CN109456205A - 以取代喹啉或异喹啉酰肼吡啶-n-氧化物为配体的水相体系中的n-芳基化方法 - Google Patents

以取代喹啉或异喹啉酰肼吡啶-n-氧化物为配体的水相体系中的n-芳基化方法 Download PDF

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Abstract

本发明为以取代喹啉或异喹啉酰肼吡啶‑N‑氧化物为配体的水相体系中的N‑芳基化方法。以取代喹啉或异喹啉酰肼吡啶‑N‑氧化物为配体的水相体系中的N‑芳基化方法，其步骤为：将催化剂、配体、原料、碱、相转移催化剂、溶剂加入到反应器中，加热并搅拌，等待反应结束后，将反应液分离并纯化，得到N‑芳基化产物；其中，所述的原料为芳基卤代物和含氮亲核试剂；所述的溶剂为水和乙醇的混合液；所述的催化剂为金属铜、或铜的氧化物、或一价铜的盐、或二价铜的盐；本发明所述的以取代喹啉或异喹啉酰肼吡啶‑N‑氧化物为配体的水相体系中的N‑芳基化方法，该方法具有操作简单、底物适用范围广、产物简单易于分离、产率高、过程经济及环境友好等特点。

Description

以取代喹啉或异喹啉酰肼吡啶-N-氧化物为配体的水相体系 中的N-芳基化方法
技术领域
本发明属于化学技术领域，具体涉及一种以取代喹啉或异喹啉酰肼吡啶-N-氧化物为配体的水相体系中的N-芳基化方法。
背景技术
芳基胺是一类重要的化合物，广泛存在于具有生理活性的天然和非天然产物中，对C-N键形成反应的研究一直是有机化学的一个重要研究领域，受到人们的广泛重视。
过渡金属催化的芳香卤代物与胺的交叉偶联反应是高效、专一构建C-N键最重要的方法之一，被人们广泛研究和应用。其中，采用铜催化的Ullmann反应实现C-N键交叉偶联是有机化学中最常用、最有效的方法之一，在工业应用方面取得了很大的进展。然而，在研究初期Ullmann反应通常需要在高温、强碱以及当量的铜催化剂的条件下进行，不仅产率不高而且使用高沸点的有毒极性溶剂，造成了反应的后续处理十分困难，大大的限制了其在工业上的推广应用。
在此之后，采用Pd催化的C-N键形成反应得到了迅猛的发展，对于多种底物，可以在非常温和的条件下实现。然而，较高的价格以及常需要使用难以制备和修饰的膦配体等缺点，限制钯的广泛应用。因此寻找廉价并且低毒的有效催化剂，成为化学家们发展金属催化C-N键构建的一个重要目标。与钯相比，铜具有价廉，易得，稳定性好，配体简单等特点，同时可以避免钯催化反应在发生还原消除时发生的β-H消除反应，从而避免带有β-H底物的副反应的发生；此外还可以避免钯等金属在反应中引起的双键移位现象。因此，铜催化的Ullmann型C-N偶联反应重新引起了科研工作者的广泛关注。近年来，许多工作者通过在反应体系中加入合适的配体，使用催化量的铜盐，Ullmann反应可以在比较温和的条件下进行。然而，这些文献中所报道的N-芳基化反应通常需要有机溶剂中进行，并且所采用的配体多数都结构复杂，价格较高或者合成步骤繁琐，难以得到。因此，发明一种经济、环境友好且适用底物范围广的反应过程是当前该类反应的客观要求，必将有很好的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供以取代喹啉或异喹啉酰肼吡啶-N-氧化物为配体的水相体系中的N-芳基化方法，该方法具有操作简单、底物适用范围广、产物简单易于分离、产率高、过程经济及环境友好等特点。
为了实现上述目的，所采用的技术方案为：
以取代喹啉或异喹啉酰肼吡啶-N-氧化物为配体的水相体系中的N-芳基化方法，其步骤为：将催化剂、配体、原料、碱、相转移催化剂、溶剂加入到反应器中，加热并搅拌，等待反应结束后，将反应液分离并纯化，得到N-芳基化产物；
其中，所述的原料为芳基卤代物和含氮亲核试剂，所述的含氮亲核试剂为芳香胺、或脂肪胺、或含氮杂环化合物；
所述的溶剂为水和乙醇的混合液，水与乙醇的体积比为1:1；
所述的催化剂为金属铜、或铜的氧化物、或一价铜的盐、或二价铜的盐；
所述的配体为取代喹啉或异喹啉酰肼吡啶-N-氧化物，用于促进C-N偶联反应。
进一步的，所述的N-芳基化方法的反应通式如下：
式中，X-选自溴或碘；
R1是芳环上2-或3-或4-位的取代基，或芳环上的二取代或多取代基；选自如下基团(之一)：H、NO2、-CN、-COOH、-COOR、乙酰基、烷基、烷氧基、芳基、卤素、三氟甲基；
所述的含氮亲核试剂的化学式为NHR2R3，NHR2R3中的R2和R3选自如下基团之一：氢、直链烷基、苄基；或含芳香取代基的伯胺。
进一步的，所述的催化剂与芳基卤代物的摩尔比为1∶10。
进一步的，所述的配体与催化剂的摩尔比为2：1。
进一步的，所述的芳基卤代物与含氮亲核试剂的摩尔比为1∶1.5-3。
进一步的，所述的配体为取代喹啉或异喹啉酰肼吡啶-N-氧化物类化合物，其结构式为：
式中，R为氢原子或烷基或芳香基；选自如下基团之一：含氢原子、直链或支链烷基、芳香取代基。
再进一步的，所述的配体用于催化Ullmann型C-N偶联反应。
进一步的，所述的催化剂选自如下催化剂之一：金属铜、氧化铜、氧化亚铜、硫酸铜、溴化亚铜、碘化亚铜、醋酸酮。
进一步的，所述的反应器采用加热盘加热的方式。
进一步的，所述的反应温度为100-140℃，时间为10-24h。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、本发明以铜或铜的氧化物或一价铜的盐或二价铜的盐为催化剂，喹啉或异喹啉酰肼吡啶-N-氧化物作为配体，溶剂为水和乙醇的混合物，并加入碱和相转移催化剂，在此条件下，芳香卤代物与含氮亲核试剂能够以优良的产率提供N-芳基化产物，产率在50-96％之间。
2、本发明方法以水和乙醇作为反应溶剂，与文献中报道的同类型反应相比，有效的改善了反应的环境友好性，更加顺应于绿色化学发展的要求，尤其是底物适用范围广，在天然产物、药物及农药的制备方面具有广阔的应用前景。
3、本发明方法具有操作简单、底物适用范围广、产物简单易于分离、产率高、过程经济及环境友好等特点。
附图说明
图1为制备配体的反应式；图中，L1和L3中R＝H，L2和L4中R＝CH3。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明以取代喹啉或异喹啉酰肼吡啶-N-氧化物为配体的水相体系中的N-芳基化方法，达到预期发明目的，以下结合较佳实施例，对依据本发明提出的以取代喹啉或异喹啉酰肼吡啶-N-氧化物为配体的水相体系中的N-芳基化方法，其具体实施方式、结构、特征及其功效，详细说明如后。在下述说明中，不同的“一实施例”或“实施例”指的不一定是同一实施例。此外，一或多个实施例中的特定特征、结构或特点可由任何合适形式组合。
在详细阐述本发明以取代喹啉或异喹啉酰肼吡啶-N-氧化物为配体的水相体系中的N-芳基化方法之前，有必要对本发明中提及的原料和方法等做进一步说明，以达到更好的效果。
本发明中所述的碱可以是碱金属或碱土金属的碳酸盐、磷酸盐、氟化物、硼酸盐及氢氧化物或在水中能转化为相应化合物的化合物；碱与底物芳基卤代物的摩尔比为1-3∶1。
本发明中相转移催化剂为TBAB(四丁基溴化铵)。
本发明中采用加热盘加热方式搅拌反应，可以提高反应过程中的安全性。
本发明中所采用的原料均为市售的。其中，催化剂的纯度为90％。
在了解了上述原料和方法等之后，下面将结合具体实施例对本发明以取代喹啉或异喹啉酰肼吡啶-N-氧化物为配体的水相体系中的N-芳基化方法做进一步的详细介绍：
本发明中配体的制备方法如图1所示，具体操作步骤如下：
反应ⅰ的过程为：取2-甲酸喹啉(1.732g，10mmol)于100mL圆底烧瓶中，加入3mL乙醇溶解，并在冰水浴条件下，于15分钟内滴加完二氯亚砜6mL。随后回流加热8小时，TLC检测反应完毕。反应完毕后蒸出乙醇，加入饱和NaHCO3溶液调节pH至7。用乙酸乙酯萃取后，用无水Na2SO4干燥有机层，旋干溶剂得到化合物I的粗产物。然后用柱层析分离(洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯)的方法分离出产物，得到无色油状化合物I(1.80g，90％)。
反应ⅱ的过程为：将化合物I(0.402g，2mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)并冷却至0℃，然后将过氧化氢脲(UHP，0.395g，4.2mol)和三氟乙酸酐(TFAA，0.84g，4mmol)加入到溶液中，搅拌过夜。随后加入Na2S2O3·5H2O(2当量)淬灭，并加入饱和的NaHCO3溶液将pH调节至7，用二氯甲烷萃取后，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色油状液体，进一步通过柱层析得到黄色固体化合物II(0.23g，53％)。
反应ⅲ的过程为：将化合物II(0.326g，1.5mmol)溶于2mL乙醇中后，在室温下搅拌，直接与1.5mL水合肼反应。然后过滤该混合物，得到浅黄色固体化合物L1(0.086g，42％)。
将化合物II(0.326g，1.5mmol)溶于2mL乙醇中，并在室温下搅拌下直接与3mL甲基肼水溶液反应。然后过滤该混合物，得到黄色固体化合物L2(0.1g，46％)。
反应ⅳ的过程为：取异喹啉甲酸(1.732g，10mmol)于100mL圆底烧瓶中，加入3mL乙醇溶解，并在冰水浴条件下，于15分钟内滴加二氯亚砜6mL。随后回流加热8小时，TLC检测反应完毕。反应完毕后蒸出乙醇，加入饱和NaHCO3溶液调节pH至7。用乙酸乙酯萃取后，有机层用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂得到化合物III的粗产物，用柱层析分离(洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯)的方法分离出产物，得到浅黄色油状化合物III(1.85g，92％)。
反应ⅴ的过程为：将酯III(0.402g，2mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)，并冷却至0℃，然后将过氧化氢脲(UHP，0.395g，4.2mol)和三氟乙酸酐(TFAA，0.84g，4mmol)加入到溶液中，搅拌过夜。随后加入Na2S2O3·5H2O(2当量)淬灭，并加入饱和的NaHCO3溶液将pH调节至7，用二氯甲烷萃取后，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色油状化合物，进一步通过柱层析得到白色固体化合物IV(0.304g，70％)。
反应ⅵ的过程为：将化合物IV(0.326g，1.5mmol)溶于2mL乙醇中，并在室温下搅拌下直接与1.5mL水合肼反应。然后过滤该混合物，得到浅黄色固体化合物L3(0.154g，51％)。
反应ⅶ的过程为：将化合物III(0.603g，3mmol)溶于4mL乙醇中，并在室温下搅拌，直接与6mL甲基肼水溶液反应，并滴加两滴冰乙酸，反应过夜。随后用二氯甲烷萃取，将有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色油状化合物，进一步通过柱层析得到白色固体化合物V(0.198g，33％)。
反应ⅷ的过程为：将该化合物V(0.201g，1mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)，并冷却至0℃，然后加入过氧化氢脲(UHP，0.198g，2.1mol)和三氟乙酸酐(TFAA，0.42g，2mmol)，搅拌过夜。随后加入Na2S2O3·5H2O(2当量)淬灭，并加入饱和的NaHCO3溶液将pH调节至7，用二氯甲烷萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色油状化合物，进一步通过柱层析得到白色固体化合物L4(0.18g，83％)。
具体实施例如下：
实施例1：N-对甲氧基苯基咪唑的合成
其反应式如下所示：
将8mg(0.05mmol)Cu2O，21.7mg(0.1mmol)配体，119.4mg(0.5mmol)对甲氧基碘苯，51mg(0.75mmol)咪唑，40mg(1.0mmol)NaOH，32.3mg(0.1mol)TBAB，1.0ml EtOH:H2O(v/v)＝1:1加入到10ml的Schlenk反应管中，采用加热盘加热方式搅拌反应，120℃下反应12小时。反应停止后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(2∶1)]，得N-对甲氧基苯基咪唑84mg，收率96％。
N-对甲氧基苯基咪唑：1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.80(s，1H)，7.29(dd，J＝8.8，2.0Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97(dd，J＝8.8，2.0，2H)，3.83(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ159.0，136.0，130.8，130.1，123.3，118.9，115.0，77.5，77.2，76.8，55.7。
实施例2：N-对甲氧基苯基吡咯的合成
其反应式如下所示：
将4.4mg(0.05mmol)CuO，21.7mg(0.1mmol)配体，119.4mg(0.5mmol)对甲氧基碘苯，100mg(1.5mmol)吡咯，40mg(1.0mmol)NaOH，32.3mg(0.1mmol)TBAB，1.0ml EtOH:H2O(v/v)＝1:1加入到10ml的Schlenk反应管中，采用加热盘加热方式搅拌反应，100℃下反应14小时。反应停止后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(10∶1)]，得N-对甲氧基苯基吡咯81mg，收率93％。
N-对甲氧基苯基吡咯：1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.34–7.32(m，1H)，7.31–7.30(m，1H)，7.01(t，J＝2.0Hz，2H)，6.97–6.96(m，1H)，6.95–6.93(m，1H)，6.33(t，J＝2.0Hz，2H)，3.84(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ157.8，134.6，122.3，119.8，114.8，110.0，77.5，77.2，76.8，55.7。
实施例3：4-甲氧基苯氧基乙胺的合成
其反应式如下所示：
将8.9mg(0.05mmol)CuSO4，21.7mg(0.1mmol)配体，119.4mg(0.5mmol)对甲氧基碘苯，91.5mg(1.5mmol)乙醇胺，40mg(1.0mmol)NaOH，32.3mg(0.1mmol)TBAB，1.0ml EtOH:H2O(v/v)＝1:1加入到10ml的Schlenk反应管中，采用加热盘加热方式搅拌反应，140℃下反应10小时。反应停止后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(2∶1)]，得4-甲氧基苯氧基乙胺75mg，收率90％。
4-甲氧基苯氧基乙胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.79(d，J＝9.2Hz，2H)，6.63(d，J＝9.2Hz，2H)，3.80-3.78(m，2H)，3.75(s，3H)，3.23(t，J＝5.2Hz 2H)，3.10(s，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ152.7，142.1，115.0，115.0，61.3，55.9，47.4。
实施例4：N-乙醇基-4-甲氧基苯胺的合成
其反应式如下所示：
将8mg(0.05mmol)CuBr，21.7mg(0.1mmol)配体，121.7mg(0.5mmol)对甲氧基碘苯，61mg(1.0mmol)乙醇胺，40mg(1.0mmol)NaOH，32.3mg(0.1mmol)TBAB，1.0ml EtOH:H2O(v/v)＝1:1加入到10ml的Schlenk反应管中，采用加热盘加热方式搅拌反应，120℃下反应12小时。反应停止后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(2∶1)]，得N-乙醇基-4-甲氧基苯胺75mg，收率88％。
N-乙醇基-4-甲氧基苯胺：1H NMR(400MHz，DMSO):δ7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，6.58(d，J＝8.8Hz，2H)，5.71(s，1H)，4.66(s，1H)，3.54(t，J＝6.0Hz，2H)，3.06(t，J＝6.0Hz，2H).13C NMR(100MHz，DMSO):δ147.8，128.5，118.8，113.4，59.5，45.6。
实施例5：N-丙醇基-4-甲氧基苯胺的合成
其反应式如下所示：
将10.5mg(0.05mmol)CuI，21.7mg(0.1mmol)配体，119.4mg(0.5mmol)对甲氧基碘苯，112.6mg(1.5mmol)丙醇胺，40mg(1.0mmol)NaOH，32.3mg(0.1mmol)TBAB，1.0ml EtOH:H2O(v/v)＝1:1加入到10ml的Schlenk反应管中，采用加热盘加热方式搅拌反应，120℃下反应12小时。反应停止后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(2∶1)]，得N-丙醇基-4-甲氧基苯胺74mg，收率82％。
N-丙醇基-4-甲氧基苯胺：1H NMR(400MHz，DMSO):δ6.71(d，J＝8.8Hz，2H)，6.52(d，J＝8.8Hz，2H)，5.12(s，1H)，4.46(s，1H)，3.63(s，3H)，3.50(t，J＝6.4Hz，2H)，2.99(t，J＝7.2Hz，2H)，1.68(p，J＝6.4Hz，2H).13C NMR(100MHz，DMSO):δ150.6，143.3，114.6，113.1，58.9，55.3，40.9，32.1。
实施例6：N-丁醇基-4-甲氧基苯胺的合成
其反应式如下所示：
将11.1mg(0.05mmol)Cu(OAc)2·H2O，21.7mg(0.1mmol)配体，121.7mg(0.5mmol)对甲氧基碘苯，133.7mg(1.5mmol)丁醇胺，40mg(1.0mmol)NaOH，32.3mg(0.1mmol)TBAB，1.0mlEtOH:H2O(v/v)＝1:1加入到10ml的Schlenk反应管中，采用加热盘加热方式搅拌反应，120℃下反应12小时。反应停止后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(2∶1)]，得N-丁醇基-4-甲氧基苯胺49mg，收率50％。
N-丁醇基-4-甲氧基苯胺：1H NMR(400MHz，DMSO):δ6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，6.51(d，J＝8.8Hz，2H)，5.07(s，1H)，4.42(s，1H)，3.62(s，3H)，3.42(t，J＝6.4Hz，2H)，2.93(t，J＝6.4Hz，2H)，1.57–1.48(m，4H).13C NMR(100MHz，DMSO):δ150.5，143.4，114.6，113.0，60.6，55.3，43.7，30.2，25.5。
实施例7：N-对甲氧基苯基-N-正丁基胺的合成
其反应式如下所示：
将8mg(0.05mmol)Cu2O，21.7mg(0.1mmol)配体，119.4mg(0.5mmol)对甲氧基碘苯，109.8mg(1.5mmol)丁胺，40mg(1.0mmol)NaOH，32.3mg(0.1mmol)TBAB，1.0ml EtOH:H2O(v/v)＝1:1加入到10ml的Schlenk反应管中，采用加热盘加热方式搅拌反应，120℃下反应12小时。反应停止后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(2∶1)]，得N-对甲氧基苯基-N-正丁基胺54mg，收率60％。
N-对甲氧基苯基-N-正丁基胺：1H NMR(400MHz，DMSO):δ6.69(d，J＝8.8Hz，2H)，6.50(d，J＝8.8Hz，2H)，5.05(s，1H)，3.62(s，3H)，2.93(d，J＝7.2Hz，2H)，1.54–1.47(m，2H)，1.41–1.32(m，2H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，DMSO):δ150.7，143.6，114.8，113.2，55.5，43.6，31.2，20.1，14.1。
实施例8：N-对甲氧基苯基苄胺的合成
其反应式如下所示：
将8mg(0.05mmol)Cu2O，21.7mg(0.1mmol)配体，120.0mg(0.5mmol)对甲氧基碘苯，160.8mg(1.5mmol)苄胺，40mg(1.0mmol)NaOH，32.3mg(0.1mmol)TBAB，1.0ml EtOH:H2O(v/v)＝1:1加入到10ml的Schlenk反应管中，采用加热盘加热方式搅拌反应，120℃下反应12小时。反应停止后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(2∶1)]，得N-对甲氧基苯基苄胺55mg，收率51％。
N-对甲氧基苯基苄胺：1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm):δ7.43-7.37(m，4H)，7.34-7.30(m，1H)，6.85-6.81(m，2H)，6.67-6.63(m，2H)，4.32(s，2H)，3.78(s，3H)，3.71(s，1H).13CNMR(100MHz，CDCl3，ppm):δ152.3，142.5，139.8，128.7，127.6，127.2，115.0，114.2，55.9，49.3。
实施例9：4-咪唑基胡椒环的合成
其反应式如下所示：
将8mg(0.05mmol)Cu2O，21.7mg(0.1mmol)配体，102.6mg(0.5mmol)2-溴胡椒环，51.0mg(0.75mmol)咪唑，40mg(1.0mmol)NaOH，32.3mg(0.1mmol)TBAB，1.0ml EtOH:H2O(v/v)＝1:1加入到10ml的Schlenk反应管中，采用加热盘加热方式搅拌反应，120℃下反应12小时。反应停止后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(2∶1)]，得4-咪唑基胡椒环62mg，收率66％。
4-咪唑基胡椒环：1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.75(s，1H)，7.18(d，J＝3.2Hz，2H)，6.88-6.82(m，3H)，6.05(s，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ148.7，147.2，136.1，131.9，130.2，119.0，115.4，108.8，103.9，102.1。
实施例10：2-咪唑基吡啶的合成
其反应式如下所示：
将8mg(0.05mmol)Cu2O，21.7mg(0.1mmol)配体，81.0mg(0.5mmol)2-溴吡啶，51.0mg(0.75mmol)咪唑，40mg(1.0mmol)NaOH，32.3mg(0.1mmol)TBAB，1.0ml EtOH:H2O(v/v)＝1:1加入到10ml的Schlenk反应管中，采用加热盘加热方式搅拌反应，120℃下反应12小时。反应停止后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(1∶1)]，得2-咪唑基吡啶64mg，收率89％。
2-咪唑基吡啶：1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm):δ8.49(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.66(s，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(ddd，J＝7.6，4.8，0.8Hz，1H)，7.21(s，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm):δ149.2，149.1，139.0，135.0，130.7，122.0，116.1，112.3。
实施例11：吡咯并喹喔的合成
其反应式如下所示：
将3.2mg(0.05mmol)Cu，21.7mg(0.1mmol)配体，49.0mg(0.5mmol)2-甲醛吡咯，168.0mg(0.75mmol)邻碘苯胺，40mg(1.0mmol)NaOH，32.3mg(0.1mmol)TBAB，1.0ml EtOH:H2O(v/v)＝1:1加入到10ml的Schlenk反应管中，采用加热盘加热方式搅拌反应，120℃下反应12小时。反应停止后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(150∶1)]，得吡咯并喹喔52mg，收率61％。
