CN105481767B - 一种喹啉酰胺类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种下式(III)所示喹啉酰胺类的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、促进剂和酸性助剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物进行反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素。该方法通过催化剂、氧化剂、促进剂和酸性助剂以及有机溶剂的复合反应体系的综合选择和协同，从而可以高产率得到目的产物，具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种稠合杂环类化合物的合成方法，更具体地涉及一种喹啉酰胺类化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
酰胺类结构是普遍存在于天然产物、药物、功能材料以及生物体系中的重要连接片段，其也常常作为有机合成或药物合成中的重要中间体。
因此，研发酰胺类化合物的新型合成方法已经成为众多科学工作者的奋斗目标之一，其对医药生产、材料设计等领域将产生十分积极的意义。
近年来，现有技术中已经报道了多种酰胺类化合物的合成方法或酰胺键的构建策略，例如：
Yoo Woo-Jin等(“Highly Efficient Oxidative Amidation of Aldehydes withAmine Hydrochloride Salts”,J.Am.Chem.Soc.,2006,128,13064–13065)报道了一种醛类化合物与胺的盐酸盐的氧化胺化反应方法，其反应式如下：
Boopathy Gnanaprakasam等(“Synthesis of Amides from Esters and Amineswith Liberation of H2 under Neutral Conditions”,J.Am.Chem.Soc.,2011,133,1682-1685)报道了一种在中性条件下由酯类化合物与胺反应制备酰胺类化合物的合成方法，其反应式如下：
Chidambaram等(“Direct Synthesis of Amidesfrom Alcohols and Amineswith Liberation of H2”,Science.,2007,317,790-792)报道了一种由醇类化合物与胺反应制备酰胺类化合物的合成方法，其反应式如下：
如上所述，尽管现有技术公开了多种合成酰胺类化合物的方法，但仍然需要拓展更为便捷、高效的酰胺类合成方法以满足合成领域的广泛需求。
本发明人通过充分调研现有合成工艺，结合有机催化的理论知识和实验探索，进而提出了一种喹啉酰胺类化合物的合成方法，该种方法采用高效的复合催化体系实现了目标产物的高收率制备，具备广泛的工业应用前景。
发明内容
为了提供新型的喹啉酰胺类化合物的合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示喹啉酰胺类的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、促进剂和酸性助剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物进行反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)与四苯基卟啉的混合物，其中双(三苯基膦)硝酸亚铜与四苯基卟啉的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、过硫酸钾、过氧化二苯甲酰、亚铬酸铜(Cr2Cu2O5)或过氧苯甲酸叔丁酯中的任意一种，最优选为亚铬酸铜。
在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为AgNTf2(双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银)。
在本发明的所述合成方法中，所述酸性助剂为乙酸、草酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸中的任意一种，最优选为三氟甲磺酸。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比1:3的1,4-二氧六环与二甲基亚砜(DMSO)的混合物。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2，例如可为1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.2，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)与四苯基卟啉的总摩尔用量的比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、10.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.8-2.2，例如可为1:1.8、1:2或1:2.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.05-0.1，例如可为1:0.05、1:0.07、1:0.09或1:0.1。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与酸性助剂的摩尔比为1:0.4-0.8，例如可为1:0.4、1:0.6或1:0.8。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为70-90℃，例如可为70℃、80℃或90℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为8-12小时，例如可为8小时、10小时或12小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，趁热过滤，将滤液的pH值调节至中性，并用饱和碳酸钠水溶液充分洗涤2-3次，再加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥、减压浓缩，所得残留物过300-400目硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿-乙酸乙酯混合液进行冲洗，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种喹啉酰胺类化合物的合成方法，该方法通过催化剂、氧化剂、促进剂和酸性助剂以及有机溶剂的复合反应体系的综合选择和协同，从而可以高产率得到目的产物，具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在室温下，向适量有机溶剂(为体积比1:3的1,4-二氧六环与二甲基亚砜(DMSO)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂(为3.3mmol双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)与6.7mmol四苯基卟啉的混合物)、180mmol氧化剂亚铬酸铜、5mmol促进剂AgNTf2和40mmol酸性助剂三氟甲磺酸，然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应12小时；
反应结束后，趁热过滤，将滤液的pH值调节至中性，并用饱和碳酸钠水溶液充分洗涤2-3次，再加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥、减压浓缩，所得残留物过300-400目硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿-乙酸乙酯混合液进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为97.2％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.21(s,1H),8,38(q,J＝8.1Hz,2H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.83-7.73(m,3H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),2.38(s,3H)。
实施例2
在室温下，向适量有机溶剂(为体积比1:3的1,4-二氧六环与二甲基亚砜(DMSO)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、175mmol上式(II)化合物、15mmol催化剂(为4.3mmol双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)与10.7mmol四苯基卟啉的混合物)、200mmol氧化剂亚铬酸铜、7mmol促进剂AgNTf2和60mmol酸性助剂三氟甲磺酸，然后升温至80℃，并在该温度下搅拌反应10小时；
反应结束后，趁热过滤，将滤液的pH值调节至中性，并用饱和碳酸钠水溶液充分洗涤2-3次，再加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥、减压浓缩，所得残留物过300-400目硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿-乙酸乙酯混合液进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为96.9％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.29(s,1H),8.39(m,2H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.92(d,J＝7.2Hz,1H),7.83(t,J＝7.2Hz,1H),7.72-7.66(m,2H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例3
在室温下，向适量有机溶剂(为体积比1:3的1,4-二氧六环与二甲基亚砜(DMSO)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、20mmol催化剂(为5mmol双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)与15mmol四苯基卟啉的混合物)、220mmol氧化剂亚铬酸铜、10mmol促进剂AgNTf2和80mmol酸性助剂三氟甲磺酸，然后升温至90℃，并在该温度下搅拌反应8小时；
