CN105566221B - 一种稠环酰胺化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种下式(III)所示稠环酰胺类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，向反应器中的有机溶剂中依次加入下式(I)化合物、下式(II)化合物、催化剂和添加剂，于60‑70℃搅拌混合20‑30分钟，然后加入助剂和氧化剂，升温至80‑90℃搅拌反应8‑10小时，反应完毕后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1为H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素；R2、R3和R4各自独立地选自C1‑C6烷基。所述方法采用了新型的催化/助催化复合体系，通过试剂种类的筛选与组合，有效地促进了反应的正向进行，表现出收率高的优点，具有广阔的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种酰胺类化合物的合成方法，更特别地涉及一种稠环酰胺化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
酰胺是有机合成中的重要合成单元，其可通过多种反应或加成反应向母体中引入各类官能团以形成有效的结构片段。
因此，研究酰胺类化合物的合成方法日益成为科研人员所关注的热点问题。
到目前为止，现有技术已经开发了多种酰胺类化合物的合成方法，例如：
Nicolas Guimond等(“Rhodium(III)-Catalyzed Heterocycle Synthesis Usingan Internal Oxidant:Improved Reactivity and Mechanistic Studies”,J.Am.Chem.Soc.,2011,133,6449-6457)报道了一种铑(III)催化的氧化还原合成异喹啉类化合物的方法，其反应式如下：
Nathalie Cholleton等(“A Convergent Synthesis of 4-Substituted 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-1-ones”,Tetrahedron Letters,1998,39,7295-7298)报道了一种4-取代-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮的合成方法，其反应式如下：
如上所述，现有技术中公开了多种稠环酰胺类化合物的合成方法，但这些方法仍存在产率较低的缺陷。因此，本发明涉及一种稠环酰胺类化合物的合成方法，所述方法采用了新型的催化剂/助剂体系，促进了反应的快速、顺利进行，使得目标产物以高收率制备获得，具有温和、高效的优点，具备广泛的市场应用前景。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示稠环酰胺类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，向反应器中的有机溶剂中依次加入下式(I)化合物、下式(II)化合物、催化剂和添加剂，于60-70℃搅拌混合20-30分钟，然后加入助剂和氧化剂，升温至80-90℃搅拌反应8-10小时，反应完毕后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
R2、R3和R4各自独立地选自C1-C6烷基。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为二茂钌、三苯基膦氯化钌、四羰基二氯化二钌或羟基氯化钌中的任意一种，最优选为四羰基二氯化二钌。
在本发明的所述合成方法中，所述添加剂为三氟乙酸银、乙酸银或双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银(AgNTf2)中的任意一种，最优选为双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银(AgNTf2)。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为过氧化二叔丁基(DTBP)、叔丁基过氧化氢(TBHP)、双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)或二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)中的任意一种，最优选为双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、苯、1,4-二氧六环或乙腈中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为体积比3:1的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)与1,4-二氧六环的混合物。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物和式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.08，例如可为1:0.04、1:0.06或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与添加剂的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比也为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，将反应体系趁热过滤，滤液冷却至室温，用质量百分比浓度为5％的NaCl水溶液充分洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过300-400目的硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯与石油醚的混合物进行冲洗，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种稠环酰胺类化合物的合成方法，所述方法采用了新型的催化/助催化复合体系，通过试剂种类的筛选与组合，有效地促进了反应的正向进行，表现出收率高的优点，具有广阔的工业应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在氮气氛围下，向反应器中的适量有机溶剂(为体积比3:1的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)与1,4-二氧六环的混合物)中依次加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、4mmol催化剂四羰基二氯化二钌和10mmol添加剂AgNTf2，于60℃下搅拌混合30分钟，然后加入10mmol助剂三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)和100mmol氧化剂双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)，升温至80℃并搅拌反应10小时；
反应结束后，将反应体系趁热过滤，滤液冷却至室温，用质量百分比浓度为5％的NaCl水溶液充分洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过300-400目的硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯与石油醚的混合物进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为95.5％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),3.75(dd,J＝3.6,1.3Hz,2H),3.15-3.10(m,4H),2.15(s,1H),1.94(dd,J＝14.7,9.4Hz,1H),1.58(dd,J＝14.7,3.3Hz,1H),1.35(s,3H),1.30(s,3H)。
实施例2
在氮气氛围下，向反应器中的适量有机溶剂(为体积比3:1的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)与1,4-二氧六环的混合物)中依次加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、6mmol催化剂四羰基二氯化二钌和15mmol添加剂AgNTf2，于65℃下搅拌混合25分钟，然后加入15mmol助剂三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)和150mmol氧化剂双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)，升温至85℃并搅拌反应9小时；
反应结束后，将反应体系趁热过滤，滤液冷却至室温，用质量百分比浓度为5％的NaCl水溶液充分洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过300-400目的硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯与石油醚的混合物进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为95.3％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.68(d,J＝2.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.71(qd,J＝12.4,3.7Hz,2H),3.11(s,3H),3.10-3.06(m,1H),2.17(s,1H),1.96(dd,J＝14.7,9.3Hz,1H),1.58(dd,J＝14.7,3.2Hz,1H),1.34(s,3H),1.31(s,3H)。
实施例3
在氮气氛围下，向反应器中的适量有机溶剂(为体积比3:1的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)与1,4-二氧六环的混合物)中依次加入100mmol上式(I)化合物、250mmol上式(II)化合物、8mmol催化剂四羰基二氯化二钌和20mmol添加剂AgNTf2，于70℃下搅拌混合20分钟，然后加入20mmol助剂三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)和200mmol氧化剂双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)，升温至90℃并搅拌反应8小时；
