CN104961734B - 一种医药中间体杂环取代吡啶氮氧化物的合成方法 - Google Patents

一种医药中间体杂环取代吡啶氮氧化物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及下式(II)杂环取代吡啶氮氧化物的合成方法，所述方法包括：在惰性气体氛围下，向反应釜中加入式(I)化合物与四氢呋喃，然后依次加入催化剂、碱、氧化剂和助剂，搅拌升温至80‑100℃反应8‑10小时，反应完毕后冷却至室温，加入饱和食盐水，用乙醚萃取三次，合并有机相、用无水硫酸镁干燥、真空浓缩后，过柱纯化得到式(II)化合物，其中，R选自H、卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或者未取代或带有取代基的苯基。所述方法通过催化剂、碱、助剂和氧化剂的合适选择与组合，可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成技术领域和有机化学合成领域具有广泛的应用前景和工业化生产潜力。

Description

一种医药中间体杂环取代吡啶氮氧化物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物的合成方法，更具体地涉及一种杂环取代吡啶氮氧化物的合成方法，属于化工中间体合成领域和医药中间体技术领域。
背景技术
吡啶类化合物是用于天然产物、药物以及合成材料的构筑砌块，但由于吡啶自身的弱反应性和较差的区域选择性，导致在合成中常常需要预先官能化，现有技术中也已经报道了多种N-活化的吡啶类化合物，尤其是吡啶氮氧化物备受人们关注。
近年来，有关吡啶氮氧化物的修饰或改造已经出现了多篇报道，例如：
Wu Junliang等(“Palladium-Catalyzed Alkenylation of Quinoline-N-oxidesvia C-H Activation under External-Oxidant-Free Conditions”,J.Am.Chem.Soc.,2009,131,13888-13889)报道了一种苯并吡啶氮氧化物与烯基的偶联反应方法，反应式如下：
Tan Yichen等(“Mechanistic Studies on Direct Arylation of Pyridine N-Oxide:Evidence for Cooperative Catalysis between Two Distinct PalladiumCenters”,J.Am.Chem.Soc.,2012,134,3683-3686)报道了一种采用Pd(OAc)2和PtBu3催化的吡啶氮氧化物的直接芳基化反应，其反应式如下：
Xiao Bin等(“Palladium-Catalyzed C-H Activation/Cross-Coupling ofPyridine N-Oxides with Nonactivated Secondary Alkyl Bromides”,J.Am.Chem.Soc.,2013,135,616-619)报道了一种吡啶氮氧化物与不活泼二级或三级烷基溴的偶联反应，其反应式如下：
如上所述，尽管现有技术中存在多种吡啶氮氧化物的合成方法，但仍存在一些缺陷，例如适用范围窄、反应收率不高等诸多弊端。
有鉴于此，本发明人旨在通过探索复合反应体系以期能够应用于新型底物与吡啶氮氧化物的偶联反应之中，并期望实现物料的高效转化，进而满足现阶段有机、化工、医药等领域研发和生产的需求。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作医药中间体的下式(II)杂环取代吡啶氮氧化物的合成方法，所述方法包括：在惰性气体氛围下，向反应釜中加入式(I)化合物与四氢呋喃，然后依次加入催化剂、碱、氧化剂和助剂，搅拌升温至80-100℃反应8-10小时，反应完毕后冷却至室温，加入饱和食盐水，用乙醚萃取三次，合并有机相、用无水硫酸镁干燥、真空浓缩后，过柱纯化得到式(II)化合物，
其中，R选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或者未取代或带有取代基的苯基；所述取代基为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)与N-甲基-N-正丁基吡咯双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐的混合物，其中Fe(acac)3和N-甲基-N-正丁基吡咯双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.12、1:0.14、1:0.16、1:0.18、1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、四甲基乙二胺(TMEDA)、N,N'-二甲基乙二胺(DMEDA)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三异丙醇胺或二异丙醇胺中的任意一种，最优选为三异丙醇胺。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为过氧化氢异丙苯、过氧化二叔丁基、K2S2O8、间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、二叔丁基过氧化物中的任意一种，最优选为过氧化氢异丙苯。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为十二烷基磺酸钠、对甲苯磺酸钠中的任意一种，最优选为对甲苯磺酸钠。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与四氢呋喃的摩尔体积比为1:3-3.5，非限定性地例如可为1:3、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4或1:3.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.06-0.1，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的两种组分的摩尔用量之和的比为1:0.06-0.01，非限定性地例如可为1:0.06、1:0.07、1:0.08、1:0.09或1:0.1。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-1.5，例如可为1:1、1:1.2、1:1.4或1:1.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:.2.5、1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.05-0.08，例如可为1:0.05、1:.0.06、1:0.07或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，所述惰性气体可为氮气或氩气，为了节约成本，优选使用氮气。
在本发明的所述合成方法中，过柱纯化可使用300-400目硅胶色谱柱，洗脱液是体积比为1:2-3的丙酮与乙酸乙酯的混合液。
综合上述，本发明人在大量文献调研的基础上，通过实验筛选来对各物料进行优化选择，从而得出最佳的反应体系和配比，实现了可用作医药中间体的杂环取代吡啶氮氧化物的合成方法，并大大提高了反应收率，具有反应条件温和、反应时间短、产物收率高等诸多优点，具有广泛的工业化应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在氮气氛围下，向反应釜中加入100mmol式(I)化合物与300mmol四氢呋喃，然后依次加入6mmol催化剂、100mmol碱三异丙醇胺、200mmol氧化剂过氧化氢异丙苯和5mmol助剂对甲苯磺酸钠，搅拌升温至80℃反应10小时，反应完毕后冷却至室温，加入饱和食盐水，用乙醚萃取三次，合并有机相、用无水硫酸镁干燥、真空浓缩后，过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为1:2的丙酮与乙酸乙酯的混合液作为洗脱液，从而得到式(II)化合物，产率为97.2％。
其中，催化剂为Fe(acac)3和N-甲基-N-正丁基吡咯双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐的混合物，其中Fe(acac)3和N-甲基-N-正丁基吡咯双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐的摩尔比为1:0.1。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.24(d,J＝6.32Hz,1H),7.53(d,J＝7.68Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.22-7.17(m,1H),5.36(t,J＝6.42Hz,1H),4.14-4.07(m,1H),4.01-3.94(m,1H),2.77-2.65(m,1H),2.09-1.98(m,1H),1.92-1.81(m,2H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):166.08。
实施例2
在氮气氛围下，向反应釜中加入100mmol式(I)化合物与320mmol四氢呋喃，然后依次加入8mmol催化剂、130mmol碱三异丙醇胺、250mmol氧化剂过氧化氢异丙苯和7mmol助剂对甲苯磺酸钠，搅拌升温至90℃反应9小时，反应完毕后冷却至室温，加入饱和食盐水，用乙醚萃取三次，合并有机相、用无水硫酸镁干燥、真空浓缩后，过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为1:3的丙酮与乙酸乙酯的混合液作为洗脱液，从而得到式(II)化合物，产率为97.5％。
其中，催化剂为Fe(acac)3和N-甲基-N-正丁基吡咯双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐的混合物，其中Fe(acac)3和N-甲基-N-正丁基吡咯双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐的摩尔比为1:0.15。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.47(s,1H),7.58-7.55(m,1H),7.54-7.51(m,3H),7.48-7.41(m,4H),5.42(t,J＝6.04Hz,1H),4.17-4.11(m,1H),4.03-3.96(m,1H),2.77-2.71(m,1H),2.07(br,1H),1.92(br,2H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):242.11。
实施例3
在氮气氛围下，向反应釜中加入100mmol式(I)化合物与350mmol四氢呋喃，然后依次加入10mmol催化剂、150mmol碱三异丙醇胺、300mmol氧化剂过氧化氢异丙苯和8mmol助剂对甲苯磺酸钠，搅拌升温至100℃反应8小时，反应完毕后冷却至室温，加入饱和食盐水，用乙醚萃取三次，合并有机相、用无水硫酸镁干燥、真空浓缩后，过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为1:2的丙酮与乙酸乙酯的混合液作为洗脱液，从而得到式(II)化合物，产率为97.7％。
其中，催化剂为Fe(acac)3和N-甲基-N-正丁基吡咯双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐的混合物，其中Fe(acac)3和N-甲基-N-正丁基吡咯双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐的摩尔比为1:0.2。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.06(d,J＝6.84Hz,1H),7.06(s,1H),6.75-6.68(m,1H),5.34(br,1H),4.12-4.07(m,1H),3.98-3.91(m,1H),3.84(s,3H),2.76-2.71(m,1H),2.01(br,1H),1.86(br,2H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):196.09。
实施例4
在氮气氛围下，向反应釜中加入100mmol式(I)化合物与330mmol四氢呋喃，然后依次加入7mmol催化剂、125mmol碱三异丙醇胺、240mmol氧化剂过氧化氢异丙苯和6mmol助剂对甲苯磺酸钠，搅拌升温至90℃反应10小时，反应完毕后冷却至室温，加入饱和食盐水，用乙醚萃取三次，合并有机相、用无水硫酸镁干燥、真空浓缩后，过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为1:3的丙酮与乙酸乙酯的混合液作为洗脱液，从而得到式(II)化合物，产率为97.1％。
其中，催化剂为Fe(acac)3和N-甲基-N-正丁基吡咯双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐的混合物，其中Fe(acac)3和N-甲基-N-正丁基吡咯双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐的摩尔比为1:0.15。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.08(d,J＝6.52Hz,1H),7.34(s,1H),6.99-6.93(m,1H),5.32(t,J＝6.60Hz,1H),4.16-4.07(m,1H),3.98-3.91(m,1H),2.74-2.66(m,1H),2.36(s,3H),2.08-1.96(m,1H),1.92-1.81(m,2H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):180.10。
实施例5-12：催化剂的考察
实施例5-8：除仅仅使用为原来两种组分用量之和的Fe(acac)3作为催化剂外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除仅仅使用为原来两种组分用量之和的N-甲基-N-正丁基吡咯双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐作为催化剂外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
结果见下表1。
表1
由此可见，当使用单一组分作为催化剂时，均导致产物产率有显著降低，这证明当使用Fe(acac)3和N-甲基-N-正丁基吡咯双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐的混合物时，两者之间能够发挥意想不到的协同催化效果，从而取得本发明的优异效果。
实施例13-16：催化剂的考察
除分别将实施例1-4中的Fe(acac)3替换为如下的铁化合物外，其它操作均不变，从而得到了实施例13-16，所使用的铁化合物、对应关系和产物产率见下表2。
表2
由此可见，双组分催化剂中的铁化合物种类对于最终的产物产率有显著影响，只有Fe(acac)3才取得本发明的优异效果。
实施例17-21：碱的考察
除分别将实施例1-4中的三异丙醇胺替换为如下的碱外，其它操作均不变，从而得到了实施例17-21，所使用的碱、对应关系和产物产率见下表3。
表3
由此可见，其中当碱使用三异丙醇胺时，能够取得本发明的优异效果，即便是使用与其非常类似的二异丙醇胺，产物产率也有显著降低。
实施例22-25：氧化剂的考察
除分别将实施例1-4中的过氧化氢异丙苯替换为如下的氧化剂外，其它操作均不变，从而得到了实施例22-25，所使用的氧化剂、对应关系和产物产率见下表4。
表4
由此可见，在氧化剂中，过氧化氢异丙苯具有最好的效果。
实施例26-33：助剂的考察
实施例26-29：除省略掉实施例1-4中的助剂对甲苯磺酸钠外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例26-29。
实施例30-33：除将其中的助剂对甲苯磺酸钠替换为十二烷基磺酸钠外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例30-33。
结果见下表5。
表5
注：“--”表示不存在。
由此可见，当省略掉助剂时，导致产率有大幅度降低；而当将助剂替换为十二烷基磺酸钠时，同样的产率有显著降低(但产率仍显著高于未使用任何助剂时的产率)。
如上所述，本发明提供了一种杂环取代吡啶氮氧化物的合成方法，所述方法通过催化剂、碱、助剂和氧化剂的合适选择与组合，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了一种全新的合成方法，在医药中间体合成技术领域和有机化学合成领域具有广泛的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种下式(II)杂环取代吡啶氮氧化物的合成方法，所述方法包括：在惰性气体氛围下，向反应釜中加入式(I)化合物与四氢呋喃，然后依次加入催化剂、碱、氧化剂和助剂，搅拌升温至80-100℃反应8-10小时，反应完毕后冷却至室温，加入饱和食盐水，用乙醚萃取三次，合并有机相、用无水硫酸镁干燥、真空浓缩后，过柱纯化得到式(II)化合物，
其中，R选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或者未取代或带有取代基的苯基；所述取代基为H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
所述催化剂为乙酰丙酮铁与N-甲基-N-正丁基吡咯双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐的混合物，其中乙酰丙酮铁和N-甲基-N-正丁基吡咯双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐的摩尔比为1:0.1-0.2；
所述碱为三异丙醇胺；
所述氧化剂为过氧化氢异丙苯；
所述助剂为对甲苯磺酸钠。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.06-0.1。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-1.5。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2-3。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.05-0.08。
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