反应结束后，趁热过滤，将滤液的pH值调节至中性，并用饱和碳酸钠水溶液充分洗涤2-3次，再加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥、减压浓缩，所得残留物过300-400目硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿-乙酸乙酯混合液进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为97.3％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.24(s,1H),8.38-8.36(m,1H),8.28-8.27(m,1H),8.09(d,J＝8.4HZ,1H),7.85(d,J＝8.4HZ,2H),7.67-7.63(m,2H),7.44-7.41(m,2H),7.17(t,J＝6.4Hz,1H),2.58(s,3H)。
实施例4
在室温下，向适量有机溶剂(为体积比1:3的1,4-二氧六环与二甲基亚砜(DMSO)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、160mmol上式(II)化合物、18mmol催化剂(为5mmol双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)与13mmol四苯基卟啉的混合物)、210mmol氧化剂亚铬酸铜、9mmol促进剂AgNTf2和55mmol酸性助剂三氟甲磺酸，然后升温至75℃，并在该温度下搅拌反应11小时；
反应结束后，趁热过滤，将滤液的pH值调节至中性，并用饱和碳酸钠水溶液充分洗涤2-3次，再加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥、减压浓缩，所得残留物过300-400目硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿-乙酸乙酯混合液进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为96.8％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.18(s,1H),8.39(q,J＝9.2Hz,2H),8.25(s,1H),7.88-7.84(m,3H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.2Hz,2H),7.18(t,J＝6.8Hz,1H)。
实施例5-12
实施例5-8：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分四苯基卟啉外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
结果见下表1。
表1
由此可见，当使用单一组分作为催化剂时，都将导致产物产率有显著的降低，尤其是仅仅使用四苯基卟啉时，产率急剧降低至23.1-24.4％。由此证明了双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)与四苯基卟啉之间能相互促进，发挥意想不到的协同催化效果。
实施例13-32
实施例13-16：除将氧化剂替换为双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将氧化剂替换为二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除将氧化剂替换为过硫酸钾外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
实施例25-28：除将氧化剂替换为过氧化二苯甲酰外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
实施例29-32：除将氧化剂替换为过氧苯甲酸叔丁酯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
结果见下表2。
表2
由此可见，在所有的氧化剂中，亚铬酸铜(Cr2Cu2O5)具有最好的氧化效果，而其它氧化剂都导致产率有显著的降低。
实施例33-36
除将促进剂AgNTf2(双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银)予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36，结果发现产物的产率为90.1-91.2％。
由此可见，促进剂AgNTf2(双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银)的存在，可以显著地改善反应效果，提高产物产率，这是意想不到的。
实施例37-56
实施例37-40：除将酸性助剂替换为乙酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
实施例41-44：除将酸性助剂替换为草酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
实施例45-48：除将酸性助剂替换为甲基磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
实施例49-52：除将酸性助剂替换为对甲苯磺酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
实施例53-56：除将酸性助剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。
结果见下表3。
表3
由此可见，在酸性助剂中，三氟甲磺酸具有最好的效果，即便是与其非常类似的甲基磺酸，其产率仍有显著的降低。还可以看出，当不使用任何酸性助剂时，其产率与使用乙酸、草酸、甲基磺酸和对甲苯磺酸的产率相差不大，这证明乙酸、草酸、甲基磺酸和对甲苯磺酸并没有起到任何促进和/或改善作用。
实施例57-64
实施例57-60：除将有机溶剂替换为单一组分1,4-二氧六环外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例57-60。
实施例61-64：除将有机溶剂替换为单一组分DMSO外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例61-64。
结果见下表4。
表4
由此可见，当使用单一组分作为有机溶剂时，产率均要明显低于使用1,4-二氧六环和DMSO的混合物时的产率，这证明当使用两者的混合物作为有机溶剂时，能够取得最好的溶剂反应效果。
综上所述，本发明提供了一种喹啉酰胺类化合物的合成方法，该方法通过催化剂、氧化剂、促进剂和酸性助剂以及有机溶剂的复合反应体系的综合选择和协同，从而可以高产率得到目的产物，具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种下式(III)所示喹啉酰胺类的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、促进剂和酸性助剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物进行反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
所述催化剂为双(三苯基膦)硝酸亚铜与四苯基卟啉的混合物，其中双(三苯基膦)硝酸亚铜与四苯基卟啉的摩尔比为1:2-3；
所述氧化剂为亚铬酸铜；
所述促进剂为双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银；
所述酸性助剂为三氟甲磺酸；
所述有机溶剂为体积比1:3的1,4-二氧六环与二甲基亚砜的混合物。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的双(三苯基膦)硝酸亚铜与四苯基卟啉的总摩尔用量的比为1:0.1-0.2。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.8-2.2。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.05-0.1。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与酸性助剂的摩尔比为1:0.4-0.8。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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Inventor after: Zhang Song Inventor after: Zhang Shijun Inventor after: Wu Xiaoling Inventor after: Zhao Shaoyi Inventor after: Yang Liuquan Inventor before: Gao Tingmei |
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
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Effective date of registration: 20180412 Address after: 611534 sixteen Yang Heng five line, Yang an industrial park, Qionglai City, Chengdu, Sichuan Applicant after: Chengdu Cologne Chemical Co., Ltd. Address before: 271000 Huang Qian village, Huang Qian Town, Daiyue District, Tai'an, Shandong Applicant before: Gao Tingmei |
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| TA01 | Transfer of patent application right | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20180508 Termination date: 20190113 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |