示H、卤素或NO2；R表示直链或支链的C1-C6烷基、或苯甲基。
背景技术
通式(1)的β-酮酸酯化合物是一种重要的中间体，用来合成具有有效抗生素活性的各种喹诺酮类抗生素(例如环丙沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、吉米沙星等)，已用作处理人或动物细菌感染的试剂。
通式(1)的β-酮酸酯化合物通常由三步法合成(参见Synthesis，1993，290；Org.Prep.Proc.Int.，1997，29，231)。
最近通过使用Blaise反应将三步合成法减少为一步法，Blaise反应创立了用催化量的有机酸进行的新型锌活化法(参见WO 03033469；Synthesis，2004，16，2629)，其具有良好的再现性，如下述反应式1所示。
反应式1
Figure A20068003386400061
但是，尽管存在上述优点，采用Blaise反应的方法仍然存在下面的问题：(1)高放热，导致难以控制反应热；(2)难以处理α-溴基乙酸烷基酯，它有催泪性；和(3)过量的高密度锌金属使得搅拌困难，它们有时沉积在反应器底部，从而降低了反应的再现性。
发明概述
为了改进上述问题，本发明的目的在于提供一种通过利用反应物从有机腈化合物制备各种β-酮酸酯化合物的方法，该方法不产生难以控制的放热、没有催泪试剂、而且具有优异的再现性。
发明详述
本发明提供了一种制备通式(1)的β-酮酸酯化合物的方法，
Figure A20068003386400062
其中，
Q表示C-H、C-NO2、C-F、C-OMe或N，
X、Y和Z各自独立地表示H、卤素或NO2，和
R表示直链或支链的C1-C6烷基、或苯甲基；
该方法包括以下步骤：
1)使通式(2)的化合物和通式(3)的化合物在金属盐的存在下进行反应，
Figure A20068003386400071
其中，Q、X、Y和Z的定义如前所述，
其中，R的定义如前所述，M表示碱金属；和
2)使得自步骤1)的化合物在酸水溶液的存在下水解。
下文根据反应式对本发明进行具体说明。然而，所示出的反应式用于帮助理解本发明，不表示对本发明保护范围的任何限制。
制备通式(2)的化合物
通式(2)的化合物可从商业渠道购得，或用现有技术如EP 0333020A2所述的公知技术制得。通式(2)的化合物可分离出来用于下一反应，也可使用前就地合成。如果通式(2)化合物不经分离即用于下一反应，则它可作为溶液使用。用于溶解通式(2)的化合物的溶剂优选与下一反应所用的溶剂相同。因此只要溶解用溶剂不对下一反应产生不利影响，对溶剂就无需特别限制。然而，选自1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidinone)的一种或多种物质可以优选用作溶解用溶剂。根据反应活性和产率，1，2-二氯乙烷是最优选的。
此外，通式(2)的化合物中，当X为F、Y和Z各自为C l、Q为N，即下述通式(4)的化合物时，该化合物高度刺激皮肤，所以分离出来时很难处理。因此如下述反应式2所示，优选通过氯化下述通式(5)的化合物来就地得到通式(4)的化合物，用于下一反应中。
反应式2
Figure A20068003386400081
上述反应式2记载在EP0333020A2中。具体来说，用来氯化通式(5)的化合物的试剂是三氯氧化磷、五氯化磷或它们的混合物，优选三氯氧化磷和五氯化磷的混合物。氯化试剂的用量无特别限制，可根据反应条件在常规用量范围内选择。例如当氯化试剂是三氯氧化磷和五氯化磷的混合物时，三氯氧化磷和五氯化磷的用量分别是通式(5)化合物的2～10当量和1～10当量，优选分别是4～5当量和3～5当量。
本反应在回流温度下进行，优选50～150℃，更优选80～120℃。
制备通式(1)的化合物
下述反应式3示出从通式(2)的化合物制备通式(1)的化合物的方法：
反应式3
Figure A20068003386400082
式中的Q、X、Y、Z、R和M的定义如前所述，HA表示无机酸或有机酸，金属盐表示镍盐、铜盐、铟盐或锌盐。
反应式1中，添加α-溴基乙酸烷基酯的步骤产生了大量热量，为了控制热量就要一边监控反应热一边缓慢加入α-溴基乙酸烷基酯。但是，反应式3中的通式(2)和通式(3)的化合物的反应是温和的吸热反应。因此一旦将反应物混合，就应为了回流而加热反应混合物以保持反应。得到的β-氨基丙烯酸酯中间体在酸水溶液的存在下水解，得到β-酮酸酯。
作为有机腈化合物，可以采用所定义取代基范围内的各种芳族腈化合物。通常来说，化合物具有的吸电子基团越强，腈基的反应活性就越高。
Q表示C-H、C-NO2、C-F、C-OMe或N，优选为N或C-H、C-OMe，更优选为N。X表示卤素，优选为F。优选地，Y和Z各自独立地表示F、Cl或Br，更优选各自独立地为F或Cl。
通式(3)的化合物的用量是通式(2)的化合物的1～2当量，优选1～1.5当量。R表示直链或支链的C1-C6烷基、或苯甲基，优选为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，最优选为乙基。
M表示碱金属，优选锂、钠或钾。
作为金属盐，可以用镍盐、铜盐、铟盐或锌盐。优选地，金属盐包括但不限于金属的氯化物、氟化物、溴化物、碘化物、丙烯酸盐、甲基丙烯酸盐、硬脂酸盐和乙酰丙酮化物。例如，镍盐包括氯化镍、溴化镍或乙酰丙酮镍。铜盐包括氯化酮、溴化铜、碘化铜或乙酰丙酮铜。铟盐包括氯化铟、溴化铟和碘化铟。锌盐包括氯化锌、溴化锌、碘化锌、丙烯酸锌、甲基丙烯酸锌、硬脂酸锌或乙酰丙酮锌。这些金属盐中，锌盐更为优选；锌盐中，氯化锌最为优选。金属盐在反应中的用量根据有机腈化合物的反应活性变化。通常来说，如果金属盐用量增加，反应速率也将增加，但是优选金属盐的用量是通式(2)的有机腈化合物的0.01～1倍摩尔量，更优选0.5～1倍摩尔量。
反应式2的反应可在任何溶剂中进行，只要其中使用的溶剂不对反应产生不利影响即可。作为反应溶剂，优选采用选自1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮的一种或多种物质。根据反应活性和产率，最优选1，2-二氯乙烷。
反应温度可在保证所选择的溶剂能够回流、反应体系能够连续回流而不冷却的范围内进行选择。
β-氨基丙烯酸酯中间体可在酸水溶液存在下进行水解，正如本领域熟练技术人员所知的那样。用于反应体系的酸水溶液可通过分别加入酸和水得到，也可通过以水溶液的形式加入酸和水得到。用于本发明的酸包括但不限于有机酸或无机酸。优选无机酸，更优选盐酸或硫酸。酸水溶液的用量是通式(2)的化合物的1或更高当量，优选10或更高当量，最优选3～5当量。水解反应优选在20～100℃，更优选在80～90℃的温度下进行。
尽管水解反应可以在将β-氨基丙烯酸酯中间体分离出来之后进行，但是仍然优选采用一锅法(one pot)方法，通过向反应体系中继续地加入酸水溶液来进行反应。
本发明将在以下实施例中更详尽地进行解释。然而，应当理解，以下实施例旨在对本发明举例说明，并不意图以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：制备3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯
Figure A20068003386400101
在冷却至5℃的反应器中加入207g三氯氧化磷(POCl3)。然后再加入20g 2，6-二羟基-5-氟-3-氰基吡啶和205g五氯化磷(PCl5)，回流搅拌混合物。反应完成后，减压蒸馏除去三氯氧化磷。将反应器冷却至5℃，然后加入300□1，2-二氯乙烷和400□水。分离取出有机层，然后加入16g氯化锌和48g乙基丙二酸钾，回流。反应完成后，在90℃下向混合物中加入78□的6N盐酸，并在90℃下回流搅拌4小时。用TLC确认反应完成后，将溶液冷却至20℃，从中分离出有机层。减压蒸馏有机层，使之干燥，再加入200□的乙醇和水(7∶3，v/v)的混合溶剂。然后将反应器冷却至0～10℃，静置1小时。过滤得到的固体，并用同样温度的100□的乙醇和水(7∶3，v/v)的混合溶剂洗涤，得到本节标题所述的化合物，产率为48％(35g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ烯醇式(80％)：12.55(s，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。酮式(20％)：7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，4.18(q，J  ＝7.2Hz，2H)，4.08(s，2H)，1.24(t，J  ＝7.2Hz，3H)。质谱(APCI，m/z)：278(M-H，43)，264(38)，232(24)，214(100)。
实施例2：制备3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯
Figure A20068003386400111
在100□1，2-二氯乙烷中加入10g 2，6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶、3.6g氯化锌和11g乙基丙二酸钾，然后回流搅拌混合物。反应完成后，向混合物中加入50□6N盐酸，然后在90℃下回流搅拌4小时。用TLC确认反应完成后，将溶液冷却至20℃，分离出有机层。减压蒸馏有机层，使之干燥，再加入50□的乙醇和水(7∶3，v/v)的混合溶剂。然后将反应器冷却至0～10℃，静置1小时。过滤得到的固体，并用同样温度的25□的乙醇和水(7∶3，v/v)的混合溶剂洗涤，得到本节标题所述的化合物，产率为80％(11.7g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ烯醇式(80％)：12.55(s，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。酮式(20％)：7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，4.18(q，J  ＝7.2Hz，2H)，4.08(s，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。质谱(APC I，m/z)：278(M-H，43)，264(38)，232(24)，214(100)。
实施例3：制备2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯
Figure A20068003386400112
在10□1，2-二氯乙烷中加入1.0g 2，4，5-三氟苯甲腈、0.43g氯化锌和1.3g乙基丙二酸钾，然后回流搅拌混合物。反应完成后，向混合物中加入11□6N盐酸，然后在90℃下回流搅拌1小时。用TLC确认反应完成后，将溶液冷却至20℃，分离出有机层。减压蒸馏有机层使之浓缩。得到的残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/10，v/v)，得到本节标题所述的化合物，产率为80％(1.2g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ烯醇式(75％)：12.15(s，1H)，7.47(dd，J＝7.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝7.8Hz，1H)，5.91(s，1H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。酮式(25％)：7.66(dd，J＝7.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝7.8Hz，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.10(s，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。质谱(FAB，m/z)：247(M+H)。
实施例4：制备苯甲酰乙酸乙酯
在100□1，2-二氯乙烷中加入5.5□苯甲腈、7.2g氯化锌和11g乙基丙二酸钾，然后回流搅拌混合物。反应完成后，向混合物中加入100□6N盐酸，然后在90℃下回流搅拌1小时。用TLC确认反应完成后，将溶液冷却至20℃，分离出有机层。减压蒸馏有机层使之浓缩。得到的残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/20，v/v)，得到本节标题所述的化合物，产率为75％(7.6g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ烯醇式(19％)：12.58(s，1H)，7.65～7.42(m，5H)，5.67(s，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)。酮式(81％)：7.95(m，2H)，7.59(m，1H)，7.48(m，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.99(s，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。质谱(ESI，m/z)：193(M+H)。
实施例5：制备苯甲酰乙酸乙酯
在100□1，2-二氯乙烷中加入5.5□苯甲腈、3.6g氯化铜和11g乙基丙二酸钾，然后回流搅拌混合物。反应完成后，向混合物中加入100□6N盐酸，然后在90℃下回流搅拌1小时。用TLC确认反应完成后，将溶液冷却至20℃，分离出有机层。减压蒸馏有机层使之浓缩。得到的残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/20，v/v)，得到本节标题所述的化合物，产率为68％(7.0g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ烯醇式(19％)：12.58(s，1H)，7.65～7.42(m，5H)，5.67(s，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)。酮式(81％)：7.95(m，2H)，7.59(m，1H)，7.48(m，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.99(s，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。质谱(ES I，m/z)：193(M+H)。
工业实用性
本发明有下述突出效果：(1)反应是吸热的，所以容易控制反应热，；(2)采用不催泪的单烷基丙二酸酯的碱金属盐，所以制备方法易于操作；(3)用金属盐作为催化剂，比高密度锌金属容易搅拌，所以本发明的方法具有高的再现性。

Claims (17)

1、制备通式(1)的β-酮酸酯化合物的方法，
Figure A20068003386400021
其中，
Q表示C-H、C-NO2、C-F、C-OMe或N，
X、Y和Z各自独立地表示H、卤素或NO2，
R表示直链或支链的C1-C6烷基、或苯甲基，和
M表示碱金属，
该方法包括以下步骤：
1)使通式(2)的化合物和通式(3)的化合物在金属盐的存在下进行反应，
Figure A20068003386400022
其中，Q、X、Y和Z的定义如前所述，
Figure A20068003386400023
其中，R的定义如前所述，M表示碱金属；和
2)使得自步骤1)的化合物在酸水溶液的存在下水解。
2、根据权利要求1所述的方法，其中反应通过一锅法反应进行。
3、根据权利要求1所述的方法，其中反应在选自1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮的一种或多种溶剂中进行。
4、根据权利要求1所述的方法，其中R是甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
5、根据权利要求1所述的方法，其中M是锂、钠或钾。
6、根据权利要求1所述的方法，其中通式(3)的化合物的用量是通式(2)的化合物的1～2当量。
7、根据权利要求6所述的方法，其中通式(3)的化合物的用量是通式(2)的化合物的1～1.5当量。
8、根据权利要求1所述的方法，其中金属盐是镍盐、铜盐、铟盐或锌盐。
9、根据权利要求1或8所述的方法，其中金属盐选自氯化镍、溴化镍、乙酰丙酮镍，氯化酮、溴化铜、碘化铜、乙酰丙酮铜，氯化铟、溴化铟、碘化铟，氯化锌、溴化锌、碘化锌、丙烯酸锌、甲基丙烯酸锌、硬脂酸锌和乙酰丙酮锌。
10、根据权利要求1或8所述的方法，其中金属盐的用量是通式(2)的化合物的0.01～1当量。
11、根据权利要求10所述的方法，其中金属盐的用量是通式(2)的化合物的0.5～1当量。
12、根据权利要求1所述的方法，其中酸水溶液是无机酸水溶液。
13、根据权利要求12所述的方法，其中无机酸是盐酸或硫酸。
14、根据权利要求1所述的方法，其中水解反应在20～100℃的温度下进行。
15、根据权利要求14所述的方法，其中水解反应在80～90℃的温度下进行。
16、根据权利要求1所述的方法，其中通式(2)的化合物通过氯化通式(5)的化合物的羟基制得：
Figure A20068003386400041
其中，Q表示N；X表示F；Y和Z各自表示C l。
17、根据权利要求16所述的方法，其中氯化反应在以通式(5)化合物计为2～10当量的三氯氧化磷，和1～10当量的五氯化磷存在下进行。
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