反应结束后，将反应体系趁热过滤，滤液冷却至室温，用质量百分比浓度为5％的NaCl水溶液充分洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过300-400目的硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯与石油醚的混合物进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为95.6％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.04(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.41(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.30(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H),3.81-3.71(m,2H),3.13(s,3H),3.11(dd,J＝6.5,3.2Hz,1H),2.22(s,1H),1.89(dd,J＝14.9,9.7Hz,1H),1.63(qd,J＝7.4,1.3Hz,2H),1.52(dd,J＝14.9,3.2Hz,1H),1.49(q,J＝7.4Hz,2H),0.90(t,J＝7.6Hz,3H),0.85(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例4
在氮气氛围下，向反应器中的适量有机溶剂(为体积比3:1的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)与1,4-二氧六环的混合物)中依次加入100mmol上式(I)化合物、170mmol上式(II)化合物、7mmol催化剂四羰基二氯化二钌和12mmol添加剂AgNTf2，于65℃下搅拌混合25分钟，然后加入17mmol助剂三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)和125mmol氧化剂双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)，升温至85℃并搅拌反应9小时；
反应结束后，将反应体系趁热过滤，滤液冷却至室温，用质量百分比浓度为5％的NaCl水溶液充分洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过300-400目的硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯与石油醚的混合物进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为95.2％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.04(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.38(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.29(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),3.76(dd,J＝12.4,4.1Hz,1H),3.71-3.62(m,2H),3.42(dt,J＝13.4,7.4Hz,1H),3.17(dq,J＝7.1,3.4Hz,1H),2.53(s,1H),1.97(dd,J＝14.7,8.9Hz,1H),1.64-1.54(m,3H),1.41-1.32(m,5H),1.30(s,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例5-16
实施例5-8：除将催化剂四羰基二氯化二钌替换为二茂钌外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂四羰基二氯化二钌替换为三苯基膦氯化钌外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂四羰基二氯化二钌替换为羟基氯化钌外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
结果见下表1。
表1
由此可见，在所有的催化剂中，四羰基二氯化二钌具有最好的催化效果，而其它催化剂均导致产率有显著的降低。
实施例17-28
实施例17-20：除将添加剂AgNTf2替换为三氟乙酸银外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除将添加剂AgNTf2替换为乙酸银外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
实施例25-28：除将添加剂AgNTf2予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
结果见下表2。
表2
由此可见，当选择添加剂时，AgNTf2具有最好的效果，而其它银化合物均导致产率有显著的降低。出人意料的是，当不使用任何添加剂时，产物产率反而要高于使用三氟乙酸银或乙酸银时的产率，这证明三氟乙酸银和乙酸银根本没有任何正面效果，而AgNTf2却有着意想不到的改善效果。
实施例29-32
除将助剂三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32，发现产物产率为90.1-90.8％，要显著低于实施例1-4的95.2-95.6％，这证明三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)能够显著的进一步提高产物产率，这是令人惊讶的。
实施例33-44
实施例33-36：除将氧化剂PhI(TFA)2替换为DTBP外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
实施例37-40：除将氧化剂PhI(TFA)2替换为TBHP外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
实施例41-44：除将氧化剂PhI(TFA)2替换为PhI(OAc)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
结果见下表3。
表3
由此可见，在所有的氧化剂中，PhI(TFA)2具有最好效果，即便是与其非常类似的PhI(OAc)2，产物产率也有一定程度的明显降低。
实施例45-64
实施例45-48：除将有机溶剂替换为单一组分DMF外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
实施例49-52：除将有机溶剂替换为单一组分DMSO外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
实施例53-56：除将有机溶剂替换为单一组分苯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。
实施例57-60：除将有机溶剂替换为单一组分1,4-二氧六环外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例57-60。
实施例61-64：除将有机溶剂替换为单一组分乙腈外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例61-64。
结果见下表4。
表4
由此可见，当使用单一溶剂组分时，产率均有显著的降低，而当使用DMF与1,4-二氧六环的混合物时，却能取得良好的产物产率(见实施例1-4)，这证明两者的复合溶剂能够取得最好的溶剂效果。
综上所述，本发明提供了一种稠环酰胺类化合物的合成方法，所述方法采用了新型的催化/助催化复合体系，通过试剂种类的筛选与组合，有效地促进了反应的正向进行，表现出收率高的优点，具有广阔的工业应用前景。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种下式(III)所示稠环酰胺类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，向反应器中的有机溶剂中依次加入下式(I)化合物、下式(II)化合物、催化剂和添加剂，于60-70℃搅拌混合20-30分钟，然后加入助剂和氧化剂，升温至80-90℃搅拌反应8-10小时，反应完毕后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
R2、R3和R4各自独立地选自C1-C6烷基；
所述催化剂为四羰基二氯化二钌；
所述添加剂为双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银；
所述助剂为三氟甲磺酸铜；
所述氧化剂为双(三氟乙酸)碘苯；
所述有机溶剂为体积比3:1的N,N-二甲基甲酰胺与1,4-二氧六环的混合物。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物和式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.08。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与添加剂的摩尔比为1:0.1-0.2。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.2。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-2。
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Denomination of invention: A Synthetic Method for Fused Cyclic Amide Compounds Effective date of registration: 20230410 Granted publication date: 20180601 Pledgee: Jiujiang Bank Co.,Ltd. Huichang Branch Pledgor: Hunan Dao Shi Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2023980037705 |