吡咯并喹喔：1H NMR(400MHz，DMSO):δ8.88(s，1H)，8.46(s，1H)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝4.0Hz，1H)，6.94–6.92(m，1H).13C NMR(100MHz，DMSO):δ145.8，135.3，129.4，128.0，127.6，125.8，125.3，115.8，114.8，114.0，107.4。
本发明提供了一种操作简便、环境友好、过程经济的水相体系中的N-芳基化方法。反应体系以芳基卤代物和胺或含氮杂环化合物为原料，以水和乙醇的混合液为溶剂，以碱金属或碱土金属的碳酸盐、磷酸盐及氢氧化物为碱，通过添加相转移催化剂，以铜的氧化物或一价铜的盐或二价铜的盐为催化剂，使用取代喹啉或异喹啉-酰肼吡啶N-氧化物类化合物作为配体产生C-N偶联反应；反应步骤为：将催化剂、配体、芳基卤代物、胺、碱、相转移催化剂及溶剂加入反应容器中，采用加热盘加热方式搅拌反应；反应结束后，分离反应混合液并纯化，得到N-芳基化产物。本发明方法具有操作简单、底物适用范围广、产物简单易于分离、产率高、过程经济及环境友好等特点。以水作为反应溶剂，底物适用范围广，在天然产物、药物及农药的制备方面具有广阔的应用前景。
以上所述，仅是本发明实施例的较佳实施例而已，并非对本发明实施例作任何形式上的限制，依据本发明实施例的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明实施例技术方案的范围内。

Claims (10)

1.以取代喹啉或异喹啉酰肼吡啶-N-氧化物为配体的水相体系中的N-芳基化方法，其特征在于：所述的N-芳基化方法的步骤为：将催化剂、配体、原料、碱、相转移催化剂、溶剂加入到反应器中，加热并搅拌，等待反应结束后，将反应液分离并纯化，得到N-芳基化产物；
其中，所述的原料为芳基卤代物和含氮亲核试剂，所述的含氮亲核试剂为芳香胺、或脂肪胺、或含氮杂环化合物；
所述的溶剂为水和乙醇的混合液，水与乙醇的体积比为1:1；
所述的催化剂为金属铜、或铜的氧化物、或一价铜的盐、或二价铜的盐；
所述的配体为取代喹啉或异喹啉酰肼吡啶-N-氧化物，用于促进C-N偶联反应。
2.根据权利要求1所述的N-芳基化方法，其特征在于，所述的N-芳基化方法的反应通式如下：
式中，X-选自溴或碘；
R1是芳环上2-或3-或4-位的取代基，或芳环上的二取代或多取代基；选自如下基团(之一)：H、NO2、-CN、-COOH、-COOR、乙酰基、烷基、烷氧基、芳基、卤素、三氟甲基；
所述的含氮亲核试剂的化学式为NHR2R3，NHR2R3中的R2和R3选自如下基团之一：氢、直链烷基、苄基；或含芳香取代基的伯胺。
3.根据权利要求1所述的N-芳基化方法，其特征在于，所述的催化剂与芳基卤代物的摩尔比为1∶10。
4.根据权利要求1所述的N-芳基化方法，其特征在于，所述的配体与催化剂的摩尔比为2：1。
5.根据权利要求1所述的N-芳基化方法，其特征在于，所述的芳基卤代物与含氮亲核试剂的摩尔比为1∶1.5-3。
6.根据权利要求1所述的N-芳基化方法，其特征在于，所述的配体为取代喹啉或异喹啉酰肼吡啶-N-氧化物类化合物，其结构式为：
式中，R为氢原子或烷基或芳香基；选自如下基团之一：含氢原子、直链或支链烷基、芳香取代基。
7.根据权利要求6所述的N-芳基化方法，其特征在于，所述的配体用于催化Ullmann型C-N偶联反应。
8.根据权利要求1所述的N-芳基化方法，其特征在于，所述的催化剂选自如下催化剂之一：金属铜、氧化铜、氧化亚铜、硫酸铜、溴化亚铜、碘化亚铜、醋酸酮。
9.根据权利要求1所述的N-芳基化方法，其特征在于，所述的反应器采用加热盘加热的方式。
10.根据权利要求1所述的N-芳基化方法，其特征在于，所述的反应温度为100-140℃，时间为10-24h。
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